Ansökan om klinisk läkemedelsprövning
- kvalitetsdokumentation
2015-03-10
Björn Jansson, farmaciutredare
Enheten för kliniska prövningar och licenser
Vad är kvalitet?
• ISO 9000: Degree to which a set of inherent
characteristics fulfills requirements.
• (William Hazlitt: One shining quality lends a lustre to
another, or hides some glaring defect.)
Varför kvalitet?
• Mutagena
föroreningar (PGI)
• Biprodukter
• Intermediat
• Metaller
• Organiska
lösningsmedel
• Blindning
Försöksperson
•
•
•
•
Märkning
Upplösning
Hållbarhet
Halt
Prövning
Olika risknivåer, olika krav
Studiefas
Vilken dokumentation när?
Summary of Product
Characteristics
(SmPC)
Simplified IMPD
(sIMPD)
Investigational
Medicinal Product
Dossier (IMPD)
Se tabell i ”Detailed guidance for the request …”
Vilken dokumentation när? — IMPD
• CTD-format (Common Technical Document)
3.2.S Drug Substance
S.1. General information
S.2. Manufacture
S.3. Characterisation
S.4. Control of Drug Substance
S.5. Reference Standards
S.6. Container Closure System
S.7. Stability
3.2.P Drug Product
P.1. Description and Composition of
the Drug Product
P.2. Pharmaceutical Development
P.3. Manufacture
P.4. Control of Excipients
P.5. Control of Drug Product
P.6. Reference Standards
P.7. Container Closure System
P.8. Stability
IMPD – Substans (S.1-S.7)
• Tillverkning, syntes av aktiv substans
• Specifikation med bl.a.:
–
–
–
–
–
kontroll att man fått rätt substans (ID)
halter av lösningsmedel
halter av föroreningar
halter av nedbrytningsprodukter
substansspecifika kriterier viktiga
för produkten, exv partikelstorlek
• Stabilitetsdata
IMPD – Produkt (P.1-P.8)
• Fullständig komposition
• Tillverkningsbeskrivning
• Specifikationer för frisläppande
• Hållbarhetstid, stabilitetsdata
Vilken dokumentation när? — sIMPD
• Godkänd i EU-land eller land inom ICH
– Modifierad
– Annan styrka/beredningsform
Vilken dokumentation när? — SmPC
• Godkänd i EU-land eller land inom ICH
– och omodifierad produkt
• Oftast om- eller tilläggsmärkning – då krävs
– Märkningsförslag
– Information om vem som utför
– Tillverkningstillstånd
Dokumentation av placebo
• Varför?
– studiens vetenskapliga värde
– patientsäkerhet
• Beter det sig lika? utseende, smak, viskositet?
• Frånvaro av aktiv
• Sterilitet
• GMP-tillverkning
God tillverkningssed – GMP
• Tillverkare/importör av prövningsläkemedel skall ha
tillverkningstillstånd (MIA), GMP-certifikat eller
motsvarande.
• För tillverkare i EU accepterar vi inhemska tillstånd
– Gäller även Kanada, NZ, Australien, Schweiz (Mutual
Recognition Agreement)
• För tillverkare i tredje land krävs ett utlåtande från
QP (Qualified Person), samt MIA för importören.
Märkning av IMP – varför?
• spårbarhet
• identifiering av läkemedlet
• korrekt användning
– dvs. att patienterna förstår!
LVFS 2011:19, EU GMP annex 13
1§ Svenska
2§ Grundkrav
4§ Minimikrav
innerförpackning
5§ Minimikrav små
innerförpackningar
7§ Tillägg till
kommersiell vara
Redovisa mindre och smartare
• Analysmetoder
– Inga metodbeskrivningar
– Inga valideringsrapporter
• Placebo
Redovisa … smartare
• Utgå från riktlinjer; motivera avsteg
• Förlängning av hållbarhet utan ansökan om
väsentlig ändring; ange kriterier
• Stabilitetsstudier; skicka in tillgängliga data
• Märkning
– Inget krav på att skicka in färdig layout, text räcker
– Motivera avsteg från föreskriften
Tips/Råd…Kompletteringsskäl som är enklare
att korrigera
• Kontrollera att märkningsförslaget innehåller alla
uppgifter som krävs
• Etikettering är tillverkning
• GMP-verifiering för alla produkttillverkare (och
substanstillverkare om bioteknologisk produkt)
Kliniska prövningar – regelverk, kvalitet
•
Direktiv 2001/20/EC
•
(Förordning 536/2014, har inte trätt i kraft)
•
LVFS 2011:19
•
Volume 10 in Notice to Applicants ”Detailed guidance for the request for authorisation of a
clinical trial…” Beskriver struktur men inte innehåll.
•
Requirements to the Chemical and Pharmaceutical Quality Documentation
Concerning Investigational Medicinal Products in Clinical Trials,
CHMP/QWP/185401/2004
•
Requirements for quality documentation concerning biological investigational
medicinal products in clinical trials, CHMP/BWP/534898/2008
•
Guideline on virus safety evaluation of biotechnological investigational medicinal
products, CHMP/BWP/398498/2005
•
GMP, annex 13: Manufacture of investigational medicinal products, Febr 2010
•
Läkemedelslagen, läkemedelsförordningen, strålskyddslagen mm.
Länkar
• LVs hemsida:
http://www.lakemedelsverket.se/malgrupp/Foretag/L
akemedel/Kliniska-provningar/
• EU-kommissionen, Eudralex vol 10 (kliniska
prövningar):
http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/pharmaceutica
ls/documents/eudralex/vol-10/index_en.htm
• EMAs vetenskapliga riktlinjer:
http://www.ema.europa.eu,
Human regulatory-> Scientific guidelines
Frågor?
• LV svarar gärna
– Här och nu
– Telefon, e-post (se webbplatsen)
– Vetenskaplig rådgivning (möte på LV)