1. No category

Farmakologisk behandling af
sygdomme i
hypofyse/hypothalamus/binyrer
Sammenhæng mellem hypothalamus og hypofyse
nucleus supraopticus
nucleus paraventricularis
Udvikling:
Baglap: neuralrørets neuroderm
Forlap: Rathkes poche, fra
mundhulens ektoderm
Torben Laursen, lektor, dr.med., ph.d.,
Speciallæge i klinisk farmakologi, Aarhus Universitet og Århus Universitetshospital
Hypofyseinsufficiens
Hypothalamus - neuroendokrine funktioner
Regional and national observed and expected cause-mortality rates in 1014
patients with hypopituitarism
Symptomer evt. relateret til patientens grundsygdom
Fødeintagelse og spisemønstre (obesitas, anoreksi)
Cause mortality
Observed
deaths
National
Expected
deaths
p
Regional
Expected
deaths
SMR
SMR
p
Respiratory
Cardiovascular
Malignancy
Cerebrovascular
Others
35
60
27
23
36
13·18
33·00
27·80
9·44
13·28
2·66
1·82
0·97
2·44
2·71
<0·0001
<0·0001
0·6
<0·0001
0·002
13·75
37·04
29·12
11·36
14·93
2·55
1·62
0·93
2·03
2·41
<0·0001
<0·0001
0·7
0·002
0·002
Total
181
96·67
1·87
<0·0001
106·68
1·70
<0·0001
Temperatur regulation
Søvn-vågen cyklus
Hukommelse og adfærd
Funktion af autonomt nervesystem (ex. spinchter)
Tørst (diabetes insipidus)
SMR=standard mortality ratio.
Lancet 357:425;2001
Hypothalamus – hypofyse – prolaktin - akse
↓
Hyperprolaktinæmi
Symptomer:
Kvinder:
• Menstruationsforstyrrelser og infertilitet
• Galaktoré
• Skægvækst
• Nedsat libido
Mænd:
• Nedsat libido og impotens
• Nedsat skægvækst og kønsbehåring
• Små testikler
• Galaktoré
Mænd og kvinder:
• Påvirkning af synsnerve + hypofysefunktion
1
Hyperprolaktinæmi
Hypothalamus – hypofyse – binyre - akse
↓
Behandling?
Hypofyseinsufficiens
Undersøgelse af hypofysefunktion: ACTH
Hypofyseinsufficiens
Behandling af sekundær binyreinsufficiens (-ACTH)
Symptomer på nedsat ACTH produktion:
glukokortikoid (tabl. Hydrokortison, Addison krise: stor iv dosis).
træthed, vægttab, kvalme og opkastninger.
Dosis: individuel, voksne 15-30 (10-20) mg/dag
2 doser, mest morgen (døgnrytme).
Potentielt livstruende tilstand
tilstand, kræver øjeblikkelig behandling.
behandling
Compliance!
Pituitært koma:
Symptomer på insufficient behandling:
nedsat bevidsthed, hypoglykæmi, hyponatriæmi, hypotermi, oliguri, hypotension
Undersøgelser:
Træthed, svimmelhed, kvalme, opkastninger, forstyrret elektrolytbalance.
Fysisk stress eller infektioner:
blodprøver før og 30 minutter efter injektion af ACTH analog.
Evt metyrapontest (hæmmer 11-hydroxylering) eller ITT.
