1. No category

11/19/2015
Biosyntese av T3 og T4 stimuleres av thyreoideastimulerende hormon (TSH)
Hypertyreose
Utredning og behandling
Kristian J. Fougner
Avdeling for endokrinologi
St. Olavs Hospital
November 2015
Årsaker til hypertyreose
• Tyreotoksikose
– Sykdomsbilde forårsaket av for høyt nivå (effekt)
av sirkulerende thyreoideahormon (uavhengig av
hormonkilden)
• Hypertyreose
– Tilstand der skjoldbruskkjertelen produserer for
mye thyreoideahormon
Årsaker til tyreotoksikose uten økt
endogen hormonproduksjon
• Inflammatorisk sykdom (m/lekkasje av
hormon)
– Subakutt tyreoiditt (de Quervain)
– ”Silent” tyreoiditt (oftest post partum)
– Amiodaronindusert tyreotoksikose type II
• Abnorm thyreoideastimulering
– TSH-reseptorstim. antistoffer (Graves’ sykdom)
– Amiodaronindusert tyreotoksikose type I
– HCG-prod. trofoblastsykdom
• TSH-overskudd
– TSH-produserende hypofyseadenom
– Hypofysær thyreoideahormonresistens
• Autonom hormonproduksjon i thyreoidea
– Toksisk adenom
– Toksisk multiknutestruma
– Jod-Basedow
– (Thyreoideacancer med funksjonelt autonome foci)
Robert James Graves:
New observed affection of the thyroid
gland in females (Clinical lectures)
London Medical and Surgical Journal
(Renshaw), 1835; 7: 516-517
• Ekstratyreoidal hormonkilde
– Thyreotoxicosis factitia (tyroksin tabl.)
– Thyreoideahormoner i mat
– Ektopisk thyreoideavev (”struma ovarii”)
1
11/19/2015
AITD = autoimmun thyreoidasykdom
• Graves’ sykdom
• Hashimotos tyreoiditt
• Idiopatisk thyreoideasvikt (hypotyreose)
Felles:
– Mange pasienter har trekk fra alle
sykdommene, eventuelt i varierende grad
– Viktigste antistoffer:
• anti-TSH-reseptor (TRAS)
• anti-TPO
Autoimmun thyreoideasykdom
Mer om AITD og disposisjon
• L.J. DeGroot: ”These three components of
autoimmune thyroid disease (AITD) share
immunological abnormalities, histological
changes in the thyroid, and genetic predisposition.
Patients can move from one or the other category,
depending upon the stage of their illness”
• Arv: assosiasjon med HLA DRB1*0301
• Andre autoimmune sykdommer forekommer ofte
samtidig (og hos slektninger)
• Både cellulær og humoral immunitet er involvert
Graves’ sykdom - utløsende årsaker
•
•
•
•
•
•
Utvikling av Graves’ sykdom
• TRAS-stimulering av TSH-R gir økt aktivitet av
membranbundet adenylat syklase
• Økt opptak og clearance av jodid
• Økt aktivitet av TPO
• Ofte økt volum av glandula thyreoidea
• Økt sekresjon av T4, T3, tyreoglobulin og
jodotyrosiner
• Økt turnover av thyreoideahormoner i plasma
• TSH blir supprimert
Psykiske traumer/påkjenninger (?)
Sympatisk ”overaktivitet”
