ÅRSMØDE GERIATRI 15. marts 2013 Odense GERONTOFARMAKOLOGI Erik Skjelbo Overlæge, Ph.D Geriatrisk afdeling, OUH Svendborg [email protected] ALLE SKAL BEHANDLES GODT, MEN IKKE ENS • • • • • • Race Genetik Børn Ældre Sygdomme Overvægt/undervægt Absorption BT 190/100 DM Angina Pectoris 83 år Vd Proteinbinding Levermetabolisme Nyreekskretion Compliance Interaktioner ? Følsomhed Polyfarmaci Bivirkninger Diuretika Beta-blokker Ca-antagonister ACE ATII FYSIOLOGISKE ALDERSFORANDRINGER Minutvolumen Organ-gennemblødning CNS-receptorer Glucose-tolerance Tarm-mobilitet Glomerulær sekretion Leverens metaboliske aktivitet Homeostase KINETIK Absorption – Syre i ventrikel – Blod Flow – Absorberende celler Calcium jern thiamin Proteinbinding – Albumin – Frit lægemiddel – Effekt Kumariner sulfonylurinstoffer Evt på tavle • Ter Index • Effektmål • Bivirkninger Fordelingsvolumen, Vd Stiger for lipofile farmaka pga fedt/muskel-ratio øges Almindelige mætningsdoser kan normalt anvendes Mætningsdosis= p-conc x Vd Obs Digoxin og nyreinsufficiens Overvægt: Vd væsentligste faktor, især lipofile farmaka Vd øges og t½ øges, men Steady State concentration er uændret. Tiden til SS øges. ABW= IBW + C x (vægt – IBW) ABW: Adjusted Body Weight, IBW Ideel BW, C = 0,4-0,6 Dynamik • Følsomhed øges for enkelte stoffer: Benzoediazepiner Barbiturater Vitamin K antagonister 75-årig kvinde havde for år tilbage blødende mavesår. De sidste uger ledgener, behandlet med Ibuprofen. Indlægges med kvalme og træthed. BT 115/60 p 106 Hb 5,9 S-creatinin 128 Gastroskopi: Esofagitis og kronisk ulcus i ventriklen Urease-test for H. Pylori: Positiv » Rp » Rp » Rp T Omeprazol 20 mg x 2 T Metronidazol 500 mg x 3 T Tetracyclin 500 mg 2x2 i 2 uger Larsen et Skjelbo. Lancet; 349:878-879 1997 75 år crea=128 vægt 51 kg eGFR (ml/min/1,73m2) http://pro.medicin.dk/Specielleemner/Emner/300 http://www.irf.dk/dk/publikationer/rationel_farmakoterapi/maanedsblad/2 012/laegemiddeldosering_ved_nedsat_nyrefunktion_og_anvendelse_af _egfr.htm FORSIGTIGHED VED NEDSAT NYREFUNKTION Lithium Phenobarbital Sulfamethizol Ciprifloxacin Aminoglykosider Tetracyclin FORSIGTIGHED VED NEDSAT NYREFUNKTION Thiazider K-sparende diuretika Kalium ACE Digoxin Metformin NEDSAT NYREFUNKTION ANALGETIKA Svage analgetika og GFR<10: Kontraindiceret: NSAID ASA Tramadol Codein Paracetamol: Interval 8 timer NEDSAT NYREFUNKTION ANALGETIKA Mest sikre: Fentanyl (Matrifen, Durogesic) Metadon Buprenorphin (Norspan, Transtec) Med forsigtighed: Oxycodon ( Oxynorm, Oxycontin) Mindst sikre: Morfin (Contalgin) 79-årig mand med KOL, AF og knæartose. Er indlagt og behandles for pneumoni. På stuegang vurderes medicinen: T Centyl KCl x1 T Digoxin 62,5 mikg x 3 T Pamol 500mg 2 x 3 T Pradaxa 110 mg x 2 T Vepicombin 1 MIE x 3 T Isoptin 240 mg x 1 Turbohaler Bricanyl pn T Stesolid 5 mg pn BT 115/60 Hb Leu Crp Crea 7,3 12,1 152 172 tp 37,9 p 61 Dagen efter bliver pt akut påvirket: Fjern og med nedsat kraft af højre arm CTC: Blødning i venstre hemisfære PRADAXA • Terapeutisk index: • Effektmål: • Bivirkninger: relativt smalt kun på lang sigt opdages for sent • Kontraindiceres ved GFR<30ml/min obs dehydratio • Interaktioner METABOLISME Blood flow falder 30 % Høj-clearence stoffer: Propranolol, Verapamil, Morfin, Nortriptylin Enzym-mængde falder Lav-clearence-stoffer: Tolbutamid, Diazepam, Warfarin, PCT KFNT <0,3: halver dosis REDUKTION AF DOSIS? Digoxin Aminoglykosider SSRI Antipsykotika Analgetika Marevan Antihypertensiva ØGET DOSIS? Furosemid Beta-blokkere Jern Calcium Individuelle forskelle øges ”50-75 % af normaldosis” Kendskab til eliminations-organernes funktion Manglende evne til at modregulere (nedsat homeostase) Følsomhed for bivirkninger øges BIVIRKNING Skadelige og utilsigtede reaktioner ved: - normalt anvendte doser - medicineringsfejl - forkert brug - misbrug - off-label brug Bivirkninger Hyppighed • 5-8 % af indlæggelser på medicinske afd. • 2 % af henvendelser til praksis Type A bivirkninger • Skyldes farmakologiske reaktioner • Relativt hyppige • Sjældent alvorlige • Forudsigelige • Dosisafhængige Type B bivirkninger • Ikke relation til de farmakologiske reaktioner • Relativt sjældne • Kan være alvorlige • Ofte uforudsigelige • Kræver særlige dispositioner hos patienten Indberetningspligt • alle formodede alvorlige eller uventede bivirkninger • i de 2 første år af markedsføring desuden: - alle kendte - ikke alvorlige Indberetnings-ret: Lægfolk Sent opdagede bivirkninger • COX-2 Iskæmisk hjertesygdom • Rosuvastatin Rhabdomyolyse • SSRI, PPI Seponeringssyndrom • Benzoediazepiner Tolerance og afhængighed • ??? Hovedpine og træthed OBS • Antikolinergika – TCA, urologiske spasmolytika, visse antipsykotika • Hydrofile – Lithium, Digoxin, Gentamycin • Hyponatriæmi – Diuretika, SSRI, antiepileptika • Ortostatisk hypotension – Antihypertensiva, diuretika, betablokker • Delir DELIR PATOFYSIOLOGISKE HYPOTESER Acetylcholin Serotonin Dopamin Gammaaminobuturinsyre Katekolaminer Histamin Glucokortikoider Bivirkninger Profylakse • Farmakologisk viden kende bivirkninger og interaktioner og patienten! • Begrænset antal lægemidler rekommandationslister • Information til patienten www.irf.dk www.sundhed.dk INTERAKTIONER Opstår når samtidig anvendelse af to eller flere lægemidler medfører et ændret farmakologisk respons på et eller flere af disse lægemidler. Farmakokinetiske Farmakodynamiske INTERAKTIONER Negligere Problematisere Overse Forholde sig fornuftigt CLOPIDOGREL+OMEPRAZOL • FDA - cautions against concomitant use of Plavix and Omeprazole • Interaktionsdatabasen: -bør pantoprazol foretrækkes, da omeprazol hæmmer clopidogrels aktivering. • IRF -at interaktionen formodentlig ikke har nogen klinisk betydning. ABSORPTION Tetracyclin Flurokinoloner Bifosfonat al ca mg Ketoconazol syrehæmmere CYP D M M INHIBITOR D M D M INDUKTOR Erytromycin Ketoconazol Itraconazol Diazepam Clarytromycin Simvastatin S i m Ca-antagonister v a Grape-juice CYP3A4 Phenobarbital Sildefanil Rifampicin Carbamazepin Ciclosporin Perikon SIMVASTATIN Dosisafhængig myopati og rhabdomyolyse • Inhibitor – Ciclosporin – Erythromycin – Amlodipin – Grapefrugt-juice Induktor – Carbamazepin 72-årig kvinde med INR= 5,7 Har gennem 1 år været velreguleret på samme dosis. Digoxin Centyl KCl Magnyl Corodil Marevan 72-årig kvinde med INR= 5,7 Har gennem 1 år været velreguleret på samme dosis. Digoxin Centyl KCl Magnyl Corodil Marevan Er for 3 uger stoppet begyndt med Perikon PERIKON • Inducerer metabolismen af: Ciclosporin Gestagen og Østrogen Verapamil Warfarin Metoprolol Paroxetin Fluoxetin Haloperidol Poor Metabolizer Risperidon CYP2D6 Imipramin 1-2% Asiater 1-2% Afrikanere 7-8% Hvide Tramadol Paroxetin Dexametason Rifampicin TRAMADOL • Tramadol+ SSRI: Serotonergt syndrom • Tramadol + 2D6 inhibitor: nedsat analgetisk effekt af Tramadol 80 – årig mand med atrieflimmer gennem mange år. Det sidste halve år tendens til hjerteinkompensation. Klarer sig nu dårligere i dagligdagen. Har fået appetitløshed, kvalme og lidt ondt i maven Føler sig mere træt og svag. Børnene oplyser, at deres far undertiden er noget mærkelig og af og til meget forvirret og urenlig. Egen læge mistænker begyndende demens MEDICIN: t. Digoxin 62.5 mikg, 2 x 2 t. Magnyl 150 mg, 1 x 1 t. Centyl KCl, 1 x 1 Hb Kalium TSH = 7.6 (8-11) = 2,9 (3,3-4,7) = 5.6 (0,3-4,0) Vægt = 69 kg BT = 120/65 P = 53/min Creatinin = 167 (60-105) Natrium = 122 (136-146) ion-Calcium = 1.39 (1.19-1,29) RENAL UDSKILLELSE Lithium Diuretika NSAID Digoxin Diuretika Kalium Spironolacton Methrotrexat Trimethoprim Digoxin Verapramil Amiodaron Psykofarmaka Psykofarmaka NSAID + Furix