1. No category

HPV vaccination
Vaccinationsdag
Eskilstuna
22september 2015
Ingrid Uhnoo
Nyheter
 Från årsskiftet 2014/15 - Gardasil 2-dos schema (0, 6
mån) för flickor tom 13 år (ändring i föreskrift)
 Utvidgad indikation för Gardasil: analcancer
 Nya data om duration av skyddseffekt och säkerhet
 Stockholm & Skåne kostnadsfri vaccination kv till 26 år
 9-valent HPV vaccin godkänt i EU (10 juni 2015). 2 dosstudie är under bedömning EMA.
 Expertgrupp för HPV vaccination av pojkar ska utses 2015
Sid 2. 2015-10-02
Virologi
• Egen familj: Papillomaviridae
• Infekterar hud, genital- och svalgslemhinna
• >100 HPV virustyper; ~40 infekterar genitalt
• ”Högrisk" & "lågrisk" typer avseende cancerrisk
• 13-14 typer högrisk och onkogena (orsakar cancer)
• HPV 16 och 18  70% av all cervixcancer
• HPV 6 och 11  90% av könsvårtor
Sid
.
Bakgrund
• HPV vanligaste sexuellt överförda infektionen hos kv och män
• HPV associerad med cancer i cervix, vulva, vagina, anus,
penis, mun/svalg (tonsillcancer).
• HPV orsakar 5% av all cancer i världen
• Livmoderhalscancer näst vanligaste orsaken till cancerdöd hos
kvinnor i världen - 490 000 nya fall/år varav 250 000 dör.
• I Sverige är livmoderhalscancer på 17:e plats i statistiken över
nya cancerfall hos kvinnor- ca 450 fall per år varav 150 dör
• Gyn. cellprovskontroll minskat livmoderhalscancer med 50-70%
(Sverige kv 23-50 år: 3 års intervall, kv 50-64 år: 5 års intervall)
Sid
.
Incidensen av livmoderhalscancer har minskat
signifikant i Sverige sedan 1970-talet
(SoS statistikdatabas)
35
30
1970-79
25
1980-89
20
1990-99
15
2000-2009
2010-2011
10
5
0
20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84
Sid
.
85+
Årlig sjukdomsbörda Sverige
Kvinnor
Män
Därav
Antal fall HPV 16/18
Sid
.
Cervixcancer
Vaginal ca
Vulva ca
440
45
125
300
14
40
Oropharynx ca
Anal ca
Penis ca
30
48
16
33
Därav HPV1
Antal fall 6/18
403
56
68
22
146
Därav
HPV 6/11
Därav
HPV 6/11
Kondylom
9000
8000
Larynxpapillom
10
10
103
83
89
10000
9000
Naturalförlopp HPV
• Ca 5 år efter sexdebut  ~50% av unga kvinnor infekterade
med HPV - relaterat till antal sex partners.
• HPV-infektion högst frekv i unga år (20 år) minskar sedan
• Självläkning i hög procent:
–80-90% av HPV-infektioner, 60% av lätta cellförändringar
• Kliniskt spektrum:
–asymtomatisk HPV infektion  vissa får en kvarstående
infektion  cellförändringar lätta, måttliga, svåra (CIN
1,2,3) varav 10-20%  livmoderhalscancer
Sid
.
Episome
Integration into Host Cell Genome
Cancerutveckling
tar ~20 år
Detection of
E6/E7 Oncogenes
Years
Months
Normal
Epithelium
HPV Infection
Koilocytosis
CIN1
LSIL
Screening
Sid
.
Treatment
CIN2
CIN3
HSIL
Decades
(micro-)invasive
carcinoma
HPV vacciner
• Innehåller viruslika
partiklar (VLP) uppbyggt
av hölje-protein (L1) från de
ingående typerna
• Utseende och immunologiskt
identiska med virus
• Icke-levande, kan inte föröka
sig eller ge infektion
Sid
.
Tre godkända HPV vacciner
Gardasil (Merck, Sanofi-Pasteur MSD)
- 4 HPV typer (HPV 6, 11 16, 18)
- Innehåller aluminium adjuvant
- Godkänd i EU 24 september 2006
Gardasil-9 (Merck, Sanofi-Pasteur MSD)
‒ 9 HPV typer (Gardasil + HPV 31, 33 ,45, 52, 58)
‒ Godkänd i EU 10 juni 2015
Cervarix (GSK)
- 2 HPV typer (HPV 16 och 18)
- Innehåller adjuvant aluminium+MPL (AS04)
- Godkänd i EU 20 september 2007
Sid
.
Immunsvar efter vaccination i olika
åldersgrupper
• Maximal effekt av vaccination om den ges innan
sexdebut och infektion med HPV.