Vekttap
Jod (høy eller økende tilførsel)
Røyking
Ukjent
Vanlige symptomer ved tyreotoksikose
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Vekttap
Slapphet, muskulær svakhet
Dyspnoe, hjertebank
Økt matlyst eller tørste
Irritabilitet, ”nervøsitet”
Økt varmeintoleranse og svetting
Tremor
Ødemer
Øyeforandringer
Struma
2
11/19/2015
Kliniske funn ved tyreotoksikose
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Hyperaktivitet, uro
Rask og evt. uregelmessig puls
Systolisk hypertensjon
Varm, fuktig, tynn hud
Stirrende blikk, øyelokksretraksjon, ”lid lag”
Tremor (fin)
Raske reflekser
Muskelsvakhet
Diffust eller knutet struma
Ømhet i gland. thyreoidea*
Oftalmopati: eksoftalmus, øyelokksødem, oftalmoplegi*
Lokalisert myksødem*
Diffust struma
Ekstratyreoidale manifestasjoner ved Graves’ sykdom
34 y old woman presented with palpitations
and shortness of breath on exertion. On
examination she has an irregular pulse of 140
beats per minute. An ecg shows atrial
fibrillation.
Endokrin oftalmopati
(orbitopati)
Flere funn ved Graves’ sykdom
KJF
3
11/19/2015
Tyreotoksikose: psykiatriske og
psykologiske reaksjoner
Kardiale manifestasjoner ved Graves’
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Takykardi
VVH, evt. med belastning
Premature atriale eller ventrikulære kontraksjoner
Atrieflimmer
Stuvningssvikt
Angina med eller uten påvist koronarsykdom
Myokardinfarkt
Systemisk embolisering
Ødemer
•
•
•
•
•
•
Angst, dysfori, emosjonell labilitet
Søvnvansker
Nedsatt intellektuell kapasitet
Nedsatt konsentrasjonsevne
Rastløshet, indre uro, irritabilitet
Motorisk uro, mani-lignende opptreden, men
nedsatt energi
• Psykoser er rapportert, men sjelden
Er thyreoideahormonnivået unormalt?
Andersen, S. et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1068-1072
Cooper & Biondi. Lancet 2012;379:1142-54
Copyright ©2002 The Endocrine Society
Algorithm for investigation of thyrotoxicosis.
*Patients might also have non-autoimmune familial hyperthyroidism
TSH
FT4
FT3
TRAS
KJF
4
11/19/2015
Evaluering av lav TSH
Behandling av hypertyreose ved Graves’
sykdom
 Kausal behandling: ingen
 Symptomatisk: betablokker, gjerne
uspesifikk (propranolol 20-40 mg x 3–4)
 Tyreostatiske midler: karbimazol eller
propyltiouracil (PTU)
 Radioaktivt jod (131I)
 Kirurgi: subtotal/total tyreoidektomi
Pearce, E. N BMJ 2006;332:1369-1373
Copyright ©2006 BMJ Publishing Group Ltd.
Tyreostatisk behandling
Før valg av behandling ved Graves’:
 Korrekt diagnose?
 Første sykdomstilfelle eller residiv?
 Mulige problemer med gjennomføring av
tyreostatisk behandling?