Midlertidig øgning af hydrokortison dosis (x 2-6) er ofte nødvendig.
Patienterne bør bære kort med information om aktuel kortisol behandling.
Hypothalamus – hypofyse – thyroidea - akse
↓
Hypofyseinsufficiens
Undersøgelse af hypofysefunktion: TSH
Symptomer på nedsat TSH produktion (hypothyroidisme):
f.x. træthed, vægtøgning, tør hud, forstoppelse.
Undersøgelser:
Blodprøver:
T4 + T3-test eller frit T4
T3 og TSH kan være normalt eller lavt.
2
Hypofyseinsufficiens
Hypothalamus – hypofyse – gonade - akse
↓
Behandling af sekundær hypothyreoidisme (-TSH)
Thyroidea hormon:
thyroxin (T4).
(T4)
Tabl. Eltroxin én gang dagligt.
Daglig dosis: 0.05-0.2 mg; forsigtig start ved f.eks. ældre og hjertesyge.
Substitution med glukokortikoid iværksættes først.
Behandlingen er livslang.
Hypofyseinsufficiens
Hypofyseinsufficiens
Undersøgelse af hypofysefunktion: FSH / LH
FSH/LH:
stimulerer kønskirtlernes produktion af kønshormoner
Symptomer på nedsat produktion af FSH og LH:
Kvinder:
uregelmæssig eller ophørt menstruation og dermed infertilitet.
Mænd:
Nedsat muskelmasse, skægvækst, kønsdrift og spermiogenese.
Undersøgelser:
Blodprøver: kønshormoner, FSH og LH, S-prolaktin
sædanalyse, orchidometri.
Figure 1:
Effect of gonadotropin deficiency and sex-steroid replacement on
standardised mortality ratio in patients with hypopituitarism
Lancet 357:425;2001
Hypofyseinsufficiens
Hypofyse / hypothalamus lægemidler
GnRH-agonister
Behandling af sekundær hypogonadisme (-FSH / LH)
Syntetiske GnRH-analoger:
Undersøgelsesresultater sammenholdes med patientens alder og symptomer.
Kvinder:
Virkemåde:
Initialt:
1-2 uger:
g
Behandling:
buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelin
↑ FSH / LH
↓ FSH / LH og sekundært testosteron , estradiol, gonadefunktion
tabletter med østrogen og progesteron.
Administration:
Mænd:
ofte sekvensbehandling sv.t. kvindens normale cyklus.
sc, im,depot, intranasalt
i.m. inj. af testosteron (hver 2-4. uge).
Anvendelse:
i.m. inj. testosteronundecanoat (hver 10-14. uge)
c. prostata, c. mamma, fibromyoma uteri, endometriose, pubertas præcox,
pulsatil stimulationsbehandling ved infertilitet (IVF) i kombination med
gonadotropiner (HMG (FSH + LH) eller rekombinant FSH og HCG (LH)
3
Hypothalamus – hypofyse (GH) – IGF - akse
GH signal transduction pathways
GH
Cell membrane
|° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |°
||||||||||||||||||||||||||||||
°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°
G-proteins

