BINYREBARKHORMONER / FARMAKOLOGI Steroidhormoner
Steroidhormoner BINYREBARKHORMONER / FARMAKOLOGI • Glukokortikoider • Mineralokortikoider (aldosteron) • Androgener Torben Laursen, lektor, dr.med., ph.d., Speciallæge i klinisk farmakologi, Aarhus Universitet og Århus Universitetshospital Syntese af steroidhormoner Kliniske tilstande med over/underproduktion af binyrebarkhormoner • Cushing’s syndrom (kortisol) • Conn Conn’ss syndrom (hyperaldosteronisme) • Hirsutisme/Virilisering (androgen) • Morbus Addison (binyreinsufficiens) Cushing’s Syndrom Behandling af Cushings syndrom Symptomer og tegn Øget vægt Træthed, svaghed BT > 150/90 Hirsutisme Amenorrhea Kutane striae Ændret personlighed Ekkymoser Ødemer Polyuri, polydipsi Clitoris hypertrofi • Specialistopgave – ofte OP! 97% 94% 82% 80% 77% 67% 66% 65% 62% 23% 19% – Ketoconazol: CYP-hæmmer og hæmmer af steroidsyntese y i flere led – Metyrapon: syntesehæmmer (11-hydroxylering), men fører til ophobning af 11-deoxysteroider (substrat for kortisol syntese) – Mitotan og aminoglutetimid: adrenolytisk, især ved binyrebarkkarcinomer 1 Addisons’s Syndrom BINYREBARK-INSUFFICIENS Symptomer og tegn Svaghedsfølelse Øget hudpigmentering Vægttab Anoreksi, kvalme, opkastning BT < 110/70 Øget slimhindepigmentering Abdominalsmerter Salttrang Diarrhea Obstipation Synkope Vitiligo Klinik: 99% 98% 97% 90% 87% 82% 34% 22% 20% 19% 16% 9% ALDOSTERON: THE RAAS AXIS - kvalme, opkastning træthed og adynami lavt blodtryk vægttab hyperpigmentering hypoglykæmi, hyponatriæmi, hyperkaliæmi Diagnostik: stigning i plasma kortisol efter Synacthen test (0,25 mg iv) BINYREBARK-INSUFFICIENS Behandling: Daglig D li vedligeholdelsesdosis dli h ld l d i 15 (10)-30 (10) 30 (20) mg hhydrokortison d k i (2/3 af dosis om morgenen, 1/3 sent eftermiddag). Akutte belastningssituationer: dosis øges (x 2-6). Akut binyrebarkinsufficiens: kortisol intravenøst. Behandling af hirsutisme • Androgen syntesehæmning – Ketokonazol – LHRH agonister • Androgen receptor antagonister – – – – – Cyproteron Spironolakton Flutamid Finasterid (5-α-reduktase hæmmer) Evt. kombination af antiandrogen og metformin 2 KLASSIFIKATION AF HORMONRECEPTORER Hormon virkning på intracellulære receptorer • Intracellulære receptorer: Glukokortikoider, Mineralokortikoider, Østradiol, Progesteron, A d Androgener, Trijodthyronin, T ij d h i 1,25 1 25 OH D3. D3 • Membranreceptorer: Insulin, IGF-I, EGF, GH, Prolaktin, Cytokiner, NGF, ANP, TSH, LH, FSH, PTH, Somatostatin, Glukagon etc. BINYREBARKHORMONER Virkninger af glukokortikoider Virkningsmekanisme: 1a. Steroid-receptor komplekser dannet i cytoplasma optages i cellekernen. p komplekset p modificerer transkriptionen p af m-RNA fra 1b. Hormon-receptor DNA, og syntese af lipokortiner induceres. 1c. Lipokortin-1 inhiberer aktivering af cellemenbranens fosfolipase A2. 1d. Derved nedsættes frigivelsen af arakidonsyre fra fosfolipider, og dannelsen af prostaglandiner (PG) og leukotriener nedsættes. 2. Desuden hæmmes COX-2, og produktionen af PG og cytokiner nedsættes. Immun-adrenal akse GLUKOKORTIKOIDER (administrations måde) • • • • • • • • Per os Intravenøst Intramuskulært Intraartikulært Inhalation Kutant Øjne, ører etc Rektalt 3 Indikationsområder for systemisk behandling med glukokortikoider • • • • • • • • • • • • • Inflammatoriske muskel og ledsygdomme Inflammatoriske tarmsygdomme Allergiske sygdomme Immunologiske nyresygdomme Transplantations immunologi Lymfoproliferative sygdomme Immunologiske hæmatologiske sygdomme Hjerneødem Kronisk aktiv hepatitis (visse former) Thyroiditis og thyroidearelateret eksoftalmus Meningitis (sepsis) Forebyggelse af postpost-operativ kvalme og opkastning Mb Addison / hypofyseinsufficiens Relative glukokortikoide (antiinflammatoriske) og mineralokortikoide aktiviteter af forskellige binyrebark steroid præparater Præparat • • • • Native og syntetiske steroider Hydrokortison Prednisolon Metylprednisolon Dexamethason • Fludrokortison Antiinflammatorisk/ Mineralokortikoid effekt • 1/1 • 4/0.5 • 5/0.2 • 30/0 Dosis 20 mg 5 mg 4 mg 0,75 mg • 10/150 Glukokortikoid bivirkninger (i) • Endokrine/Metaboliske Trunkal fedme, moon face, buffalo hump Diabetes mellitus Acne, hirsutisme, impotens Væksthæmning Ødemer, Na retention, hypokaliæmi Negativ nitrogen balance Sekundær binyrebarkinsufficiens Dissocierede steroider Glukokortikoid bivirkninger (ii) GCS Hsp90 GCS receptor Kardiovaskulære Gastrointestinale Øjne Muskulo-skeletale Psykiatriske Hud Immunsystemet GCS receptor guarded by Hsp90 Transcription factor GCS receptorcomplex DNA Decoiling Transrepression Transactivation Decrease inflammatory proteins Increase antiinflammatory proteins Side-effects 4 Overvejelser under glukokortikoid terapi Overvejelser før glukokortikoid terapi • Hvor alvorlig sygdom? • Hvor lang tids terapi? • Dosis? • Disposition til anden sygdom (diabetes, osteoporosis, TB etc)? • Glukokortikoid præparation? • Konstant dosering? • Anden terapi? • • • • • Begræns kalorieindtag. Saltrestriktion Antacida, H2 receptor antagonist eller PPI. Evt steroid administration hver 2. dag. U d llangvarig Under i steroid id behandling b h dli sikre ik tilstrækkelig il kk li dosis d i i.f.m. if akut stress. - som tommelfingerregel fordoble vedligeholdelsesdosis. • Minimer osteopeni: – Sikre højt calcium indtag – Tilskud af vitamin D ved nedsat calciferol eller 1,25(OH)2 vit D – Overvej andre lægemidler mod osteoporose Døgnproduktion og cirkulerende koncentrationer Sekretionsrate (optimale forhold) Kortisol Aldosteron 10mg/døgn 0,125 mg/døgn Plasmakoncentration 8 A.M. 4 P.M. 16 µg/100ml 0,01µg/100/ml 4 µg/100ml 0,01 µg/100ml Stress And the HPA axis 5
© Copyright 2024