Nevrobiologi og rusmidler
Nevrobiologi og rusmidler Jørg Mørland Professor dr med Rusforum, Svolvær, 24.03.2015 Rusmiddelbruk 1. En enkelt gang 2. Sjelden, intet fast mønster 3. På fester, i helger etc. 4. Mer tvangsmessig, regelmessig misbruk 5. Tvangsmessig, hyppig (evt. daglig), avhengighetspreget Rusmidler og avhengighetsskapende stoffer 1. Alkohol 2. Løsemidler (sniffestoffer) » » » » Toluen Trikloretan Alifatiske hydrokarboner (bensin, lighterbensin) Andre beslektede 3. Cannabis og syntetiske cannabinoider » Marihuana » Hasjisj » Mange syntetiske (>100), ”Spice” 4. Beroligende og visse antiepilepsi-medikamenter » Benzodiazepiner: diazepam (Valium, Vival, Stesolid), alprazolam( Xanor ), oxazepam(Sobril), andre på registreringsfritak » klonazepam(Rivotril) 5. Sovemidler » Benzodiazepiner: flunitrazepam (Rohypnol, Flunipam), nitrazepam (Mogadon m.fl.), andre på reg.fritak » Zopiclon (Immovane),Zolpidem (Stilnoct ) » GHB(Xyrem) Rusmidler forts. 6.Opiater & beslektede stoffer (Opioider) » Heroin » Morfin, Hydromorfon, Oksykodon, Ketobemidon, Metadon, Petidin, Tapentadol, Fentanyl, Alfentanil, Remifentanil, Sufentanil » Buprenorfin » Kodein, Tramadol, Etylmorfin 7. Sentralnervøst stimulerende stoffer » » » » » » » Amfetamin, Metamfetamin ,«Ecstasy»(MDMA), PMMA Nye syntetiske(NPS): Mefedron, Metylon, MDPV Kokain Metylfenidat Khat (Nikotin) (Kaffein) Rusmidler forts. 8. Hallusinogener (psykomimetika) » » » » » LSD Meskalin Psilocybin Muskat Nye syntetiske (tryptaminer og fenyletylaminer) 9. Fencyclidin » PCP («englestøv») » Ketamin » Nye syntetiske 10. Andre » » » » Muskelrelakserende (Somadril, Trancopal m.fl.) Antiparkinson medikamenter Antihistaminer Stoffer som kanskje gir en form for avhengighet, men neppe rus: AAS, Pregabalin, Gabapentin Rusrelaterte virkninger • Enkelt rus – Virkningsmekanismer – Makrovirkninger • Gjentatt rus – Virkningsmekanismer – Makrovirkninger Hjernen • Ca 100 milliarder hjerneceller (nevroner) • I gjennomsnitt har hvert nevron forbindelse med 1000 andre nevroner i spesielle kontaktområder (synapser) ved hjelp av signalmolekyler som virker på mottakere (reseptorer) i kontaktnevronene • Det foregår betydelig kommunikasjon mellom nevronene i hvile, og denne øker i forskjellige områder feks. ved innkomne sanseinntrykk, tenkeprosesser, emosjoner og atferdsendring. Hvordan foregår kommunikasjonen I hjernen? Nervecelle I Signalmolekyl Receptor Nervecelle II Hva skjer i hjernen under rusmiddelbruk Hvordan virker rusmidlene i hjernen ? – Påvirker kommunikasjonen mellom hjerneceller • Endrer mengden signalmolekyl • Virker som signalmolekyl • Blokkere reseptor Mode of action: Amphetamines Increased release of: TRANSPORTER • Norepinephrine • Dopamine • (serotonin) RECEPTOR NATURE Mode of action: Cocaine Inhibited reuptake of: TRANSPORTER • dopamine • norepinephrine • (serotonin) RECEPTOR • (Block of sodium channel conductance) Acute actions of some drugs of abuse Drug Action Receptor signallling mechanism Opiates Agonist at μ-, δ- and κ-opioid receptors Gi Cocaine Indirect agonist at dopamine receptors by inhibiting dopamine transporters Gi and Gs Amphetamine Indirect agonist at dopamine receptors by stimulating dopamine release Gi and Gs Ethanol Facilitates GABAA receptor function and Inhibits NMDA receptor function Ligand-gated channels