Bivirkninger ved bruk av tyreostatika?
Frykt (hos pasienten) for radiojodbeh.?
Alder?
Graviditet?
Tyreostatisk behandling: alternativer
 Karbimazol (Neo-Mercazole) 5 mg tabl.
–
–
Startdose 10-20 mg x 2-3
Vedlikeholdsdose 5-10 mg x 1-2
 Propyltiouracil tabl. 100 mg
–
–
Startdose 100-200 mg x 2-3
Vedlikeholdsdose 50-100 mg x 2-3








Rask effekt
Virker godt hos de fleste pasienter
Nokså hyppige bivirkninger: utslett, dyspepsi
Potensielt farlig bivirkning: akutt
benmargsdepresjon (hos ca. 1:200 – 1:300)
Førstevalg ved endokrin oftalmopati, i
kombinasjon med tyroksin
Immunosuppressiv tilleggseffekt?
Rimelige medikamenter, krever hyppig
kontroll
Stor residivfare ved avsluttet behandling
Tionamid-tyreostatika
• Tionamidene propylthiouracil, karbimazol og metimazol (den aktive
metabolitten) har vært brukt til å behandle tyreotoksikose i > 60 år
• En metaanalyse av RCTs har vist langtidsremisjon på ca. 50 % hos
pasienter behandlet i 6-18 måneder
• Karbimazol og metimazol foretrekkes i de fleste situasjoner, siden
PTU kan gi alvorlig leverskade (hos 1 av 10 000 voksne pas.)
• Tionamider reduserer thyreoideahormonsekresjonen ved å virke
som det foretrukne substrat for iodinering av TPO
• «Most patients with hyperthyroid Graves’ disease are rendered
euthyroid (as judged by normal free thyroid hormone levels) by 4-8
weeks treatment with methimazole (15-30 mg daily) or carbimazole
(20-40 mg daily)”
• “Patients with severe hyperthyroidism (free thyroxine >70 pmol/L),
large goitre, or recent exposure to iodide (including contrast media
used for computed tomography) may need to be treated for longer,
or with larger thionamide doses”
5
11/19/2015
Tyreostatisk behandling:
PTU i stedet for karbimazol?
Strategier ved tyreostatisk behandling
1. Høy startdose, gradvis nedtrapping til laveste
effektive dose (”titrering”)
 Kan være aktuelt ved

 Allergisk reaksjon mot karbimazol
 Graviditet, 1. trimester
 Karbimazol gir flere misdannelser?
 Lavest mulig dose bør uansett brukes


2. Høy startdose, med liten eller ingen nedtrapping,
og tillegg av tyroksin tabl. (”blokkerende” beh.)

 Ikke aktuelt å bruke PTU dersom farlige
bivirkninger har oppstått ved bruk av karbimazol!



Considerations in administering the block-replace
versus titrated regimens of antithyroid drugs
Factors
Block-replace
Titrated dose
Stability
Easier to maintain stable
euthyroidism
Prone to fluctuating
hypothyroidism and
hyperthyroidism
Monitoring
Fewer thyroid function
tests and clinic visits
More thyroid function
tests and clinic visits
Side effects
High risk
Low risk
Optimal remission*
Ranges from 6-12 months
Ranges from 12-18 months
Ease of use
More complex regimen
with less likelihood of
compliance and more
prone to drug errors
Simpler regimen with
better compliance and less
prone to drug errors
Prediction of remission
Not possible to predict
remission by dose changes
Prediction of early
remission by successful
dose reduction
Cost of drugs
High
Low
Standard behandling inntil nylig
Eneste aktuelle behandling hos gravide
Krever hyppigere oppfølging
Foretrekkes ved aktiv oftalmopati og syklisk tyreoiditt
Aktuell som standard behandling mange steder
Enklere å administrere
Men: Økt risiko for bivirkninger av tyreostatika
What to tell patients with newly diagnosed Graves’
disease who are starting antithyroid drugs
• It takes at least 5-10 days of treatment before any improvement in
symptoms of thyrotoxicosis will be noticed
• Agranulocytosis is a rare but serious side effect of antithyroid drugs
and usually presents with sore throat, mouth ulcers, and high fever.
If these symptoms develop, you must stop the drug and have a
blood test for a full blood count
• If you have lost weight, expect to gain it again after treatment. Your
appetite may be increased at diagnosis and you should curb your
food intake quickly once the thyroid condition comes under control
• Continuing to smoke increases the risk of thyroid eye disease,
delays the onset of action of antithyroid drugs, and increases the
risk of relapse of thyrotoxicosis after stopping treatment
• Taking antithyroid drugs (in particular, carbimazole or methimazole)
in early pregnancy is associated with birth defects in offspring. Tell
your doctor if you are planning a pregnancy
*No significant difference in early or late remission rates between either regimen.
Findings in clinical studies on the remission of Graves’
disease during anti-thyroid drug therapy
• Remission is independent of the type of drug
(methimazole, propylthiouracil, and perchlorate)
• The fall in TSH receptor antibodies in blood is
similar whether the patient is made euthyroid by
drugs or by surgical therapy
• Remission follows euthyroidism independent of
drug dose
• Remission is independent of the additional use of
levothyroxine
Kirurgisk behandling av hypertyreose
 Relativt kostbar behandling (i første omgang)
 En viss risiko for skade på nervus recurrens og
glandulae parathyreoideae
 Oppnår raskt en definitiv bedring hos de
fleste
 Flertallet blir eutyreote etter én operasjon
 Beste behandling ved alvorlig endokrin
oftalmopati?
6
11/19/2015
Radiojodbehandling






