1. No category

Medfödda Ciliesjukdomar
Unne Stenram, professor emeritus, och Catarina Cramnert, biomedicinsk analytiker,
Patologen, Medicinska Fakulteten och Skånes universitetssjukhus, Lund
[email protected]
[email protected]
Ytcellerna i näsan och de stora luftrören har
talrika cilier (flimmerhår), upp till 200 per
cell. Svansen på mannens sädescell (spermien) är också en cilie. Dessa cilier är rörliga. Figur 1 visar längdsnitt av cilier från
näsan. Cilien är förankrad med en rot, basalkroppen, vid basen. I figur 2 ses tvärsnitt
av en cilie på olika höjd. Utseendet varierar
med höjden. Figur 3 visar tvärsnitt av spermiesvans.
Sedan slutet av 1800-talet har man vetat,
att de flesta andra celler i kroppen har en cilie, och den kan som regel inte aktivt röra sig.
Primär ciliär dyskinesi
Historik
1901 beskrevs en sjukdom, kännetecknad
av vidgade luftrör (bronchiectasier, bronker = luftrör), inflammation i näsans bihålor (sinuit) och spegelvända organ (situs
inversus). Sjukdomen eller syndromet (en
sjukdom med många olika symptom) kal�lades sedan 1933 Kartageners syndrom. Patienterna, särskilt männen, var ofta sterila.
Orsaken till syndromet var okänd fram till
1975. Då fann samtidigt en grupp i Stockholm och en i Köpenhamn, att männen
hade orörliga spermier och att det fanns
defekter, bortfall, av strukturer i spermiesvansarna och cilierna i luftvägarna.
Elektronmikroskopister var Afzelius respektive Pedersen. Björn Afzelius fortsatte
sina undersökningar och blev nestorn för
den elektronmikroskopiska cilieforskningen (1).
Orörligheten i cilierna kan förklara, att
spermien inte kan nå ägget och att det lätt
blir infektioner i luftvägarna. Dessa infektioner är orsaken till att luftrören vidgas.
Det var svårare att förstå, varför patienter
hade situs inversus. Afzelius antog, att det
berodde på att några cilier under embryonallivet inte fungerade. Detta kunde bekräftas av en japansk grupp 1998. Cilierna
20
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
i det, som kallas Hensens nod (figur 4), står
bakåtlutade, roterar och ger en strömning
av vätska. Denna vätskeström eller några
molekyler i vätskan bestämmer hur situs
blir. Ciliernas rotation bestäms i sin tur av
ännu tidigare händelser i embryonallivet.
Dessa skeenden är nu föremål för intensiv
forskning.
Om cilierna i Hensens nod är orörliga,
blir chansen för normal situs 50 % och för
situs inversus 50 %. Man fann också redan
på 70-talet, att alla patienter av denna typ
inte hade situs inversus. Och ofta är inte ci-
Fig. 4
lierna helt orörliga. Sjukdomen har därför
bytt namn. En kort tid talades det om syndromet orörliga cilier. Nu heter det primär
ciliär dyskinesi (PCD), alltså att cilierna
har dålig rörelseförmåga. Primär innebär,
att detta inte beror på till exempel inflammation. I så fall kallas det sekundär förändring. Såväl patienter med som utan situs
inversus räknas in i PCD.
Basalkroppen, cilieroten, har också en
annan uppgift. Den medverkar vid celldelningen och kallas då centriol. Den byggs
därför upp efter varje celldelning och bryts
ner före celldelningen.
Personer med situs inversus har i Japan
angetts till 1:4 100, i Norge till 1:9 000. 2025% av fallen med situs inversus har PCD.
Diagnostik
Patienterna söker som regel på grund av
upprepade luftvägsinfektioner. Om de har
situs inversus, ligger det nära till hands att
misstänka PCD.
De kan också ha andra symptom, eftersom rörliga cilier finns på fler ställen och
även dessa kan ha nedsatt funktion. Infektion i mellanörat, eftersom cilierna där
inte fungerar. Nedsatt luktsinne, eftersom
luktämnena registreras av cilier. Symptom
från hjärnan med vidgade ventriklar (hålrummen inne i hjärnan), eftersom cilierna
på cellerna (ependymcellerna), som klär ut
hålrummen, inte fungerar. Inte bara män
utan även kvinnor kan vara sterila. Rörliga cilier i äggledaren hjälper till att föra ner
ägget till livmodern.
Cilierörligheten kan undersökas genom
att ta ett prov från näsan och undersöka
detta med hjälp av ett mikroskop.
En blåfärgad sackarinkristall kan placeras på nässlemhinnan. Tiden mäts, tills
den söta smaken känns eller den blåa färgen
syns i svalget.
Halten kväveoxid (NO) från näsans bihålor är markant nedsatt vid PCD. Den
är sänkt också vid cystisk fibros, polyper i
näsan och ibland vid infektioner. Ett nedsatt värde ger därför ingen säker diagnos.
