Immun- och Inflammationsfarm - T3 - Core - HT 2015 - Ping-Pong

Immun- och
inflammationsfarmakologi
Tandläkarprogrammet
HT 2015
Ernst Brodin,
Institutionen för Fysiologi
och Farmakologi,
Karolinska Institutet
Viktiga inflammatoriska mediatorer
•  Prostaglandiner och leukotriener
–  Båda grupperna bildas av nedbrutna cellmembraner
–  I ett första steg omvandlar enzymet fosfolipas A2
fosfolipider till arakidonsyra
–  Enzymerna cyklooxygenas 1 och 2 omvandlar
arakidonsyra av till prostaglandiner och tromboxan A2
–  Enzymet lipoxygenas omvandlar arakidonsyra till
leukotriener.
–  Vissa prostaglandiner och leukotriener bidrar till
inflammationsreaktionen genom att ge:
•  Kärlvidgning
•  Ökad smärtkänslighet
•  Aktivering av immunceller
Viktiga inflammatoriska mediatorer – forts 1 •  Cytokiner
–  ett samlingsnamn – inkluderar:
•  Interleukiner
•  Interferoner
•  Kemokiner
•  Tumour Necrosis Factor Alpha (TNF-α)
–  Utgörs av små proteiner som fungerar som
signalmolekyler mellan celler
–  produceras av immunförsvaret – både det medfödda
och det adaptiva
Viktiga inflammatoriska mediatorer – forts 2 •  Histamin
–  Frisätts från mastceller
–  Via histamin-1-receptorer framkallas:
•  Kärlvidgning – ökat blodflöde
•  Ödem = svullnad
•  Bronkokonstriktion = sammandragning av
luftvägarna
Inflammatoriskt svar vid vävnadsskada – mediatorer
på platsen för skadan – ”den inflammatoriska soppan”
Antiinflammatoriska medel
•  Glukokortikoider – fettlösliga steroider som lätt
diffunderar genom cellmembran. De binder receptorer i
cytoplasman och steroid-receptor-komplexen
transporteras in i cellkärnan. Glukokortikoider har antiinflammatorisk effekt genom att hämma syntes av:
–  Pro-inflammatoriska cytokiner som IL-1 och TNF
–  Enzymer som COX och iNOS, som producerar
proinflammatoriska mediatorer
–  Adhesionsmolekyler som är nödvändiga för migration
av inflammatoriska celler från blodbanan till
inflammationshärden
Antiinflammatoriska medel – forts. •  NSAID (= Non-steroid antiinflammatory drugs) – t ex
ibuprofen, naproxen, diklofenak och acetylsalicylsyra –
verkar genom att blockera COX, vilket minskar
prostaglandinsyntesen. Kliniska effekter:
–  Anti-inflammatorisk
–  Febernedsättande
–  Smärtlindrande
Biverkningar av NSAID:
• 
• 
• 
• 
• 
Mag/tarm-kanalen
Blodet och kardiovaskulära systemet
Luftvägarna
Njurarna
Uterus/foster
Två sorters COX
De flesta NSAID hämmar både COX-1 och COX-2
•  COX-1 – konstitutivt uttryckt i de flesta vävnader –
hämning ger biverkningar från mag-tarm-kanalen och en
ökad risk för blödningar
•  COX-2 – Inducerbart i inflammatoriska celler – hämning
ger en ökad risk för trombos Två sorters COX – forts. •  COX-1 i trombocyter bildar tromboxan A2 (TXA2) som
ökar trombocyternas tendens till adhesion och
aggregation. Hämmad TXA2- syntes förlänger
blödningstiden.
•  COX-2 är viktigt för PGI2 syntes i endotelceller. PGI2 har
kärlvidgande effekt och hämmar trombocyternas
adhesion och aggregation. Behandling med COX-2
selektiva inhibitorer (”coxiber”) kan öka risken för
hjärtinfarkt och stroke eftersom den
trombocytaggregerande effekten från COX-1 kvarstår
samtidigt som PGI2 syntes är hämmad.
12 november 2014
Expressen 12 november 2014
Paracetamol
•  Har analgetisk och febernedsättande effekt men
saknar antiinflammatorisk effekt – inte en
NSAID.
