1. No category

2015-01-26
Glukokortikoider;
Farmakodynamik och farmakokinetik
G Tobin 2015
KORTIKOSTEROIDER
• 21-kolsteroid-hormon från kolesterol
CH2OH
C=O
OH
HO
O
• produceras i binjuren
• Glukokortikoider kraftfullaste medlen för
behandling av inflammatoriska sjukdomar
Kortikosteroider används för:
• antiinflammatorisk & immunosuppressiv behandling vid
–
–
–
–
–
–
–
astma
infl tarmsjukdomar
allergisk rhinitis
eksem
allvarliga allergiska läkemedelsreaktioner
rheumatoid arthrit
organtransplantationer
• Vid vissa cancerformer
– Hodgkin’s disease
• Substitutionsterapi vid binjurebarksinsufficiens
1
2015-01-26
Adrenalin
Symp stim
ACTH
Kortisol
Ang II
Aldosteron
[K+]
Adrenalin
Mineralkortikoider
Glukokortikoider
Androgener
2
2015-01-26
The hypotalamic-pituitary-adrenal axis
Regleringen av glukokortikoider (kortisol)
3
2015-01-26
G Tobin, 2012
The hypotalamic-pituitary-adrenal axis
Hypotalamus
corticotrophin releasinghormone
(CRH)
Hypofysen
corticoptrophin (ACTH)
Binjurebark
glukokortikoider,
mineralokortikoid (RAAS)
Kortikosteroidderivat
•Aktiviteten av kortikosteroider
beror på en hydroxylgrupp på
kol-11.
•De vanliga kortikosteroiderna,
kortison and prednison, är
inaktiva tills omvandlats till
sina motsvarande 11-hydroxyl
föreningar kortisol and
prednisolon.
Verkningsmekanism av kortokosteroider
• Steroider verkar på receptorer i cytoplasman
• Den aktiverade receptorn bildar ett steroidreceptorkomplex
• I cellkärnan binder komplexet till “steroidresponsive
elements” i DNA
• Inducerar eller undertrycker transkription av specifika gener
4
2015-01-26
Effekter av glukokortikoider
• Regulatoriska:
– negativ feedback på hypofys och hypothalamus
• Metabola:
– a) minskat cellulärt upptag av glukos, samt ökad
glukoneogenesis (hyperglukemi)
– b) proteinkatabolism och minskad syntes
– c) ökad lipolys
– d) hämning av vitamin D3-medierad induktion av
osteocalcingenen i osteoblaster
• Antiinflammatoriska och immunosuppressiv
Inflammation
• Icke-adapterande (innate) reaktion –
medfödd och icke-immunologisk; ospecifik
• Adapterande immunoreaktion – specifik
reaktion på visst stimuli (agens)
G Tobin, 2012
Hämning av inflammationsvägar

Kortikosteroider hämmar fosfolipaskaskaden:

Syntes och frisättning av lipocortin-1 (fosfolipase A2inhibitoriskt glykoprotein; kallas även annexin)

Inducerar IkB produktion – binder Nf-kB

Påverkar cytokinproduktion (ex funktion av T-lymocyter
och makrofager)