Ett normalt värde utesluter däremot diagnosen PCD.
Man anser, att den säkraste metoden att
fastställa PCD är elektronmikroskopisk
undersökning av cilierna. Enklast är att se
på cilierna från näsan. Med en mellanrumstandborste av storleken 0,6 mm för barn,
0,8 mm för vuxna tas ett prov från bakre
delen av nedre konkan (näsmusslan). Borsten placeras sedan direkt i en fixeringslösning. Denna skickas till en avdelning
för elektronmikroskopi med erfarenhet av
PCD. Preparatet bäddas in i plast, snittas 5
mikrometer tjockt och färgas för ljusmikroskopisk undersökning (Figur 5). Områden
med cilier väljs ut och snittas för elektronmikroskopi, 60 nanometer tjockt och färgas. Granskningen i elektronmikroskopet
görs hos oss av den biomedicinske analytikern (tjänstebenämningen har tidigare
varit preparatris och senare laboratorieassistent), först var det Birgitta Carlén och efter
hennes pensionering Catarina Cramnert.
Vi ser på den allmänna uppbyggnaden av
cellerna och att den är normal. Vi letar reda
på områden med cilier, för vid PCD är det
dessa, som kan vara förändrade. Det finns
då bortfall av strukturer i flera olika varianter. Nästan alla ses bäst i tvärsnittade cilier.
Man skall granska den längre mellersta delen av cilien, som ses i den högra näst översta bilden i figur 2 och i högre förstoring i
figur 6. Normalt finns där 9 stycken yttre dubbelringar och ett centralt par. Dessa
ringar kallas mikrotubuli. Detta betecknas 9 + 2. Yttre mikrotubuli kan variera i
antal och läge på grund av inflammation.
Detta är alltså inte PCD. Strukturerna,
som är angivna i figur 5, kan vid PCD saknas, antingen var och en för sig eller i olika
kombinationer, sammanlagt omkring 12.
Vanligast är att de yttre eller inre dyneinarmarna saknas eller också både yttre och
inre samtidigt. Särskilt de inre armarna är
tunna och svåra att se i elektronmikroskopet. Trots vana finner man inte alla armar i
varje cilie. Detta kan delvis bero på att hälften av de inre armarna böjer sig och därigenom får cilien att slå. Armarna kommer
därigenom att ligga i olika plan. Det räcker
därför inte med att bara se på en cilie. Vi
granskar 50 cilier i tvärsnitt och antecknar
förekomsten av strukturerna, som ses i figur 6. Medeltalen räknas ut. Våra medeltal för en normal cilie är 7-9 yttre armar
och 3-5 inre armar. Vid PCD är medeltalen för yttre lägre än 1,8 och för inre lägre
än 0,8. Några exempel på PCD ses i figur 7.
Det finns en variant av PCD, som har elektronmikroskopiskt normala cilier. Man får
då ta hänsyn till de andra tecknen på PCD
för att komma fram till diagnos. Ofta förvillas den elektronmikroskopiska bilden av
inflammation, och det får inte misstolkas
som PCD. Som regel vill man därför undersöka 2 prov med ett halvårs mellanrum
för att vara absolut säker på diagnosen.
Genetiska undersökningar vid PCD görs
i en del länder, men vad vi vet inte i Sverige. Mutationerna vid de vanligaste formerna, bortfall av yttre och inre dyneinarmar,
är kända.
Behandling
Vi arbetar inte med behandlingen av patienterna utan ber att få hänvisa till andra
källor (2). Andningsgymnastik är viktig.
Inhalation med olika slemlösande läkemedel är vanlig. Det finns inga randomiserade
vetenskapliga studier av vilket, som i så fall
skulle vara bäst. Vaccination mot pneumococcer och influensa rekommenderas.
Andra ciliesjukdomar
Som nämndes i inledningen har de flesta
celler i kroppen en cilie, som är orörlig. I
över 100 år visste man inte, att dessa cilier
hade någon funktion. 2001 fann man, att
om cilien i njurkanalernas celler böjdes, så
utlöstes en kemisk reaktion. 2003 visades,
att vid en missbildning, Bardet-Biedls syndrom, så var det förändrade proteinet lokaliserat till ciliens rot. Då startade intensiva
21
Fig. 5
Fig. 6
studier över ciliernas normala funktion,
och om de var skadade vid olika missbildningssyndrom.
Många cilier känner av vätskeflöde, till exempel urinens inne i njurkanaler, blodets i
blodkärl, gallans i gallgångarna. Ögats tappar och stavar har en sorts cilier, som reagerar
på ljus. Fungerar inte detta, kan patienterna
bli blinda, men de behöver inte vara blinda
från födseln. I hjärnan känner nervceller av
olika signalämnen, till exempel reagerar cilier i hypotalamus på leptin, som är inkopplat i aptitregleringen. Defekter i andra cilier
kan ge förändringar i embryonalutvecklingen som skelettnissbildningar i form av för
många ben i händer och fötter (polydaktyli), och hjärnans utveckling. Olika typer av
cystnjure hör till de mera kända ciliesjukdomarna.
