Kliniske retningslinjer for behandling af cholangiokarcinom

1
Nationale kliniske retningslinjer for
udredning og behandling af
Cholangiocarcinom
Indhold
Forord ...................................................................................................................................................... 3
Definition ................................................................................................................................................ 6
Epidemiologi ......................................................................................................................................... 6
Risikofaktorer ....................................................................................................................................... 6
Parasitter ...................................................................................................................................... 7
Anatomisk klassificering .................................................................................................................. 7
Rekommandation: ........................................................................................................................... 11
Patologi ................................................................................................................................................. 11
Makroskopiske karakteristika for intrahepatisk CC ............................................... 11
Histologisk grad ...................................................................................................................... 11
Molekylær diagnose .............................................................................................................. 11
Kombineret HCC og CC ......................................................................................................... 11
Adskillelse fra andre tumorer ........................................................................................... 12
Rekommandation ............................................................................................................................. 12
Diagnose ............................................................................................................................................... 12
Kliniske tegn ............................................................................................................................. 12
Blodprøver ................................................................................................................................ 12
Tumor markører ..................................................................................................................... 13
Immunoglobulin G4 (IgG4) kolangiopati ..................................................................... 13
Rekommandation ............................................................................................................................. 13
Billeddiagnostik.................................................................................................................................. 14
CT................................................................................................................................................... 14
MR ................................................................................................................................................. 15
FDG Positron emission tomografi (PET) og PET-CT ............................................... 15
Kolangiografi ............................................................................................................................ 15
Kolangioskopi .......................................................................................................................... 16
Rekommandation ............................................................................................................................. 16
Staging................................................................................................................................................... 16
Rekommandation ............................................................................................................................. 17
2
Screening for CC ved PSC .............................................................................................................. 17
Behandling .......................................................................................................................................... 18
Kirurgi ......................................................................................................................................... 18
Resektable tumores ............................................................................................................... 19
Levertransplantation ............................................................................................................ 19
Rekommandation ............................................................................................................................. 20
Palliative procedurer ................................................................................................................. 20
Patologens rapport ................................................................................................................ 21
Resektionsmargen ................................................................................................................. 21
Regionale lymfeknuder ........................................................................................................ 21
Andre patologiske fund........................................................................................................ 21
Biliær dekompression og stents ................................................................................................ 21
Stenting før kirurgi ................................................................................................................ 21
Rekommandation ............................................................................................................................. 22
Pallierende stentning af galdevejene ............................................................................. 22
Bilateral versus unilateral stenting ved ikke resektabel perihilært CC .......... 22
Metal versus plastik stents ................................................................................................. 23
Coated versus uncoated stents ......................................................................................... 23
Rekommandation ............................................................................................................................. 24
Onkologisk behandling .................................................................................................................. 24
Behandling af ikke resektable galdevejscancer ............................................................. 24
Kemoterapi som enkeltstof, 2-stofs og 3-stofsbehandling ................................... 24
Biologisk/targeteret behandling ..................................................................................... 25
Rekommandation ............................................................................................................................. 26
Adjuverende behandling af galdevejscancere ................................................................ 26
Randomiserede undersøgelser ........................................................................................ 27
Observationelle undersøgelser ........................................................................................ 27
Prognostiske faktorer ........................................................................................................... 27
Rekommandation ............................................................................................................................. 28
Stereotaktisk strålebehandling (SBRT) ............................................................................. 28
Rekommandation ............................................................................................................................. 29
Radioterapi ......................................................................................................................................... 29
Ekstern strålebehandling og stråle-kemoterapi ....................................................... 29
Transarteriel kemoembolisering (TACE) .................................................................... 29
Radiofrekvensablation ......................................................................................................... 29
3
Interstitiel high-dose rate (HDR) brachyterapi ved primær eller
recidiverende non-resektabel IHC .................................................................................. 30
Radioembolisering , SIRT (selektiv invasiv radioterapi) til ikke-resektabel
IHC ................................................................................................................................................ 30
Fotodynamisk terapi ............................................................................................................. 31
Rekommandation ............................................................................................................................. 31
Opfølgning efter radikal lokalbehandling af CC .................................................................. 31
Rekommandation ............................................................................................................................. 32
Behandling af recidiv af intenderet radikalt lokalbehandlet CC .................................. 32
Rekommandation ............................................................................................................................. 32
Referencer ........................................................................................................................................... 33
Forord
Blandt de personer og institutioner, som deltager aktivt i udredning og
behandling af patienter med lever/galdevejscancer, har der i flere år været et
ønske om en landsdækkende organisation til at varetage udformningen af
4
kliniske retningslinjer, oprettelsen af en fælles database, samt en generel
kvalitetssikring af både behandlings- og forskningsaktiviteter omkring denne
patientgruppe. Med afsæt og forankring i bl.a. Dansk Kirurgisk Selskab, Dansk
Selskab for Klinisk Onkologi, Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi
(tidligere Dansk Selskab for Gastroenterologi og Dansk Selskab for Hepatologi),
Dansk Selskab for Patologisk Anatomi og Cytologi, og Dansk Radiologisk Selskab,
oprettede man formelt Dansk Lever Galdevejs Cancer Gruppe (DLGCG) og
Dansk Lever Galdevejs Cancer Database (DLGCD) i 2006. DLGCG - og
herunder DLGCD - er nu en officiel og aktiv DMCG-gruppe i henhold til de af
Danske Regioner, Sundhedsministeriet og DMCG opstillede krav. En af DLGCG' s
opgaver har været udarbejdelsen af nærværende kliniske retningslinjer for
Cholangiocarcinom, som baseret på den foreliggende videnskabelige evidens
angiver en standard for den aktuelle diagnostik og behandling af patienter med
cholangiocarcinom.
Rapportens videnskabelige evidens er graderet i seks niveauer og
anbefalingerne i tre styrker.
Videnskabelig evidens:
la Metaanalyse af randomiserede, kontrollerede undersøgelser
Ib Mindst en randomiseret, kontrolleret undersøgelse
lIa Mindst en god, kontrolleret, ikke-randomiseret undersøgelse
IIb Mindst en anden type, god, lignende, eksperimentel, ikke-randomiseret
undersøgelse
III Gode deskriptive undersøgelser
IV Ekspertkomite eller velestimerede autoriteter
Styrke af anbefalinger:
A
Kræver mindst en randomiseret undersøgelse blandt flere gode undersøgelser,
som alle er grundlæggende for anbefalingen (la, lb)
B
Kræver gode, kliniske undersøgelser som grundlag for anbefalingen (lIa, IIb, III)
C
Kræver ekspertkomite eller autoritet, men siger, at der ikke findes gode kliniske
undersøgelser som grundlag (IV)
DLGCG’s styregruppe vil samles 1 gang om året mhp. revision af retningslinjerne.
Ved afgørende gennembrud i diagnostik og behandling vil retningslinjerne
kunne ændres oftere.
Retningslinjerne er udarbejdet af:
Repræsentanter godkendt af Dansk Kirurgisk Selskab:
Peter Nørgaard Larsen, Redaktør Rigshospitalet
Allan Rasmussen
Rigshospitalet
Nicolai Schultz
Rigshospitalet
Frank Viborg Mortensen
Aarhus Universitetshospital
Peter Kissmeyer Nielsen
Aarhus Universitetshospital
5
Mogens Sall
Torsten Pless
Aalborg Sygehus
Odense Sygehus
Repræsentanter godkendt af Dansk Selskab for Klinisk Onkologi
Kirsten Vistisen
Herlev Hospital
Finn Ole Larsen
Herlev Hospital
Kell Østerlind
Rigshospitalet
Morten Ladekarl
Aarhus Universitetshospital
Lene Vestermark
Odense Sygehus
Lars Henrik Jensen
Vejle Sygehus
Repræsentanter godkendt af Dansk Radiologisk Selskab
Eva Fallentin
Rigshospitalet
Repræsentanter godkendt af Dansk Patologi Selskab
Ben Vainer
Rigshospitalet
Repræsentanter godkendt af Dansk Selskab for Gastroenterologi og
Hepatologi
Mette Kjær
Rigshospitalet
Henning Grønbæk
Aarhus Universitetshospital
Gerda Villadsen
Aarhus Universitetshospital
Repræsentanter godkendt af Dansk Selskab for Klinisk Fysiologi og
Nuklearmedicin
Annika Loft
Rigshospitalet
Susanne Keiding
Aarhus Universitetshospital
DLGCG’s Sekretariat:
Christine Lysholt
Rigshospitalet
Den enkelte deltager har deltaget i DLGCG’s cholangiocarcimom-seminarer
og/eller aktivt bidraget med indlæg til retningslinjerne og/eller læst korrektur
på retningslinjerne og efterfølgende godkendt dem.
København 06. november 2015
Peter Nørgaard Larsen, Kirurgisk Klinik C, Rigshospitalet
6
Definition
Disse retningslinjer omfatter galdegangscancer i såvel de intrahepatiske som de
ekstrahepatiske galdegange, med undtagelse af de distale tumores i ductus
choledochus, som omtales i DPCG’s kliniske retningslinjer (www.dpcg.dk ).
Retningslinjerne omfatter heller ikke galdeblærecancer, som vil blive beskrevet i
en selvstændig publikation. Denne er under udarbejdelse, og forventes udgivet
primo 2016.
Epidemiologi
Cholangiocarcinom (CC) er den næst hyppigste primær levercancer efter
hepatocellulært carcinom (HCC). Internationalt er incidens og mortalitet steget
inden for de sidste år, især for intrahepatisk CC mens det modsatte er tilfældet
for ekstrahepatisk CC(1-4).
Tal fra cancerregistret (www.cancer.dk) viser let stigning i CC på 3,5 % over 10
år, og i 2009 fik ca. 200 patienter diagnosen CC. I et dansk registerstudie fandtes
en incidens på 1,9 per 100.000 (412,796 populationskontroller), og blandt
patienter med inflammatorisk tarmsygdom (IBD) var den 4 gange øget til 7,6 per
100.000 person år (ud af 41,280 IBD patienter). IBD patienter har således en 10
års kumuleret risiko for CC på 0,07 % med højere risiko for IBD patienter med
colitis ulcerosa(5).
Risikofaktorer
Der findes en række risikofaktorer for udvikling af CC, men disse udgør under
30% af alle CC, der således oftest opstår sporadisk(6, 7). Primær skleroserende
cholangitis (PSC), med eller uden samtidig IBD, er den største risikofaktor for CC
med samlet livstidsrisiko på 5-35 %(8). Andre mindre veletablerede
risikofaktorer omfatter cirrose uanset ætiologi, samt kronisk viral hepatitis B
eller C infektion(7). Fra en række af kohorte studier, populations baserede, casekontrol studier og observationelle studier fra hele verden er angivet en række
andre risikofaktorer, der omfatter fedme, diabetes, non-alkoholisk
fedtleversygdom, alkohol og rygning(9).
7
Parasitter
Geografisk er der ligeledes stor forskel i incidens af CC afhængigt af eksterne
risiko faktorer. I Sydøstasien, bl.a. Thailand, er således beskrevet en øget risiko
pga. infektion med ormen af arterne Opisthorchis viverrini og Clonorchis
sinensis. Disse parasitter medfører kronisk inflammation i galdevejene og virker
herved karcinogent(10, 11). Parasitære infektioner som årsag til CC er yderst
sjælden i Danmark, men skal mistænkes hos patienter fra endemiske områder af
parasitære infektioner.
Anatomisk klassificering
Udtrykket ”cholangiocarcinom” inkluderer alle former for galdegangskræft,
intrahepatisk og ekstrahepatisk (perihilært og distal)(12-14). Op mod 20% af
alle CC er intrahepatiske ifølge litteraturen, medens 50-60% er perihilære
involverende galdegangskonfluensen. Perihilær CC er en delmængde af
ekstrahepatisk CC(14). Op mod 20% af CC er distale ekstrahepatiske, og 5% af
tumorerne er multifokale. På grund af deres forskellige hyppighed, patobiologi
og behandling, bør intrahepatisk, perihilær og distal ekstrahepatisk CC anskues
som forskellige lidelser(14, 15).
Der findes forskellige klassifikationer af cholangiocarcinomer.
1. TNM(alle CC)
2. Bismuth-Corlette (kun perihilære)
3. Perihilar Cholangiocarcinoma International Registry Classification (kun
perihilære)
Cholangiocarcinomer klassificeres og indberettes oftest efter TNM
klassifikationen, aktuelt UICC 7th. Ed., og er den klassifikation hvorfra der
foreligger flest data.
Aktuelt anvendes TNM til indberetning af danske patienter med CC i den
nationale Lever-Galdevejscancer database.
8
TNM klassifikation for intrahepatisk CC
9
TNM klassifikation for perihilært CC
Den anatomiske udstrækning af perihilært CC, som har betydning for
resektabilitetsvurderingen, kan beskrives ved Bismuth-Corlette klassifikationen
(12)
 Type I: Distalt for konfluensen af venstre og højre ductus hepaticus
10



Type II: Når konfluensen men uden involvering af venstre og højre ductus
hepaticus.
Type III: Okkluderende ductus hepaticus communis og enten højre eller
venstre ductus hepaticus.
Type IV: Multicentrisk eller bilateral intrahepatisk segmentær
involvering; eller involvering af konfluensen og både højre og venstre
ductus hepaticus.
Denne klassifikation er almindeligt anvendt, men har begrænsninger for
resektabilitetsvurderingen. Den tager ikke højde for vaskulær omskedning eller
fjernmetastaser.