Rekommandation Opmærksomhed på let nedsat diuretisk effekt, førende til blodtryksstigning. Klinisk betydning Ringe NSAID + Furix • 42-årig rask kvinde med let tendens til hævede ankler • 82-årig kvinde med hjerte incompensation 70-årig mand med incompenseret hjertesygdom, atrieflimmer og polymyalgia rheumatica Medicin: Furix Kaleorid Corodil Prednisolon Digoxin Marevan Har knæsmerter. Spørger efter Ipren (Ibuprofen) Interaktioner i praksis Risiko-lægemidler: Alvorlige bivirkninger Lille terapeutisk interval Risiko-behandling: Polyfarmaci Langtidsbehandling Risiko-patienter: Børn og ældre Nedsat nyre- og leverfunktion Genetiske varianter Medicin.dk Interaktionsdatabasen.dk irf.dk basislisten.dk EKSTRA Marevan og Paracetamol Påvirker ikke trombocytfunktionen Daglig dosis > 4 g øger INR Monitorering? Marevan og NSAID Hæmmer trombocyt-aggregationen reversibelt Nogle (næppe Ibuprofen) øger INR GI-blødning øges x 3-7 Marevan og analgetika ? Tramadol: Øgning af INR kan forekomme Morfin: Ingen interaktioner 61-årig kvinde med atrieflimmer, arteriel hypertension og tidligere AMI. Har periodevis ledsmerter Aktuelt i behandling for urinvejs-infektion Medicin: Digoxin Marevan Furix Simvastatin Paracetamol Sulfametizol Indlægges med dysreguleret AK- behandling. INR=8,2. Omtales under: Manglende evne til at modregulere • HomeostaseEn lang række af kompensationsmekanisme aftager med alderen. Det bliver vanskeligere at opretteholde en optimal salt-og vandbalance, baroreceptorsensitiviteten svækkes og kommunikationen mellem hjernen og sener aftager. Sammen med nedsat muskelstyrke og organgennemblødning bevirker disse og andre aldersforandringer at lægemiddelbivirkninger som konfusion, ortostatisk hypotension og fald øges.Lægemiddelinteraktioner Vurdering af nyrefunktion GFR (ml/min/1,73 m2) Normal nyrefunktion Let nedsat nyrefunktion Moderat nedsat nyrefunktion Stærkt nedsat nyrefunktion Terminal nyreinsufficiens > 90 60-90 30 - < 60 15 - < 30 < 15 eller dialyse http://pro.medicin.dk/Specielleemner/Emner/300 ERYTHROMYCIN • Kontraindikation: Forlænget QTinterval • Interaktion med 3A4-inhibitorer: Markant øget risiko for pludselig hjertedød • Dokumentation begrænset • Sundhedsstyrelsen har i perioden 24. februar 2012 – 17. august 2012 i alt modtaget 55 bivirkningsindberetninger i forbindelse med administrationen af Pradaxa® for indikationen atrieflimren. • Af de 55 indberetninger er 41 alvorlige, og i seks tilfælde døde patienten. Patienterne, der døde, var i alderen 76 til 95 år, fire var kvinder og to var mænd. En 76-årig patient fik ordineret Pradaxa® i doseringen 150 mg to gange daglig, mens de andre patienter, som alle var over 80 år, fik ordineret dosis 110 mg to gange daglig. Alle seks dødsfald skyldtes blødninger, hvoraf fem var lokaliseret til mave-tarmkanalen. • Se: LMK-bivirk-nyt om bivirk • Tranebær i større mængder gennem længere tid giver øget effekt af Warfarin GUL FARMAKODYNAMISKE INTERAKTIONER NSAID Diuretika Beta-blokker Verapamil Diltiazem Tricykliske Antidepressiva Adrenalin Noradrenalin Psykofarmaka Psykofarmaka AMIODARON Grape hæmmer totalt produktionen af amiodarons aktive metabolt Digoxin s-digoxin øges 35-85 % 80 – årig mand med atrieflimmer gennem mange år. Det sidste halve år tendens til hjerteinkompensation. Klarer sig nu dårligere i dagligdagen. Har fået appetitløshed, kvalme og lidt ondt i maven Føler sig mere træt og svag. Børnene oplyser, at deres far undertiden er noget mærkelig og af og til meget forvirret og urenlig. Egen læge mistænker begyndende demens MEDICIN: t. Digoxin 62.5 mikg, 2 x 2 t. Magnyl 150 mg, 1 x 1 t. Centyl KCl, 1 x 1 Hb Kalium TSH = 7.6 (8-11) = 2,9 (3,3-4,7) = 5.6 (0,3-4,0) Vægt = 69 kg BT = 120/65 P = 53/min Creatinin = 167 (60-105) Natrium = 122 (136-146) ion-Calcium = 1.39 (1.19-1,29)