Steroidhormoner
BINYREBARKHORMONER /
FARMAKOLOGI
• Glukokortikoider
• Mineralokortikoider (aldosteron)
• Androgener
Torben Laursen, lektor, dr.med., ph.d.,
Speciallæge i klinisk farmakologi, Aarhus Universitet og Århus Universitetshospital
Syntese af steroidhormoner
Kliniske tilstande med over/underproduktion
af binyrebarkhormoner
• Cushing’s syndrom (kortisol)
• Conn
Conn’ss syndrom (hyperaldosteronisme)
• Hirsutisme/Virilisering (androgen)
• Morbus Addison (binyreinsufficiens)
Cushing’s Syndrom
Behandling af Cushings syndrom
Symptomer og tegn
Øget vægt
Træthed, svaghed
BT > 150/90
Hirsutisme
Amenorrhea
Kutane striae
Ændret personlighed
Ekkymoser
Ødemer
Polyuri, polydipsi
Clitoris hypertrofi
• Specialistopgave – ofte OP!
97%
94%
82%
80%
77%
67%
66%
65%
62%
23%
19%
– Ketoconazol: CYP-hæmmer og hæmmer af
steroidsyntese
y
i flere led
– Metyrapon: syntesehæmmer (11-hydroxylering),
men fører til ophobning af 11-deoxysteroider
(substrat for kortisol syntese)
– Mitotan og aminoglutetimid: adrenolytisk, især
ved binyrebarkkarcinomer
1
Addisons’s Syndrom
BINYREBARK-INSUFFICIENS
Symptomer og tegn
Svaghedsfølelse
Øget hudpigmentering
Vægttab
Anoreksi, kvalme, opkastning
BT < 110/70
Øget slimhindepigmentering
Abdominalsmerter
Salttrang
Diarrhea
Obstipation
Synkope
Vitiligo
Klinik:
99%
98%
97%
90%
87%
82%
34%
22%
20%
19%
16%
9%
ALDOSTERON: THE RAAS AXIS
-
kvalme, opkastning
træthed og adynami
lavt blodtryk
vægttab
hyperpigmentering
hypoglykæmi, hyponatriæmi, hyperkaliæmi
Diagnostik:
stigning i plasma kortisol efter Synacthen test (0,25 mg iv)
BINYREBARK-INSUFFICIENS
Behandling:
Daglig
D
li vedligeholdelsesdosis
dli h ld l d i 15 (10)-30
(10) 30 (20) mg hhydrokortison
d k i
(2/3 af dosis om morgenen, 1/3 sent eftermiddag).
Akutte belastningssituationer: dosis øges (x 2-6).
Akut binyrebarkinsufficiens: kortisol intravenøst.
Behandling af hirsutisme
• Androgen syntesehæmning
– Ketokonazol
– LHRH agonister
• Androgen receptor antagonister
–
–
–
–
–
Cyproteron
Spironolakton
Flutamid
Finasterid (5-α-reduktase hæmmer)
Evt. kombination af antiandrogen og metformin
2
KLASSIFIKATION AF
HORMONRECEPTORER
Hormon virkning på intracellulære
receptorer
• Intracellulære receptorer: Glukokortikoider,
Mineralokortikoider, Østradiol, Progesteron,
A d
Androgener,
Trijodthyronin,
T ij d h
i 1,25
1 25 OH D3.
D3
• Membranreceptorer: Insulin, IGF-I, EGF, GH,
Prolaktin, Cytokiner, NGF, ANP, TSH, LH, FSH,
PTH, Somatostatin, Glukagon etc.
BINYREBARKHORMONER
Virkninger af glukokortikoider
Virkningsmekanisme:
1a. Steroid-receptor komplekser dannet i cytoplasma optages i cellekernen.
p komplekset
p
modificerer transkriptionen
p
af m-RNA fra
1b. Hormon-receptor
DNA, og syntese af lipokortiner induceres.