En ny klassifikation for indberetning af perihilært CC, baseret på tumorstørrelse,
udbredning af sygdommen i galdegangene, involvering af arteria hepatica
og/eller portalvenen, involvering af lymfeknuder, fjernmetastaser, volumen af
restlever efter resektion og underliggende leversygdom, blev for nylig
foreslået(13). Selvom den er mere kompleks end Bismuth-Corlette
klassifikationen, er det vigtigste formål med dette system, at standardisere den
prospektive indberetning af perihilær CC, og derved hjælpe med at identificere
relevante faktorer på tværs af multiple centre.
11
Rekommandation:
TNM klassifikationen (UICC 7th. Edition) bør anvendes ved alle former for
CC mhp. ensartet registrering i den nationale database.
Perihilært CC bør endvidere indberettes til det Internationale
Cholangiocarcinom register( http://www.cholangioca.org )
Patologi
Makroskopiske karakteristika for intrahepatisk CC
Intrahepatiske CC er hvidere og fastere end HCC da de indeholder mere
desmoplastisk stroma. I modsætning til HCC findes de oftere i ikke-cirrotisk liver,
og er delt i 4 makroskopiske typer. Den intraduktale type har den bedste
prognose mens den periduktale type har den værste prognose.
Histologisk grad
Over 90 % af CC er adenokarcinomer og er klassificeret iht. den procentdel af
tumor som består af kirtelvæv. Nogle typer af adenokarcinom er ikke graderede
(f.eks. carcinoma in situ, clear celle adenokarcinom og papillært adenokarcinom).
Signetringcelle karcinom er graderet som 3 og småcellet karcinom som 4. Selvom
histologisk grad korrelerer med det postoperative resultat, så er stadiet
vigtigere(16-19)
Molekylær diagnose
CC er tit forbundet med inaktivering af tumorsupressorgener, f.eks. p53, Smad-4,
bcl-2 og p16. (15,27-33) Mutationer i onkogener er også blevet beskrevet som
f.eks. K-ras, p53, c-erbB-2 og c-neu. Kromosomal aneuploidi er rapporteret i over
80 % af PSC associeret CC. Selvom mutationer kan føre til påviselige fænotypiske
ændringer, så har molekulær profilering i galdecytologi ikke en etableret
diagnostisk eller prognostisk rolle(6, 17, 20-24)
Kombineret HCC og CC
Denne enhed bør skelnes fra kollisiontumores, hvor både CC og HCC er til stede i
den samme lever. Kombinerede HCC og CC er ualmindelige primære
levertumorer som tæller 1-15 % af alle CC(25, 26)
12
Adskillelse fra andre tumorer
Det kan være meget vanskeligt at skelne intrahepatisk CC fra metastatisk
adenokarcinom og andre primære levertumores. Det er ofte ikke muligt
histologisk præcist at differentiere fra fortarms metastaser (lunger, øsofagus,
mave, pancreas). Andre modaliteter, specielt billeddiagnostik, er essentielle.
Immunhistokemiske paneler herunder CK7, CK19, CK20, CDX-2, TIF-1,
østrogen/progesteron receptorer og PSA, afhængig af den kliniske sammenhæng,
kan være nyttige(26) Mangel på produktion af mucin og udtryk af HepPar-1,
CD10 og glypican-3 typisk for HCC, er anvendelige når HCC skal skelnes fra
CC(26)
Rekommandation
Intrahepatiske adenokarcinomer med en immunhistokemisk profil
forenelig med udgangspunkt i øvre GI kanal og uden primær tumor andet
sted klassificeres som CC.
(C)
Børstebiopsi fra galdevejene med fund af maligne celler er diagnostisk for
galdegangscancer ved samtidig typiske billeddiagnostiske fund.
(C)
Diagnose
Kliniske tegn
Perihilært og intrahepatisk CC præsenterer sig med tegn til biliær
obstruktion(icterus, lys fæces, mørk urin og hudkløe). (1)
Cholangitis er sjælden så længe der ikke er instrumenteret i galdevejene. CC
præsenterer sig ofte i fremskredent stadie, specielt ved tumores som kun
obstruerer galdetræet på den ene side og dermed ikke forårsager icterus tidligt i
forløbet. Disse patienter præsenterer sig med systemiske cancer manifestationer
som almen utilpashed, træthed og vægttab. (15,36). Enkelte CC opdages
tilfældigt i forbindelse med skanning for andre lidelser.
Blodprøver
Ingen blodprøver er diagnostiske for CC. Leverparametrene viser oftest et
obstruktivt mønster. Aminotransferaserne er oftest normale, men kan være
forhøjede ved langvarig obstruktion eller cholangitis. Langvarig obstruktion kan
udmønte sig i et fald i de fedtopløselige vitaminer og forhøjelse i INR. Ved
avanceret sygdom ses påvirkning af uspecifikke markører som albumin, CRP og
hæmoglobin.(15,36)
13
Tumor markører
CA-19-9 er den bedst beskrevne biomarkør for CC, men CA-19-9 er ikke en
tumor specifik markør(27). Serum CA 19-9 er forhøjet hos 53-92 % af patienter
med cholangocarcinom(27). Ved uforklaret biliær obstruktion har forhøjet
serum CA-19-9 en sensitivitet for malignitet på 53 %(28). Serum CA-19-9 er
significant højere ved CC end ved benigne leversygdomme og benigne
galdevejsstrikturer(28).
Ved pancreas cancer har ASCO (American Association of Clinical Oncology)
frarådet brugen af serum CA 19-9 som diagnostisk markør. Begrundelsen er at
5-10% af alle patienter med CC eller pancreas cancer ikke kan producere CA-199 (Lewis negativ phenotypes), og fordi serum CA-19-9 ofte er forhøjet ved
galdevejsobstruktion forårsaget af både benigne og maligne tilstande(29, 30).
Forhøjet serum CA 19-9 kan rejse eller bestyrke mistanken om recidiv af cancer
efter operation i situationer hvor kolestase er udelukket(30).
Både præ- og postoperativt serum CA19-9 niveau er relateret til overlevelse
efter operation(28, 31). Men der er ingen evidens for at man kan bruge CA19-9
til at selektere patienter til operation.
Alfa-føtoprotein (AFP) producerende CC er sjældne, og forhøjet AFP ses kun hos
op til 6% af patienter med CC, men data er meget (32). Hos patienter med
kombineret CC og HCC er der beskrevet et forhøjet AFP hos 21% af patienterne.
Flere studier beskriver at op til 50% af patienter med kombineret HCC og CC er
positive for hepatitis C. Hos patienter med hepatitis C er det velkendt, at
inflammationen i sig selv medfører stigning i AFP, hvorfor man overordnet set
må konkludere, at AFP ikke er anvendelig som tumormarkør hos CC patienter.
Immunoglobulin G4 (IgG4) kolangiopati
Immunoglobulin (Ig) G4 associeret kolangiopati, den biliære variant af en
autoimmun inflammatorisk lidelse, hvor de afficerede organer indeholder
lymfoplasmocytiske infiltrater med højt forekomst af IgG4 positive celler, kan
fuldstændig imitere CC(33). I et review omfattende 53 tilfælde af denne tilstand,
var størsteparten mænd (85 %), 74% debuterede med icterus, 92% var
associeret med autoimmun pankreatitis, 74% havde forhøjet serum IgG4, og
88% havde IgG4 positive celler i børstebiopsier(33). 49% havde strikturer i
distale choledochus og 51% i proksimale ekstrahepatiske /intrahepatiske
galdeveje.
Epidemiologisk data er sparsomt, da IgG4 relateret autoimmun sygdom først er
beskrevet i 2003.
Efter vellykket steroidbehandling ved IgG 4 kolangiopati, er risikoen for recidiv
efter behandlingsophør 53 %. Steroidbehandling normaliserede leverbiokemien
hos 61 % og biliære stents kunne fjernes hos 17 ud af 18 patienter(33). IgG4
kolangiopati skal udelukkes ved mistænkt CC ved måling af IgG4 i serum og
børstebiopsier.
Rekommandation
IgG4 kolangiopati bør så vidt muligt udelukkes hos patienter mistænkt for
CC.
(B)
14
En betydelig forhøjet serum CA 19-9 kan være et supplement til andre
diagnostiske undersøgelser i tilfælde, hvor der ikke er tale om
galdevejsobstruktion eller hvor denne er fuldstændig aflastet .
(B)
På baggrund af den foreliggende viden kan serum CA-19-9 ikke anbefales
som diagnostisk markør.
(D)
Stigende CA-19-9 efter operation må rejse mistanke om recidiv.
(D)
Billeddiagnostik
Billeddiagnostik er den vigtigste modalitet ved diagnosen af CC. Der påvises
enten tumordannelse i leveren eller hilær eller distal galdegangsstriktur, med
eller uden synlig tumor(34-46) Differentialdiagnosen over for benigne strikturer
er vanskelig. Vurdering af resektabilitet bør udføres før ERCP/stentanlæggelse.
CT
Multidetector CT (MDCT) i flere kontrastfaser har en betydelig højere sensitivitet
end UL. Det intrahepatiske CC er typisk en tumor med inkomplet perifer arteriel
opladning, som bliver iso- eller hypodens i venefase. Ofte ses opladning i
centrum af tumor i sen fase (5-10 min efter kontrastinjektion). Pga. den fibrøse
tumor ses kapsel-retraktion i op til 21 %. I relation til karrene ses encasement
mere end trombose. Af og til ses dilatation og vægfortykkelse af perifere
galdeveje eller intraduktal tumor(47, 48)
Ved hilære CC kan MDCT fastlægge den longitudinelle udbredning i galdevejene,
og vurdere Bismuth type med en accuracy på 80 - 86 %(49-51). Nogle anbefaler
supplerende CT-kolangiografi med kontrast-indgift via et PTC kateter, og den
metode ser ud til at øge den diagnostiske sikkerhed(52, 53). En ny metaanalyse
af resektabilitetsvurdering konkluderer, at litteraturen er sparsom og af moderat
kvalitet, de fleste studier retrospektive. De fleste artikler omhandler CT og her
findes sensitivitets og specificitets estimater på hhv. 89 % og 92 % for
portalvene-indvækst, 83 og 93 % for arterie-indvækst og 61 % og 88 % for
lymfeknude-metastasering(51).
15
MR
Kontrastforstærket MRI er den optimale undersøgelse til diagnostik af CC. (4248) I forhold til CT er der ud over strålehygiejniske fordele, en bedre fremstilling
af galdevejene og tumorudbredningen i disse ved hjælp af MRCP. Ved MRCP
alene findes en ”accuracy” for tumorudbredning i galdevejene på 80–84 %(50,
54), ved kombineret anvendelse af MR-kontrast i en sen fase for at vurdere den
periduktale tumor-opladning kan accuracy øges til 93 %(54) Desuden kan man
samtidig påvise metastaser og hilær vaskulær tumorinvolvering (ved MRangiografi).
Diffusionsvægtet MR kan måske øge sensitivitet og specificitet i diagnosen af
ekstrahepatisk CC, således påviser et prospektivt studie sensitivitet, specificitet,
positiv prediktiv værdi og negativ prediktiv værdi for diffusions MR på 94 %,
100 %, 100 % og 91 %, mens MRCP alene opnår 74 %, 71 %, 81 % og 62 %(55).
Et nyere retrospektivt studie af perihilære strikturer finder dog ingen statistisk
signifikant forskel mellem kontrast-MR/MRCP alene eller kombineret med
diffusions-MR til karakterisering eller tumorudbredning i galdevejene, i begge
tilfælde er accuracy for karakterisering af malign/benign striktur ca. 93% og for
tumorudbredning ca. 83%(56). CT er bedre til at påvise fjernmetastaser end MRI,
specielt lunge-og knoglemetastaser(35, 42)
FDG Positron emission tomografi (PET) og PET-CT
I et studie, som sammenlignede CT/MR med FDG PET/CT, var PET/CT ikke
bedre til at stille CC diagnosen, men havde en højere ”accuracy” for påvisning af
regionale lymfeknuder og fjernmetastaser(39). Nogle arbejder finder
positiv ”clinical impact” af PET/CT ved primær diagnostik og recidiv(57).
PET/CT kan være velegnet til at diagnosticere små intrahepatiske CC(58), og kan
have en positiv rolle for præoperativ staging(38, 39), men dette kræver
kontrolleret validering.
Kolangiografi
Kolangiografi anvendes til at bedømme udbredningen af tumor i galdevejene og
resektabilitet(1, 44). MRCP er non-invasiv uden de risici der er forbundet med
Endoskopisk Retrograd Cholangiografi(ERC) og Perkutan Transhepatisk
Cholangiografi(PTC), og man undgår desuden bestråling(42, 45). I et
retrospektivt studie havde MRCP bedre sensitivitet(96 %), specificitet(85 %) og
accuracy(91 %) end ERC(80 %, 75 % og 78 %) når der skulle skelnes mellem CC
og benigne strikturer. ERC og PTC har den fordel at der kan tages prøver til
cytologi og indsættes stents i forbindelse med undersøgelsen. Der er ikke
substantiel evidens til fordel for hverken ERC eller PTC når det gælder udredning
for CC. Selv om ERC som regel primært foretrækkes, er det vigtigt at der findes
mulighed for PTC i det behandlende HPB center, såfremt ERC ikke er mulig.
16
Kolangioskopi
Pga. den ringe accuracy af nuværende diagnostiske teknikker, har der været en
stigende interesse for kolangioskopi parallelt med fremskridt indenfor
endoskopien(59). I et prospektivt multicenter studie var transpapillær
kolangioskopi bedre til at skelne benigne fra maligne strukturer end ERCP alene,
og fasciliteret targeteret biopsi(60). Kolangioskopi ser ud til at være et nyttigt
redskab i erfarne hænder, og yderligere data afventes.