PLC

DAG

Ca2+ influx
PKC
 JAK2

IRS-1,2

MAP kinase

PI-3 kinase

……….
JAK2
GHR
|° |° |° |°
||||
°°°°
GHR
|° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |° |°
|||||||||||||||||||||||||
°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°
JAK2
P
JAK: Janus Kinase
MAP: mitogen-activated protein
P
P
Stat5

CIS
Stat3

MAPK
Gene transscription
SOCS
STAT: signal transducer and activator of transcription
SOCS: suppressors of of cytokine signalling
CIS: cytokine-inducible SH2-containing
An intermittent (male) GH pattern activates STAT5 more efficiently than a continuous (female) pattern
(e.g. due to stimulated synthesis of SOCS-CIS proteins by constant exposure).
Hepatic STAT5 transcriptional activity is required for induction of male-specific GH pulse dependent
liver gene expression and body growth in rats.
Torben Laursen, 2004
Hypofyseinsufficiens
Hypofyseinsufficiens
Væksthormon (GH)
Væksthormon (GH)
Mangelsymptomer hos børn:
GH sekretion (ca. 0,5 mg / dag) varierer med alder, køn, faste,
kropssammensætning, sygdom (anoreksi, malreguleret DM).
Væksthæmning.
M
Mangelsymptomer
l
t
hos
h voksne:
k
GH stimulerer produktion af vækstfaktorer (f.x. IGF-I) i lever
selvstændige effekter af GH (øget lipolyse m.v.)
GH stimulerer højdevækst hos børn, regulerer omsætningen af
næringsstoffer og har betydning for bl.a. kroppens
sammensætning af fedt- og muskelvæv.
Hypofyseinsufficiens - diagnose
Insulin tolerance test (ITT)
bl.a. træthed, nedsat VO2max, nedsat muskelstyrke og -masse, abdominal fedme.
Undersøgelser:
Vækst, GH stimulationstest (f.x.: ITT, GHRH + pyridostigmin).
Blodprøvetagning m.h.p. måling af koncentrationen af væksthormon.
Hypofyseinsufficiens
Behandling af væksthormonmangel (GH-deficiens)
Administration: subkutan injektion (lår / mave) om aftenen
Dosis individuel, typisk 25-50 µg/kg/dag
Børn: eks.: 20 kg: 0,5-1 mg (1,5-3 IE)/dag
Voksne: dosis øges langsomt fra 0,5-0,9 op til 3 IE/dag
Evt. højere dosis til kvinder; ved pubertet; lavere dosis til ældre
4
Patterns of GH exposure
Indikationer for GH behandling
Stimulation af vækst hos børn:
20
S erum G H (µg/L)
Endogenous G H secretion
Serum G H (sc injection)
15
S erum G H (im injection)
GH-deficiens (isoleret eller som led i panhypopituitarisme)
Turner Syndrom
Kronisk nyreinsufficiens
Prader Willi Syndrom
Nyfødte Small for Gestational Age (SGA)
10
Normalisering af metabolisme og kropssammensætning:
5
0
O 800
12O O
16O O
2O O O
2 4O O
O4OO
O 8O O
clock-tim e
Børn / unge med ovennævnte tilstande
Voksne med svær GH-deficiens
USA: patienter med AIDS (anabol effekt)
Torben Laursen, 2004
Hypofyse / hypothalamus lægemidler
GH hypersecretion / acromegaly
Akromegali
Medicinsk behandling I:
dagl. sc injektion af somatostatinanalog: octreotid, lanreotid
mdl. im injektion af depot (LAR): microsfærer af polymerer
Pegvisomant
GH/GHR interaction
Virkemåde:
Vi
k åd
hæmmer sekretion af GH, insulin, glukagon, vaso-aktivt intestinalt peptid.
Bivirkninger: anoreksi, emesis, mavesmerter, meteorisme, løs afføring,
diaré, galdesten, nedsat glukosetolerance
GHA/GHR interaction
Site 2
Site 2
Site 1
Site 1
Medicinsk behandling II:
Signal
Transduction
GH receptor antagonist, pegvisomant: ↑ IGF-I, ↓GH
primært ved insufficient effekt / bivirkninger af analoger
X
No Signal
Transduction
Steroidhormoner
BINYREBARKHORMONER /
FARMAKOLOGI
• Glukokortikoider
• Mineralokortikoider (aldosteron)
• Androgener
5
Kliniske tilstande med over/underproduktion
af binyrebarkhormoner
Syntese af steroidhormoner
• Cushing’s syndrom (kortisol)
• Conn
Conn’ss syndrom (hyperaldosteronisme)
• Hirsutisme/Virilisering (androgen)
• Morbus Addison (binyreinsufficiens)
KLASSIFIKATION AF
HORMONRECEPTORER
Hormon virkning på intracellulære
receptorer
• Intracellulære receptorer: Glukokortikoider,
