NYHE TER OCH R APPORTER de flesta fall redan kända. En andel biverkningsrapporter inkomna under året innehåller emellertid symtom och diagnoser eller andra misstänkta säkerhetsproblem som inte är beskrivna i produktinformationen. Dessa rapporter kan behöva utredas vidare som potentiella signaler. Validerade signaler kan sedan överlämnas till den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté PR AC för vidare bedömning och eventuella regulatoriska åtgärder. Under året har PR AC givit rekommendationer avseende ett antal signaler som identifierats från biverkningsrapporter. Som exempel kan nämnas oavsiktlig exponering för opioiden fentanyl i form av depotplåster, pancytopeni för det antidepressiva medlet bupropion och läkemedelsinteraktion mellan ett antibiotikum, klindamycin, och warfarin, vilka alla är signaler från biverkningsrapporteringen som har lett till uppdateringar av produktinformationen (1). Biverkningsrapportering utgör ett viktigt instrument för att öka vår kunskap om läkemedlen. Betydelsen av biverkningsrapportering har under 2014 understrukits i en genomgång av indragningar av läkemedel inom EU orsakade av säkerhetsproblem (2). En effektiv biverkningsrapportering möjliggör en tidigare identifiering av nya biverkningar och därmed möjlighet att minimera riskerna vid användning genom att t.ex. identifiera känsliga subgrupper där nyttariskprofilen inte är lika gynnsam som för andra grupper. Nya läkemedelsbehandlingar tillkommer och det är angeläget att biverkningsuppföljningen är effektiv för att identifiera okända risker. Detta är en av slutsatserna i en studie av det europeiska läkemedelssäkerhetsarbetet som publicerats under året (3). Grupper som barn och äldre är ofta ofullständigt studerade i kliniska prövningar. Här kan biverkningsrapporteringen bidra med ytterligare värdefull kunskap. Hälso- och sjukvården ska rapportera alla misstänkta biverkningar. Det är särskilt viktigt att rapportera allvarliga och/eller okända biverkningar. Referenser 1. 2. 3. List of signals discussed at PR AC since September 2012. http://www. ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_ listing/document_listing_000375.jsp&mid=WC0b01ac0580727d1 c#section2 McNaughton R, Huet G, Shakir S. An investigation into drug products withdrawn from the EU market between 2002 and 2011 for safety reasons and the evidence used to support the decision-making. BMJ Open 2014 Jan 15;4(1):e004221. Pacurariu AC, Coloma PM, van Haren A, Genov G, Sturkenboom MC, Straus SM. A description of signals during the first 18 months of the EMA pharmacovigilance risk assessment committee. Drug Safety 2014;37(12):1059-66. Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under 2014 Det har sedan mer än tjugo år tillbaka funnits möjlighet att rapportera läkemedelsbiverkningar hos djur till Läkemedelsverket. Rapporteringen görs främst av veterinärer, men även djurägare och andra personer som har hand om djur har denna möjlighet. På Läkemedelsverket görs kontinuerligt en analys av de inkomna rapporterna och sammanställningar publiceras på Läkemedelsverkets webbplats och i Svensk Veterinärtidning. Bakgrund Sedan flera år tillbaka sker förutom rapportering till Läkemedelsverket även en vidarerapportering av de svenska biverkningsrapporterna till den europeiska läkemedelsmyndigheten i London (European Medicines Agency, EMA). Biverkningsrapporterna från de olika EU-länderna läggs in i den databas (EudraVigilance Veterinary, EVVet) som finns vid EMA, och de analyseras och diskuteras sedan regelbundet av en arbetsgrupp (Veterinary Pharmacovigilance Working Party) med medlemmar från de olika EU-länderna som arbetar med dessa frågor. Sammanställningen av ett stort antal biverkningsrapporter i EVVet-databasen ger ökade möjligheter att upptäcka nya biverkningar samt att få en överblick av de biverkningsproblem som kan vara förenade med den veterinärmedicinska läkemedelsanvändningen. 10 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 Rapporterade läkemedelsbiverkningar hos djur under 2014 Under 2014 har 486 rapporter om biverkningar av läkemedel hos djur (inkluderat reaktioner hos människa) sänts in till Läkemedelsverket. I Tabell I anges hur rapporterna fördelas på djurslag och läkemedelsgrupper (läkemedlen har grupperats enligt ATCvet-systemet). Det framgår att de flesta rapporterna rör hund och där efter följer katt, häst och nöt. Det finns sex rapporter för svin, fyra för får, fem för kanin och två rapporter för fågel. Tio rapporter rör reaktioner hos människa. ”De flesta biverkningsrapporterna rör hund” De reaktioner som rapporteras oftast är de som ses vid vaccinationer (grupp QI). Det finns även ett avsevärt