Nicotine Agonist at nicotine acetylcholine receptors Ligand-gated channels Cannabinoids Agonist at CB1 and CB2 cannabinoid receptors Gi Phencyclidine (PCP) Antagonist at NMDA glutamate Receptors Ligand-gated channels Hallusinogens Partial agonist at 5-HT2A serotonin receptors Gq Inhalants Unknown NATURE Receptorsystemer som affiseres ved etanolkonsentrasjoner under 1 promille: VIRKNING RECEPTOR ENDOG.LIGAND antagonist agonist agonist agonist agonist NMDA-R GABAA-R 5HT3-R N-Acetkol-R OP3(µ)R glutamat GABA serotonin acetylkolin endorfiner GABA-r facilitering generelt DA i NAC Alkoholkonsentrasjon Rusvirkning: Summen av de virkninger som utløses via de(n) farmakologiske signalsystemer rusmidlet virker på Nervecelle I Signalmolekyl Receptor Nervecelle II Rusmidlenes virkninger ”konvergerer” i visse områder og øker dopaninerg transmisjon Opioids Cannabis CBR ENK MOR Opioids NAcnevron NDMAR DA-R 5HT3R DA Ethanol VTA/SN GABA-R GABA-R GABA MOR GABA GABA-R Amphetamin Ecstasy Ethanol Cocaine Hvordan påvirkes og reguleres atferd ? • Sansesystemer: Syn, hørsel, lukt, smak, berøring, kroppsposisjon, smerte, interne sensorer(BT, puls, blodsukker, etc) • Emosjonelle systemer • Vurderingssystemer – Høyere tenkeprosesser – Sentrale «automatiske» atferds regulerende systemer – med viktige dopaminerge nevroner • Responssystemer: – Atferdsendring ( samt autonome og endokrine) ”Automatiske”atferdsregulerende hjerneområder • Ventrale tegmentale område (VTA) • Substantia nigra pars compacta • Via dopaminerge forbindelser fra disse områdene til en rekke andre områder i hjernen dannes det en rekke nettverk Det mesolimbiske striocorticale system Av betydning for: Frontal cortex Prefrontal cortex Valg Impulsivitet Feilkontroll Hukommelse Innlæring Angst Belønning Motivasjon Betydning «wanting» Forventning (placebo) Hippocampus Integrering av emosjoner, kognitive funksjoner og adferd; bl.a. ved ”naturlige stimuli” Nucleus accumbens VTA Amygdala Sentrale atferds regulerende systemer • Aktiveres av positive, hemmes av negative og farlige hendelser • Registrerer hendelser som kan være viktige • Bidrar til at vi finner ut mer om årsakene til slike hendelser, tar lærdom og eventuelt endrer atferden hvis det er hensiktsmessig for oss To sett nevroner i VTA Sentrale atferds regulerende systemer • Utviklingsmessig sett : svært gamle • Hjelper til å styre mennesker og dyrs tilværelse mht å oppnå belønning, unngå ubehag og ta vare på viktig og nyttig informasjon • Viktige for at vi oppnår våre mål • Essensielle for å overleve som individ og art Natural stimulation: Food Water Social interaction Sex Reward(value) Nursing Motivation (Pleasure ?) NAcNAcneuron neuron Salience Motivation DA VTA DAneuron Dopaminøkning i nucleus accumbens • Inntreffer ved enkeltinntak av de fleste rusmidler: – I stor nok dose – Som når hjernen tilstrekkelig raskt • En forutsetning for rusopplevelse • Ikke tilstrekkelig til å gi rusopplevelse • Dopaminøkningene etter rusmidler overgår økningene ved naturlige stimuli uten at det forelgger positive eller viktige hendelser Rusmidler oppfattes (farmakologisk) som signal om belønning og viktighet Opioids Cannabis CBR Reward(value) Opioids MOR DA-R NAcneuron DA Salience Motivation NDMAR Ethanol GABA GABA-R GABA-R Amphetamine Ecstasy Ethanol Cocaine 5HT3R ”Wanting” MOR GABA ”Liking”?