1. No category

KMML
Fortbildningskurs MDS Borås
28-30 September 2015
Lars Nilsson
Man född 1929
• Arkitekt, fortfarande arbetsaktiv, åker skidor i Alperna
• 2000 trötthet, anemi med Hb kring 100, inte nöjd
• Trombocyter 135, vita 4.1 med diff utan blaster men monocyter 1,4
x 10(9) and Pseudo-Pelger och hypogranulering
• Bone marrow: Hög till maximal celltäthet, lätt mognadsstörd
erytropoes, 4% myeloblaster, lätt monocytökning (4%), lätta
dysplasier i myelopoesen
• Normal karyotyp
• Diagnos: KMML
• FAB: KMML-MD
• WHO: KMML-1
• CPSS: 0 poäng = Lågrisk = OS 65 months
Man född 1929
• EPO startas med god effekt  Hb 125-135 och pat är nöjd
• EPO-behandling pågått i 5 år med fortsatt god effekt
• Oklar hudförändring på baksidan av ena benet, PAD
inkonklusiv, CRP intermittent förhöjt men ingen feber och inga
allvarliga infektioner eller blödningar
• Benmärgsundersökning visar fortsatt ingen blastökning
• Förmaksflimmer med viss hjärtsvikt men fortfarande
arbetsaktiv
MDS/MPN
KMML
aKML
JMML
MDS/MPN U
AML
MDS/MPN
• KMML
• Atypisk KML, BCR-ABL1 negativ, PDGFRA/PDGFRB negative
Vita ≥ 13 med dysplastisk och vänsterförskjuten diff utan
basofili eller monocytos samt blaster <20%
Hypercellulär och dysplastisk benmärg med blaster <20%
• JMML, barnsjukdom, 10% hos neurofibromatos 1
monocytos >1 x10(9), BCR-ABL1 negative
HbF ökat, omogen diff, vita >10, klonal avvikelse
GM-CSF hypersensitivitet in vitro
• MDS/MPN, oklassifierbar.
RCUD, RCMD, RARS, RAEB OCH vita ≥ 13 eller trc ≥ 450
Ingen tidigare MDS eller MPN, ingen kemoterapi/G-CSF
BCR-ABL1 neg, PDGFRA/PDGFRB/FGFR neg
No 5q-, t(3;3) eller inv(3)
Passar inte i någon annan MDS, MPN eller MDS/MPN
Klassifikation och diagnos
FAB
WHO
MDS
• PB monocyter >1x10(9)
• BM blaster* <20%
• PB blaster <5%
MDS/MPN
• PB monocyter >1x10(9) [>10% of totalvita]
• BM blaster <20%
• No Ph+ el BCR-ABL1 fusionsgen
• No PDGFRA el PDGFRB rearrang. (eos)
• Dysplasia i ≥1 myeloid linje eller
• Påvisad klonal avvikelse eller
• Persisterande monocytos >3 mån utan
annan orsak
• Subklassifikation
MD-KMML: Vita ≤ 13
MP-KMML: Vita > 13
• Subklassifikation
KMML-1: Blaster BM <10%; PB <5%
KMML-2: Blaster BM 10-19%; PB 5-19%
*Blaster = myeloblaster + monoblaster + promonocyter
Epidemiologi
•
•
•
•
•
INCA: 166 KMML av totalt 1247 MDS patienter (13%)
0,4 patienter/100.000/år enligt SEER
Median ålder (70)-75 år
Manlig övervikt (70/30%)
Terapirelaterad KMML finns
MDS och/eller MPN klinik
• Cytopenier
- transfusionsberoende lite ovanligare än för MDS (34% jfr 50%)
- trombocyt-transfusionsberoende lite vanligare (10% jfr 5%)
- trombocyter <100 hos 40-50%
- neutropeni (18% ANC <1,8)
•
•
•
•
Leukocytos/neutrofili och monocytos
Splenomegali, hepatomegali och/eller lymfadenopati
Hudmanifestationer
Allmänsymtom – trötthet, feber, viktnedgång, svettningar, värk
Genetik/mutationer
• Enbart 30% avvikande karyotyp (jfr 50% MDS) –
ingen patognomon men +8 vanlig (30%) medan 5q- är ovanlig
• Mutationsmönstret annorlunda än för MDS
- SRSF2 40-45%
- ASXL1 50%
- TET2 60%
- NRAS/KRAS 10-40%%
- JAK2 10%
- CBL 10%
(jfr 10-15% för MDS)
(jfr 10-15% för MDS)
(jfr 20-25% för MDS)
(<10% för MDS)
(jfr 3% för MDS)
(jfr 1-2% för MDS)
Patofysiologi
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Minskad apoptos – bcl-2 och bcl-X överuttryckt
CCND1 (cyklin D1) överuttryckt
PD-L1 överuttryckt
VEGF ökat
IL-6 ökat
GM-CSF beroende STAT5 hypersensibilitet (JAK2)
RAS signalvägen aktiv
TET2 – ökad self-renewal, myelomomocytisk differentiering
ASXL1 förlust – myeloid differentiering
ROS1 (tyrosinkinas)
Musmodeller NRAS/KRAS, TET2, ASXL1 ger KMML bild/splenomegali
Diagnostiska synpunkter
•
•
•
•
•
Dysplasi oftast mildare än vid MDS
Monocytos kan vara reaktiv
Färre med avvikande karyotyp (klonalitet)
Flödescytometri svårt med monocyter
Morfologiskt svårt med promonocyter, monoblaster –
KMML vs reaktivt respektive vs AML M4/M5