antal rapporter för antiparasitära medel (grupp QP), NSAID (non-steroidal antiinflammatory drugs, icke-steroida antiinflammatoriska medel) (grupp QM) och läkemedel som har effekter på nervsystemet (grupp QN). I texten nedan redogörs, främst av utrymmesskäl, endast för en del av de biverkningsrapporter hos djur som anmälts under 2014. I FASS Vet och i de olika preparatens produktresuméer anges under rubriken ”Biverkningar” en del av de NYHE TER OCH R APPORTER Tabell I. Rapporterade läkemedelsbiverkningar hos djur 2014, grupperade enligt ATCvet-systemet. ATCvet-grupp Häst QA Matsmältningsorganen 2 Nöt Får Hund Katt 3 7 2 1 Fågel Människa 12 3 9 1 10 9 4 14 99 34 2 2 QH Hormoner 1 QI Immunologiska medel 27 21 QJ Infektionssjukdomar 12 1 QM Rörelseapparaten 20 2 39 10 QN Nervsystemet 11 1 19 6 QP Antiparasitära medel 3 8 65 18 QR Andningsorganen 1 1 3 QL Immunsystemet 4 1 1 4 71 1 38 1 9 107 1 QS Ögon och öron 9 QV Varia 4 78 191 17 4 3 Summa 3 2 QG Urin och könsorgan Summa Kanin 1 QC Hjärta och kretslopp QD Hud Svin 33 4 negativa reaktioner som diskuteras i sammanställningen nedan. I andra fall finns inte de biverkningar som diskuteras med i FASS Vet eller i produktresuméerna. De biverkningar som tagits med i sammanställningen är sådana som är frekvent förekommande, som är allvarliga eller som av andra skäl bedömts vara intressanta att diskutera. Nedan redogörs för biverkningarna hos de olika djurslagen samt hos människa. ”Penicillinchock hos häst är ett välkänt fenomen” Häst Immunologiska medel Liksom tidigare år hör reaktioner efter vaccinationer (grupp QI) till de biverkningar som rapporterats oftast hos häst under 2014. Biverkningar har rapporterats hos hästar som vaccinerats mot hästinfluensa och ibland även mot tetanus och/eller botulism. I de flesta fallen sågs nedsatt allmäntillstånd och feber, oftast i kombination med lokala reaktioner på injektionsställena (ömhet och svullnader som i några fall utvecklades till bölder), samt stelhet och ovilja att röra sig och att äta, särskilt från marken. Reaktionerna har som regel avklingat inom ett par dagar till en vecka, men symtomen var i några fall mer utdragna. Vaccinationsbiverkningar är oftast immunmedierade reaktioner orsakade av vaccinantigenet eller av någon annan vaccinkomponent, såsom adjuvans eller konserveringsmedel. I rapporteringen finns flera ponnyraser, såsom Shetlandsponny, Welshponny, Gotlandsruss, New Forest-ponny, Shetlandsponny/Welsh Mountain-ponny och svensk ridponny. Andra hästraser som finns med i rapporteringen är svenskt varmblod/halvblod, varmblodig travare, fjordhäst, Frieserhäst och Morganhäst. Sammanställningen visar att ponnyraserna utgör drygt 50 % av de rapporterade fallen. Statistik över antalet registrerade hästar födda i Sverige under 6 2 11 4 264 84 5 2 10 486 perioden 1991–2011 visar att antalet hästar som tillhör ponnyraser utgör cirka 18 % av den totala svenska hästpopulationen. Det är möjligt att ponnyraser är känsligare för vaccinationsbiverkningar än andra hästraser. Det begränsade antalet rapporter gör dock att ett sådant antagande är osäkert. Infektionssjukdomar Det finns sju rapporter om hästar som reagerade akut efter intramuskulära injektioner av bensylpenicillinprokain (penicillinchock) (grupp QJ). Hästarna reagerade strax efter injektionerna med symtom som oro, vinglighet, skakningar och ryckningar. En häst gick omkull och slängde sig omkring i boxen. Förloppen pågick från några minuter upp till cirka en halvtimme varefter hästarna återhämtade sig. Penicillinchock hos häst är ett välkänt fenomen. Hästarna återhämtar sig som regel, men i en del fall dör de. Troligen orsakas de flesta fallen av penicillinchock av prokain, som efter injektion spjälkas loss från bensylpenicillinet. Experimentella studier har visat att då prokain ges till häst i doser motsvarande dem som ges vid injektion av bensylpenicillinprokain erhålls CNS-effekter som liknar dem som ses vid penicillinchock. Bensylpenicillinprokain användes tidigare i human praktik och det förekom då biverkningar kallade Hoignés syndrom, med symtom i form av akuta akustiska och visuella hallucinationer samt medvetslöshet och kramper. Prokain stimulerar det limbiska systemet i hjärnan och då prokain ges till människa erhålls emotionella och somatiska effekter som liknar dem som ses vid Hoignés syndrom. Det limbiska systemet är känsligt för så kallad neuronal sensitisering, vilket innebär att man får ett gradvist ökat svar efter repetitiva stimuleringar med samma dos som initialt var utan effekter. Fenomenet benämns på engelska kindling (på svenska ungefär ”antändning”). Det är möjligt att en ”kindlingmekanism” till följd av upprepade