• Immunsvar på HPV-vaccin omvänt proportionell med
åldern - ju yngre ju högre immunsvar
Figur: Antikroppsnivåer mot HPV 16 en månad efter vaccination med 3
doser Gardasil hos flickor 9-23 år
Sid 11. 2015-10-02
2-dosschema (0,6 mån)
• Åldersgrupper
– Flickor 10-13 år (för Cervarix 10-14 år)
• Intervall
–Doserna ges med ett intervall på minst 6 mån
– Om kortare intervall mellan dos 1 och 2 ge enligt 3-dosschema
– Båda doserna ska ges inom 1 år
• Flickor som påbörjat ett 3-dosschema med 1-2 mån mellan dos 1
och 2 ska fullfölja det dosschemat
• Alla över 13 år och immunsupprimerade barn oavsett ålder
ska vaccineras enligt ett 3-dosschema
Sid 12. 2015-10-02
Mål med HPV
vaccinationsprogram
•Huvudsyftet är att minska förekomsten av
livmoderhalscancer - vaccination är ett
komplement till cellprovskontrollprogrammet
•Hög vaccinationstäckning avgörande för
hög effekt av programmet. Målet är att uppnå
en täckningsgrad på över 90%.
Sid
.
Skydd mot livmoderhalscancer
Den svenska strategin för att skydda kvinnor mot
livmoderhalscancer består nu av två delar
cellprovskontroll
vaccination
vaccination
+
cellprovskontroll
Bäst skydd får den kvinna som vaccineras
som ung och sedan regelbundet går på
cellprovskontroller som vuxen
Sid
.
HPV vaccinationsprogram i Sverige
• 2006-2011 Opportunistisk (icke-organiserad) vaccination
– 2007 Högkostnadsskydd flickor 13-17 år
– Över 130 000 kvinnor vaccinerades
• 2012 Nationellt vaccinationsprogram
– Flickor 10-12 år i årskurs 5 och 6 (skolbaserat, elevhälsan)
• 2012 Catch-up vaccinationsprogram (SKL)
– Flickor födda 1993-1998 (olika vaccinationsstrategier org av landstingen)
• 2012 Utökat högkostnadsskydd
– Unga kvinnor 18-26 år
Sid 15. 2015-10-02
Utmaningar för uppföljningen av
HPV-vaccination
• Åldersgrupp och dosschema – bara flickor, 2 (3) doser
• HPV infektion ger inga kliniska symtom - kan inte vara
anmälningspliktig enligt smittskyddslagen
• Vaccinet täcker inte alla HPV cancertyper – (70% av
livmoderhalscancer) behov av virustypning i uppföljning
• Långt intervall infektion/vaccination och cancer ~20 år - tidiga
effektmarkörer behövs i uppföljningen (HPV förekomst, höggradiga
cellförändringar och kondylom)
• Ingen miniminivå av antikroppar som korrelerar till skydd etablerad
- övervaka klinisk sjukdom för att upptäcka genombrott och
duration av skydd
Sid
.
Arbetsplan för HPV övervakning
• Vaccinationsstatistik
• Kliniska studier
– HPV prevalens
– Seroimmunitetsstudier
• Laboratorieövervakning
– Systematisk HPV typning av
cellförändringar, cancer
• Registerbaserad uppföljning
– Samkörning av olika hälsodata/vårdregister för vaccineffekt och
säkerhet
Sid
.
NÄR kan vi börja se mätbara effekter av
HPV vaccination?
Register-Baserad Uppföljning
HPV DNA
Prevalens
minskar
Kondylom
minskar
Cellförändringar
minskar
Cancer
incidens
minskar
2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027
Vaccinationsprogram för
fllickor 12-18 år.
Sid
.
Resultat av HPV uppföljning
hittills i Sverige
Sid
.
Gardasil i Sverige och världen
•Totalt 175 milj doser givna i världen och 72 milj
individer vaccinerade
•Över 60 länder har nationella vaccinationsprogram
•I Sverige totalt över 1,2 milj doser givna (03/2015)
•I Sverige totalt över 460 000 flickor/unga
kvinnor vaccinerats med minst en dos sedan 2006
Sid 20. 2015-10-02
Vaccinationstäckning
• Svevac från 2006 - frivilligt rapporteringssystem med samtycke.
• Vaccinationsregistret från 2013 – obligatorisk rapportering för
nationella programmet
Genomsnittlig täckningsgrad:
• 83% av flickor födda 1999 eller senare
– Högst i Värmland 92% och Västernorrland 87%
• 59% av flickor födda 1993-1998
– Stor variation, olika strategier via vårdval eller inom SHV
– högst i Jämtland, Värmland och Västernorrland >80% (skolbaserad)
– 30% högre täckning i län som vaccinerar i skolor
Sid
.
Vaccinationstäckning skolprogrammet
Andel vaccinationer kvinnor födda 1999-2001, data t.o.m. 2014-12-31
100
90
80
Procent
70
60
50
40
30
20
10
0
Län
Sid
.
