1. No category

RRCT
Enorm potential, men hur får
vi till det?
Bo Lagerqvist
UCR och Kardiologen, Akademiska sjukhuset, Uppsala
Swedish Coronary Angiography
and Angioplasty Registry
(SCAAR)
Founded and managed by the
profession
Supported by the Swedish health
authorities
Independent of the “Industry”
All 29 PCI centers contributes…
1989-2013:
PCI - 270 000 procedures
Angiography only - 300 000 procedures
SCAAR – Scientific presentations :
Register studier
Svagheter
 Confounding factors ofta omöjliga att fullt kompensera för trots avancerad
statistik
 Data kvalitén ofta sämre
 Missing values – kan ge oönskad selektion
 Fodrar ofta avancerad statistik med multivarabel analys och propensity
score, svårvärderat, ”svarta lådan” effekten, risk för övervärdering.
Styrkor
 Kliniskt viktiga endpoints – sällan surrogat endpoints
 Stora studerade grupper tillåter analys av ovanliga händelser och
endpoints
 Oselekterade populationer – generaliserbara resultat till ”alla” patienter
 Alla centers är med – resultaten kan generaliseras till alla typer av sjukhus
 Billigare
 Snabbare
Register studier
Svagheter
 Confounding factors ofta omöjliga att fullt kompensera för trots avancerad
statistik
 Data kvalitén ofta sämre
 Missing values – kan ge oönskad selektion
 Fodrar ofta avancerad statistik med multivarabel analys och propensity
score, svårvärderat, ”svarta lådan” effekten, risk för övervärdering.
Styrkor
 Kliniskt viktiga endpoints – sällan surrogat endpoints
 Stora studerade grupper tillåter analys av ovanliga händelser och
endpoints
 Oselekterade populationer – generaliserbara resultat till ”alla” patienter
 Alla centers är med – resultaten kan generaliseras till alla typer av sjukhus
 Billigare
 Snabbare
Randomiserade Studier - RCT
Styrkor
 Korrekt designade studier av tillräcklig storlek är bäst vid jämförande
kliniska studier
 Utplånar(?) då icke önskvärda skillnader mellan de studerade grupperna
Svagheter
 Dyra
 Tar lång tid att genomföra och planera
 Ofta mycket selekterad population
 Ofta selekterade studie center
 Ofta används surrogat endpoints (Late lumen loss, TLR vs. Angina, MI,
Mortalitet)
 Ofta företagsfinansierade endast ekonomiskt intressanta studier
genomförs
 Ibland prematurt avbrutna pga ekonomiska skäl eller för långsam
rekrytering
När skall vi välja RCT/Registerstudier?
Icke randomiserade
Observations studier
Randomiserade
Studier (RCT)
Randomiserade
Studier (RCT)
Icke randomiserade
Observations studier
När skall vi välja RCT/Registerstudier?
Några exempel:
Exempel 1:
Förebyggande av fallskador….
Example 2
Sometimes is the difference between
treatment alternatives so large that
observational data can give strong
signals also in small materials ….
Example 2
Comparison of restenosis rate with
2 different Drug-Eluting Balloons
• SCAAR
• April 2009- September 2011
1,236 patients treated with :
• Braun SeQuent® Please N=919
• Aachen Resonance ELUTAX® , N=217
Bondesson P. et al, Eurointervention 2012;8(4):444-9
Example 2
Comparison of restenosis rate with
2 different Drug-Eluting Balloons
SCAAR
SWEDE
• SCAAR
• April 2009- September 2011
1,236 patients treated with :
HEART
Crude
0.42 (0.26-0.68
Adjusted 0.39 (0.24-0.65)
• Braun SeQuent® Please N=919
• Aachen Resonance ELUTAX® , N=217
Bondesson P. et al, Eurointervention 2012;8(4):444-9
SCAAR
Cumulative Rate of Restenosis (%)
Reported Restenosis within 1 year in DEBs used April 2009-Sept e
2013 in Sweden
SWEDE
DrugEluting
ElutingBal
Balloons
Drug
o
Braun Sequent Ple a
Achen
Resonance ELUTAX
N=2 933
N=348
Ivatec In.Pact Fa l
14
N=247
Aachen Resonance
Elutax N=308
Biotronik Pantera
N=382
12
10
8
Braun Sequent Please
N=2,933
6
4
Ivatec In.Pact Falcon
N=247
Biotronik Pantera Lux
N=247
2
0
0
90
180
270
360
Time (Days after PCI with DEB)
back
HEART
Exemplet Punktionsställe
RIVAL Study
NSTE-ACS and STEMI
(n=7021)
Randomization
Radial Access
(n=3507)
Femoral Access
(n=3514)
Blinded Adjudication of Outcomes
Primary Outcome: Death, MI, stroke
or non-CABG-related Major Bleeding at 30 days
Jolly SS et al. Am Heart J. 2011;161:254-60.
Other Outcomes
Radial Femoral
HR
95% CI
P
1.5
0.86
0.58-1.29
0.47
1.7
1.9
0.92
0.65-1.31
0.65
Stroke
0.6
0.4
1.43
0.72-2.83
0.30
Stent Thrombosis
0.7
1.2
0.63
0.34-1.17
0.14
(n=3507)
(n=3514)
%
%
Death
1.3
MI
Från SCAAR 2003-11
N > 300 000
SCAAR 2003-11, 30-day Mortality
Total Population
N= 1581 (1.2%) vs. 5091(2.4%); HR: 0.44, 95% CI (0.41-0.48)
N= 959 (1.6%) vs. 3019 (3.1%); HR: 0.48, 95% CI (0.43-0.55)
PCIs
N= 85 (0.3%) vs. 225 (0.4%); HR: 1.18, 95% CI (0.54-2.57)
SA
UA/NSTEMI
N= 655 (1.2%) vs. 1515 (1.9%); HR: 0.54, 95% CI (0.44-0.67)
STEMI
N= 565 (4.3%) vs. 2280 (7.6%) ; HR: 0.54, 95% CI (0.46-0.62)
0.1
Radial better
1
Femoral better
10
SCAAR 2003-11, 30-day Mortality
Mina slutsatser är:
• INTE att punktion i handen resulterar i en
lägre mortalitet.
Utan
• Patientgruppen som vi sticker i handen har
en genomsnittligt lägre mortalitet än
patientgruppen som vi sticker i ljumsken.
Ljumsk puntion används selektivt
- oftare på svårt sjuka patienter.
Detta kan inte kompenseras för…
Låt lotten avgöra….
Registerstudier vs RCT
Vid studier av behandlingseffekter är
”Randomiseringen kunskapens moder”
Register studier
Svagheter
 Confounding factors ofta omöjliga att fullt kompensera för trots avancerad
statistik
 Data kvalitén ofta sämre
 Missing values – kan ge oönskad selektion
 Fodrar ofta avancerad statistik med multivarabel analys och propensity
score, svårvärderat, ”svarta lådan” effekten, risk för övervärdering.
Styrkor
 Kliniskt viktiga endpoints – sällan surrogat endpoints
 Stora studerade grupper tillåter analys av ovanliga händelser och
endpoints
 Oselekterade populationer – generaliserbara resultat till ”alla” patienter
 Alla centers är med – resultaten kan generaliseras till alla typer av sjukhus
 Billigare
 Snabbare
Hur skapa en registerstudie utan denna
avgörande svaghet?
Hur skapa en registerstudie utan denna
avgörande svaghet?
Jo, genom att slumpa
exponeringsvariabeln!!!
Trombaspiration
Bakgrund