(via DA ?) ENK GABA-R Motivation Rusrelaterte virkninger • Virkningsmekanismer • Makrovirkninger Acute effects of drugs of abuse Alcohol, cannabis, opioids, stimulants, nicotine, hallucinogens, PCP Sleep Drug specific effects Common effects Various brain systems Mesolimbiccortical dopaminergic systems with connections Sedation Hyperthermia Ataxia Antianxiety effects Analgesia Autonomic nerve system effects RUS 1. BELØNNING 2. ENDRET STEMNINGSLEIE 3. KRITIKKLØSHET 4. SVEKKET FEILKONTROLL 5. ØKT IMPULSIVITET 6. KONSENTRASJONSSTIMULERENDE SVEKKELSE DEMPENDE 1. PRATSOM 1. TREG REAKSJON 2. ØKT HJERTEAKSJON/ 2. LANGSOM TALE BLODTRYKK 3. AVSLAPPET MUSKULATUR 3. ØKT MOTORISK AKTIVITET 4. NEDSATT OPPMERKSOMHET 4. ØKT ASSOSIASJONSEVNE 5. KOGNITIV SVIKT 5. ØKT SELVFØLELSE 6. USTØHET 6. TAR SJANSER 7. SØVNIGHET 7. TANKEFLUKT 8. SLØVHET 8. KOGNITIV SVIKT 9. BEVISSTLØSHET PSYKOTOMIMETISKE 9. FORVIRRING, URO 1. ILLUSJONER 2. HALLUSINASJONER 3. MANGLENDE ORIENTERING FOR TID, STED OG SITUASJON 4. EGO-OPPLØSNING RUS 4 5 1 2 STIMULERENDE 7 8 9 6 DEMPENDE 3 PSYKOTOMIMETISKE 1. ALKOHOL 2. FLYKTIGE LØSEMIDLER 3. CANNABIS 4. BEROLIGENDE MEDIKAMENTER 5. SOVEMIDLER 10 6. OPIATER OG ANDRE STERKE SMERTESTILLENDE 7. SENTRALNERVØST STIMULERENDE 8. PSYKOTOMIMETIKA 9. PHENCYCLIDIN 10. ANDRE Viktige rusrelaterte virkninger • Rus (”belønning”, stemningsleie, ukritisk, ukonsentrert) – alle rusmidler • Kognitive reduksjoner- alle rusmidler • Psykotomimetiske(psykoser)- noen r.m. • Grunnlag for avhengighetsutvikling- alle RUS 1. BELØNNING,VIKTIGHET 2. ENDRET STEMNINGSLEIE 3. KRITIKKLØSHET 4. SVEKKET FEILKONTROLL 5. ØKT IMPULSIVITET 6. KONSENTRASJONSSVEKKELSE Kritikkløshet,nedsatt feilkontroll og konsentrasjon, økt impulsivitet • Skjer under rus for alle rusmidler som er undersøkt så langt • Inntrer fra lave konsentrasjoner (0,4 promille; lave amfetaminkonsentrasjoner) • Omfatter både forebyggende feilkontroll og korrigerende feilkontroll • En viktig ulykkesdisponerende faktor Viktige rusrelaterte virkninger • Rus (”belønning”, stemningsleie, ukritisk, ukonsentrert) – alle rusmidler • Kognitive reduksjoner- alle rusmidler • Psykotomimetiske(psykoser)- noen r.m. • Grunnlag for avhengighetsutvikling- alle Oppsummert fra > 1000 eksperimentelle enkeltundersøkelser Alkoholkonferansen, Oslo 19.11 Problem med læring / hukommelse under rus Særlig for alkohol, benzodiazepiner og cannabis 3 nye inntrykk 1 arbeidshukommelse (minutter) 2 langtidshukommelse (dager +) rusmidler • Rus vil i liten grad påvirke 1 og 3 • rusmidler (i relativt lave konsentrasjoner kan gi betydelig reduksjon i 2) Oppsummering rus og kognitiv funksjon • Kognitive funksjoner vil være redusert i rusfasen – husk enkelte rusdoser kan gi påvirkning i dager (opioider: metadon, buprenorfin; amfetamin; benzodiazepiner: diazepam, flunitrazepam, klonazepam, nitrazepam…) • Kan også ha terapeutiske implikasjoner….. Viktige rusrelaterte virkninger • Rus (”belønning”, stemningsleie, ukritisk, ukonsentrert) – alle rusmidler • Kognitive reduksjoner- alle rusmidler • Psykotomimetiske(psykoser)- noen r.m. • Grunnlag for avhengighetsutvikling- alle Rusrelaterte virkninger • Virkningsmekanismer • Makrovirkninger Hjernebarkens beskyttelses system Skjematisk presentasjon av Arvid Carlssons hypotese Cerebral cortex Glutamate + Dopamine - Striatal complexes Subst. nigra/VTA Behaviour - Thalamus Sense organs Rusmidler og psykotomimetiske symptomer Manglende tenkepauser • Under rusmiddelpåvirkning over noen tid svikter ”hjernebark”-beskyttelsen • Store mengder sansestimuli forstyrrer tenkefreden • Psykosedisponerende Rusmidler med økt psykoserisiko knyttet til kortvarig bruk • • • • Cannabis ( via cannabis reseptorer) Sentralstimulerende (via dopamin reseptorer) Psykotomimetika (via serotonin 2A-reseptorer) PCP (via NMDA-reseptorer) • Abstinens etter langvarig alkohol og benzodiazepinbruk (via neddregulerte GABAreseptorer) RUS 4 5 1 2 STIMULERENDE 7 8 9 6 DEMPENDE 3 PSYKOTOMIMETISKE 1. ALKOHOL 2. FLYKTIGE LØSEMIDLER 3. CANNABIS 4. BEROLIGENDE MEDIKAMENTER 5. SOVEMIDLER 10 6. OPIATER OG ANDRE STERKE SMERTESTILLENDE 7. SENTRALNERVØST STIMULERENDE 8. PSYKOTOMIMETIKA 9. PHENCYCLIDIN 10. ANDRE Psykotomimetiske symptomer: Virkningssteder for rusmidler Hvordan virker tetrahydrcannabinol? THC Nervecelle I Cannabis reseptorer Nervecelle II Nedsatt utslipp av GABA Hallusinogener og hjerneaktivitet Rusrelaterte virkninger • Virkningsmekanismer • Makrovirkninger Rusutløste psykotomimetiske symptomer Avhengig av rusmiddeltype Eksposisjon(dose – tid) Psykotomimetikk eller psykose? Varighet etter at rusmidlet er borte Forskjeller: ”normale”, disponerte, med psykosediagnose D’Souza et al (2004) Neuropsychopharmacology • 22 friske personer, cannabiserfaring, ikke diagnostisert med ”cannabis abuse disorder” • ”Behandling” på 3 separate testdager med placebo, 2,5 mg THC eller 5 mg THC intravenøst, infundert i løpet av 2 minutter • De intravenøse dosene skulle tilsvare røyking av 16-34 mg THC i sigaretter mht høyeste blodkonsentrasjon Fig. 1 Δ9-THC induces transient psychotomimetic effects in healthy individuals. Effects of Δ9-THC on the seven-item positive symptom subscale of the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) (left panel) and the clinician rated subscale of the clinician administered dissociative symptoms scale (CADSS) (right panel). The PANSS is used to measure the symptoms associated with schizophrenia. Scores for each item range from 0 (absent) to 7 (extremely). The range of scores on the PANSS positive subscale is 0–49. The CADSS is used to measure perceptual alterations. Scores for each item range from 0 (absent) to 4 (extremely). The range of scores on the CADSS clinician-rated subscale is 0–32. Green circles placebo (vehicle); blue squares 2.5 mg Δ9-THC; red triangle 5 mg Δ9-THC D C D'Souza et al.Cannabis and psychosis/schizophrenia: human studies, Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2009 - Epub ahead of print of print Bhattacharyya et al (2010) Neuropsychopharmacology • 15 friske menn, cannabiserfaring (< 15 ggr), ikke tidligere psykisk lidelse eller avhengighetsdiagnose • Sammenlignet virkningen av placebo,THC (10 mg) og CBD (600 mg) gitt i gelatinkapsler • Så hvordan placebo og CBD (5 mg) gitt intravenøst påvirket effekten av THC (1,25 mg) gitt intravenøst umiddelbart etterpå (a) Plots (mean±SEM) showing that pretreatment with CBD attenuates the severity of psychotic symptoms (PANSS positive subscale) induced by Δ-9-THC. Administration of Δ-9-THC, 1.25 mg IV (red arrow) was immediately preceded by administration of either placebo or CBD, 5 mg IV (black