injektioner av bensylpenicillinprokain kan öka risken för penicillinchock hos häst. Prokain är ett lokalanestetikum och det har föreslagits att kindlingmekanismen kan involvera en korssensitisering med andra lokalanestetika. Detta innebär att det är möjligt att I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015 • 11 NYHE TER OCH R APPORTER anestesi med till exempel xylokain i samband med tidigare kirurgi eller kliniska undersökningar för hälta kan öka känsligheten för bensylpenicillinprokain hos häst. Det är även möjligt att penicillinchock (men mera sällan) kan bero på en anafylaktisk allergireaktion. Sådana reaktioner kan i sällsynta fall även ses efter intravenösa injektioner av vattenlösliga kalium- eller natriumsalter av bensylpenicillin. Bensylpenicillin innehåller en betalaktamenhet och har, liksom ett par av substansens metaboliter, en affinitet för proteiner vilket kan ge upphov till bildning av komplex (konjugat). Dessa komplex kan ge en immunisering och framkalla en anafylaktisk chock. En häst som fick trimetoprim-sulfadiazin (Hippotrim vet) intravenöst mot en metrit (det anges att administreringen skedde långsamt, under åtminstone 30 sekunder) blev efter cirka en halv minut vinglig, ramlade ner på sidan och sparkade med benen varefter den dog. Det finns både i den tidigare svenska biverkningsrapporteringen och i internationell litteratur rapporter om att intravenös tillförsel av trimetoprim-sulfadiazin till hästar kan ge akuta anafylaktiska reaktioner och dödsfall. Mekanismerna bakom reaktionerna är inte kända. För att minimera risken för anafylaxi bör injektionen ges långsamt. Det anges i FASS Vet och i produktresumén för Hippotrim vet att intravenös injektion ska ske långsamt och med kroppsvarm lösning samt att administreringen ska avbrytas och chockbehandling sättas in vid tecken på intolerans. ”Biverkningar av NSAID kan relateras till deras primära verkningsmekanism” Rörelseapparaten Det finns tjugo rapporter för hästar som fått NSAID (grupp QM). Hästarna har reagerat med bland annat tarmstörningar, njurskador, leverpåverkan och anafylaktiska allergireaktioner. NSAID har en avsevärd användning hos olika djurslag (och även hos människa), men ingen av de använda substanserna är idealisk ur biverkningssynpunkt. Det är känt att NSAID kan ge ulcerationer och erosioner i slemhinnan i mag-tarmkanalen och även njurskador, leverskador och blödningar. Dessa biverkningar kan relateras till den primära verkningsmekanismen för NSAID; en hämning av enzymet cyklooxygenas (COX-1 och COX-2) som metaboliserar arakidonsyra till prostaglandiner och tromboxaner. Man kan vid sidan av de önskade effekterna, det vill säga de analgetiska, antipyretiska, antiinflammatoriska och trombocytaggregationshämmande effekterna, få effekter på andra vävnader där cyklooxygenas har en funktion som kan resultera i biverkningar. 12 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 Nervsystemet Ett par biverkningar inom gruppen Nervsystemet (grupp QN) rör hästar som fått sedativa medel, såsom alfa-2-receptoragonisten detomidin, eller analgetika, såsom opioiden butorfanol. Exempel på biverkningar som sågs var rörelsestörningar och balansproblem. Två av hästarna som fick detomidin reagerade inom några minuter med påtaglig hyperventilering. Det är sedan tidigare känt att hästar kan börja hyperventilera kraftigt efter intravenös injektion med alfa2-receptoragonister, såsom detomidin. Nöt Immunologiska medel Det finns 14 rapporter där det meddelas att kalvar fått bölder på injektionsställena efter vaccination mot ringorm med Trichoben vet, som innehåller försvagade mikrokonidier av Trichophytum verrucosum. Djuren drabbades av bölderna från några dagar upp till cirka en månad efter injektionerna. Bölderna var från cirka 5 cm upp till cirka 30 cm i diameter. De flesta djuren tycktes inte nämnvärt påverkade av bölderna, men i några fall var bölderna så stora att det inverkade på djurens rörelseförmåga. En del bölder dränerades medan andra sprack spontant. Innehållet utgjordes av var. I några fall gjordes odling på böldinnehållet varvid Trueperella pyogenes (f.d. Corynebacterium pyogenes) isolerades. En del djur behandlades med antibiotika och NSAID. Efter att bölderna tömts läkte de ut och djuren blev återställda. Orsaken till bölderna är oklar. De aktuella batcherna som framkallat bölderna har analyserats av det läkemedelsföretag som tillhandahåller Trichoben vet. Man anger att man inte har kunnat finna några felaktigheter. Det kan nämnas att Trichoben vet används i flera länder, framför allt i Östeuropa, utan att några bölder har rapporterats. Information om att bölder kan uppträda på injektionsställena