Trots primär PCI har ST elevations AMI fortfarande en hög
1 års mortalitet

Trombaspiration förbättrar




Incidens av stenttrombos
TIMI flow grade
Myocardial blush
ST-segment resolution efter STEMI

- och (därför) kanske också no reflow

Ett antal randomiserade trombaspirationsstudier har visat
vinst på surrogat endpoints

En single center studie, TAPAS, med 1071 patienter,
visade bättre överlevnad efter 1 år
TAPAS
4,6%
2,3%
ESC guidelines
Joint 2010 ESC - EACTS Guidelines
on Myocardial Revascularisation
SCAAR
SWEDE
HEART
Thrombus aspiration
in Sweden
SCAAR
SWEDE
HEART
SCAAR
Registry Studies
Thrombus aspiration in Sweden
0,20
Cumulative risk of death
SWEDE
2005-2009
0,15
Yes (N=3 666)
0,10
No (N=16 417)
HR (95% CI): 1.21 (1.08-1.35)
0,05
0,00
0
1
2
3
Years after PCI
4
5
HEART
Methods (1)


All 29 Swedish, 1 Icelandic and 1 Danish PCI center
Inclusion criteria




Exclusion criteria




STEMI and ability to provide oral consent
<24 h symptoms
correspondence between ECG and angio findings
need for emergency CABG
age <18 years
previous randomization in TASTE
1:1 randomization to manual thrombus aspiration
and PCI vs. PCI alone
TASTE
Enrolled in Denmark
N=247
trial enrollment flow chart
All patients with STEMI in Sweden and Iceland undergoing
primary or rescue PCI. N=11 709 *)
Enrolled in TASTE
N=7259
Erroneous
enrollments
N=15
Not enrolled
N=4697
Randomized in TASTE
N=7244
N=3621 assigned
to thrombus aspiration
N=3623 assigned
to conventional PCI
N=3399 underwent
thrombus aspiration
N=222 underwent
conventional PCI
N=3445 underwent
conventional PCI
N=178 underwent
thrombus aspiration
N=3621 were
followed up
N=3623 were
followed up
N=1162 underwent
thrombus aspiration
N=1162 were
followed up
N=3535 underwent
conventional PCI
N=3535 were
followed up
All-cause mortality at 30 days
HR 0.94 (0.72 - 1.22), P=0.63
Per protocol analysis based
on actual treatment:
HR 0.88 (0.66 - 1.17), P=0.38
Registerbaserade Randomiserade Kliniska prövningar R-RCT
En prospektiv randomiserad studie som använder ett
kliniskt register för en eller flera studiefunktioner
Vad kan registret göra?
Vissa eller alla delar eller av en studie