arrow). (b) Plots showing PANSS positive subscale ratings for individual subjects 30 min after administration of Δ-9-THC following placebo pretreatment and CBD pretreatment. The corresponding rating at ‘time 0’ (before the administration of Δ-9-THC) for all the subjects under both the pretreatment conditions was 8 (not shown here). Hvordan virker cannabinoider? CBD Nervecelle I Anandamid - THC Cannabis reseptorer Nervecelle II Konklusjoner: eksperimentelle studier • THC inntatt i doser som svarer til ”vanlig” • • • • • cannabisrøyking kan medføre kortvarige psykotiske symptomer under cannabisrusen Denne effekten synes å være doseavhengig mht effektstørrelse Effekten synes delvis å kunne motvirkes av CBD Andre studier synes å indikere at forholdet mellom THC og CBD i cannabisprodukter kan variere betydelig, og kan være økende i senere år. Syntetiske cannabinoider, økt psykoserisiko(?) Representerer en hver røyking av cannabis en forbigående, meget lett psykotisk tilstand? Risiko for vold • Øker når: – Rusmidler som i lave eksperimentelle doser øker aggresjon – Rusmidler som kan føre til psykose (kortvarig) • Epidemiologiske undersøkelser har vist at kombinasjonen av rus og psykose er vanlig ved utøvelse av uttalt vold (drap) Hva viser slike eksperimentelle studier mht aggresjon? Alkohol > 1 ‰ Aggresjon Benzodiazepiner Aggresjon Opiater Aggresjon Cannabis Aggresjon (0) Amfetaminer/Kokain = ? Viktige rusrelaterte virkninger • Rus (”belønning”, stemningsleie, ukritisk, ukonsentrert) – alle rusmidler • Kognitive reduksjoner- alle rusmidler • Psykotomimetiske(psykoser)- noen r.m. • Grunnlag for avhengighetsutvikling- alle Fellestrekk for rus- og avhengighetsskapende stoffer • Påvirker sentrale områder i hjernen som normalt skal hjelpe oss til hensiktsmessig atferd – Hver bruk endrer disse områdenes funksjon under rus og en viss tid (timer/dager) etterpå – Gjentas bruken kan endringene bli mer langvarige – Noen av endringene gjør at rusmidler oppleves mer ønsket og viktigere for oss ”Sovende gener vekkes” • Svært mange av genene i en celle vil ”sove” hele livet, dvs de egenskaper de representerer vil ikke komme til uttrykk • Gjentatt stimulering av nevroner kan endre dette • I forbindelse med læring og hukommelse vil mange sovende gener i hjernen komme til uttrykk for å opprettholde hukommelse • Ved gjentatt rusmiddelbruk kan det opprettes ”ny hukommelse” i de atferdsregulerende områdene, mest studert i Nucleus Accumbens CHROMATIN AND DNA HELIX FORM CHROMOSOMES Nucleosomes slide apart during chromatin remodeling, increasing transcription factors' access to a gene and thereby activating it. The DNA will then make mRNA, the blueprint for protein production. NIDA Notes, Lori Whitten 2007 Down-regulation of ”liking” and ”reward” after repeated stimulation Reward Euphori a ”Liking” Langvarige nevroplastiske endringer: Endret atferds kontroll Rusrelaterte virkninger • Virkningsmekanismer • Makrovirkninger Liking Wanting Sporadic use cessation treatment Short-term use Long-term use After of drug Increased risk of more drug taking because of: Liking • anhedonia • decreased reward from natural stimulation (because of down -regulation) Wanting Sporadic use Short-term use • the increased motivation foruse (craving) can be induced by: - small drug doses Long-term use - cues - stress