Cilierna i olika delar av kroppen har en
likartad uppbyggnad när det gäller deras
22
proteiner, men de har alltså olika funktion.
Det finns omkring 250 olika proteiner i en
cilie. En mutation, som drabbar ett cilieprotein, kan därför ge symptom från många olika organ samtidigt. Funktionen i olika organ
kan skadas olika mycket. Detta ger upphov
till besynnerliga syndrom. Flera sådana har
listats i en översikt i Läkartidningen (3) och
ännu fler i den internationella litteraturen (4).
Vid dessa syndrom är situs inversus ovanligt.
Även luftvägsbesvär som vid PCD är ovanliga utom vid Alströms syndrom. Trots detta
finns ännu inga elektronmikroskopiska studier av näsans cilier vid detta syndrom.
För många av syndromen är de involverade generna, deras mutationer och proteinernas funktion kända. Genterapi försöks vid
ciliesjukdomar i näthinnan, men ännu är resultaten inte särskilt bra.
Många av syndromen lappar över varandra. Ingen vet än hur många ciliesjukdomar,
som finns. Själva beskrev vi 2007 ett syndrom, som av två internationella databaser
gavs beteckningen oralfacialdigitalt syndrom
typ Stenram (5). I detta fall låg basalkrop-
Figur 1. Normala cilier från näsan. Vid
basen av cilierna ses den mörkfärgade
roten, basalkroppen (B). Ställvis finns
smalare mikrovilli (V) mellan de
bredare cilierna (C). Cilielängden är
6 mikrometer. Foto Catarina Cramnert.
Figur 2. Normal cilie från näsan och
tvärsnitt på olika höjd. Tvärsnittet har
olika utseende på olika nivåer. Några
mikrovilli ses också i stora bilden. Ciliens
bredd är 0,2 mikrometer. Foton Birgitta
Carlén och Catarina Cramnert.
Tidigare publicerad i Läkartidningen.
Figur 3. Tvärsnitt av normal spermiesvans.
Jämför med figurerna 2 och 6. Centralt i
spermiesvansen finns samma strukturer
som i näsans cilier. Även spermiesvansens
utseende varierar på olika nivåer.
Foto Catarina Cramnert.
Figur 4. Skiss av mänskligt embryo omkring
17 dagar efter ägglossning. Embryot är den
centrala plattan med huvudändan till
vänster på bilden, svansändan till höger,
ryggsidan uppåt, buksidan nedåt. Hensens
nod ses centralt i cirkeln med nedåtriktade
cilier. A = amnionsäck, Y = gulesäck.
Grafik Martin Gradén efter anvisningar
av Unne Stenram. Tidigare publicerad i
Läkartidningen.
Figur 5. Ljusmikroskopisk bild av prov från
näsan med cilieförande celler. Pilarna
pekar på cilier på epitelcellernas yta.
Foto Catarina Cramnert.
Fig. 7
Fig. 8
Litteratur
Afzelius BA. Cilia-related diseases. J Pathol
2004;204:470-7.
Barbato A et al. Primary ciliary dyskinesia;
a consensus statement on diagnostic and
treatment approaches in children. Eur Resp J
2009;34:1264-76.
parna kvar nere i cytoplasman (figur 8), och
nästan inga cilier bildades.
Referens 3 är en översiktlig mera vetenskaplig beskrivning av PCD med fler referenser.

Stenram U. Ciliopati – orsak till flera besynnerliga syndrom. Läkartidningen.
2011; 108:332-5.
Waters A et al. Ciliopathies: an expanding
disease spectrum. Pediatr Nephrol 2011
on line.
Stenram U et al. Oralfacial digital-like
syndrome with respiratory tract symptoms
from birth and centriole/basal body disarray.
Acta Paediatr 2007;96:1101-4.
Figur 6. Tvärsnitt av normal cilie från
näsan. De vanligaste formerna av primär
ciliär dyskinesi (PCD) beror på avsaknad av
yttre och/eller inre dyneinarmar. Frånvaro
av övriga namngivna strukturer är mera
ovanliga. Några av dessa förändringar
är också beskrivna i spermiesvansar, men
det vanliga är att man undersöker näsans cilier vid misstanke på PCD.
Foto Catarina Cramnert.
Tidigare publicerad i Läkartidningen.
Figur 7. Några exempel på PCD.
A normala cilier. B utan yttre armar.
C utan inre armar. D utan yttre och
inre armar. E utan nexin länkar.
Foton Birgitta Carlén och Catarina
Cramnert.
Figur 8. Den av författarna beskrivna ciliesjukdomen. Inga cilier har bildats. De
långsträckta strukturerna på cellytan är
mikrovilli (V), ej cilier. Basalkropparna
ligger kvar nere i cellcytoplasman (pilar).
Foto Catarina Cramnert. Tidigare publicerad i Acta Paediatrica och Läkartidningen.
23