Vaccinationstäckning i catch-up programmet
Andel vaccinationer kvinnor födda 1993-1998, data t.o.m. 2014-12-31
100
90
80
Procent
70
60
50
40
30
20
10
0
Län
Sid
.
Studie av HPV-förekomst 2008 till 2013
(Söderlund-Strand A et al, CEBP, 2014)
Prover från klamydiascreening i Skåne
analyserades 2008,
2012 och 2013
40-46% minskning
av HPV 6, 16, 18
hos yngre kvinnor
(14-22 år) under åren
2012-13 jämfört med
2008,.
201510-02.
Sid
24
Registerbaserade studier
i Sverige - kondylom
Incidensstudie av kondylom hos flickor vaccinerade
2006-2010. Totalt 124 000, täckningsgrad 25-30%.
Signifikant minskning av incidensen av kondylom
(>25%) hos flickor 17-18 år (Leval et al J Infect Dis, 2012)
Skyddseffekt 93% hos unga flickor <14 år, lägre
effekt hos kv >20 år (Leval et al J Nat Cancer Inst, 2013)
15 ggr vanligare att flickor med en universitetsutbildad förälder vaccinerades
Sid
.
Registerbaserade studier
i Sverige (2)
• Höggradiga cellförändringar (CIN 2/3)
–Skyddseffekt mot precancerösa cellförändringar 75%
hos flickor vaccinerade i åldrarna 13-16 år.
–Effekten lägre hos kvinnor vaccinerade i åldrarna 17-19 år
(46%) och 20-29 år (22%)
.
• Deltagande i cellprovsscreening
–Deltagande i cellprovsscreening något högre hos HPVvaccinerade kvinnor jämfört med ovaccinerade kvinnor
Sid 26. 2015-10-02
Registerbaserade säkerhetsstudier
• Biverkningsstudie 2006-11 på över 1 miljon svenska och danska
flickor 10-18 år varav 300 000 vaccinerade (L Dahlström et al. BMJ 2013)
– Ingen ökad frekvens av autoimmuna, neurologiska eller
tromboemboliska händelser hos HPV vaccinerade
• Biverkningsstudie 2006-13 följde nära 4 miljoner flickor/kvinnor
10–44 år i nationella register. (N Scheller, JAMA jan 2015)
– Ingen ökad risk för MS eller andra demyeliniserande
sjukdomar hos vaccinerade jämfört med ovaccinerade kvinnor
• Ett flertal stora säkerhetsstudier utförda i andra länder. Inga
allvarliga säkerhetssignaler identifierade efter HPV vaccination.
Sid
.
POTS
• POTS (Postural Ortostatisk Tackycardi Syndrom) (återkommande svimningar, yrsel, hög puls vid lägesförändringar) misstänkt biverkan efter HPV vaccination framför allt i Danmark.
• Tre misstänkta fall av POTS rapporterade i Sverige 13, 16, 19 år.
• Inget klarlagt samband mellan POTS och HPV vaccination
• POTS rapporterat tidigare innan HPV vaccinering startades
• EMA beslut juli 2015 - översyn av POTS och CRPS (kroniskt
smärt-syndrom i armar/ben). Bedömning förväntas årsskiftet.
• EMA anger att nyttan med vaccinationen tydligt överväger
ev risker. Rek om HPV vaccination oförändrade.
Sid 28. 2015-10-02
Duration av skydd mot HPV
6,11,16,18-relaterad sjukdom
Uppföljning och duration av skydd :
• Kvinnor 16-23 år i 8 år efter vaccination
• Flickor 9-16 år i 6,9 år efter vaccination
• Pojkar 9-15 år i 6,5 år efter vaccination
• Män 16-26 år i 6 år efter vaccination
Sid 29. 2015-10-02
Vaccinera män?
• Nästan lika stor cancerbörda hos män som kvinnor
• USA, Australien, Canada (vissa provinser), och Österrike rek
vaccination av pojkar. I flera länder pågår utredning.
• Studier visat att om hög vaccinationstäckning hos kvinnor
(>50%) inte kostnadseffektivt att vaccinera män –
flockeffekt skyddar män (men ej MSM)
• Bara rikta sig mot MSM? men sexuell orientering inte
etablerad i tidig ålder
• HPV pojkar på Socialstyrelsens prio-lista för bedömning av
ändringar i vaccinationsprogrammet, tidigast 2016
Sid
.
Framtid
• Dagens HPV vacciner mot HPV 16 och 18 skyddar mot
~70% av livmoderhalscancer
• De näst efter HPV 16/18 vanligaste typerna är HPV 31,
33, 45, 52 och 58 som inkluderats i Gardasil 9 och
täcker ~85-90% av livmoderhals-cancer
• Gardasil 9 rek i nationella programmet i USA (3-dos).
• Två-dosstudie med Gardasil-9 under bedömning och
sannolikt introduktion i Sverige 2016.
• HPV vaccination av pojkar i programmet 2017??
Sid
.
TACK!