Rekommandation
Patienter med mistænkt CC skal have foretaget:
 3-faset CT af thorax og abdomen
 Der suppleres med kombineret MR og MRCP ved hilært CC.
(B)
(B)
Invasiv kolangiografi udføres med henblik på histologisk diagnose eller
aflastning af galdevejene.
(B)
Kolangioskopi kan anvendes som supplement til ovenstående.
(C)
Staging
CC staging baseres på TNM klassifikationssystemet. 7. udgave af TNM
klassifikationen introducerede et selvstændigt system for intrahepatisk CC,
forskelligt fra HCC, med det formål, at opnå bedre prognostisk information. (16)
T kategorien baseres på antallet af tumorer, vaskulær indvækst, og direkte vækst
ind i ekstrahepatiske væv. I modsætning til HCC har tumorstørrelsen ingen
betydning. En positiv resektionsmargen (R1 resektion) er en meget dårlig
prognostisk faktor.
Skønt fjernspredning er sen og usædvanlig ved CC, så må man udføre en grundig
staging, indebærende screening for metastatisk sygdom. CT er bedre til dette
formål end MRI. Ved diagnosen har op til 50 % af patienter med CC
lymfeknudemetastaser, og 10-20 % har karcinose. Den samlede gevinst af
staging-laparoskopi er faldende på grund af den forbedrede billeddiagnostik(61).
Laparoskopi kan anvendes i særlige tvivlstilfælde.
Metastatisk adenokarcinom, som imiterer CC, kan stamme fra adskillige organer,
specielt pancreas, ventrikel, mammae, lunger og colon. CC er vanskelig at
differentiere fra metastatisk adenokarcinom, specielt hvis biopsien er taget
udenfor galdetræet. Grundig klinisk vurdering og andre undersøgelser er
nødvendige for at ekskludere anden primær tumor(1). Udredningsprogrammet
kan variere, afhængigt af det individuelle tilfælde(62).
17
Rekommandation
Staging foretages primært ved billeddiagnostik
(B)
Laparoskopi foretages i udvalgte tilfælde
(C)
Biopsier skal kun foretages efter resektabilitetsvurdering på MDTkonference
(B)
Screening for CC ved PSC
Der er ingen sikre studier der kan påvise en effekt af screening for CC ved PSC.
Der er dog ingen tvivl om, at tidlig diagnostik er vigtig i forhold til at udvælge
kandidater til kurativ behandling med kirurgi samt undgå unødig
levertransplantation(63-67)
Patienter med PSC har øget risiko for andre gastrointestinale cancere, specielt
kolorektal cancer(64, 65). Op mod 50 % af CC diagnosticeres inden for de første
2 år efter PSC diagnosen, herefter falder risikoen til ca. 1 % per år(65)
Fra seneste internationale guideline foreslås en algoritme for CC ved PSC (Fig. 1).
Denne algoritme er uden sikker evidens, og baseret på ekspertudtalelser.
Screening omfatter rutine koloskopi for kolorektal cancer, specielt ved samtidig
IBD (9).
Hos nydiagnosticerede PSC patienter foretages MR + MRCP. Desuden tages CA19-9 foruden levertal. Ved follow-up kontrolleres levertal og tumormarkører
(CA-19-9, alfa-føtoprotein) hver 6. måned. Ved fund af dominant stenose eller
mistanke om rumopfyldende proces foretages sædvanlig udredning for CC(9). I
tilfælde af galdeblærepolypper bør patienten kolecystektomeres(9)
International Algoritme for kontrol af patienter med PSC (baseret på ekspert
udtalelser)
18
Behandling
Kirurgi
Kirurgisk behandling er den eneste potentielt kurative behandling for CC, men
kun ca. 1/3 er resektable på diagnosetidspunktet(68-74). 5 års overlevelsen
efter resektion af intrahepatiske, perihilære og distale CC er henholdsvis 27-37%,
11-41% og 22-44% (69-73). Overlevelse afhænger af resektionsmargens
status(R0,R1,R2), vaskulær invasion og lymfeknudemetastaser. R0 resektion og
højt differentieret tumor er uafhængigt associeret med god overlevelse,
hvorimod lymfeknude metastaser (ca. 50 %) er associeret med forringet
19
langtidsoverlevelse(70-73). Peritoneal karcinose, og fjernmetastaser(10-20% på
diagnosetidspunktet) er kontraindikation til kirurgi. I en multivariant analyse
korrelerer post-resektions prognosen bedst med klinisk stadie, og om der findes
multiple tumorer(70).
Resektable tumores
Resektion indebærer i næsten alle tilfælde et stort indgreb med behov for både
anæstesiologisk og kirurgisk HPB-ekspertise. Behandlingen skal af den grund
udføres på et højvolumen HPB center. Valget af kirurgisk procedure afhænger af
tumors lokalisation og udbredning. Intrahepatisk CC behandles med resektion af
de involverede leversegmenter. Distal CC behandles som cancer i
pancreashovedet og periampulære cancer med pancreato-duodenektomi. Se
DPCG’s Nationale Guidelines for udredning og behandling af Pancreascancer på
nedenstående link.
http://dpcg.gicancer.dk
Behandlingen af perihilært CC er specielt kompliceret. Stor leverresektion
inklusiv resektion af ekstrahepatiske galdeveje er nødvendig, ofte kombineret
med portalvene resektion og sjældnere arterie resektion(75). Konsekvent
resektion af segment 1 er essentiel for prognose og langtidsoverlevelse.
Anvendelse af ”no-touch” teknik og konsekvent resektion af
portalvenebifurkatur ser ud til at forbedre prognosen yderligere(76). Operation
af perihilært CC kræver grundig præoperativ staging af den lokale
tumorudbredning i henhold til de klassifikationer der er beskrevet under
anatomisk klassifikation. Ved forventet lille rest lever efter leverresektion(future
liver remnant, FLR), er præoperativ portal embolisering nødvendig for at
forhindre postoperativ leverinsufficiens. Et nyere alternativ til præoperativ
portal embolisering ved lille FLR er ALLPS(Associating Liver Partition and Portal
Vein Ligation for Staged Hepatectomy), som er en lovende ny modalitet af en 2
stage procedure, som formentlig kan øge antallet af resektable patienter. Der
foreligger dog endnu ikke nogen langtidsresultater, men flere studier er
undervejs(77). Svær kolestatisk icterus skal ligeledes behandles præoperativt
hos disse patienter med intern-ekstern PTC stentning af FLR. PTC og portal
embolisering kan ofte foregå i samme seance(78-80).
Levertransplantation
Levertransplantation for cholangiocarcinom er generelt kontraindiceret.
Transplantation for perifert CC er foretaget sporadisk, med yderst ringe resultat.
Hilært cholangiocarcinom blev i begyndelsen af transplantations-æraen
accepteret som en indikation for levertransplantation. På grund af skuffende
langtidsresultater hos patienter transplanteret for denne indikation, og samtidigt
opmuntrende resultater hos patienter transplanteret for benign sygdom, er
hilært cholangiocarcinom generelt ikke accepteret som en indikation for
levertransplantation. Dertil kommer de stærkt forbedrede resultater efter
konventionel ekstrahepatisk galdegangs resektion kombineret med
leverresektion.
Levertransplantation til patienter med hilært cholangiocarcinom opstået i
forbindelse med primær skleroserende cholangitis, hvor leverresektion som
20
regel ikke er mulig, udføres protokolleret flere steder i verdenen. Aktuelle
resultater viser øget overlevelse, især hos selekterede patienter med tidlige
tumorstadier. Yderligere forbedringer i langtidsoverlevelse kan nås med nye
adjuverende og neoadjuverende protokoller. Patienter med neoadjuverende
radio-kemoterapi viser langsigtede resultater svarende til dem for
levertransplantation for andre indikationer. Desuden kan fotodynamisk terapi og
brugen af nye antiproliferative immunosuppressive midler være en metode til
yderligere forbedring af de langsigtede resultater.
I øjeblikket bør levertransplantation til behandling af hilært cholangiocarcinom
begrænses til centre med erfaring i behandlingen af denne kræftform og kan
overvejes hos patienter med tidlige tumorstadier hvor leverresektion ikke er
mulig(81). Levertransplantation for perifert cholangiocarcinom bør kun
foretages i helt særlige tilfælde ved solitært carcinom, og da i protokolleret
form(82-84).
Rekommandation
For perihilær CC er Bismuth klassifikationen en guide for den kirurgi der
skal udføres. Målet er R-0 resektion.
(B)
For type I: En block resektion af de ekstrahepatiske galdeveje og
galdeblære, regional lymfadenektomi og Roux-en-Y hepaticojejunostomi.
Type II, III og IV: som type I plus udvidet højre eller venstresidig /udvidet
venstresidig hepatektomi inklusiv segment I.
Intrahepatisk CC behandles med leverresektion.
Distal CC behandles med pancreato-duodenectomy.
(B)
Levertransplantation anbefales ikke til intrahepatisk CC eller blandet HCCICCA fordi langtidsoverlevelsen er langt ringere end for dem som
transplanteres på standardindikationer. Hilære cholangiocarcinomer skal
behandles med resektion hvis det er muligt. I stærkt selekterede ikkeresektable tilfælde(TX, N0, M0) kan levertransplantation foretages med
rimelig sygdomsfri overlevelse. Overlevelsen er dog ringere end for dem
som transplanteres på standardindikationer. Derfor skal disse patienter
kun tilbydes transplantation hvis det foregår i protokoleret form.
(B)
Palliative procedurer
Kirurgisk resektion med palliativ intention er kontroversiel. Biliær obstruktion i
forbindelse med ikke resektabel tumor kan behandles med biliær stentning i
21
stedet for kirurgisk bypass. Vellykket biliær stentning forlænger overlevelsen
hos disse patienter. Kirurgisk bypass er ikke mere effektiv end stentning. Tæt
samarbejde mellem kirurger, onkologer og palliative teams omkring disse
patienter er vigtig.
Patologens rapport
De kirurgiske resektater bør undersøges og beskrives efter Royal College of
Pathologists guidelines(http://www.rcpath.org). Rapporten bør indeholde
informationer om følgende:
 Histologisk type
 Histologisk grad
 Graden af invasion(i henhold til TNM systemet)
 Invasion i lymfe/blodkar
 Perineural invasion(hyppig og har prognostisk signifikans)
Resektionsmargen
Grundig undersøgelse af hele resektionsmargen med henblik på radikalitet har
betydning for risikoen for lokalrecidiv, speciel ved intrahepatisk CC, hvor tumor
ofte er multifokal.
Regionale lymfeknuder
Af hensyn til lymfeknude staging er det vigtigt at man angiver hvilke grupper af
lymfeknuder der er sendt til undersøgelse. Eksempelvis betragtes
peripancreatiske lymfeknudemetastaser fra CC langs corpus og cauda pancreatis
som fjernmetastaser.
Andre patologiske fund
Skal anføres i rapporten (f. eks PSC, carcinoma in situ etc.).
Biliær dekompression og stents
Stenting før kirurgi
Præoperativ biliær drænage er kontroversiel. Stentning har været associeret
med kolonisering af bakterier og svampe i galdevejene med større risiko for
postoperativ sepsis, sårinfektion, længere hospitalsophold og øgede
omkostninger(85-92). En metaanalyse analyser 4 studier(n=235) med
præoperativ PTC aflastning versus direkte kirurgi og 1 studie(n=85) med
præoperativ endoskopisk stentning versus direkte kirurgi(93). Analysen kunne
ikke påvise nogen signifikant forskel i mortalitet, morbiditet og komplikationer
når man anvendte præoperativ stentning frem for direkte kirurgi. Kun et af
studierne kunne påvise forlænget hospitalsophold og øgede omkostning efter
anvendelse af biliærstentning. Styrken af evidens blev dog bedømt som lav pga.
22
dårligt design af de medtagne undersøgelser(93). Et randomiseret
multicenterstudie som studerede præoperativ stentning ved pancreascancer
med galdevejsobstruktion versus direkte kirurgi inkluderede 206 patienter. 106
blev randomiseret til stentning(primært ERC) og operation 4-6 uger senere og
96 til direkte kirurgi inden for 1 uge(94). Hyppigheden af alvorlige
komplikationer var 39% i den tidlige kirurgi gruppe versus 74% i
stentningsgruppen(RR i den tidlige kirurgigruppe 0,54, P<0,001). Mortalitet og
længden af sygehusophold var ikke forskellig i de 2 grupper(94). På baggrund af
den foreliggende evidens kan rutinemæssig aflastning af galdevejene ikke
anbefales. Kolestatiske patienter som er malnutrierede, har purulent kolangitis,
eller skal have foretaget stor leverresektion, bør dog have sine galdeveje aflastet
præoperativt(95). Yderligere undersøgelser der belyser denne problematik
efterlyses.
Rekommandation
Der er ikke holdepunkter for rutinemæssig aflastning af galdeveje under
resektabilitetsvurdering og forud for operation. I tilfælde af malnutrition,
kolangitis, eller forud for store leverresektioner, bør obstruerede
galdeveje være sufficient aflastede, om nødvendigt med PTC.
(B)
Pallierende stentning af galdevejene
De fleste patienter med CC har ikke resektabel sygdom. Et amerikansk studie
fandt at endoskopisk stentning af obstruerede galdeveje kostede betydeligt
mindre, og var associeret med bedre overlevelse end kirurgisk aflastning(19 vs
16,5 måneder), hvilket indebærer at endoskopisk stentning må betragtes som
den foretrukne procedure til palliativ aflastning af obstruerede galdeveje(96).
