2015-10-28
Anestesimedel
Kap 16
Lokalanestetika
Svaga analgetika – Kap 31
Opioidanalgetika – Kap 20
1
Anestesimedel
Inducerar medvetslöshet,
analgesi och muskelrelaxation
Flyktiga föreningar
Ofta halogenerade etrar
med hög stabilitet
”Lipidteorin” – ju högre
lipidlöslighet desto
högre potens
Ingen generell membranpåverkan utan interaktion
med jonkanaler
MAC = Minimum alveolar concentration
2
1
2015-10-28
Medel för inhalation
Förr
Brandfarliga och explosiva
Toxisk
Nu
Avregistrerad
Underhåll av
anestesi
Rena enantiomerer av kirala substanser kan visa olika aktivitet
Hög kemisk stabilitet – hög lipidlöslighet
Metaboliseras främst till karboxylsyror– t ex trifluorättiksyra
3
Metabolism av fluorinerade anestesimedel
4
2
2015-10-28
Medel för intravenös narkos
Snabb passage
till CNS
NMDAantagonist
eller effekt
på opioidreceptorer?
GABA-agonistisk
effekt
Finns som prodrug
5
Lokalanestetika
Utvecklade från kokain
Verkar genom att blockera natriumkanaler, främst i
sensoriska nerver. Därigenom förhindras fortledning
av aktionspotentialer i nerven
Injiceras eller ges topikalt – ger lokal effekt
Kan ge biverkningar i form av CNS-effekter och effekter
på det kardiovaskulära systemet
6
3
2015-10-28
Utvecklade från kokain
Kokabuske
(Erythroxylum coca)
Kokain mindre lämpligt på grund av sin kraftiga CNS-effekt
7
Förenkling av kokainstrukturen - SAR
lipofilt centrum – mellankedja – hydrofilt centrum
aromatisk eller
heterocyklisk ring
Kokain
estrar
amider
Bensyltropin
aminogrupper
Prokain (1905)
8
4
2015-10-28
Esterderivat
Hydrolyskänsliga
O
O
låg vattenlöslighet
ytanestetikum
H2N
Bensokain
O
O
O
H2N
O
N
O
H2N
Prokain
Oxibuprokain
O
pKa 2.5 & 8-9
O
N
H
Tetrakain
N
N
i ögonpraxis
Även som plåster
Den aromatiska aminen är viktig för aktiviteten
9
Mindre hydrolyskänsliga
Finns som
injektionslösning,
kräm, gel, plåster,
sköljmedel, spray
Amidderivat
pKa 7.6-8.1
ger mindre hjärtoch CNS-påverkan
10
5
2015-10-28
Metabolism av lidokain
11
Aktiviteten av lokalanestetika är pH-beroende
Ökning av aktivitet vid högre
pH – mindre jonisering ökar
permeabiliteten in i eller
över axonmembranet
Men det är den joniserade
formen som ger aktivitet
på jonkanalen
Lipofiliciteten påverkar
hur läkemedlet når sitt
target
12
6
2015-10-28
NSAID och andra svaga analgetika
Interfererar med prostaglandinsyntesen genom
hämning av cyklooxygenas (COX) vilket leder
till minskning av smärta och inflammatoriska
symtom. Ofta febernedsättande effekt
Finns flera olika grupper av NSAID – ofta sura
substanser
Ger biverkningar i form av skador på mag/tarmslemhinnan. Selektiva COX-2-inhibitorer
kan ge ökad risk för hjärtinfarkt och stroke
13
Biosyntes av prostaglandiner
14
7
2015-10-28
COX-1 och COX-2
15
Olika grupper av NSAIDs
Salicylsyrapreparat – acetylsalicylsyra
Arylättiksyrederivat – diklofenak
Arylpropansyrederivat – ibuprofen
Oxikamer – piroxikam
Coxiber – celecoxib
Anilider – paracetamol
Gemensam SAR: surt centrum – (hetero)aromatiskt centrum – lipofilt centrum
16
8
2015-10-28
Utveckling av salicylater – 1800-talet
Salicylsyra från salicin i bark av pilträd
pKa 3.5
1899
17
Acetylsalicylsyra – fortfarande aktuell
• Febernedsättande
• Smärtlindrande
• Minska svullnader
• I låga doser förebyggande mot blodpropp och hjärt/hjärninfarkt
Verkar genom acetylering
av Ser530 i COX-1 och
Ser516 i COX-2
18
9
2015-10-28
Metabolism av salicylater
19
Andra salicylsyrapreparat
OH O
OH O
O
O
Metylsalicylat
O
Används i liniment
Tetrahydrofurfurylsalicylat
F
F
COOH
OH
Diflunisal
Har längre duration
än acetylsalicylsyra
Reversibel COX-interaktion
Avregistrerad
20
10
2015-10-28
Arylättiksyrederivat
O
S
Cl
O
N
CH3
H3CO
Indometacin
CH3
F
COOH
Sulindak
COOEt
Cl
Cl
H
N
prodrug
prodrug
COOH
COOH
H
N
Cl
Cl
Areclofenak
Diklofenak
O
Hög proteinbindningsgrad
prodrug
MeO
Nabumeton
21
Metabolism
Indometacin
Diklofenak
22
11
2015-10-28
Arylättiksyrederivat med α-substituent
avsevärt starkare
antiinflammatorisk
effekt än ASA
levertoxisk
Ibuprofen är kiral – administreras dock som racemat
Båda enantiomererna ger smärtstillande effekt in vivo
men endast S-(+)-enantiomeren (dexibuprofen) är aktiv
som hämmare av prostaglandinsyntesen. R-(-)-Enantiomeren
inverteras på metabolisk väg in vivo.