Minskar histaminfrisättning
5
2015-01-26
G Tobin, 2012
Glukokortikoider:
Transkriptionen av cytokiner
Muromonab-CD3
CD-3 antikropp på T-lymfocytet
Ciklosporin A:
Inhibition av transkriptionen
av cytokiner
Cytotoxiska och
antiproliferativa lm
G Tobin, 2012
Antiinflammatorisk vs
immunosuppressiv effekt
• Immunosuppressiva medel inhiberar cell- eller
humoral-medierade immunsvar (adapterade reaktion)
• Antiinflammatoriska medel motverkar ickespecifika
inflammatoriska celler såsom makrofager, neutrofiler,
basofiler och mastceller (icke-adapterade reaktioner)
• Kortikosteroider har både antiinflammatorisk och
immunosuppressiv effekt
Biverkningar
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
G Tobin, 2012
Minskat infektionssvar
Hämning av endogen GC syntes
Metabola effekter
Iatrogent Cushings syndrom
Tillväxthämning hos barn
Osteoporos
Eufori
Katarakt
Oral svampinfektion
Magsår? M fl
6
2015-01-26
G Tobin, 2012
Addison patient
Cushing patient
Farmakokinetik
G Tobin, 2012
• Oralt, IV eller IM
• Hydrokortison bundet till kortikosteroidbindande globulin (77 %; ej syntetiska)
• Lägre bindning till albumin, som binder
båda typer.
• Hydrokortison 10 % obundet i plasma
• Halveringstid: 90 min
• Biologisk effekt efter 2-8 h
G Tobin, 2012
Relativa biologiska effekter
Preparat
Antiinfl.
effekt
Mineralk.
effekt
Ekvivalent
glukokort.dos
Effektduration
Hydrokortison
(kortisol)
1
ja
20 mg
Kortverkande
(8-12 h)
Kortisonacetat
0.8
ja
25 mg
Kortverkande
(8-12 h)
Prednisolon
3
nej
5 mg
Intermediär
(12-36 h)
Betametason
25
nej
0.6 mg
Långverkande
(36-72 h)
Dexametason
25
nej
0.75 mg
Långverkande
(36-72 h)
Metylprednisolon
5
nej
4 mg
Långverkande
(36-72 h)
7
2015-01-26
G Tobin, 2012
Behandlingsregimer
• Gränsvärde för sänkt endogen GC
produktion: prednisolon >20 mg i 3 w
– Kan kräva extra tillförsel vid svår stress, inkl op.
– Ev varannandagsterapi; ofta omöjligt pga
grundsjukdomen
– Nedtrappning vid utsättande
G Tobin, 2011
Varannandagsterapi
G Tobin, 2012
Cytotoxiska lm
• Metotrexat - Förstahandsval!
Verkningsmekanism: En antimetabolit och cytostatika. T ex vid
RA
1. Hämmar folatomsättning, nödvändigt för celldelning ==>
Antiproliferativt.
2. Hämmar adenosinnedbrytning ==> Aktiverar
adenosinreceptorn ==> Minskad IL-2 sekretion ==> hämmar B/T
cells aktivitet (tros vara lågdoseffekt).
Biverkningar: God effekt i förhållande till biverkningar. Färre
biverkningar vid cancerbehandling pga lägre dos. Teratogent –
utsätts innan graviditet!
8
2015-01-26
G Tobin, 2012
Guldsalter
• Används ej mycket i Sverige pga biverkningar!
• Verkningsmekanism: Antiinflammatoriskt, kanske
via hämning av makrofager/fibroblaster.
• Biverkningar: Vanligt! Diarré, hepatit, neuropati,
encefalopati, benmärgsdepression.
Immunosupprimerande läkemedel
G Tobin, 2012
• Ciklosporin
Verkningsmekanism: Hämmar kalcineurin,
(signalmolekyl) ==> Minskad syntes av IL-2 ==>
minskat T-cellssvar. Hämmar immunsvar men ej
den akuta inflammationen.
• Biverkningar: Hämmar även p-glykoprotein
(effluxpump) vilket ökar risken för ackumulering
av läkemedel. Kan ge huvudvärk, hypertoni,
illamående. Kan användas under graviditet vid
strikt indikation.
G Tobin, 2012
TNF hämmare:
•
1. Etanercept - löslig rekombinant TNF-receptor
dimer länkat till IgG för längre T1/2. Har högre
affinitet för TNF-α än den endogena receptorn
==> hindrar TNF-α från att verka på
membranbundna TNF-receptorer.
• 2. Infliximab – Monoklonal musantikropp mot
TNF-α. Risk för utveckling av autoantikroppar.
• 3. Adalimumab – Human monoklonal antikropp
mot TNF
9
2015-01-26
G Tobin, 2012
• IL-1-receptorantagonist:
Anakinra: Neutraliserar IL-1 genom
kompetitiv bindning till IL-1-receptorn.
10