Neurobiologisk syn på avhengighet • Gjentatt rusmiddelbruk skaper avhengighet • Kan skje hos alle, men arv og sårbarhet betyr en god del • Alle rusmidler oppfattes som signaler om belønning og viktighet (uten å være det) i sentrale atferds regulerende systemer • Gjentatt bruk endrer disse systemene neuroplastisk slik at de «læres» til å oppfatte rusmidlene som svært viktige å få tak i, samt å bruke • På denne måten vil gjentatt bruk kunne skape avhengighet ved å forsterke signaler om bruk, og gjøre det vanskeligere å ta andre valg • Endringene oppfattes som reversible ved avhold Rusmiddelbruk 1. En enkelt gang 2. Sjelden, intet fast mønster Komplekse neurobiologiske mekanismer (kun delvis kjente nevroplastiske endringer) 3. På fester, i helger etc. 4. Mer tvangsmessig, regelmessig misbruk 5. Tvangsmessig, hyppig (evt. daglig), avhengighetspreget Evt. fysiske abstinensreaksjoner Fysiske abstinensreaksjoner for - alkohol - opiater - benzodiazepiner (puls, blodtrykk, hjerteaksjon, svette, gåsehud etc.) ”FYSISK” AVHENGIGHET Illustrert ved endringer i hjernens Locus Coerulus Betydning av genetisk høy toleranse er diskutert Endringer i Locus coerulus Langvarige endringer i hjernen Langvarige/irreversible tilstander forårsaket av: neuronskade (alkohol, MA, MDMA) redusert neuroneogenese (opioider, CNS - stimulerende) anoksi, celletap (alkohol, opioider) hjerneblødning (CNS - stimulerende) Alkoholfremkalt neuronskade 1. Thiaminmangel (tilførsel og alkoholfremkalt) 2. Via adaptivt respons som følge av hemning av NMDA-receptorer: Er den brå abstinensen farlig? Nydannelse av nevroner • Foregår i to hjerneområder – Subventrikulærområdet – Hippocampus (gyrus dentatus) • Reduseres ved: – stress – depresjon – alder • Stimuleres ved: – trening – ”enrichment” – ECT Gjentatt inntak av – opioider – CNS-stimulerende Nedsatt neuroneogenese i hippocampus Konsekvenser: - Kognitiv reduksjon? - Redusert evne til å korrigere rusmiddel indusert feillæring Langvarige endringer Langvarige/irreversible tilstander forårsaket av: neuronskade (alkohol, MA, MDMA) redusert neuroneogenese (opioider, CNS - stimulerende) anoksi, celletap (alkohol, opioider) hjerneblødning (CNS - stimulerende) LANGVARIG ENDRET ORGANFUNKSJON ETTER GJENTATT RUSMIDDELBRUK • Somatisk sykdom – Infeksjoner • reduksjon av infeksjonsforsvar(ernæring livsstil) • økt eksposisjon (særlig ved usterile injeksjoner) – Organsykdommer (lever, nyre, bukspyttkjertel, mage-tarm, lunge, hjerte mm)(særlig alkohol) – Kreft (særlig alkohol) Klinisk bedømmelse av rusmiddelpåvirkning • Klinisk vurdering • Laboratorieprøver, rusmiddelmåling i: – Blod (konsentrasjon – påvirkning) – Luft (konsentrasjon – påvirkning(kun alkohol) – Saliva (konsentrasjon – påvirkning(kun alkohol) – Urin (konsentrasjon – viser kun bruk) – Hår (konsentrasjon – viser kun bruk) – Negler (konsentrasjon – viser kun bruk) Klinisk bedømmelse av alkoholpåvirkede BAK(promille) Ikke Lett Middels Sterkt påvirket(%) påvirket(%) påvirket(%) påvirket(%) 0.51 – 0.75 22.0 59.3 17.2 1.5 1.51 – 1.75 4.9 40.1 45.4 9.5 2.51 – 2.75 1.5 16.0 50.6 31.9 Mean blood drug concentrations 1 h 0,08 Ethanol Zopiclone 5 mg Zopiclone 10 mg 40 0,06 30 BAC (%) Blood zopiclone concentrations (µg/L) 50 0,04 20 0,02 10 0 0 0 2 4 6 Time after intake (hours) 8 10 0 2 4 6 Time after intake (hours) 