1c. Lipokortin-1 inhiberer aktivering af cellemenbranens fosfolipase A2.
1d. Derved nedsættes frigivelsen af arakidonsyre fra fosfolipider, og dannelsen
af prostaglandiner (PG) og leukotriener nedsættes.
2.
Desuden hæmmes COX-2, og produktionen af PG og cytokiner nedsættes.
Immun-adrenal akse
GLUKOKORTIKOIDER
(administrations måde)
•
•
•
•
•
•
•
•
Per os
Intravenøst
Intramuskulært
Intraartikulært
Inhalation
Kutant
Øjne, ører etc
Rektalt
3
Indikationsområder for systemisk
behandling med glukokortikoider
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Inflammatoriske muskel og ledsygdomme
Inflammatoriske tarmsygdomme
Allergiske sygdomme
Immunologiske nyresygdomme
Transplantations immunologi
Lymfoproliferative sygdomme
Immunologiske hæmatologiske sygdomme
Hjerneødem
Kronisk aktiv hepatitis (visse former)
Thyroiditis og thyroidearelateret eksoftalmus
Meningitis (sepsis)
Forebyggelse af postpost-operativ kvalme og opkastning
Mb Addison / hypofyseinsufficiens
Relative glukokortikoide (antiinflammatoriske) og
mineralokortikoide aktiviteter af forskellige
binyrebark steroid præparater
Præparat
•
•
•
•
Native og syntetiske steroider
Hydrokortison
Prednisolon
Metylprednisolon
Dexamethason
• Fludrokortison
Antiinflammatorisk/
Mineralokortikoid
effekt
• 1/1
• 4/0.5
• 5/0.2
• 30/0
Dosis
20 mg
5 mg
4 mg
0,75 mg
• 10/150
Glukokortikoid bivirkninger (i)
• Endokrine/Metaboliske
Trunkal fedme, moon face, buffalo hump
Diabetes mellitus
Acne, hirsutisme, impotens
Væksthæmning
Ødemer, Na retention, hypokaliæmi
Negativ nitrogen balance
Sekundær binyrebarkinsufficiens
Dissocierede steroider
Glukokortikoid bivirkninger (ii)
GCS
Hsp90
GCS receptor
Kardiovaskulære
Gastrointestinale
Øjne
Muskulo-skeletale
Psykiatriske
Hud
Immunsystemet
GCS receptor
guarded by Hsp90
Transcription factor
GCS receptorcomplex
DNA
Decoiling
Transrepression
Transactivation
Decrease inflammatory proteins
Increase antiinflammatory proteins
Side-effects
4
Overvejelser under glukokortikoid terapi
Overvejelser før glukokortikoid terapi
• Hvor alvorlig
sygdom?
• Hvor lang tids terapi?
• Dosis?
• Disposition til anden
sygdom (diabetes,
osteoporosis, TB etc)?
• Glukokortikoid
præparation?
• Konstant dosering?
• Anden terapi?
•
•
•
•
•
Begræns kalorieindtag.
Saltrestriktion
Antacida, H2 receptor antagonist eller PPI.
Evt steroid administration hver 2. dag.
U d llangvarig
Under
i steroid
id behandling
b h dli sikre
ik tilstrækkelig
il
kk li dosis
d i i.f.m.
if
akut stress.
- som tommelfingerregel fordoble vedligeholdelsesdosis.
• Minimer osteopeni:
– Sikre højt calcium indtag
– Tilskud af vitamin D ved nedsat calciferol eller 1,25(OH)2 vit D
– Overvej andre lægemidler mod osteoporose
Døgnproduktion og cirkulerende koncentrationer
Sekretionsrate (optimale forhold)
Kortisol
Aldosteron
10mg/døgn
0,125 mg/døgn
Plasmakoncentration
8 A.M.
4 P.M.
16 µg/100ml 0,01µg/100/ml
4 µg/100ml 0,01 µg/100ml
Stress And the HPA axis
5