Initialt anvendes der primært plastikstents. Stents med diameter > 10Fr holder
sig sædvanligvis åbne i mere end 3 måneder. Smallere stents klotter hurtigt til og
bør ikke anvendes. Coatede fjernbare selvekspanderende metalstents(SEMS) kan
også anvendes. Nogen centre anvender SEMS til patienter som skal have
neoadjuvant kemoterapi(97).
PTC er specielt god til at aflaste høje ekstrahepatiske og intrahepatiske strikturer.
Et retrospektivt koreansk studie sammenlignede PTC vejledt vs endoskopisk
SEMS til aflastning af strikturer hos nydiagnostiserede ikke resektable patienter
med perihilært CC(98). Succesfuld aflastning var betydeligt hyppigere i PTC
gruppen end i ERC gruppen(93% versus 77%, p=0,049). Procedure relaterede
komplikationer, median overlevelse og stent patency var ens i de to grupper(98).
Bilateral versus unilateral stenting ved ikke resektabel perihilært CC
Bilateral versus unilateral stenting ved hilære strikturer er kontroversiel. Ældre
publikationer på små materialer rapporterede lavere 30 dages mortalitet og
23
kolangitis tilfælde hos patienter med bilaterale stents sammenlignet med
unilateralt stentede(85, 86, 95, 99).
Post-stent kolangitis kan forebygges ved at begrænse indsprøjtning af
kontrastmiddel. Grundig kortlægning af komplekse galdevejsstrikturer skal
gøres med MRCP, så optimal stentplacering kan planlægges. Specielt vigtigt er
det, at drænere de non-atrofiske fungerende afsnit af leveren(87). Bilateral
stenting er således ikke altid nødvendig, men afhænger af strikturernes
udbredning og leverens tilstand i de forskellige segmenter.
Metal versus plastik stents
De fleste patienter med malign galdevejsobstruktion som behandles med
plastikstents vil have behov for mindst et stentskift i forløbet. Metalstents har
flere fordele frem for plastikstents(100-104). De har et forholdsvis smallere
indføringssystem til indføring af grove stents (10mm). SEMS er også tilgængelig
med op til 8 mm diameter. Patency af metalstents er signifikant længere når man
sammenligner med plastikstents(12 versus 3 måneder). Metalstents er
associeret med færre ERCP procedurer, kortere indlæggelsestid og færre
komplikationer hos patienter som lever længere end 6 måneder. Et amerikansk
retrospektivt studie på non-resektable perihilære CC fandt SEMS mere costeffektivt end plastikstents(102). Andre studier har fundet metalstents mere
kost-effektive hos patienter som overlever mere end 4 måneder. Plastikstents
kan anvendes til patienter med få måneders forventet levetid.
Ulemperne ved uncoated metalstents er, at de er svære at fjerne og kan
vanskeliggøre eventuel senere kirurgi i området. Metalstents må ikke indsættes
uden accept fra det multidisciplinære HPB team. Tumorvækst gennem gitteret
ind i lumen af stenten kan endvidere føre til okklusion af stenten og purulent
kolangitis. Denne komplikation kan ofte behandles med anlæggelse af en plastikeller ny metalstent op gennem den gamle stent.
Coated versus uncoated stents
Coatede stents er udviklet for at forhindre tumorindvækst i stenten(105-108).
En prospektiv RCT som sammenlignede coated med uncoated stents ved ikke
resektabel malign distal galdevejsobstruktion fandt ingen forskel i overlevelse,
men længere tid til stentokklusion i gruppen med coated stent, som således fik
foretaget færre procedurer med lavere omkostninger til følge. Patency var højere
ved okklusioner forårsaget af pancreascancer og lymfadenopati end ved CC, men
antallet af CC i materialet var lavt(108). En anden RCT viste forbedret
overlevelse efter perkutan indsætning af coated(243 dage) versus uncoated
stent(180 dage) med sammenlignelige omkostninger og komplikationer(106).
Incidencen af stentkomplikationer var signifikant lavere i gruppen med coated
stent(106). Det hidtil største studie er et multicenter ublindet RCT på 400
patienter med ikke resektabel malign obstruktion. Patienter blev randomiseret
til ERC med indsætning af coated eller uncoated metal(nitinol) stent(105). Der
var ikke signifikant forskel på patency, overlevelse eller komplikationer mellem
coated og ikke coated stents. De coated stents migrerede imidlertid oftere end de
24
uncoated stents, hvorimod man oftere så tumorindvækst i de uncoatede
stents(105).
Rekommandation
Initial stenting for biliær obstruktion bør være med plastik eller covered
SEMS, specielt hvis diagnose og/eller resektabilitet er uafklaret.
(C)
Hvis en initialt anlagt plastik stent bliver tilstoppet i en ikke resektabel
patient, så bør den udskiftes med en metalstent , hvis den forventede
overlevelse er > 4 måneder.
(B)
Covered stents kan ikke anbefales til rutinebrug på baggrund af aktuelle
evidens.
(B)
Kirurgisk bypass skal overvejes hos patienter med forventet lang
overlevelse, hvis stenting gentagne gange har fejlet.
(C)
Onkologisk behandling
Behandling af ikke resektable galdevejscancer
Kemoterapi som enkeltstof, 2-stofs og 3-stofsbehandling
Der er gennemført mange fase II-undersøgelser med det formål at beskrive
effekten af kemoterapi i en mere eller mindre veldefineret population af
patienter med galdevejscancer. Studierne er generelt underdimensioneret. Som
enkelstof behandling er 5-fluorouracil og gemcitabin de mest undersøgte og har
begge vist at være veltolererede, men uden dokumenteret effekt på
overlevelsen(109-112).
De mest anvendte og lovende kombinationer er gemcitabin og cisplatin(113115), gemcitabin og capecitabin(116, 117), gemcitabin og oxaliplatin(111, 118),
capecitabin og oxaliplatin(119), capecitabin og cisplatin(120) samt fluorouracil
og cisplatin(121). Resultaterne fra en metaanalyse af 104 forsøg med patienter
med avanceret CC viste, at den subgruppe som fik gemcitabin og et platin stof
klarede sig bedst(122).
Den vigtigste større undersøgelse med kemoterapi er et randomiseret fase IIIforsøg, som blev gennemført i England. I alt indgik der 410 patienter, som blev
randomiseret til enten monoterapi med gemcitabin, eller
kombinationsbehandling med gemcitabin og cisplatin. De fleste havde
cholangiocarcinom (59 %), mens 36 % havde galdeblærecancer, og kun 5 %
havde periampullære tumores. Det primære endemål var forlænget
medianoverlevelse, og den var signifikant bedre i gemcitabin + cisplatin-gruppen,
25
11,7 mdr. mod 8,1 mdr. i gruppen, der fik monoterapi (hazard ratio: 0,64; p <
0,001). Responsraten var 26 % og medianen af den progressionsfrie overlevelse
blev øget fra 5 mdr. til 8 mdr.(123). Kombinationen af cisplatin og gemcitabin
satte herved ny standard for behandling af galdevejscancer, som fremtidige
studier skal holdes op imod. Disse resultater støttes af et mindre, randomiseret
fase II-studie fra Japan med tilsvarende kemoterapi, hvor progressionsfri
overlevelse og medianoverlevelse var henholdsvis 5,8 mdr. vs. 3,7 mdr. og 11,2
mdr. vs. 7,7 mdr.(124).
I Danmark er 3-stofsbehandling med gemcitabin, oxaliplatin og capecitabin
undersøgt og hvor man i et mindre studie fandt en medianoverlevelsen på 12,5
mdr. (95 % konfidens-interval (KI): 9,2-15,9 mdr.) og progressionsfri
medianoverlevelse på 6,9 mdr. (95 % KI: 5,1-8,6 mdr.)(125). Responsraten var
34 %. Behandlingen var yderst veltolereret først og fremmest på grund af den
reducerede oxaliplatin dosis og effekten er sammenlignelig med data fra
gemcitabin og cisplatin, samt gemcitabin og oxaliplatin. Der foregår løbende
studier som evaluerer 3 stof behandling i forhold til 2 stof behandling.
I almindelig klinisk praksis skal der sikres optimal aflastning af galdevejene ved
malign stenose for at forebygge kolangitis og andre komplikationer. Der
tilstræbes derfor en bilirubin under 50 mM. Der kan dog gives kemoterapi efter
individuel vurdering ved højere niveauer af bilirubin, såfremt patienten er i
acceptabel almentilstand og der har været forsøgt stentning(126)
Biologisk/targeteret behandling
Ingen enkeltstoffer har endnu fundet plads i behandlingen af galdevejscancer,
men der er ved at være en del resultater(127). Mht. monoklonale antistoffer er
der flest data på inhibering af epidermal growth factor receptor (EGFR) med
cetuximab eller panitumumab, og inhibering af vascular endothelial growth
factor (VEGF) med bevacizumab. Hvor resultaterne har været lovende i fase IIstudier, har de været skuffende i randomiserede fase IIb- og større fase IIIstudier. I et østrigsk studie opnåede der respons hos 19 ud af 30 patienter, som
blev behandlet med gemcitabin, oxaliplatin og cetuximab. Ni af disse ellers ikke
resektable patienter blev efterfølgende radikalt opereret(128). Omvendt er
resultaterne mere moderate fra et noget større randomiseret fase II-studie med
150 patienter, som var blevet behandlet med samme regime eller med
gemcitabin og oxaliplatin alene. Her var responsraten i den eksperimentelle arm
med cetuximab blot 23 % mod 29 % i kontrolarmen. Der var heller ikke
forlænget total eller progressionsfri overlevelse, og en planlagt udvidelse af
studiet til en egentlig fase III-undersøgelse blev indstillet(129). I Danmark er der
gennemført en fase II-undersøgelse med kombinationskemoterapi (gemcitabin,
oxaliplatin og capecitabin) tillagt panitumumab hos patienter uden aktiverende
mutationer i KRAS. Her var responsraten 33 %, progressionsfri overlevelse 8,3
mdr. og medianoverlevelsen 10 mdr.(130). Antistoffet bevacizumab kombineret
med gemcitabin og oxaliplatin har vist tilsvarende resultater med responsrate,
progressionsfri overlevelse og medianoverlevelse på henholdsvis 40 %, 7 mdr.
og 12,7 mdr.(131).
Der foreligger et Koreansk studie med 268 patienter med galdevejscancer som
blev randomiseret til kemoterapi med gemcitabin + oxaliplatin alene eller
26
sammen med erlotinib. Der var ikke signifikant forskel på det primære
endepunkt PFS (4,2 i kontrolarmen vs 5,8) trods signifikant effekt på
responsrate. Median overlevelsen var ens i begge grupper. I en subgruppe fandt
man dog signifikant bedre PFS for CC’er.
Rekommandation
Kemoterapi kan ikke anbefales til patienter i dårlig almentilstand.
(B)
Ikteriske patienter skal være aflastet optimalt før kemoterapi.
(C)
Gemcitabin og cisplatin er standard første linje behandling til patienter
med non-resektabel galdevejscancer til patienter i god almen tilstand. (A)
Gemcitabin og oxaliplatin er lige så effektivt som gemcitabin og cisplatin.
(B)
2-stofsbehandling med gemcitabin og platinstof er bedre end 1-stof
behandling.
(A)
3-stofsbehandling er veltolereret sammenlignet med 2-stofsbehandling (B)
og forekommer ligeværdigt.
(C)
Biologisk/targeteret behandling kan kun anbefales i protokol.
Anden linje behandling kan kun anbefales i protokol.
Operable patienter med lokal avanceret perihilær tumor skal evalueres
under kemoterapi af leverkirurger mhp. operation, såfremt tumor ikke er i
progression på scanning.
Operable patienter med lokal avanceret intrahepatisk eller distal CC, eller
galdeblære cancer skal evalueres under kemoterapi af leverkirurger mhp.
operation, såfremt tumor er regredieret på scanning.
Adjuverende behandling af galdevejscancere
Aktuelle guidelines omfatter adenocarcinomer udgående fra galdegange
(cholangiocarcinom (CC)) og galdeblære, men ikke galdevejsderiverede tumorer
i ampullen, som omtales i DPCG-guidelines (www.gicancer.dk).
27
Randomiserede undersøgelser
Der foreligger aktuelt kun to randomiserede undersøgelser, som har undersøgt
effekten af adjuverende behandling ved galdevejscancere på overlevelsen(132,
133). I den ene undersøgelse blev 50 patienter randomiseret til adjuverende
ekstern strålebehandling +/- intraluminal brachyterapi versus observation.
Undersøgelsen viste samme mediane overlevelse i de to grupper, men havde
ikke statistisk power til at detektere mindre forskelle(132). I den anden fase IIIundersøgelse blev 508 patienter med resecerede pankreaticobiliære cancere,
hvoraf 139 havde CC, randomiseret til observation versus kemoterapi med
mitomycin C + 5-FU. Også i denne undersøgelse var overlevelsen ens i de to
grupper, men den anvendte kemoterapi betragtes i dag som obsolet. Tre fase IIIstudier rekrutterer aktuelt til belysning af effekten af adjuverende behandling
med hhv. capecitabine eller gemcitabin-oxaliplatin og cisplatin-gemcitabin
versus observation (clinicaltrials.gov).
I mangel af level 1-evidens af tilstrækkelig kvalitet er der ikke generel,
international konsensus for eller imod adjuverende behandling(134, 135).