•  Verkningsmekanismen är oklar.
•  Skonsammare mot magen än NSAID och mindre
påverkan på trombocytfunktionen.
•  Kan ge svåra leverskador vid överdosering
Paracetamol (= acetaminophen)
kan av CYP-enzymer omvandlas
till en toxisk metabolit som kan
skada levern mycket allvarligt
om den ansamlas, vilket kan
inträffa vid mättnad av
glutathion-transferas eller brist
på glutathion.
Celler och mediatorer i det
immunologiska försvarssystemet
Immunosupprimerande medel – exempel:
1.  Glukokortikoider har immunosupprimerande
effekt genom att de hämmar syntes av IL-2.
Steroid-receptorkomplexet binder till
transkriptionsproteinet AP-1 (activator
protein-1) och hämmar därmed AP-1 medierad
transkription av IL-2-genen. IL-2 är nödvändigt
för att aktivera det förvärvade (adaptiva)
immunsvaret, dvs IL-2 krävs för att få ett Tcellssvar.
Immunosupprimerande medel – exempel: 2.  Ciklosporin binder till cyklofilin i cytoplasman
och blidar därmed ett komplex som hämmar
kalcineurin. Kalcineurin kan då inte aktivera
transkriptionsproteinet NF-AT (Nuclear factor of
activated T-cells). Transkription av IL-2 och Tcell growth factor inhiberas, vilket hämmar
induktionen av T-cells-aktiveringen.
Immunosupprimerande medel – exempel: 3.  Basiliximab är en mus/human monoklonal
antikropp (IgG1k) som är binder till IL-2receptorns alfa-kedja. Denna receptor uttrycks
på ytan av T-lymfocyter som svar på antigenstimulering. T-cellsspecifik!
4.  Sulfasalazin = 5-aminosalicylsyra (5-ASA) +
sulfapyridin – ett immunosupprimerande och
antiinflammatoriskt medel medel som används
vid reumatoid artrit (RA) och ulcerös kolit.
Sulfasalazin – forts. •  Reumatoid artrit (RA): Sulfasalazin absorberas intakt
(5-20 %) i tunntarmen och utövar immunosuppresiv
effekt på T-celler och granulocyter samt har en
hämmande effekt på NF-kB, lipooxygenas och COX.
•  Ulcerös kolit: Sulfasalazin spjälkas till sulfapyridin och
5-aminosalicylsyra (5-ASA) av bakterier i tjocktarmen. 5ASA absorberas inte, utan har lokal antiinflammatorisk
effekt (hämmar neutrofilrekryteringen). Hämmar också
COX och 5-LO samt oskadliggör fria syreradikaler.
Sulfapyridin, som absorberas i hög grad, har sannolikt
ingen effekt på koliten, utan bidrar i stället med
biverkningar (bla diarre, leverproblem, sömnsvårigheter,
depression, sulfaallergi). Därför har preparat som bara
innehåller 5-ASA utvecklats (olsalazin och mesalazin)
”DMARDs” •  Vid behandling av reumatoid artrit används
begreppet ”Disease Modifying AntiRheumatic Drugs” (”DMARDs”) för medel som
anses kunna bromsa upp sjukdomsförloppet och
leda till remission under kortare eller längre
perioder. Som DMARDs räknas metotrexat,
TNF-hämmare och IL-1-hämmare.
Metotrexat
•  Metotrexat är förstahandspreparat vid alla
svårighetsgrader av RA. Medlet minskar
folsyraupptaget och hämmar omvandlingen av
folsyra till tetrahydrofolsyra, och därmed DNAsyntes och cellbildning. Metotrexat hämmar
också enzymet adenosindeaminas, vilket leder
till ökad halt adenosin och aktivering av
adenosinreceptorer vilket i sin tur hämmar IL-2
produktionen. Biologiska läkemedel
•  TNF-­‐ och IL-­‐1-­‐hämmare klassas som biologiska läkemedel, dvs läkemedel vars ak/va substans har producerats i eller renats fram ur material av biologiskt ursprung (levande celler eller vävnad) – o;ast proteiner, t ex an/kroppar eller receptorer. •  Vid RA används biologiska läkemedel som /llägg /ll Metotrexat Slut!