Identifiera patienter
Randomisera
Samla bakgrunds och procedurvariabler (CRF)
Assistera och samla in samtycke
Identifiera kliniska utfallshändelser (endpoint detection)
Kontrollera kliniska utfallshändelser (adjudication, CEC)
R-RCT vs. Klassisk RCT
 Kombinerar fördelarna med register och RCT
 Komplement till klassisk RCT –Ingen ersättning
 Flytande gräns mellan klassisk RCT och R-RCT
R-RCT
Värdering
av strategier och
behandlingar som redan
används i klinisk rutin
RCT
Nya, oprövade läkemedel
och tekniska hjälpmedel
Studietyp
RCT
R-RCT
Strategi
+
Device – CE märkt, använt
+
Device, first in man
+
Läkemedel i klinisk praxis
+
Läkemedel för ny indikation
+
Nytt läkemedel
+
+
Studiedesign
• Enkel hypotes, en fråga-ett svar
•
•
•
•
•
Sub-studier begränsade och enkla
Behandlingsalternativen måste finnas i klinisk
rutin
Väl definierade randomiseringsalternativ
Öppen med blind värdering av utfall (PROBE)
Blind, placebokontrollerad
Studieprocedurer
•
•
•
•
•
•
Komplett protokoll
Godkänd av nämnder och myndigheter
Riskbaserad monitorering
GCP ska följas men kan ofta göras enkelt
Källdatakrav (Source data verification)
Data säkerhets och monitoreringskommittee
(DSMB)
Utfallsmått (Endpoint)
-
Väl definierade, död enklast
Kliniska
Komplett
Tillgänglig (fördröjning i PAR)
Central händelseutvärdering (CEC) måste göras
för händelser som kan tolkas olika-speciellt viktigt
för öppna studier
Informerat samtycke
-
Enligt gällande lag och EPN godkännande
Muntligt + skriftligt
Signerade samtycken måste monitoreras
Elekroniska?
Randomisering
-
Kontinuerlig on-line
Registret hittar patienter och föreslå randomisering
Få pre-randomiseringsvariabler
Lås alla pre randomiseringsvariabler
I TASTE studien
föreslog SCAAR patienter
Did the patient consent?
Are inclusion and exclusion crieteria met?
Gav info om samtycke (men
samlade inte in dem)
Did the patient consent?
Are inclusion and exclusion crieteria met?
• Randomiserade
• Identifierade utfallsvariabler
(men kontrollerade dem inte)
Did the patient consent?
Are inclusion and exclusion crieteria met?
Datakvalitet
-
Höga krav på alla registervariabler
Monitorering
Ackreditering
Behåll specifika studievariabler i separat
databas
Studieledning
- Styrgrupp
- Studieteam
- Projektledare
- Statistiker
- Datamanager
- Registerprogrammerare
Planerade eller pågående R-RCT
VALIDATE (n=6000)
Bivalirudin versus Heparin in NST and ST- Elevation myocardial infarction in patients on modern
antiplatelet therapy in SWEDEHEART,
DETOX-AMI (n=7000)
DETermination of the role of OXygen in Acute Myocardial Infarction,
SWEDEPAD (n=2480)
SWEdish Drug Elution trial in Peripheral Arterial Disease. DES vs BMS and DEB vs POBA.
IFR SWEDEHEART (n=2000)
Instantaneous Wave-Free Ratio versus Fractional Flow Reserve in ACS
PROSPECT-2 (n=1200, hybrid trial)
Providing Regional Observations to Study Predictors of Events in the Coronary Tree. Evaluate
future events from cholesterol plaques detected by near infrared spectroscopi
DISCO (n=2480)
Evaluate if patients with out of hospital cardiac arrest should undergo routine coronary angiography
U-CARE (n=500)
Evaluation of internet based cognitive behavioural therapy (iCBT) versus usual care in patients with
depression/anxiety post MI.
Sammanfattning
• R-RCT är en nytt, viktigt koncept för klinisk
forskning där Sverige har en unik möjlighet
men det bör inte bli en B-RCT.
• Kraven på kvalitet, etik och följsamhet till
lagar och regler måste hållas höga
Tack!