Observationelle undersøgelser
I en metaanalyse af 10 kohorte-studier fandt man at patienter, som blev allokeret
til adjuverende radioterapi med eller uden kemoterapi for ekstrahepatisk CC,
havde øget overall survival (HR = 0,62). En metaanalyse kunne ikke foretages for
galdeblærecancere eller ampullære cancere(133). Resultater af observationelle
studier tyder på, at strålebehandling kan nedsætte risiko for lokoregionalt
recidiv og øge korttidsoverlevelsen, mens effekt på langtidsoverlevelse ikke er
dokumenteret. Effekten af kemo- eller stråleterapi er tilsyneladende størst efter
R1-resektion(136) og mindre overbevisende efter R0-resektion(137).
Retrospektive opgørelser tyder yderligere på en gavnlig effekt af fortsat
kemoterapi efter radiokemoterapi. Intrahepatisk CC og galdeblærecancer har
større tendens til fjernrecidiv end ekstrahepatisk CC, hvorfor systemisk
adjuverende behandling måske især er indiceret ved førstnævnte
sygdomme(138).
Det kan i alle disse opgørelser ikke udelukkes, at selektionsbias bidrager til en
overestimering af behandlingseffekt.
Prognostiske faktorer
Tilstedeværelsen af regionale lymfeknudemetastaser er den stærkeste
prognostiske faktor hos R0-resecerede. I en opgørelse af 574 patienter behandlet
med resektion for perihilært CC på et enkelt center i Japan var 5-årsoverlevelsen
for M0, R0, pN0-patienter 67 %, mens den for M0, R0, pN1-patienter kun var
22 %(139).
Et retrospektivt studium foreslår yderligere at påvist lymfo- eller perivaskulær
invasion i tumor bør overvejes anvendt som indikation for adjuverende
behandling, idet disse faktorer er associeret med dårlig prognose og idet der ofte
samples få lymfeknuder(140).
Tilfældigt påvist cancer i galdeblæren har en særdeles god prognose efter radikal
kolecystektomi. Symptomatisk galdeblærecancer har derimod en særdeles dårlig
prognose og tendens til tidligt og ofte systemisk relaps(138). En multivariat
28
analyse af retrospektive data indikerede størst gavn af adjuverende
strålebehandling hos patienter med T2 eller større tumorer eller ved N+-sygdom
(ref.).
Ved intrahepatisk CC er 5-års overlevelsen efter resektion ved N0, M0 25 % og
ved N+, M0 kun 4 %.
Rekommandation
Der er lav evidens for effekt af adjuverende behandling til galdevejscancer,
derfor bør egnede patienter så vidt muligt indgå i protokol.
Efter R0-resektion for galdeblærecancer stadium pT1, pN0, M0 anbefales
observation.
(B)
Øvrige kan tilbydes samtale med onkolog om hvorvidt der skal gives
adjuverende behandling.
Stereotaktisk strålebehandling (SBRT)
Ved SBRT gives stråling med høj præcision og smal margin mod et target, der er
defineret ved CT-, MR skanning og ERCP. Behandlingen gives med stor dosis per
fraktion og oftest med 3-10 fraktioner.
Ekstrahepatiske CC’er er ofte lokaliseret tæt på duodenum eller ventriklen, og
stereotaktisk strålebehandling (SBRT) af disse tumorer medfører en relativt stor
risiko for udvikling af strålebetinget gastritis eller duodenitis(141). SBRT er
imidlertid en mulighed hos patienter, hvor tumor er i god afstand (>1,5 cm) fra
de to strukturer. En fase I undersøgelse viser at SBRT kun giver få bivirkninger
hos patienter, der behandles for intrahepatiske CC’er(142).
Opgørelser over patienter, der behandles for inoperable hilære og intrahepatiske
CC’er viser at SBRT kan medføre lokal kontrol. Den mediane tid til
sygdomsprogression var 4-7 måneder og median overlevelse 10-15 måneder
(141-143). Et studie, hvor man kombinerede Gemcitabin med SBRT, gav ganske
lovende resultater med median tid til progression på 30 måneder og 2-års
overlevelse på 80 %(144).
29
Rekommandation
Stereotaktisk strålebehandling kan anvendes til patienter med ikke
resektable solitære tumores
(C)
Radioterapi
Ekstern strålebehandling og stråle-kemoterapi
Der er aktuelt ingen evidens for rutinemæssig brug af strålebehandling, hverken
adjuverende eller palliativt, i ikke resektabel sygdom. Radioterapi kan anvendes i
palliativt øjemed i selekterede tilfælde, f.eks. ved lokaliserede metastaser eller
ved ukontrollabel blødning(123, 145-147). Stråle-kemoterapis rolle i behandling
af CC må afdækkes i RCT.
Transarteriel kemoembolisering (TACE)
I en retrospektiv matched serie af TACE (n=72) versus best supportive care
(n=83) for ikke resektabel intrahepatisk CC var overlevelsen signifikant
forbedret i TACE gruppen (median 12,2 vs 3,3 mdr., p<0,001). Toksicitet var
signifikant højere i TACE gruppen, men ingen patienter døde inder for 30 dage
efter proceduren. I en anden retrospektiv analyse af 114 patienter med
intrahepatisk CC, som fik foretaget kurativ resektion, blev TACE givet som
adjuverende behandling til 57 patienter. Hos patienter med dårlige
prognostika(tumordiameter>5 cm, TNM stadium III/IV), var 3- og 5 års
overlevelsen 34% og 14% i TACE gruppen versus 0% og 0% i non-TACE
gruppen(p<0,001). TACE havde ingen virkning hos patienter uden dårlige
prognostiske faktorer(148).
Radiofrekvensablation
Adskillelige små studier har antydet at perkutan ultralydsvejledt thermoablation
til ikke resektable intrahepatiske CC er sikker og potentielt effektiv specielt for
primære og relativt må tumores(149-153). I et kinesisk studie fik 18 patienter (8
primære og 10 recidiver efter resektion) med 25 intrahepatiske CC tumores
foretaget US vejledt thermoablation med kurativt sigte(153). Komplet ablation
blev opnået for 23 tumores(92%) (diameter 0,7 – 4,3cm) og inkomplet ablation i
de 2 tilbageværende tumores, som målte 6-7 cm i diameter. Ingen
behandlingsrelaterede dødsfald. Den samlede overlevelse efter 36 og 60 mdr. var
30% og 30%. Signifikante prognostiske faktorer var indikationen for
proceduren(primær tumor eller recidiv, p=0,001) og antallet af
tumores(p=0,038). Overlevelsen for primære intrahepatiske CC efter 36 og
60mdr. var 63% og 63%(153).
30
Interstitiel high-dose rate (HDR) brachyterapi ved primær eller recidiverende
non-resektabel IHC
Lokale ablative behandlingsmuligheder som RFA, LITT og MWA er sjældent
brugbare ved IHC. Brachyterapi har været benyttet gennem mange år særligt i
Tyskland og USA. Behandlingen har ofte været gennemført som endoskopisk
intraluminal brachyterapi evt. kombineret med ekstern strålebehandling.
Teknikken med CT-guidet HDR brachyterapi (CT-HDRBT) af maligne
forandringer i leveren blev etableret i 2002 i Tyskland, og CT-HDRBT har
specielt vist sig gennemførlig ved læsioner vurderet for store til RFA eller med
tæt relation til centrale galdegange eller kar, forhold, der er almindelige ved nonresektabel IHC(154, 155).
Indtil videre er der kun publiceret retrospektive opgørelser, heriblandt et stort
amerikansk studie med 193 patienter behandlet både med IHC og EHC fra SEERdatabasen. Disse patienter blev behandlet med brachyterapi med eller uden
ekstern bestråling (150 vs 43 patienter) og sammenlignet med 6859 patienter,
der ikke havde modtaget strålebehandling. Den mediane overlevelse for
patienter behandlet med brachyterapi var 11 måneder i denne høj selekterede
gruppe(156).
I et lille prospektivt randomiseret studie på perihilært CC, fik 21 patienter efter
perkutan stenting udført intraluminal brachyterapi med Ir-192 og ekstern
strålebehandling og sammenlignet med 21 patienter som fik stent alene.
Kombinationsgruppen havde signifikant forbedret median overlevelse
sammenlignet med stenting alene gruppen(12,9 vs 9,9 måneder)(157). Værdien
af intraoperativ stråleterapi og brachyterapi er fortsat usikker og er ikke påvist
bedre end standard kemoterapi eller stenting alene.
Radioembolisering , SIRT (selektiv invasiv radioterapi) til ikke-resektabel IHC
Ved radioembolisering anvendes mikrosfærer indeholdende det radioaktive stof,
Yttrium90, en ren beta-emitter. Den gennemsnitlige rækkevidde i vævet er 2,4
mm og den maksimale rækkevidde for betastrålingen er 11 mm. Derved opnås
høj strålingsdosis i tumor vævet samtidig med minimal bestråling af ikketumorbærende leverparenkym
Yttrium-90 radioembolisering anvendes til behandling af non-resektable
levertumorer : HCC og kolorektale levermetastaser(158). Mindre pilotstudier har
vist, at behandlingen også er gennemførlig hos patienter med non-resektabel
IHC. Man fandt mOS på optil 22 mdr. og TTP på 9,8 mdr. (159, 160). Overlevelse
og TTP var signifikant forøget hos patienter med ECOG 0 versus ECOG 1 eller
2(samlet median overlevelse 29.4, 10 og 5.1 mdr., TTP 17.5, 6.9 og 2.4 mdr.).
Tumorbyrde og tumorrespons var andre overlevelses prædiktorer
(p<0.001)(159)
I 2010 blev et prospektivt australsk studie med 25 patienter med denne
diagnose publiceret. Tumorerne blev vurderet non-resektable både grundet
lokale forhold og metastatisk sygdom. Af 23 patienter opnåede 6 (24 %) PR, SD
hos 11 patienter (48 %) og PD hos 5 patienter (20 %). Syv patienter (28 %) fik
31
efterfølgende systemisk kemoterapi. Man fandt en mOS på 20,4 mdr. samt
acceptabel klinisk og biokemisk toksicitet(161).
De primære resultater for lokoregionale terapier virker lovende, men større
studier er nødvendige for at demonstrere deres plads i behandlingen af CC.
Fotodynamisk terapi
I et ældre prospektivt studie blev 39 patienter med ikke resektabel CC
randomiseret til stenting alene eller stenting + fotodynamisk terapi (PDT). PDT
gruppen havde en signifikant bedre overlevelse(16,4 vs 3,3 måneder)(162).
PDT blev herefter evalueret i et større UK Photostent-02 trial, hvor 92 patienter
med histologisk eller cytologisk konfirmeret CC blev randomiseret til enten
stenting eller stenting+PDT. Den samlede overlevelse for PDT gruppen var 5,6
måneder versus 8,5 måneder for stenting alene (HR1,8, p=0,027). Ni
patienter(20 %) i PDT+ stenting armen og 19(41 %) i stenting alene armen fik
efterfølgende kemoterapi. Selv om den samlede overlevelse forbedredes hos den
gruppe som fik kemoterapi sammenlignet med dem som ikke fik det (11,4 vs 4,8
måneder, p=0,001), så medførte korrektion for dette at HR kun faldt fra 1,8 til
1,6 i PDT + stenting gruppen. Det konkluderes, at manglende kemoterapi efter
stentning+/-PDT ikke helt kan forklare den tilsyneladende øgede risiko ved PDT.
Rekommandation
Behandling med strålekemoterapi, RFA, TACE, brachyterapi, Y-90
radioterapi, fotodynamisk terapi og lignende behandlinger kan ikke
anbefales uden for kliniske forsøg.
(A)
Pallierende strålebehandling bør overvejes ved symptomgivende
metastaser (smerter og blødning)
(B)
Opfølgning efter radikal lokalbehandling af CC
Der findes ingen evidens for at regelmæssig follow-up efter radikal
lokalbehandling(kirurgi, ablation) forbedrer overlevelsen. Follow-up besøg bør
begrænses til klinisk kontrol mhp. performance og eventuelle komplikationer til
operationen uden planlagt billeddiagnostik, som kun kommer på tale ved
relevante symptomer som indgiver mistanke om recidiv(163). Se i øvrigt
Sundhedsstyrelsens rekommandationer på nedenstående link.:
https://sundhedsstyrelsen.dk/da/udgivelser/2015/~/media/60815EC35F0041
808D6AF474A56C3124.ashx
32
Rekommandation
Klinisk og biokemisk kontrol hvert halve år efter operation
(C)
Klinisk kontrol skal fortsætte i minimum 24 måneder
(C)
Billeddiagnostiske undersøgelser er kun indiceret ved klinisk mistanke om
recidiv. Valg af billeddiagnostisk modalitet vil afhænge af det enkelte
centers ekspertise.
(C)
Behandling af recidiv af intenderet radikalt lokalbehandlet CC
Der foreligger kun sparsom litteratur vedrørende behandling af potentielt
resektable recidiver efter tidligere radikal lokalbehandling af CC. I en nylig
publikation fra Berlin har man på 13 selekterede patienter med intrahepatisk
CC-recidiv forsøgt resektion/RF-ablation med kurativt sigte. Efter en median
follow-up på 28 mdr. Efter den primære leverresektion (12-69 mdr.), er 7
patienter (54%) stadig i live og tre af disse patienter (23%) er recidivfri. Den
mediane overlevelse for alle patienter var 51 mdr. (12-69 mdr.). Et- og tre års
overlevelse efter den primære kirurgi var 92 og 52 %, med en samlet
komplikationsrate på 7.6%(164). Lignende resultater kunne påvises ved
anvendelse af perkutan CT vejledt brachyterapi på selekterede patienter med
recidiv af både hilært og perifert CC(154)
Rekommandation
Hos selekterede patienter med recidiv af tidligere lokalbehandlet CC kan
fornyet lokalbehandling forsøges.