Mineralokortikoider, Østradiol, Progesteron,
A d
Androgener,
Trijodthyronin,
T ij d h
i 1,25
1 25 OH D3.
D3
• Membranreceptorer: Insulin, IGF-I, EGF, GH,
Prolaktin, Cytokiner, NGF, ANP, TSH, LH, FSH,
PTH, Somatostatin, Glukagon etc.
BINYREBARKHORMONER
Virkninger af glukokortikoider
Virkningsmekanisme:
1a. Steroid
Steroid--receptor komplekser dannet i cytoplasma optages i cellekernen.
p komplekset
p
modificerer transkriptionen
p
af mm-RNA fra
1b. Hormon
Hormon--receptor
DNA, og syntese af lipokortiner induceres.
1c. Lipokortin-1 (annexiner) inhiberer aktivering af cellemenbranens fosfolipase A2.
1d. Derved nedsættes frigivelsen af arakidonsyre fra fosfolipider, og dannelsen
af prostaglandiner (PG) og leukotriener nedsættes.
2.
Desuden hæmmes COX-2, og produktionen af PG og cytokiner (interleukin-1,
TNF-α) nedsættes.
6
Immun-adrenal akse
ALDOSTERON: THE RAAS AXIS
Indikationsområder for systemisk
behandling med glukokortikoider
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
GLUKOKORTIKOIDER
(administrations måde)
Inflammatoriske muskel og ledsygdomme
Inflammatoriske tarmsygdomme
Allergiske sygdomme
Immunologiske nyresygdomme
Transplantations immunologi
Lymfoproliferative sygdomme
Immunologiske hæmatologiske sygdomme
Hjerneødem
Kronisk aktiv hepatitis (visse former)
Thyroiditis og thyroidearelateret eksoftalmus
Meningitis (sepsis)
Forebyggelse af postpost-operativ kvalme og opkastning
Mb Addison / hypofyseinsufficiens
•
•
•
•
•
•
•
•
Per os
Intravenøst
Intramuskulært
Intraartikulært
Inhalation
Kutant
Øjne, ører etc
Rektalt
Relative glukokortikoide (antiinflammatoriske) og
mineralokortikoide aktiviteter af forskellige
binyrebark steroid præparater
Native og syntetiske steroider
Præparat
•
•
•
•
Hydrokortison
Prednisolon
Metylprednisolon
Dexamethason
• Fludrokortison
Antiinflammatorisk/
Mineralokortikoid
effekt
• 1/1
• 4/0.5
• 5/0.2
• 30/0
Dosis
20 mg
5 mg
4 mg
0,75 mg
• 10/150
7
Glukokortikoid bivirkninger (ii)
Glukokortikoid bivirkninger (i)
• Endokrine/Metaboliske
Trunkal fedme, moon face, buffalo hump
Impaired glukose tolerance, diabetes mellitus,
insulin resistens
Acne, hirsutisme, impotens
Nedsat vækst hos børn
Na retention, ødemer, hypokaliæmi
Negativ nitrogen balance
Sekundær binyrebarkinsufficiens
Kardiovaskulære: Hypertension, hjerteinsufficiens
Gastrointestinale: Ulcus ventrikuli, pancreatitis
Øjne: Kararakt, glaukom
M k l k l l Myopati,
Muskulo-skeletal:
M
i osteoporose, aseptisk
ik
knogle nekrose
Psykiatri: Kramper, psykoser, depression
Hud: Facial erytem, fragil hud, ecchymoser,
striae, nedsat sårheling
Immunsystemet: Øget infektionstendens
Overvejelser under glukokortikoid terapi
Overvejelser før glukokortikoid terapi
•
•
•
•
Hvor alvorlig sygdom?
Hvor lang tids terapi?
Hvilken dosis?
Er patienten
i
disponeret
di
til
il
diabetes mellitus,
osteoporosis,ulcus
ventrikuli, hypertension,
tuberkulosis, kroniske
infektioner, psykiske
lidelser?
• Hvilken glukokortikoid
præparation?
• Er konstant dosering
nødvendig?
• Kan dosis minimeres ved
evt anden terapi?
Døgnproduktion og cirkulerende koncentrationer
Sekretionsrate (optimale forhold)
Kortisol
Aldosteron
10mg/døgn
0,125 mg/døgn
•
•
•
•
•
Begræns kalorieindtag.
Saltrestriktion (minimere ødem, hypertension), evt. Kalium tilskud.
Antacida, H2 receptor antagonist eller PPI.
Evt steroid administration hver 2. dag.
Under langvarig steroid behandling sikre tilstrækkelig dosis ved
akut stress ( f.eks. vedligeholdelsesdosis x 2).
• Minimer osteopeni:
– Sikre højt calcium indtag (ca. 1000 mg/d)
– Tilskud af vitamin D (800 IE/d) ved nedsat calciferol eller
1,25(OH)2 vitamin D
– Overvej administration af andre lægemidler mod osteoporose
Stress And the HPA axis
Plasmakoncentration
8 A.M.
4 P.M.
16 µg/100ml 0,01µg/100/ml
4 µg/100ml 0,01 µg/100ml
8