kommer att föras in i FASS Vet och i produktresumén för Trichoben vet. Det finns tre rapporter där det meddelas att kalvar som vaccinerades med Trichoben vet efter cirka 1–2 timmar drabbats av akuta anafylaktiska reaktioner. Två av kalvarna dog medan en kalv återhämtade sig. Det finns i den tidigare biverkningsrapporteringen flera meddelanden om akuta reaktioner och dödsfall hos kalvar som vaccinerats mot ringorm. Eftersom ett mycket stort antal kalvar vaccineras årligen mot ringorm i Sverige blir den rapporterade incidensen för biverkningarna låg. Reaktionerna antas ha en allergisk genes. Det är dock oklart varför enstaka djur kan reagera med en så allvarlig akut anafylaxi. Antiparasitära medel Det finns fem rapporter där nötkreatur avmaskades med Closamectin vet pour-on (klosantel i kombination med ivermektin). Alla rapporterna rör djur som fick nedsatt syn eller blev blinda. Klosantel, som har en parasiticid effekt mot leverflundra och även vissa rund- och bandmaskar, är en potent urkopplare (uncoupler) av den oxidativa fosforyleringen i mitokondrierna. I den oxidativa fosforyleringen bildas ATP från ADP. Om denna process inte fungerar erhålls en hämning av parasiternas energiproduktion. Hos de behandlade djuren kan man vid överdosering eller hos känsliga individer få biverkningar som är relaterade till NYHE TER OCH R APPORTER Foto: Shutterstock. denna verkningsmekanism. Symtom som kan ses är generell svaghet, hypertermi, aptitförlust och diarré. Sänkt synförmåga och även blindhet ingår också i symtombilden. Detta är en biverkan som anges i FASS Vet och i produktresumén och som kan ses hos enstaka nötkreatur som behandlas med Closamectin vet. Får Hos får finns tre biverkningsrapporter för albendazol som tillhör gruppen bensimidazoler. Detta är en stor grupp antiparasitära medel som är verksamma mot endoparasiter. Biverkningar av bensimidazoler är ovanliga och som regel lindriga. Hos får används albendazol framför allt som avmaskningsmedel mot leverflundra. Det finns också en biverkningsrapport för får som vaccinerades med ett kombinerat klostridie- och pasteurellavaccin. Svin I två rapporter meddelas att spädgrisar efter injektioner av järnpreparat reagerat akut med symtom som skakningar, andnöd, kramper, kräkningar och apati. Efter en timme var grisarna normala igen. Spädgrisar behandlas ofta profylaktiskt mot järnbrist med preparat där järnet finns i komplex med dextran. Det är känt att överkänslighetsreaktioner (järnchock) i sällsynta fall kan förekomma då spädgrisar injiceras med dessa preparat. För svin finns också två biverkningsrapporter där gyltor vaccinerats mot respektive colidiarré och rödsjuka. En rapport rör smågrisar som reagerat med skakningar och kramper efter vaccination med ett vaccin mot galtlukt, som innehåller ett proteinkonjugat med en gonadotropinfrisättande faktoranalog (GnRF-analog). Hund Immunologiska medel Av de rapporter som anmäldes för hund 2014 rör de flesta vaccinationsbiverkningar (gupp QI). De basvacciner som ges till hund skyddar mot valpsjuka, smittsam leverinflammation (HCC), parvovirusinfektion och kennelhosta. Det finns också ett vaccin mot borrelios och ett mot herpesvirusinfektion. Hundar kan dessutom ibland behöva vaccineras mot rabies, leptospiros och leishmania. Alla vaccinerna utom ett vaccin mot kennelhosta administreras subkutant. Kennelhostavaccinet ges i nosen. För de olika vacciner som ges subkutant ses liknande spektra av symtom. Hundarna får som regel ett nedsatt allmäntillstånd och ibland även feber. De reaktioner som ses i övrigt består i lokala reaktioner på injektionsställena, svullnad kring nosen och runt ögon och öron, klåda på olika delar av kroppen, kräkningar, urtikaria, diarré och ataxi. I en del fall kan reaktionerna bli mycket allvarliga och dödsfall förekommer. Det kan antas att reaktionerna oftast har en allergisk genes. Antigenet som framkallar biverkningarna kan vara någon av de aktiva vaccinkomponenterna eller någon annan komponent som ingår i vaccinet. För det vaccin mot kennelhosta som ges intranasalt ses biverkningar främst från de övre luftvägarna i form av hosta, nysningar och rosslingar. Dessa biverkningar är som regel relativt lindriga. Biverkningar av vaccinet mot borrelia rör främst lokala reaktioner på injektionsställena. Ett brett spektrum av hundraser finns med i biverkningsrapporteringen för vacciner, men de sammanställningar som gjorts indikerar att det finns en överrepresentation för små hundraser. Det är möjligt att det dessutom kan finnas en genetisk predisposition hos en del hundraser, såsom chihuahua. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 • 13 NYHE TER OCH R APPORTER Antiparasitära medel Inom gruppen antiparasitära medel (grupp QP) finns elva biverkningsrapporter om hundar som reagerat på ett fästinghalsband som innehåller deltametrin som aktiv substans (Scalibor vet halsband) och tio rapporter om hundar som reagerat på ett fästinghalsband som innehåller flumetrin som aktiv substans (Seresto vet halsband). De negativa reaktioner som rapporterats för dessa preparat var främst hudbiverkningar och neurologiska biverkningar. Deltametrin och flumetrin tillhör gruppen pyretroider, som hos husdjur används för att bekämpa artropoder (fästingar, loppor, löss, knott, myggor). Pyretroider verkar hos artropoderna genom att öppna spänningsberoende natriumjonkanaler i nerver, vilket leder till neuronal membrandepolarisering. Det är troligt att man hos de hundar där neurologiska biverkningar ses får en så stor hudabsorption av pyretroiderna att systemeffekter erhålls och att mekanismerna för effekterna på de neuronala funktionerna hos hundarna är liknande dem som föreligger hos artropoderna. Hudlesionerna kan antas ha en allergisk genes. Det finns 17 biverkningsrapporter för hundar som fått preparat som innehåller makrocykliska laktoner. Till denna grupp hör avermektinerna och milbemycinerna. Dessa substanser är verksamma både mot vissa inälvsmaskar (nematoder) och mot ektoparasiter (artropoder) och de benämns därför endektocider. Substanser som finns med i 2014 års biverkningsrapportering är selamektin (Stronghold spoton), moxidektin (Advocate spot-on) och milbemycinoxim (Milbemax vet tabletter; Interceptor vet tabletter). Det kliniska förloppet inkluderar oftast neuronala symtom som ataxi, svårighet att hålla balansen, muskeldarrningar och beteendeförändringar. Bradykardi, trötthet, kräkningar och diarré förekommer också. I en rapport meddelas att skabbangripna fjällrävar i Västerbotten och Jämtland ges prinskorvar injicerade med Dectomax vet, som innehåller avermektinen doramektin (registrerad till nöt, får, ren och svin). Korvarna läggs ut i lyorna (en korv per räv). Av misstag åt en hund (en vorsteh) upp samtliga preparerade korvar (40 stycken). Efter 2–3 dagar fick hunden rödflammig hud, urtikaria och klåda. Hunden fick kortison och symtomen avklingade då snabbt. De makrocykliska laktonerna har hos parasiterna en affinitet för GABA- och glutamatreglerade inhibitoriska kloridjonkanaler i nerver. Hos däggdjur begränsar blod-hjärnbarriären upptaget av de makrocykliska laktonerna i CNS. I de fall där hundar reagerar med neuronala symtom antar man att en så stor mängd substans har passerat över blod-hjärnbarriären att detta framkallat en effekt på den inhibitoriska GABA-reglerade neuronala transmission som finns i hjärnan hos däggdjur. Upptaget av de makrocykliska laktonerna över blod-hjärnbarriären begränsas av p-glykoproteinpumpen. Man har sett att vissa colliehundar kan vara särskilt känsliga för en del makrocykliska laktoner (främst ivermektin). Dessa hundar har en mutation i den gen som kodar för p-glykoprotein (mdr1-genen), vilket gör att mer substans passerar blod-hjärnbarriären jämfört med hundar som inte har denna mutation. Det finns 16 rapporter för hundar som behandlats med Bravecto tuggtabletter (fluralaner), som är ett systemiskt verkande medel mot loppor och fästingar. I de flesta rap- 14 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 porterna meddelas att hundarna reagerat med diarré, ibland vattentunn eller blodig, samt inappetens och kräkningar. Symtomen kom efter någon dag upp till en vecka och varade som regel ett par dagar. Det anges i FASS Vet och produktresumén för Bravecto att kliniska studier har visat övergående gastrointestinala reaktioner som diarré, kräkning, aptitlöshet och dreglande hos 1,6 % av behandlade hundar. Det finns tre biverkningsrapporter för Certifect spot-on, som är ett medel mot ektoparasiter hos hund. Certifect innehåller amitraz, fipronil och (S)-metopren. En hund blev vinglig, ostadig och mycket trött flera timmar efter applikationen. En hund blev svajig i bakdelen och låg mycket. Den återhämtade sig inom ett dygn. En hund blev döv under cirka två dagar efter behandlingen. Trötthet och vinglighet kan troligen relateras till en effekt av amitraz. Denna substans verkar hos artropoder som en agonist till presynaptiska oktopaminreceptorer, som är homologa till de presynaptiska alfa-2-receptorerna hos vertebrater. I de fall biverkningar fås av amitraz ses symtom som liknar de terapeutiska effekterna av alfa-2-receptoragonister (såsom medetomidin). I dessa fall kan alfa-2-receptorantagonisten atipamezol användas som antidot. Vad som gjorde att en hund reagerade med övergående dövhet är oklart. ”Hundar kan vara