(C)
33
Referencer
1.
Khan SA, Davidson BR, Goldin R, Pereira SP, Rosenberg WM, TaylorRobinson SD, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of
cholangiocarcinoma: consensus document. Gut. 2002;51 Suppl 6:VI1-9.
2.
Khan SA, Taylor-Robinson SD, Toledano MB, Beck A, Elliott P, Thomas HC.
Changing international trends in mortality rates for liver, biliary and pancreatic
tumours. J Hepatol. 2002;37(6):806-13.
3.
Patel T. Increasing incidence and mortality of primary intrahepatic
cholangiocarcinoma in the United States. Hepatology. 2001;33(6):1353-7.
4.
Taylor-Robinson SD, Toledano MB, Arora S, Keegan TJ, Hargreaves S, Beck
A, et al. Increase in mortality rates from intrahepatic cholangiocarcinoma in
England and Wales 1968-1998. Gut. 2001;48(6):816-20.
5.
Erichsen R, Jepsen P, Vilstrup H, Ekbom A, Sorensen HT. Incidence and
prognosis of cholangiocarcinoma in Danish patients with and without
inflammatory bowel disease: a national cohort study, 1978-2003. Eur J
Epidemiol. 2009;24(9):513-20.
6.
Khan SA, Thomas HC, Davidson BR, Taylor-Robinson SD.
Cholangiocarcinoma. Lancet. 2005;366(9493):1303-14.
7.
Tyson GL, El-Serag HB. Risk factors for cholangiocarcinoma. Hepatology.
2011;54(1):173-84.
8.
Claessen MM, Vleggaar FP, Tytgat KM, Siersema PD, van Buuren HR. High
lifetime risk of cancer in primary sclerosing cholangitis. J Hepatol.
2009;50(1):158-64.
9.
Khan SA, Davidson BR, Goldin RD, Heaton N, Karani J, Pereira SP, et al.
Guidelines for the diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma: an update.
Gut. 2012;61(12):1657-69.
10.
Sithithaworn P, Andrews RH, Nguyen VD, Wongsaroj T, Sinuon M,
Odermatt P, et al. The current status of opisthorchiasis and clonorchiasis in the
Mekong Basin. Parasitol Int. 2012;61(1):10-6.
11.
Sithithaworn P, Yongvanit P, Duenngai K, Kiatsopit N, Pairojkul C. Roles of
liver fluke infection as risk factor for cholangiocarcinoma. J Hepatobiliary
Pancreat Sci. 2014;21(5):301-8.
12.
Bismuth H CD. Hepatobiliary malignancy. London: Edward Arnold; 1994.
13.
Deoliveira ML, Schulick RD, Nimura Y, Rosen C, Gores G, Neuhaus P, et al.
New staging system and a registry for perihilar cholangiocarcinoma. Hepatology.
2011;53(4):1363-71.
14.
Khan SA, Emadossadaty S, Ladep NG, Thomas HC, Elliott P, TaylorRobinson SD, et al. Rising trends in cholangiocarcinoma: is the ICD classification
system misleading us? J Hepatol. 2012;56(4):848-54.
15.
Blechacz B, Komuta M, Roskams T, Gores GJ. Clinical diagnosis and staging
of cholangiocarcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8(9):512-22.
16.
Edge SB, Compton CC. The American Joint Committee on Cancer: the 7th
edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM. Ann Surg Oncol.
2010;17(6):1471-4.
34
17.
Khan SA, Taylor-Robinson SD, Carmichael PL, Habib N, Lemoine NR,
Thomas HC. Analysis of p53 mutations for a mutational signature in human
intrahepatic cholangiocarcinoma. Int J Oncol. 2006;28(5):1269-77.
18.
Nakeeb A, Pitt HA, Sohn TA, Coleman J, Abrams RA, Piantadosi S, et al.
Cholangiocarcinoma. A spectrum of intrahepatic, perihilar, and distal tumors.
Ann Surg. 1996;224(4):463-73; discussion 73-5.
19.
Nathan H, Aloia TA, Vauthey JN, Abdalla EK, Zhu AX, Schulick RD, et al. A
proposed staging system for intrahepatic cholangiocarcinoma. Ann Surg Oncol.
2009;16(1):14-22.
20.
Aishima S, Kuroda Y, Nishihara Y, Iguchi T, Taguchi K, Taketomi A, et al.
Proposal of progression model for intrahepatic cholangiocarcinoma:
clinicopathologic differences between hilar type and peripheral type. Am J Surg
Pathol. 2007;31(7):1059-67.
21.
Bergquist A, Tribukait B, Glaumann H, Broome U. Can DNA cytometry be
used for evaluation of malignancy and premalignancy in bile duct strictures in
primary sclerosing cholangitis? J Hepatol. 2000;33(6):873-7.
22. Goodman ZD. Neoplasms of the liver. Mod Pathol. 2007;20 Suppl 1:S49-60.
23.
Gulluoglu MG, Ozden I, Poyanli A, Cevikbas U, Ariogul O. Intraductal
growth-type mucin-producing peripheral cholangiocarcinoma associated with
biliary papillomatosis. Ann Diagn Pathol. 2007;11(1):34-8.
24.
Yamasaki S. Intrahepatic cholangiocarcinoma: macroscopic type and
stage classification. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2003;10(4):288-91.
25.
Durnez A, Verslype C, Nevens F, Fevery J, Aerts R, Pirenne J, et al. The
clinicopathological and prognostic relevance of cytokeratin 7 and 19 expression
in hepatocellular carcinoma. A possible progenitor cell origin. Histopathology.
2006;49(2):138-51.
26.
Sempoux C, Jibara G, Ward SC, Fan C, Qin L, Roayaie S, et al. Intrahepatic
cholangiocarcinoma: new insights in pathology. Semin Liver Dis. 2011;31(1):4960.
27.
Nehls O, Gregor M, Klump B. Serum and bile markers for
cholangiocarcinoma. Semin Liver Dis. 2004;24(2):139-54.
28.
Patel AH, Harnois DM, Klee GG, LaRusso NF, Gores GJ. The utility of CA 199 in the diagnoses of cholangiocarcinoma in patients without primary sclerosing
cholangitis. Am J Gastroenterol. 2000;95(1):204-7.
29.
Ballehaninna UK, Chamberlain RS. The clinical utility of serum CA 19-9 in
the diagnosis, prognosis and management of pancreatic adenocarcinoma: An
evidence based appraisal. J Gastrointest Oncol. 2012;3(2):105-19.
30.
Locker GY, Hamilton S, Harris J, Jessup JM, Kemeny N, Macdonald JS, et al.
ASCO 2006 update of recommendations for the use of tumor markers in
gastrointestinal cancer. J Clin Oncol. 2006;24(33):5313-27.
31.
Kondo N, Murakami Y, Uemura K, Sudo T, Hashimoto Y, Sasaki H, et al.
Elevated perioperative serum CA 19-9 levels are independent predictors of poor
survival in patients with resectable cholangiocarcinoma. J Surg Oncol.
2014;110(4):422-9.
32.
Ikai I, Arii S, Okazaki M, Okita K, Omata M, Kojiro M, et al. Report of the
17th Nationwide Follow-up Survey of Primary Liver Cancer in Japan. Hepatol Res.
2007;37(9):676-91.
35
33.
Ghazale A, Chari ST, Zhang L, Smyrk TC, Takahashi N, Levy MJ, et al.
Immunoglobulin G4-associated cholangitis: clinical profile and response to
therapy. Gastroenterology. 2008;134(3):706-15.
34.
Aljiffry M, Walsh MJ, Molinari M. Advances in diagnosis, treatment and
palliation of cholangiocarcinoma: 1990-2009. World J Gastroenterol.
2009;15(34):4240-62.
35.
Ariff B, Lloyd CR, Khan S, Shariff M, Thillainayagam AV, Bansi DS, et al.
Imaging of liver cancer. World J Gastroenterol. 2009;15(11):1289-300.
36.
Charatcharoenwitthaya P, Enders FB, Halling KC, Lindor KD. Utility of
serum tumor markers, imaging, and biliary cytology for detecting
cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis. Hepatology.
2008;48(4):1106-17.
37.
DeWitt J, Misra VL, Leblanc JK, McHenry L, Sherman S. EUS-guided FNA of
proximal biliary strictures after negative ERCP brush cytology results.
Gastrointest Endosc. 2006;64(3):325-33.
38.
Kim JY, Kim MH, Lee TY, Hwang CY, Kim JS, Yun SC, et al. Clinical role of
18F-FDG PET-CT in suspected and potentially operable cholangiocarcinoma: a
prospective study compared with conventional imaging. Am J Gastroenterol.
2008;103(5):1145-51.
39.
Kluge R, Schmidt F, Caca K, Barthel H, Hesse S, Georgi P, et al. Positron
emission tomography with [(18)F]fluoro-2-deoxy-D-glucose for diagnosis and
staging of bile duct cancer. Hepatology. 2001;33(5):1029-35.
40.
Kuszyk BS, Soyer P, Bluemke DA, Fishman EK. Intrahepatic
cholangiocarcinoma: the role of imaging in detection and staging. Crit Rev Diagn
Imaging. 1997;38(1):59-88.
41.
Levy MJ, Baron TH, Clayton AC, Enders FB, Gostout CJ, Halling KC, et al.
Prospective evaluation of advanced molecular markers and imaging techniques
in patients with indeterminate bile duct strictures. Am J Gastroenterol.
2008;103(5):1263-73.
42.
Maccioni F, Martinelli M, Al Ansari N, Kagarmanova A, De Marco V, Zippi
M, et al. Magnetic resonance cholangiography: past, present and future: a review.
Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010;14(8):721-5.
43.
Moreno Luna LE, Kipp B, Halling KC, Sebo TJ, Kremers WK, Roberts LR, et
al. Advanced cytologic techniques for the detection of malignant pancreatobiliary
strictures. Gastroenterology. 2006;131(4):1064-72.
44.
Silva MA, Tekin K, Aytekin F, Bramhall SR, Buckels JA, Mirza DF. Surgery
for hilar cholangiocarcinoma; a 10 year experience of a tertiary referral centre in
the UK. Eur J Surg Oncol. 2005;31(5):533-9.
45.
Vergel YB, Chilcott J, Kaltenthaler E, Walters S, Blakeborough A, Thomas S.
Economic evaluation of MR cholangiopancreatography compared to diagnostic
ERCP for the investigation of biliary tree obstruction. Int J Surg. 2006;4(1):12-9.
46.
Weynand B, Deprez P. Endoscopic ultrasound guided fine needle
aspiration in biliary and pancreatic diseases: pitfalls and performances. Acta
Gastroenterol Belg. 2004;67(3):294-300.
47.
Ayuso JR, Pages M, Darnell A. Imaging bile duct tumors: staging. Abdom
Imaging. 2013;38(5):1071-81.
48.
Chung YE, Kim MJ, Park YN, Choi JY, Pyo JY, Kim YC, et al. Varying
appearances of cholangiocarcinoma: radiologic-pathologic correlation.
Radiographics. 2009;29(3):683-700.
36
49.
Choi JY, Kim MJ, Lee JM, Kim KW, Lee JY, Han JK, et al. Hilar
cholangiocarcinoma: role of preoperative imaging with sonography, MDCT, MRI,
and direct cholangiography. AJR Am J Roentgenol. 2008;191(5):1448-57.
50.
Kim HM, Park JY, Kim KS, Park MS, Kim MJ, Park YN, et al. Intraductal
ultrasonography combined with percutaneous transhepatic cholangioscopy for
the preoperative evaluation of longitudinal tumor extent in hilar
cholangiocarcinoma. J Gastroenterol Hepatol. 2010;25(2):286-92.
51.
Ruys AT, van Beem BE, Engelbrecht MR, Bipat S, Stoker J, Van Gulik TM.
Radiological staging in patients with hilar cholangiocarcinoma: a systematic
review and meta-analysis. Br J Radiol. 2012;85(1017):1255-62.
52.
Kim HJ, Kim AY, Hong SS, Kim MH, Byun JH, Won HJ, et al. Biliary ductal
evaluation of hilar cholangiocarcinoma: three-dimensional direct multi-detector
row CT cholangiographic findings versus surgical and pathologic results-feasibility study. Radiology. 2006;238(1):300-8.
53.
Lee HY, Kim SH, Lee JM, Kim SW, Jang JY, Han JK, et al. Preoperative
assessment of resectability of hepatic hilar cholangiocarcinoma: combined CT
and cholangiography with revised criteria. Radiology. 2006;239(1):113-21.
54.
Masselli G, Manfredi R, Vecchioli A, Gualdi G. MR imaging and MR
cholangiopancreatography in the preoperative evaluation of hilar
cholangiocarcinoma: correlation with surgical and pathologic findings. Eur
Radiol. 2008;18(10):2213-21.
55.
Cui XY, Chen HW. Role of diffusion-weighted magnetic resonance imaging
in the diagnosis of extrahepatic cholangiocarcinoma. World J Gastroenterol.
2010;16(25):3196-201.
56.
Choi KS, Lee JM, Joo I, Han JK, Choi BI. Evaluation of Perihilar Biliary
Strictures: Does DWI Provide Additional Value to Conventional MRI? AJR Am J
Roentgenol. 2015;205(4):789-96.
57.
Albazaz R, Patel CN, Chowdhury FU, Scarsbrook AF. Clinical impact of FDG
PET-CT on management decisions for patients with primary biliary tumours.