23
Andra profener
Även som gel vid
lokala smärttillstånd
Kan ge fotosensibilisering i
kontakt med solljus
24
12
2015-10-28
Metabolism av ibuprofen
25
Oxikamer
pKa 4-6
Selektiv för COX2
26
13
2015-10-28
Metabolism av piroxikam
27
Coxiber
Selektiva COX2-hämmare
Hydrofil grupp, antingen en
sulfonamid eller en sulfon
H2N
Fem- eller sexledad
heteroaromat
O
O
S
N N
Celecoxib
O
O
S
Cl
CF3
N
N
Etoricoxib
Hydrofob struktur,
fenyl vanligast
28
14
2015-10-28
Andra coxiber
Förhöjd risk för
hjärtinfarkt och
stroke
Prodrug som
ges parenteralt
29
Metabolism
Celecoxib
Etoricoxib
30
15
2015-10-28
Anilider
Har analgetisk och antipyretisk effekt, men saknar antiinflammatorisk effekt
Fenacetin metaboliseras till p-fenetidin och paracetamol
COX3-effekt? COX-2?
Fångar upp fria radikaler?
31
Metabolism av paracetamol
N-acetylcystein
antidot
Högt alkoholintag
inducerar CYP2E1
32
16
2015-10-28
Prodrug av paracetamol
Används för beredning av injektionslösningar
33
ω-Conotoxiner
C102H172N36O32S7
H-Cys-Lys-Gly-Lys-Gly-Ala-Lys-Cys-Ser-Arg-Leu-Met-Tyr-Asp-Cys-Cys-Thr-Gly-Ser-Cys-Arg-Ser-Gly-Lys-Cys-NH2
Ziconotid (Prialt®) är en icke-opioid, icke-lokalanestetisk substans som används för
behandling av kronisk smärta. Ziconotid blockerar kalciumkanaler av N-typ, den
administreras intratekalt.
Godkändes i Sverige 2005 men som ”godkännande i undantagsfall”
17
2015-10-28
Opioidanalgetika
• Opiater – analgetika som är strukturellt relaterade till
morfin
• Opioider – alla föreningar som interagerar med
opioidreceptorer (μ, δ, κ) i CNS
Opioid syftar på opium som är
den intorkade mjölksaften från
de omogna frukterna av opievallmo (Papaver somniferum)
Opium innehåller en blandning av >20 alkaloider, bl a morfin
35
Morfin
Effektivt analgetikum
verkar genom att öka smärttröskeln och därigenom minska
smärtupplevelsen
Me
N
HO
O
Morf in
OH
Biverkningar
andningsdepression
förstoppning
eufori
tolerans och beroende
36
18
2015-10-28
Morfins struktur
Morfin är polär och absorberas dåligt från mag-tarmkanalen – har hög
förstapassagemetabolism och ges därför oftast intravenöst
37
SAR - morfinderivat
Prodrug
2 x morfins aktivitet
Fenolfunktionen viktig
38
19
2015-10-28
SAR - morfinderivat
Extra vätebindningsinteraktion?
Tertiär aminfunktion viktig
pKa 7.8-8.9 för bra BBB-transport
39
Stereokemi morfin
40
20
2015-10-28
Kombinerad SAR morfin
41
Morfins interaktion med opioidreceptorer
Trepunktskontakt
42
21
2015-10-28
Metabolism av morfin och kodein
43
Morfinanaloger
Variation i alkylgruppen på aminen
44
22
2015-10-28
Morfinreceptorantagonister
8x mer aktiv än
naloxon
Svag analgetisk aktivitet
via aktivering av κ-receptorer
Hallucinogen effekt via
bindning till σ-receptorer
45
Agonister och antagonister
46
23
2015-10-28
Agonister och antagonister
47
Agonister och antagonister
48
24
2015-10-28
Förenklingar av morfinstrukturen
Ta bort E-ringen
All aktivitet förloras
Aminfunktionen nödvändig
49
Förenklingar av morfinstrukturen
Ta bort D-ringen (ger morfinanderivat)
Eterbryggan inte nödvändig
50
25
2015-10-28
Förenklingar av morfinstrukturen
Ta bort C och D-ringarna
(ger sk bensomorfaner)
200 x morfins aktivitet
Interaktion med κ-receptorer
C- och D-ringarna inte nödvändiga
51
Förenklingar av morfinstrukturen
Ta bort B, C och D-ringarna (ger 4-fenylpiperidiner)
Högre aktivitet
52
26
2015-10-28
Fler exempel
N
O
N
N
Fentanyl
O
MeOOC
MeO
N
N
Sufentanil
S
100x mer aktiv
än morfin
N
O
MeO
Alfentanil
O
N
O
N
N
N
N N
COOMe
Remifentanil
Soft drug
53
Nyligen narkotikaklassade fentanylanaloger
Narkotikaklassade 18/8 2015
54
27
2015-10-28
Förenklingar av morfinstrukturen
Ta bort B, C, D och E-ringarna
metadon
Aktiv peroralt
55
Andra exempel
Måttlig till svår smärta
Hostdämpande effekt
Svår smärta
56
28
2015-10-28
Endogena opioidpeptider
57
SAR igen
58
29
2015-10-28
Vad är viktigt?
• Fysikalkemiska egenskaper viktiga för anestesimedel
• SAR lokalanestetika
• Skillnader i ADME-egenskaper mellan ester- och amidbaserade
lokalanestetika
• Känna igen viktiga strukturelement i de viktigaste grupperna av
NSAID/anilider
• NSAID sura substanser (SAR)
• Förstå paracetamols toxicitet
• SAR morfinderivat – vad kännetecknar agonister/antagonister?
59
30