mycket känsliga för de negativa effekterna av NSAID” Rörelseapparaten De rapporter som finns inom gruppen Rörelseapparaten (grupp QM) rör alla NSAID-preparat. De NSAID som finns med i rapporteringen är meloxicam (21 rapporter), karprofen (11 rapporter), firocoxib (4 rapporter), robenacoxib (2 rapporter) och natriumpentosanpolysulfat (1 rapport). Hos de flesta hundarna sågs kräkningar och diarréer, som i många fall var blodblandade. Hundarna återhämtade sig som regel, ofta efter intensivbehandling, men sju av hundarna dog eller avlivades i dålig kondition. Hundar kan vara mycket känsliga för de negativa effekter som NSAID kan ge. Skador på mag-tarmslemhinnan är därvid de vanligaste biverkningarna. Som nämnts är de huvudsakliga farmakologiska (positiva) egenskaperna hos NSAID relaterade till substansernas primära verkningsmekanism, som är en hämning av cyklooxygenas (COX-1 och COX-2). Man kan vid sidan av de önskade effekterna av NSAID få effekter på andra vävnader där NSAID har en funktion, vilket kan resultera i biverkningar. I mag-tarmslemhinnan är COX-1 ansvarigt för syntesen av prostaglandiner som hämmar syrasekretion och ökar mukusproduktion och därigenom skyddar slemhinnan. Om NSAID hämmar COX-1 i mag-tarmslemhinnan kan det orsaka dyspepsi, illamående, kräkningar och diarré, och i en del fall även ulcerationer och erosioner. Andra biverkningar som kan ses hos hund som behandlas med NSAID är njurskador, leverskador och blödningar. NYHE TER OCH R APPORTER Foto: Shutterstock. Nervsystemet Biverkningarna inom gruppen Nervsystemet (grupp QN) rör hundar som fått sedativa medel, såsom alfa-2-receptoragonisterna medetomidin och dexmedetomidin, analgetika, såsom opioiderna butorfanol och metadon, anestetika, såsom propfol, eller antiepileptika, såsom imepitoin. Exempel på biverkningar som rapporterades är cirkulationssvikt, bleka slemhinnor och andningsuppehåll. Det finns i den tidigare biverkningsrapporteringen ett avsevärt antal rapporter om allvarliga reaktioner hos hundar som fått dessa preparat. Ögon och öron Inom gruppen Ögon och öron (grupp QS) finns fem rapporter om hundar som fått kraftigt nedsatt hörsel eller blivit döva efter behandling med antiinfektiva örondroppar (Canaural vet i 3 fall; Surolan vet i 1 fall; Otomax vet i 1 fall). Det finns i den tidigare svenska biverkningsrapporteringen flera rapporter om hörselnedsättning och dövhet efter behandling med antiinfektiva örondroppar. Orsaken till hörselnedsättningen är inte känd, men en trolig mekanism är att preparaten framkallar reaktioner i ytter- eller mellanörat som gör att ljud inte förmedlas in till innerörat (konduktiv hörselnedsättning). Detta kan framkallas av inflammation i ytter- eller mellanörat (otitis externa eller otitis media), allergi med vätska i mellanörat (serös otitis media), förtjockning eller sklerotisering av trumhinnan (membrana tympani) eller stelhet i benkedjan i mellanörats ben (hammaren, städet och stigbygeln) (osteoskleros). En direkt skada på hårcellerna eller andra strukturer i innerörat eller på hörselnerven är även en möjlighet. Det är känt att detta kan framkallas av en del läkemedel, till exempel aminoglykosidantibiotika och polymyxin B när dessa når innerörat via den systemiska cirkulationen. Katt Immunologiska medel Liksom hos hund rapporterades hos katt de flesta biverkningarna för vacciner (grupp QI). De basvacciner som ges till katt skyddar mot kattpest och kattsnuva. Kattpest orsakas av kattens parvovirus (felint parvovirus = felint panleukopenivirus). Kattsnuva är ofta komplex med sjukdomsframkallande virus, såsom herpesvirus (felint herpesvirus = felint rhinotrakeitisvirus) och calicivirus (felint calicivirus), och även bakterier såsom mykoplasma och bordetella. Biverkningsrapporteringen visar att de negativa effekterna hos katter vid vaccination i de flesta fallen kan relateras till överkänslighetsreaktioner (anafylaktiska reaktioner; anafylaxi). Dessa reaktioner erhålls huvudsakligen i vävnader som är i kontakt med kroppsytor, det vill säga mag-tarmkanal, hud och andningsvägar. Hos katt ses oftast effekter på magtarmkanalen, med diarré och kräkningar. Vanligt är även reaktioner från huden (angioödem) och ibland ses också symtom från andningsvägarna (rinit och dyspné). Den allvarligaste formen av anafylaktisk reaktion, det vill säga anafylaktisk chock, innefattar som huvudsymtom en kardiovaskulär kollaps, som betingas av en allmän vasodilatation. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 • 15 NYHE TER OCH R APPORTER Det finns sex rapporter där kattungar fått tecken på artrit efter att ha vaccinerats med vacciner som innehåller en caliciviruskomponent. Det finns i den tidigare svenska biverkningsrapporteringen, liksom i litteraturen, många meddelanden om att kattungar kan drabbas av artriter i samband med vaccinering mot calicivirusinfektion. Det är också välkänt att infektioner med calicivirus kan ge artriter hos kattungar. Mekanismen för artriterna antas involvera en deponering i synovialmembranen i lederna av immunkomplex mellan calicivirusproteiner (som katterna exponeras för via vaccin eller via infektion) och antikroppar som bildas mot dessa proteiner. Detta ger upphov till en inflammatorisk process som resulterar i artrit. Beträffande de kattraser som finns med i rapporteringen: det finns 13 rapporter för ragdoll, 11 rapporter för huskatt, 2 rapporter för respektive perser och norsk skogkatt och en rapport vardera för respektive devon rex, europé, main coon, siames, sokoke och en icke angiven ras. Det finns sedan tidigare ett avsevärt antal svenska rapporter om vaccinationsreaktioner hos ragdoll. Ragdoll är en populär raskatt i Sverige och det kan därför vara svårt att avgöra om det stora antalet ragdolls med biverkningar utgör en reell ökning eller ej, men det kan tyda på att denna kattras har en särskild benägenhet att drabbas av reaktioner i samband med vaccinationer. ”Det är välkänt att katter är mycket känsliga för permetrin” Antiparasitära medel Inom gruppen Antiparasitära medel (grupp QP) finns fem rapporter för Seresto vet halsband som innehåller pyretroiden flumetrin samt imidakloprid som aktiva komponenter. Exempel på symtom som sågs var balansrubbningar samt klåda, sår och fukteksem på platsen för halsbandet. I en rapport meddelas att en katt av misstag fick Exspot vet spot-on (permetrin) av djurägaren. Detta upptäcktes snabbt och katten tvättades med en detergent. Dagen därpå var katten letargisk och hade anorexi. Den återhämtade sig sedan. Det är välkänt att katter är mycket känsliga för permetrin och att det är kontraindicerat att ge Exspot vet till detta djurslag (vilket anges på förpackningen och i produktinformationen). Rörelseapparaten För NSAID finns åtta rapporter rörande katter som fått Metacam för katt oral suspension (meloxicam). Exempel på symtom som rapporteras hos de behandlade katterna var nedsatt allmäntillstånd, kräkning, konstipation och njurskada. I några fall var det oklart om de observerade symtomen var relaterade till Metacambehandlingen eller kunde ha annan orsak. 16 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 Hormoner Det finns fyra rapporter för katter som behandlats med tiamazol (Felimazol vet) mot hypertyreoidism. Exempel på symtom som katterna visade är inappetens, fukteksem runt ögon och öron samt klåda, sår och svullnader i huvudet och på benen. Det anges i FASS Vet och i produktresumén att Felimazol vet i sällsynta fall kan ge biverkningar, såsom kräkningar, håglöshet och hudbiverkningar (klåda och sår), samt hematologiska avvikelser. Kanin Fyra biverkningsrapporter rör kaniner som vaccinerats med ett vaccin (Nobivac Myxo-RHD) mot akut virushepatit (rabbit viral haemorrhagic disease) och myxomatos. Vaccinet innehåller levande myxomavirus som uttrycker kapsidproteingenen för virushepatit. I en rapport meddelas att en av två vaccinerade kaniner elva dagar efter en vaccination med Nobivac Myxo-RHD fick svullna ögonlock och svullen vulva. Kaninen hade också en knöl på injektionsstället. Allmäntillståndet var gott och kaninen återhämtade sig fullständigt. I en rapport meddelas att en av femtio kaniner som vaccinerades med Nobivac Myxo-RHD, efter cirka ett dygn blev slö, tappade aptiten och blev svullen runt ögonen och könsöppningen. Kaninen blev återställd. I en annan rapport meddelas att bland femton kaniner som vaccinerades med Nobivac Myxo-RHD sågs hos fyra kaniner blefarit samt purulent nos- och ögonflöde som började cirka en till två veckor efter vaccinationerna. En annan kanin fick kraftig dyspné och dog elva dagar efter vaccinationen med Nobivac Myxo-RHD. Det anges i FASS Vet och i produktresumén för Nobivac Myxo-RHD att lindriga tecken på myxomatos i mycket sällsynta fall kan förekomma inom tre veckor efter vaccination. Symtom på myxomatos hos kanin är bland annat svullnad runt ögonen, purulent ögonflöde och svullna könsdelar. De biverkningsspektra som beskrivs i rapporterna ovan där kaninerna visade lindriga symtom, beskrivs i FASS Vet och i produktresumén för Nobivac Myxo-RHD. Det är möjligt att de kaniner som visade allvarliga symtom på myxomatos kan ha smittats innan immunitet hunnit utvecklas. Fågel I en rapport meddelas att i en flock om 56 rasfjäderfän som vaccinerades mot infektiös laryngotrakeit, där vaccinet i enlighet med instruktionen administrerats som ögondroppar, fick