Insights Imaging. 2013;4(5):691-700.
58.
Prytz H, Keiding S, Bjornsson E, Broome U, Almer S, Castedal M, et al.
Dynamic FDG-PET is useful for detection of cholangiocarcinoma in patients with
PSC listed for liver transplantation. Hepatology. 2006;44(6):1572-80.
59.
Petersen BT. Cholangioscopy for special applications: primary sclerosing
cholangitis, liver transplant, and selective duct access. Gastrointest Endosc Clin N
Am. 2009;19(4):579-86.
60.
Chen YK, Parsi MA, Binmoeller KF, Hawes RH, Pleskow DK, Slivka A, et al.
Single-operator cholangioscopy in patients requiring evaluation of bile duct
disease or therapy of biliary stones (with videos). Gastrointest Endosc.
2011;74(4):805-14.
61.
Ruys AT, Busch OR, Gouma DJ, van Gulik TM. Staging laparoscopy for hilar
cholangiocarcinoma: is it still worthwhile? Ann Surg Oncol. 2011;18(9):2647-53.
62.
Hillen HF. Unknown primary tumours. Postgrad Med J.
2000;76(901):690-3.
63.
Bergquist A, Ekbom A, Olsson R, Kornfeldt D, Loof L, Danielsson A, et al.
Hepatic and extrahepatic malignancies in primary sclerosing cholangitis. J
Hepatol. 2002;36(3):321-7.
37
64.
Buckles DC, Lindor KD, Larusso NF, Petrovic LM, Gores GJ. In primary
sclerosing cholangitis, gallbladder polyps are frequently malignant. Am J
Gastroenterol. 2002;97(5):1138-42.
65. Chapman R, Fevery J, Kalloo A, Nagorney DM, Boberg KM, Shneider B, et al.
Diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis. Hepatology.
2010;51(2):660-78.
66.
European Association for the Study of the L. EASL Clinical Practice
Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol. 2009;51(2):23767.
67.
Kitiyakara T, Chapman RW. Chemoprevention and screening in primary
sclerosing cholangitis. Postgrad Med J. 2008;84(991):228-37.
68.
Blechacz B, Gores GJ. Cholangiocarcinoma: advances in pathogenesis,
diagnosis, and treatment. Hepatology. 2008;48(1):308-21.
69.
Kozarek RA. Inflammation and carcinogenesis of the biliary tract: update
on endoscopic treatment. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7(11 Suppl):S89-94.
70.
Nuzzo G, Giuliante F, Ardito F, De Rose AM, Vellone M, Clemente G, et al.
Intrahepatic cholangiocarcinoma: prognostic factors after liver resection.
Updates Surg. 2010;62(1):11-9.
71.
Ramacciato G, Nigri G, Bellagamba R, Petrucciani N, Ravaioli M, Cescon M,
et al. Univariate and multivariate analysis of prognostic factors in the surgical
treatment of hilar cholangiocarcinoma. Am Surg. 2010;76(11):1260-8.
72.
Sano T, Shimada K, Sakamoto Y, Yamamoto J, Yamasaki S, Kosuge T. One
hundred two consecutive hepatobiliary resections for perihilar
cholangiocarcinoma with zero mortality. Ann Surg. 2006;244(2):240-7.
73.
Shaib YH, Davila JA, Henderson L, McGlynn KA, El-Serag HB. Endoscopic
and surgical therapy for intrahepatic cholangiocarcinoma in the united states: a
population-based study. J Clin Gastroenterol. 2007;41(10):911-7.
74.
Ustundag Y, Bayraktar Y. Cholangiocarcinoma: a compact review of the
literature. World J Gastroenterol. 2008;14(42):6458-66.
75.
Yasuda Y, Larsen PN, Ishibashi T, Yamashita K, Toei H. Resection of hilar
cholangiocarcinoma with left hepatectomy after pre-operative embolization of
the proper hepatic artery. HPB (Oxford). 2010;12(2):147-52.
76. Neuhaus P, Thelen A, Jonas S, Puhl G, Denecke T, Veltzke-Schlieker W, et al.
Oncological superiority of hilar en bloc resection for the treatment of hilar
cholangiocarcinoma. Ann Surg Oncol. 2012;19(5):1602-8.
77.
Li J, Girotti P, Konigsrainer I, Ladurner R, Konigsrainer A, Nadalin S.
ALPPS in right trisectionectomy: a safe procedure to avoid postoperative liver
failure? J Gastrointest Surg. 2013;17(5):956-61.
78.
Palavecino M, Abdalla EK, Madoff DC, Vauthey JN. Portal vein
embolization in hilar cholangiocarcinoma. Surg Oncol Clin N Am.
2009;18(2):257-67, viii.
79.
Sakamoto Y, Shimada K, Nara S, Esaki M, Kajiwara T, Arai Y, et al. Risk
factors for early bilirubinemia after major hepatectomy for perihilar
cholangiocarcinoma with portal vein embolization. Hepatogastroenterology.
2010;57(97):22-8.
80.
Yi B, Xu AM, Lai EC, Qu ZQ, Cheng QB, Liu C, et al. Preoperative portal vein
embolization for hilar cholangiocarcinoma--a comparative study.
Hepatogastroenterology. 2010;57(104):1341-6.
38
81.
Becker NS, Rodriguez JA, Barshes NR, O'Mahony CA, Goss JA, Aloia TA.
Outcomes analysis for 280 patients with cholangiocarcinoma treated with liver
transplantation over an 18-year period. J Gastrointest Surg. 2008;12(1):117-22.
82.
Rosen CB, Heimbach JK, Gores GJ. Surgery for cholangiocarcinoma: the
role of liver transplantation. HPB (Oxford). 2008;10(3):186-9.
83.
Robles R, Sanchez-Bueno F, Ramirez P, Brusadin R, Parrilla P. Liver
transplantation for hilar cholangiocarcinoma. World J Gastroenterol.
2013;19(48):9209-15.
84.
Sapisochin G, Rodriguez de Lope C, Gastaca M, Ortiz de Urbina J, Suarez
MA, Santoyo J, et al. "Very early" intrahepatic cholangiocarcinoma in cirrhotic
patients: should liver transplantation be reconsidered in these patients? Am J
Transplant. 2014;14(3):660-7.
85.
Chang WH, Kortan P, Haber GB. Outcome in patients with bifurcation
tumors who undergo unilateral versus bilateral hepatic duct drainage.
Gastrointest Endosc. 1998;47(5):354-62.
86.
De Palma GD, Galloro G, Siciliano S, Iovino P, Catanzano C. Unilateral
versus bilateral endoscopic hepatic duct drainage in patients with malignant
hilar biliary obstruction: results of a prospective, randomized, and controlled
study. Gastrointest Endosc. 2001;53(6):547-53.
87.
Hintze RE, Abou-Rebyeh H, Adler A, Veltzke-Schlieker W, Felix R,
Wiedenmann B. Magnetic resonance cholangiopancreatography-guided
unilateral endoscopic stent placement for Klatskin tumors. Gastrointest Endosc.
2001;53(1):40-6.
88.
Hochwald SN, Burke EC, Jarnagin WR, Fong Y, Blumgart LH. Association of
preoperative biliary stenting with increased postoperative infectious
complications in proximal cholangiocarcinoma. Arch Surg. 1999;134(3):261-6.
89.
Jethwa P, Breuning E, Bhati C, Buckles J, Mirza D, Bramhall S. The
microbiological impact of pre-operative biliary drainage on patients undergoing
hepato-biliary-pancreatic (HPB) surgery. Aliment Pharmacol Ther.
2007;25(10):1175-80.
90.
Lammer J, Hausegger KA, Fluckiger F, Winkelbauer FW, Wildling R, Klein
GE, et al. Common bile duct obstruction due to malignancy: treatment with
plastic versus metal stents. Radiology. 1996;201(1):167-72.
91.
Nakeeb A, Pitt HA. The role of preoperative biliary decompression in
obstructive jaundice. Hepatogastroenterology. 1995;42(4):332-7.
92.
Nordback IH, Pitt HA, Coleman J, Venbrux AC, Dooley WC, Yeu NN, et al.
Unresectable hilar cholangiocarcinoma: percutaneous versus operative
palliation. Surgery. 1994;115(5):597-603.
93.
Wang Q, Gurusamy KS, Lin H, Xie X, Wang C. Preoperative biliary drainage
for obstructive jaundice. Cochrane Database Syst Rev. 2008(3):CD005444.
94.
van der Gaag NA, Rauws EA, van Eijck CH, Bruno MJ, van der Harst E,
Kubben FJ, et al. Preoperative biliary drainage for cancer of the head of the
pancreas. N Engl J Med. 2010;362(2):129-37.
95.
Stern N, Sturgess R. Endoscopic therapy in the management of malignant
biliary obstruction. Eur J Surg Oncol. 2008;34(3):313-7.
96.
Martin RC, 2nd, Vitale GC, Reed DN, Larson GM, Edwards MJ, McMasters
KM. Cost comparison of endoscopic stenting vs surgical treatment for
unresectable cholangiocarcinoma. Surg Endosc. 2002;16(4):667-70.
39
97.
Dumonceau JM, Tringali A, Blero D, Deviere J, Laugiers R, Heresbach D, et
al. Biliary stenting: indications, choice of stents and results: European Society of
Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) clinical guideline. Endoscopy.
2012;44(3):277-98.
98.
Paik WH, Park YS, Hwang JH, Lee SH, Yoon CJ, Kang SG, et al. Palliative
treatment with self-expandable metallic stents in patients with advanced type III
or IV hilar cholangiocarcinoma: a percutaneous versus endoscopic approach.
Gastrointest Endosc. 2009;69(1):55-62.
99.
Deviere J, Baize M, de Toeuf J, Cremer M. Long-term follow-up of patients
with hilar malignant stricture treated by endoscopic internal biliary drainage.
Gastrointest Endosc. 1988;34(2):95-101.
100. Yeoh KG, Zimmerman MJ, Cunningham JT, Cotton PB. Comparative costs
of metal versus plastic biliary stent strategies for malignant obstructive jaundice
by decision analysis. Gastrointest Endosc. 1999;49(4 Pt 1):466-71.
101. Soderlund C, Linder S. Covered metal versus plastic stents for malignant
common bile duct stenosis: a prospective, randomized, controlled trial.
Gastrointest Endosc. 2006;63(7):986-95.
102. Raju RP, Jaganmohan SR, Ross WA, Davila ML, Javle M, Raju GS, et al.
Optimum palliation of inoperable hilar cholangiocarcinoma: comparative
assessment of the efficacy of plastic and self-expanding metal stents. Dig Dis Sci.
2011;56(5):1557-64.
103. Moss AC, Morris E, Leyden J, MacMathuna P. Do the benefits of metal
stents justify the costs? A systematic review and meta-analysis of trials
comparing endoscopic stents for malignant biliary obstruction. Eur J
Gastroenterol Hepatol. 2007;19(12):1119-24.
104. Kaassis M, Boyer J, Dumas R, Ponchon T, Coumaros D, Delcenserie R, et al.
Plastic or metal stents for malignant stricture of the common bile duct? Results
of a randomized prospective study. Gastrointest Endosc. 2003;57(2):178-82.
105. Kullman E, Frozanpor F, Soderlund C, Linder S, Sandstrom P, LindhoffLarsson A, et al. Covered versus uncovered self-expandable nitinol stents in the
palliative treatment of malignant distal biliary obstruction: results from a
randomized, multicenter study. Gastrointest Endosc. 2010;72(5):915-23.
106. Krokidis M, Fanelli F, Orgera G, Bezzi M, Passariello R, Hatzidakis A.
Percutaneous treatment of malignant jaundice due to extrahepatic
cholangiocarcinoma: covered Viabil stent versus uncovered Wallstents.
Cardiovasc Intervent Radiol. 2010;33(1):97-106.
107. Kahaleh M, Tokar J, Conaway MR, Brock A, Le T, Adams RB, et al. Efficacy
and complications of covered Wallstents in malignant distal biliary obstruction.
Gastrointest Endosc. 2005;61(4):528-33.
108. Isayama H, Komatsu Y, Tsujino T, Sasahira N, Hirano K, Toda N, et al. A
prospective randomised study of "covered" versus "uncovered" diamond stents
for the management of distal malignant biliary obstruction. Gut. 2004;53(5):72934.
109. Dingle BH, Rumble RB, Brouwers MC, Cancer Care Ontario's Program in
Evidence-Based Care's Gastrointestinal Cancer Disease Site G. The role of
gemcitabine in the treatment of cholangiocarcinoma and gallbladder cancer: a
systematic review. Can J Gastroenterol. 2005;19(12):711-6.
40
110. Glimelius B, Hoffman K, Sjoden PO, Jacobsson G, Sellstrom H, Enander LK,
et al. Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic
and biliary cancer. Ann Oncol. 1996;7(6):593-600.
111. Sharma A, Dwary AD, Mohanti BK, Deo SV, Pal S, Sreenivas V, et al. Best
supportive care compared with chemotherapy for unresectable gall bladder
cancer: a randomized controlled study. J Clin Oncol. 2010;28(30):4581-6.
112. Yonemoto N, Furuse J, Okusaka T, Yamao K, Funakoshi A, Ohkawa S, et al.
A multi-center retrospective analysis of survival benefits of chemotherapy for
unresectable biliary tract cancer. Jpn J Clin Oncol. 2007;37(11):843-51.
113. Doval DC, Sekhon JS, Gupta SK, Fuloria J, Shukla VK, Gupta S, et al. A phase
II study of gemcitabine and cisplatin in chemotherapy-naive, unresectable gall
bladder cancer. Br J Cancer. 2004;90(8):1516-20.
