Antipsykotika – Neuroleptika Kap 14 Schizofreni
2015-10-09 Antipsykotika – Neuroleptika Kap 14 • Introduktion - Bakgrund • Typiska antipsykotika • fentiazinderivat • tioxantenderivat • fenylbutanonderivat • Benzamider • Atypiska antipsykotika • klozapinanaloger • Dopaminstabiliserande medel 1 Schizofreni Akut fas: Positiva symtom – hallucinationer, vanföreställningar samt desorienterat tal och beteende (svarar på antipsykotisk medicinering) Negativa symtom – brist på engagemang, initiativförmåga och social kontakt (påverkas i mindre grad och/eller långsammare av antipsykotisk medicinering) Ur Läkemedelsboken 2011-2012 2 1 2015-10-09 Antipsykotiska medel Behandling av schizofreni Dopaminhypotesen – stark korrelation mellan antipsykotisk effekt och D2-receptorblockerande effekt (inversagonister) Ofta effekt även på 5HTreceptorer, främst 5-HT2 3 Dopaminergt neuron D1 och D5 D2 long/short, D3 och D4 4 2 2015-10-09 Biosyntes av dopamin Metabolism av dopamin NH2 HO MAO HO H HO HO O Dopamin ALDH MeO OH COMT O HO Homovanillinsyra HO HO OH O 5 Dopaminreceptorer G-proteinkopplade receptorer farmakoformodellering apomorfin Marcus Malo 2011 6 3 2015-10-09 BBB-permeabilitet – vätebindingsberoende Kp, brain = total brain-to-plasma ratio Ökad BBB permeabilitet för basiska substanser med få få vätebindande grupper Fridén et al. J. Med. Chem. 2009, 52, 6233 7 Första generationens antipsykotika (typiska) Fentiazinderivat Tioxantenderivat Fenylbutanonderivat 8 4 2015-10-09 Klorpromazin Första exemplet på ett neuroleptikum – 1952 Används fortfarande idag Svårt att dosera 6 7 5 4 S 3 2 8 9 N 10 Cl 1 N Klorpromazin 9 Utveckling av fentiazinderivat från antihistaminer 10 5 2015-10-09 Strukturell likhet mellan DA och klorpromazin 139o mellan aromatringarna Kloratomen har stor betydelse för asymmetrin, trekolskedjan mellan aminerna viktig 11 Bioisosteri viktigt S S N S N Cl OMe N N Cl N Klorpromazin N Perfenazin Me H Levomepromazin OH S S N CF3 N N Flufenazin N S Tioridazin N OH Viktiga strukturelement?? N Piperazinderivat - lågdospreparat Ger extrapyramidala biverkningar 12 6 2015-10-09 Biverkningar av antipsykotika Extrapyramidala biverkningar (äldre preparat, högre doser) Akuta biverkningar Parkinsonlika symtom – stelhet, rigiditet, tremor Akinesi – svårigheter att röra sig Akut dystoni – ofrivilliga rörelser pga muskelkramper Akatisi – svårigheter att sitta still (”myror i byxorna”) Sena biverkningar Tardiv dyskinesi - repetitiva, ofrivilliga, meningslösa rörelser Metabola biverkningar (nyare preparat, lägre doser) Viktökning Nedsatt glukosintolerans med risk för utveckling av diabetes typ II Ökning av blodfetter 13 Metabolism av klorpromazin 14 7 2015-10-09 Aktiva metaboliter av klorpromazin Ansamlas i huden 15 Tioxantenderivat OBS! Numrering 142o mellan ringarnas plan Kan förekomma i stereoisomera former (E/Z) där Z-isomeren är mest aktiv Bildar inte ringhydroxylerade metaboliter 16 8 2015-10-09 Depåpreparat Injiceras intramuskulärt - oljelösning 17 Fenylbutanonderivat – utvecklade från petidin O N COOEt Analgetikum COOEt N COOEt Petidin O N Depåpreparat finns Neuroleptikum Binder till D2- och 5HT2-receptorer Ger extrapyramidala biverkningar men lägre sedativ effekt och mindre viktökning 18 9 2015-10-09 SAR - Fenylbutanonderivat Viktiga strukturelement Tertiär amin Ogrenad 3-kolskedja 4-F substituent ökar effekt Modifierad keton minskar effekt 19 Haloperidol-liknande antipsykotika 20 10 2015-10-09 Datorbaserad passning av haloperidolliknande antipsykotika Marcus Malo 2009 21 Metabolism av haloperidol 22 11 2015-10-09 Bensamider D2-selektiva Sulpirid – låg biotillgänglighet Dålig penetration över BBB Låg potens Remoxiprid – potent ger inga extrapyramidala biverkningar men orsakar aplastisk anemi Licenspreparat 23 Andra generationens antipsykotika (atypiska) N N N Cl N H Binder till både D2- och 5HT2A-receptorer har även hög affinitet till D4-receptorer Ger mindre extrapyramidala biverkningar än dopaminselektiva föreningar Orsakar dock agranulocytos Klozapin 24 12 2015-10-09 Dibensodiazepinderivat 25 Fem tricykliska antipsykotika Me N Me N Me Me N N N N N Cl N Cl N H Klozapin S Klorpromazin N N S H Olanzapin Me N O OH N N S Quetiapin H H Cl O Asenapin 26 13 2015-10-09 Datorbaserad passning av fem tricykliska antipsykotika Marcus Malo 2009 27 Klozapin metabolism aktiv 28 14 2015-10-09 Dopaminstabiliserande medel ”Varken agonist eller antagonist” Antagonist vid dopaminerg hyperaktivitet Agonist vid dopaminerg hypoaktivitet Partiell agonist på D2 och 5HT1A antagonist på 5-HT2 29 Metabolism av aripiprazol Aktiv metabolit 30 15 2015-10-09 Att kunna • • • • • Känna igen typiska och atypiska antipsykotika Viktiga strukturelement Strukturer för metaboliter (FasI) Viktiga egenskaper för CNS-läkemedel Strukturen för dopamin 31 Frågor • Desmetylmetaboliten av klozapin är farmakologiskt aktiv och är för närvarande i klinisk prövning (Fas II) för samma indikation som klozapin. Diskutera metabolitens fysikalisk-kemiska egenskaper i jämförelse med klozapin. 32 16 2015-10-09 Frågor • Biverkningsmönstret för antipsykotika som t ex klozapin och tioridazin innehåller förutom de extrapyramidala biverkningarna även följande beskrivning: ”dimsyn och förhöjt intraokulärt tryck, muntorrhet, förstoppning och urinretention” Förklara! klozapin tioridazin 33 Frågor • Haloperidol kan ge upphov till samma typ av toxicitet som MPTP. Diskutera utifrån strukturen för substanserna och haloperidolmetaboliter 34 17
© Copyright 2024