hälften av hönsen konjunktivit, med irritation, hyperemisk konjunktiva, ökad vätskeproduktion samt ihopklibbade ögonlock. Hönsen baddades i ögonen med koksalt och samtliga djur tillfrisknade utan men. En rapport rör en undulat som tre timmar efter en injektion med det antiparasitära medlet Noromectin vet (ivermektin) blev somnolent och dog dagen därpå. Reaktioner hos människa Det finns tio rapporter där människor fått negativa reaktioner till följd av exponering för preparat registrerade för veterinärmedicinskt bruk. Sju rapporter rör djurägare som kommit i kontakt med Scalibor vet halsband. Exempel på NYHE TER OCH R APPORTER reaktioner är klåda på huden och i ögonen, domningskänsla eller brinnande känsla i ansiktet, muskelsmärta, urtikaria, huvudvärk och illamående. Symtomen har som regel avklingat sedan Scaliborhalsbanden tagits av hundarna. Det är troligen oftast fråga om allergiska reaktioner. En rapport rör en pojke som klappade sin hund på den plats där den fått Frontline spot-on. Efter cirka en timme blev handflatan svullen och blåaktig. Reaktionen gick över efter cirka en timme. Det handlar troligen även i detta fall om en allergisk reaktion. En svinbonde injicerade av misstag ett grisvaccin (Ingelvac CircoFLEX, Ingelvac MycoFLEX) på sig själv och fick då en senskideinflammation. ”Man är särskilt observant på nya preparat under de första åren efter introduktionen” En djurägare som hade två hundar med skabb behandlade sina hundar med Sebacil vet kutan lösning (foxim), som är en kolinesterashämmare (en organisk fosforförening). Hon hällde även lite Sebacil vet på golvet och på möblerna, bland annat på en soffa där hon sov. Efter tre månader började djurägaren få huvudvärk och kände domningar, muskelsvaghet, tics i ansiktet och stickningar i huden, som kan ha ett samband med Sebacil-användningen. Det finns dock andra möjliga orsaker till symtomen och sambandet är därför osäkert. Avslutning Godkännande och registrering av läkemedel föregås av omfattande farmakologiska och toxikologiska undersökningar. Ändå är det av tekniska skäl endast möjligt att vid introduktionen av nya läkemedel ha klarlagt de vanligaste biverkningarna. Sådana som inträffar sällan eller som är specifika för vissa djurslag eller raser inom ett djurslag kan ibland endast upptäckas i samband med den praktiska terapin. Vid granskningen av biverkningsrapporterna är man därför särskilt observant på nya preparat under de första åren efter introduktionen. Man gör också vid granskningen av biverkningsrapporterna en kausalitetsbedömning, det vill säga en uppskattning av hur troligt det är att de symtom som man ser hos djuret är relaterade till det läkemedel som getts eller om symtomen kan ha en annan orsak. Man tar härvid hänsyn till flera faktorer, såsom förekomst av kliniska och patologiska karakteristika (baserat på tidigare kunskap om preparatet), association i tid mellan behandling och negativa reaktioner, samt uteslutning av andra orsaker än läkemedlet till de iakttagna symtomen (till exempel en fortsatt sjukdomsutveckling). Det finns för veterinärer, liksom för viss personal inom human hälso- och sjukvård, en författningsmässig skyldighet att rapportera vissa biverkningar. För veterinärer anges detta i Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2012:15) om säkerhetsövervakning av läkemedel som används på djur, 13§. Även djurägare och andra personer som har hand om djur kan rapportera biverkningar. Rapporteringen av läkemedelsbiverkningar innebär möjligheter att upptäcka nya biverkningar hos djur och att bevaka kända negativa läkemedelseffekter. Rapporteringen av biverkningar utgör således ett viktigt instrument för att minimera riskerna för negativa läkemedelseffekter. Nytt lanseringsdatum för nya licenssystemet Läkemedelsverket och eHälsomyndigheten (tidigare Apotekens Service AB) har sedan 2013 ett regeringsuppdrag att ta fram ett elektroniskt system för licensansökningar. Lanseringen av den nya kommunikationslösningen, tidigare planerad till hösten 2014, kommer att ske den 1 oktober 2015. medelsverket och eHälsomyndigheten har i samråd med Apoteksföreningen beslutat att nytt lanseringsdatum för den nya kommunikationslösningen blir den 1 oktober 2015. Ytterligare information finns på www.lv.se/licens under fliken Hälso- & sjukvård/Förskrivning/Licens samt i artikeln ”Nytt IT-stöd för licensansökningar försenat” i Information från Läkemedelsverket 2014 nummer 5. Projektet försenades då det visat sig mer komplext än förväntat vilket resulterade i att kompletterande utveckling behövde göras. Denna kompletterande utveckling är nu klar. Läke- Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 • 17