131I
p.o., 400-600 MBq, gir en målrettet,
lokalisert strålebehandling
Rask, enkel og billig behandling
Overflødiggjør kirurgi
Kan gis dersom tyreostatisk behandling
eller kirurgi har sviktet eller er
kontraindisert
Vanskelig å gi “korrekt” dose i forhold å
garantere varig eutyreot tilstand
Varig behandling, ikke reversibel
Scintigrafifunn ved toksisk adenom
Subklinisk hypertyreose
• Tilstand med mild hypertyreose, der TSH-nivået er lavt,
men fritt T4 og fritt T3 er innenfor befolkningens
referanseområde
• Årsakene er de samme som for mer uttalt hypertyreose,
med hovedårsaker:
– Graves’ sykdom
– Multiknutestruma
– Toksisk adenom
Lavt TSH-nivå er ofte – men slett ikke alltid –
uttrykk for mild hypertyreose:
•
•
•
•
Toksisk knutestruma
Toksisk adenom
Graves’ sykdom
Forbigående tyreoiditt
Prevalens 1-3%
• Levotyroksin-overdosering
• Non-thyroidal illness – faste – medikamenter (glukokortikoider)
• Hypofysesvikt
• Normalt lav TSH
• m.m.
Cooper & Biondi. Lancet 2012;379:1142-54
7
11/19/2015
Randomiserte studier med klinisk relevante
endepunkter?
Andre intervensjonsstudier – hjerte/kar
Wiersinga WM. Eur J Intern Med 2011;22:324-9.
Cooper & Biondi. Lancet 2012;379:1142-54.
• Meta-analyser av store observasjonsstudier viser at
subklinisk hypertyreose er assosiert med økt risiko for
brudd og for atrieflimmer
• Sterkest assosiasjon ved TSH <0,01
• Mindre sikre resultat for hjertesvikt og koronarsykdom
• Studiene har ikke informasjon om etiologisk subtype
• Selv om sammenhengene er kausale, besvarer ikke
disse studiene spørsmål om behandlingseffekt
Cooper & Biondi. Lancet 2012;379:1142-54.
Algoritme fra Europeiske retningslinjer for subklinisk hypertyreose, ETA 2015
8
11/19/2015
Hypertyreose hos
gravide
• Graves’ sykdom er
vanligste årsak til
hypertyreose hos
gravide
• DD: hCG-indusert
hypertyreose, med
–
–
–
–
Fravær av oftalmopati
Stort struma (noen)
Negativ TRAS
Spontan bedring innen
20. svangerskapsuke
BMJ Clinical review august 2014:
Diagnosis and treatment of thyrotoxicosis
Vaidya B. & Pearce SHD (GB)
• Antithyroid drugs are the mainstay of treatment for
hypertyreoid Graves’ disease in pregnancy, and
• a titrated dose regimen is mandatory as block-replace
regimens are associated with a risk of fetal hypothyroidism
and goitre
• There is evidence for a small risk of embryopathy with all
antithyroid drugs
• A nationwide birth cohort study from Denmark showed
birth defects in 9.1% of offspring of mothers treated with
carbimazole or metimazole, compared with 8.0% treated
with propylthiouracil and 5.4% in untreated women with a
previous diagnosis of hyperthyroidism
Andersen SL et al. Birth Defects After Early Pregnancy Use of Antithyroid
Drugs: A Danish Nationwide Study. JCEM 2013; 98(11):4378-4381
Schematic illustration showing the time period in gestational weeks of
maximal sensitivity to abnormal development in humans.
© 2014 European Society of Endocrinology
Laurberg P , and Andersen S L Eur J
Endocrinol 2014;171:R13-R20
9