• Splenomegali och JAK2+ kan hjälpa
• Viktigt att utesluta KML (BCR-ABL1) samt vid eosinofili
även PDGFRA/PDGFRB
• Önskvärt med mutationsanalys (SRSF2)
Prognos
•
•
•
•
•
•
•
Sämre än för MDS – 43% 2-års överlevnad INCA
Median överlevnad 12-30 månader
KMML-1/KMML-2: 18/63% AML risk inom 5 år
MD-KMML/MP-KMML: 30/16 mån median OS
Avvikande cytogenetik värre
Vissa mutationer värre (CBL, ASXL1, RUNX1)
Finns ingen konsensus för vilken av de 8 publicerade KMML
prognostiska score som är bäst
• IPSS resp R-IPSS inkluderade enbart 10-15% KMML-MD
• CPSS (CMML Prognostic Score System) [Such, Blood 2013]
möjligen bäst enligt en nylig genomförd jämförelse [Calvo X,
Leuk Res, 2015]
Cytogenetiska riskgrupper
CPSS
IPSS
CPSS
n = 558 training kohort, n = 274 validation kohort
Parameter
0
1
2
WHO
CMML-1
CMML-2
-
FAB
CMML-MD
CMML-MP
-
Cytogenetik
Låg
(NK, -Y)
Intermediär
(resten)
Hög
(+8, 7, komplex)
RBC TD
Nej
Ja
Poäng
Riskgrupp
Median OS (mån)
AML risk % 5 år
0
Låg
72-61
13-24
1
Intermediär-1
31-31
29-41
2-3
Intermediär-2
13-15
60-52
4-5
Hög
5-9
73-100
Such et al, Blood, 2013
CPSS
OS
AML
Such et al, Blood, 2013
Behandling
• Allo-SCT enda kurativa behandlingen
≈ 30% 3-års OS
≈ 30% mortalitet
≈ 30% recidiv
• Myelosuppressiv behandling vid symtomgivande
leukocytos/allmänsymtom
- hydroxyurea bättre än etoposid (Wattel et al 1996)
- cytarabin, AML-lik induktionsbeh. speciellt om senare allo
• Hypometylerande behandling
- AZA-001 studien enbart 16 patienter med KMML-MD
- Acacytidin fungerar bättre på MD-KMML än på MP-KMML
- Decitabin möjligen bättre för MP-KMML
Behandling – anemi/EPO
• Finns inte många studier – en från spanska + Düsseldorfgrupperna, n=94 [ Xicoy et al, Eur J Hem, 2015 ]
• Erytroid svar hos 64%, TI 31%, medianduration 7 månader
men stor spridning
• Prognostiska faktorer för respons
- CPSS låg/Int-1
- lågt S-EPO
- transfusionsoberoende dvs i princip samma faktorer som för
lågrisk MDS
Kvinna född 1956
• Sjuksköterska, tidigare arbetat på Hematologen Lund,
sedemera inom Psykiatrin samt inom alternativ medicin
• 2012 feber, migrerande smärtor, CRP-stegring, IgM stegring
• Extensivt utredd utan hållpunkter för infektion
• Blodstatus visar anemi, Hb 90-95, trc normala, leukocytos
5-25 x 10(9) med neutrofili, vänsterförskjuten bild med
monocytos 1,5-8,5 x 10(9)
• PET-CT: Aktivitet i BM, mjälten, vänster kolonflexur men även
på multipla ställen i aorta – aortit?
• Reumatologerna insätter Methotrexat + Prednisolon med viss
effekt
Kvinna född 1956
• Fortsatt/progredierande leukocytos/monocytos, smärtor
• Benmärgen hypercellulär, viss monocytos men ingen
blastökning
• Normal karyotyp
• Aortit med reaktivt hemogram eller KMML med
extramedullära manifestationer?
• Reumatologerna drar tillbaka aortitmisstanken o utsätter
Methotrexat, trappar ned Prednisolon
• Multipla osteoporotiska kotkompressioner, fortsatta generella
smärtor, CRP stegring, leukocytos/neutrofili/monocytos
Kvinna född 1956
•
•
•
•
•
•
•
•
KMML diagnos ställs
FAB: KMML-MP
WHO: KMML-1
Inget transfusionsbehov
CPSS: 1 poäng = Intermediär 1 = OS 31 months
Erbjuds aktiv terapi med HU alternativt AZA men vill avvakta
Remiss till Vidarkliniken på pats begäran
Accepterar HU som initialt har viss effekt men fortsatta
smärtor, svårt att avveckla Prednisolon
Kvinna född 1956
• Fortsatta diskussioner, accepterar behandlingsförsök med
Vidaza som ger mycket god symtomlindring och lägre
vita/monoctyos
• Ny BM utan blastökning men med +21
• Inga syskon men obesläktad donator hittas och planeras för
allo-SCT
• Hemoptys och andningspåverkan
• Pat avböjer fortsatt aktiv behandling och överförs till Hospice
• Senaste blodstatus:
Hb 106, trombocyter 115, vita 23 varav 10 monocyter och
0,8 blaster
Framtiden
• Mutationsanalys för bättre diagnostik,
prognosticering och terapival
• JAK2-hämmare tilltalande
• Histamin/IL-2 teoretiskt intressant (jfr AMLM4/M5) – studie planeras