114. Thongprasert S, Napapan S, Charoentum C, Moonprakan S. Phase II study
of gemcitabine and cisplatin as first-line chemotherapy in inoperable biliary tract
carcinoma. Ann Oncol. 2005;16(2):279-81.
115. Valle JW, Wasan H, Johnson P, Jones E, Dixon L, Swindell R, et al.
Gemcitabine alone or in combination with cisplatin in patients with advanced or
metastatic cholangiocarcinomas or other biliary tract tumours: a multicentre
randomised phase II study - The UK ABC-01 Study. Br J Cancer.
2009;101(4):621-7.
116. Knox JJ, Hedley D, Oza A, Feld R, Siu LL, Chen E, et al. Combining
gemcitabine and capecitabine in patients with advanced biliary cancer: a phase II
trial. J Clin Oncol. 2005;23(10):2332-8.
117. Koeberle D, Saletti P, Borner M, Gerber D, Dietrich D, Caspar CB, et al.
Patient-reported outcomes of patients with advanced biliary tract cancers
receiving gemcitabine plus capecitabine: a multicenter, phase II trial of the Swiss
Group for Clinical Cancer Research. J Clin Oncol. 2008;26(22):3702-8.
118. Andre T, Tournigand C, Rosmorduc O, Provent S, Maindrault-Goebel F,
Avenin D, et al. Gemcitabine combined with oxaliplatin (GEMOX) in advanced
biliary tract adenocarcinoma: a GERCOR study. Ann Oncol. 2004;15(9):1339-43.
119. Nehls O, Oettle H, Hartmann JT, Hofheinz RD, Hass HG, Horger MS, et al.
Capecitabine plus oxaliplatin as first-line treatment in patients with advanced
biliary system adenocarcinoma: a prospective multicentre phase II trial. Br J
Cancer. 2008;98(2):309-15.
120. Kim TW, Chang HM, Kang HJ, Lee JR, Ryu MH, Ahn JH, et al. Phase II study
of capecitabine plus cisplatin as first-line chemotherapy in advanced biliary
cancer. Ann Oncol. 2003;14(7):1115-20.
121. Kobayashi K, Tsuji A, Morita S, Horimi T, Shirasaka T, Kanematsu T. A
phase II study of LFP therapy (5-FU (5-fluorourasil) continuous infusion (CVI)
and Low-dose consecutive (Cisplatin) CDDP) in advanced biliary tract carcinoma.
BMC Cancer. 2006;6:121.
122. Eckel F, Schmid RM. Chemotherapy in advanced biliary tract carcinoma: a
pooled analysis of clinical trials. Br J Cancer. 2007;96(6):896-902.
123. Valle J, Wasan H, Palmer DH, Cunningham D, Anthoney A, Maraveyas A, et
al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J
Med. 2010;362(14):1273-81.
124. Okusaka T, Nakachi K, Fukutomi A, Mizuno N, Ohkawa S, Funakoshi A, et
al. Gemcitabine alone or in combination with cisplatin in patients with biliary
41
tract cancer: a comparative multicentre study in Japan. Br J Cancer.
2010;103(4):469-74.
125. Lassen U, Jensen LH, Sorensen M, Rohrberg KS, Ujmajuridze Z, Jakobsen A.
A Phase I-II dose escalation study of fixed-dose rate gemcitabine, oxaliplatin and
capecitabine every two weeks in advanced cholangiocarcinomas. Acta Oncol.
2011;50(3):448-54.
126. Lamarca A, Benafif S, Ross P, Bridgewater J, Valle JW. Cisplatin and
gemcitabine in patients with advanced biliary tract cancer (ABC) and persistent
jaundice despite optimal stenting: Effective intervention in patients with luminal
disease. Eur J Cancer. 2015;51(13):1694-703.
127. Jensen LH, Jakobsen A. Combining biological agents and chemotherapy in
the treatment of cholangiocarcinoma. Expert Rev Anticancer Ther.
2011;11(4):589-600.
128. Gruenberger B, Schueller J, Heubrandtner U, Wrba F, Tamandl D, Kaczirek
K, et al. Cetuximab, gemcitabine, and oxaliplatin in patients with unresectable
advanced or metastatic biliary tract cancer: a phase 2 study. Lancet Oncol.
2010;11(12):1142-8.
129. Malka D, Cervera P, Foulon S, Trarbach T, de la Fouchardiere C, Boucher E,
et al. Gemcitabine and oxaliplatin with or without cetuximab in advanced biliarytract cancer (BINGO): a randomised, open-label, non-comparative phase 2 trial.
Lancet Oncol. 2014;15(8):819-28.
130. Jensen LH, Lindebjerg J, Ploen J, Hansen TF, Jakobsen A. Phase II markerdriven trial of panitumumab and chemotherapy in KRAS wild-type biliary tract
cancer. Ann Oncol. 2012;23(9):2341-6.
131. Zhu AX, Meyerhardt JA, Blaszkowsky LS, Kambadakone AR, Muzikansky A,
Zheng H, et al. Efficacy and safety of gemcitabine, oxaliplatin, and bevacizumab in
advanced biliary-tract cancers and correlation of changes in 18fluorodeoxyglucose PET with clinical outcome: a phase 2 study. Lancet Oncol.
2010;11(1):48-54.
132. Anderson C, Kim R. Adjuvant therapy for resected extrahepatic
cholangiocarcinoma: a review of the literature and future directions. Cancer
Treat Rev. 2009;35(4):322-7.
133. Bonet Beltran M, Allal AS, Gich I, Sole JM, Carrio I. Is adjuvant
radiotherapy needed after curative resection of extrahepatic biliary tract
cancers? A systematic review with a meta-analysis of observational studies.
Cancer Treat Rev. 2012;38(2):111-9.
134. Alvaro D, Cannizzaro R, Labianca R, Valvo F, Farinati F, Italian Society of G,
et al. Cholangiocarcinoma: A position paper by the Italian Society of
Gastroenterology (SIGE), the Italian Association of Hospital Gastroenterology
(AIGO), the Italian Association of Medical Oncology (AIOM) and the Italian
Association of Oncological Radiotherapy (AIRO). Dig Liver Dis. 2010;42(12):8318.
135. Skipworth JR, Olde Damink SW, Imber C, Bridgewater J, Pereira SP,
Malago M. Review article: surgical, neo-adjuvant and adjuvant management
strategies in biliary tract cancer. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34(9):1063-78.
136. Brunner TB, Eccles CL. Radiotherapy and chemotherapy as therapeutic
strategies in extrahepatic biliary duct carcinoma. Strahlenther Onkol.
2010;186(12):672-80.
42
137. Glazer ES, Liu P, Abdalla EK, Vauthey JN, Curley SA. Neither neoadjuvant
nor adjuvant therapy increases survival after biliary tract cancer resection with
wide negative margins. J Gastrointest Surg. 2012;16(9):1666-71.
138. Jung SJ, Woo SM, Park HK, Lee WJ, Han MA, Han SS, et al. Patterns of initial
disease recurrence after resection of biliary tract cancer. Oncology.
2012;83(2):83-90.
139. Nagino M, Ebata T, Yokoyama Y, Igami T, Sugawara G, Takahashi Y, et al.
Evolution of surgical treatment for perihilar cholangiocarcinoma: a single-center
34-year review of 574 consecutive resections. Ann Surg. 2013;258(1):129-40.
140. Fisher SB, Patel SH, Kooby DA, Weber S, Bloomston M, Cho C, et al.
Lymphovascular and perineural invasion as selection criteria for adjuvant
therapy in intrahepatic cholangiocarcinoma: a multi-institution analysis. HPB
(Oxford). 2012;14(8):514-22.
141. Kopek N, Holt MI, Hansen AT, Hoyer M. Stereotactic body radiotherapy for
unresectable cholangiocarcinoma. Radiother Oncol. 2010;94(1):47-52.
142. Tse RV, Hawkins M, Lockwood G, Kim JJ, Cummings B, Knox J, et al. Phase I
study of individualized stereotactic body radiotherapy for hepatocellular
carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma. J Clin Oncol. 2008;26(4):657-64.
143. Barney BM, Olivier KR, Miller RC, Haddock MG. Clinical outcomes and
toxicity using stereotactic body radiotherapy (SBRT) for advanced
cholangiocarcinoma. Radiat Oncol. 2012;7:67.
144. Polistina FA, Guglielmi R, Baiocchi C, Francescon P, Scalchi P, Febbraro A,
et al. Chemoradiation treatment with gemcitabine plus stereotactic body
radiotherapy for unresectable, non-metastatic, locally advanced hilar
cholangiocarcinoma. Results of a five year experience. Radiother Oncol.
2011;99(2):120-3.
145. Shinchi H, Takao S, Nishida H, Aikou T. Length and quality of survival
following external beam radiotherapy combined with expandable metallic stent
for unresectable hilar cholangiocarcinoma. J Surg Oncol. 2000;75(2):89-94.
146. Shinohara ET, Mitra N, Guo M, Metz JM. Radiation therapy is associated
with improved survival in the adjuvant and definitive treatment of intrahepatic
cholangiocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;72(5):1495-501.
147. Shinohara ET, Mitra N, Guo M, Metz JM. Radiotherapy is associated with
improved survival in adjuvant and palliative treatment of extrahepatic
cholangiocarcinomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;74(4):1191-8.
148. Wu ZF, Zhang HB, Yang N, Zhao WC, Fu Y, Yang GS. Postoperative adjuvant
transcatheter arterial chemoembolisation improves survival of intrahepatic
cholangiocarcinoma patients with poor prognostic factors: results of a large
monocentric series. Eur J Surg Oncol. 2012;38(7):602-10.
149. Fu Y, Yang W, Wu W, Yan K, Xing BC, Chen MH. Radiofrequency ablation in
the management of unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma. J Vasc Interv
Radiol. 2012;23(5):642-9.
150. Giorgio A, Calisti G, G DES, Farella N, A DIS, Amendola F, et al.
Radiofrequency ablation for intrahepatic cholangiocarcinoma: retrospective
analysis of a single centre experience. Anticancer Res. 2011;31(12):4575-80.
151. Haidu M, Dobrozemsky G, Schullian P, Widmann G, Klaus A, Weiss H, et al.
Stereotactic radiofrequency ablation of unresectable intrahepatic
cholangiocarcinomas: a retrospective study. Cardiovasc Intervent Radiol.
2012;35(5):1074-82.
43
152. Kim JH, Won HJ, Shin YM, Kim KA, Kim PN. Radiofrequency ablation for
the treatment of primary intrahepatic cholangiocarcinoma. AJR Am J Roentgenol.
2011;196(2):W205-9.
153. Xu HX, Wang Y, Lu MD, Liu LN. Percutaneous ultrasound-guided thermal
ablation for intrahepatic cholangiocarcinoma. Br J Radiol. 2012;85(1016):107884.
154. Kamphues C, Seehofer D, Collettini F, Bahra M, Neuhaus P, Wust P, et al.
Preliminary experience with CT-guided high-dose rate brachytherapy as an
alternative treatment for hepatic recurrence of cholangiocarcinoma. HPB
(Oxford). 2012;14(12):791-7.
155. Schnapauff D, Denecke T, Grieser C, Collettini F, Seehofer D, Sinn M, et al.
Computed tomography-guided interstitial HDR brachytherapy (CT-HDRBT) of
the liver in patients with irresectable intrahepatic cholangiocarcinoma.
Cardiovasc Intervent Radiol. 2012;35(3):581-7.
156. Shinohara ET, Guo M, Mitra N, Metz JM. Brachytherapy in the treatment of
cholangiocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;78(3):722-8.
157. Valek V, Kysela P, Kala Z, Kiss I, Tomasek J, Petera J. Brachytherapy and
percutaneous stenting in the treatment of cholangiocarcinoma: a prospective
randomised study. Eur J Radiol. 2007;62(2):175-9.
158. Vente MA, Wondergem M, van der Tweel I, van den Bosch MA,
Zonnenberg BA, Lam MG, et al. Yttrium-90 microsphere radioembolization for
the treatment of liver malignancies: a structured meta-analysis. Eur Radiol.
2009;19(4):951-9.
159. Hoffmann RT, Paprottka PM, Schon A, Bamberg F, Haug A, Durr EM, et al.
Transarterial hepatic yttrium-90 radioembolization in patients with
unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma: factors associated with
prolonged survival. Cardiovasc Intervent Radiol. 2012;35(1):105-16.
160. Ibrahim SM, Mulcahy MF, Lewandowski RJ, Sato KT, Ryu RK, Masterson EJ,
et al. Treatment of unresectable cholangiocarcinoma using yttrium-90
microspheres: results from a pilot study. Cancer. 2008;113(8):2119-28.
161. Saxena A, Bester L, Chua TC, Chu FC, Morris DL. Yttrium-90 radiotherapy
for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma: a preliminary assessment of
this novel treatment option. Ann Surg Oncol. 2010;17(2):484-91.
162. Ortner ME, Caca K, Berr F, Liebetruth J, Mansmann U, Huster D, et al.
Successful photodynamic therapy for nonresectable cholangiocarcinoma: a
randomized prospective study. Gastroenterology. 2003;125(5):1355-63.
163. Eckel F, Brunner T, Jelic S, Group EGW. Biliary cancer: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010;21
Suppl 5:v65-9.
164. Kamphues C, Seehofer D, Eisele RM, Denecke T, Pratschke J, Neumann UP,
et al. Recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma: single-center experience using
repeated hepatectomy and radiofrequency ablation. J Hepatobiliary Pancreat Sci.
2010;17(4):509-15.
44