8 C1 h 10 mg zopiclone 39.1 µg/l (SEM 4.39) ~ 40 µg/l C1 h 5 mg zopiclone 19.0 µg/l (SEM 1.73) ~ 20 µg/l C1 h 50 g ethanol 0.74 g/l (SEM 0.03) ~ 0.7 g/l 10 Acute tolerance Ethanol acute tolerance Zopiclone acute tolerance 80 80 60 * * P< 0.0001 40 * P= 0.006 20 0 P< 0.0001 N= 112 N= 119 N= 224 /l 0 µg 1-16 µg/l N= 140 N= 28 /l 5 µg 17-2 N= 63 N= 154 N= 140 /l 4 µg 26-7 % impaired observations % impaired observations * * 60 * 40 P= 0.013 * 20 0 N= 112 N = 112 0% N= 105 N= 224 0.00 26 % 1-0.0 Blood zopiclone concentrations N= 35 57 % 7-0.0 0.02 BACs < 1 h after intake > 1 h after intake < 1 h after intake > 1 h after intake P= 0.003 N= 98 0.05 N= 77 8-0.1 00 % N= 21 Rettslige implikasjoner av rus 1. Toksikologi ved dødsfall - Dødsårsak, inntatt dose, tidspunkt - (Toksisk) påvirkning rundt dødsøyeblikket - Bruk i kombinasjon med medikamenter, interaksjoner 2. Undersøkelse av levende gjerningspersoner(straffeloven) – Påvirkning som følge av rusmidler og rusende legemidler 3. Undersøkelse av levende offer (”neddoping” ved overgrep) - Påvirkning som følge av rusmidler og rusende legemidler 4. Utredning av ikke tillatt bruk av fremmedstoffer - Iht lov, forskrift, avtale mm - Alle borgere, fanger, idrettsfolk, arbeidstakere, foreldre mm MHT: 2. – 4. :Undersøkende lege er sakkyndig Ungdom og rusmidler: Problem nr 1 Trafikulykker 90 Eneulykker: drepte førere 80 70 60 50 40 30 20 10 0 <25 90 25-34 35-54 55+ 35-54 55+ Kollisjonsulykker: drepte førere 80 70 60 50 40 30 20 10 0 <25 25-34 Alder Totalt Alkohol Narkotika Legemidler Automotive behavior Control behavior 14 5000 460 **0, **E, **z * 4000 **E, *0 * * 8 *0 * **0 ** 6 *z *z SOC plan (msec) 420 10 CPT r time (msec) * 400 * *0, *E, **z *0 380 360 * *E, *0, *z 3500 3000 2500 2000 *z-E 340 2 1500 1000 320 0 1 2 0,04 3 4 5 6 7 0 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 Time after intake (hours) Time after intake (hours) 3 4 5 6 7 5 6 7 Time after intake (hours) * *0, **E 0,03 7 0,04 *E vs Zop 10 Time after intake Time *after intake vs Zop5 *0, **E Time after intake vs EtOH Time after intake vs Placebo 0,02 0,03 * 6 * 5 CPT pers (N) *E 6 Time vs Zop 10 Time vs Zop 5 Time **0, vs EtOH *Z Time vs pLACEBPO 0,02 0,01 0,01 0,00 Time vs Zop 10 Time vs Zop 5 Time vs EtOH **0 Time *z, vs pLACEBPO * 5 * 4 4 CRT com (N) CPT rt var (msec) **0, *z, *E ** CPT alert (slope) CPT RT bl ch (slope) 4500 * 440 * 12 4 Executive planning **0, *z 3 2 3 2 1 0,00 1 -0,01 0 0 1 2 -0,01 0 1 2 3 4 5 Time after intake (hours) 3 4 Time after intake (hours) Zopiclone 10 mg Zopiclone 5 mg Zopiclone 10 mg Etanol550 Zopiclone mgg Etanol 50 g Placebo Placebo 5 6 7 0 6 7 0 1 2 3 4 5 6 7 Time after intake (hours) Time vs Zop 10 Time vs Zop 5 Time vs EtOH Time vs pLACEBPO *Changes compared to placebo 0 1 2 3 4 Time after intake (hours) Time vs Zop 10 Time vs Zop 5 Time vs EtOH Time vs pLACEBPO Impairment related to blood drug concentrations CPT rt var; The most sensitive test component 100 Automotive behavior P= 0.002 80 P= 0.001 P= 0.002 Executive planning Control behavior 80 80 60 60 * * P< 0.0001 40 40 20 20 0 P< 0.0001 P= P= 0.006 0.008 * * N=N= N= 30048 294 0 N= N= 48 196 N= N= 86 37 N= N= 186 26 N= N= N= 160 106 15 N= N= 9019 % % 57 % 26 % /l / 0 .100 7-0.0 1-0.0 0 µg 58-0 0.02 0.00 /l / 0 /l /% 6 %-74 µg/l / 0.0 .057 % 2 µg0 µ/ g0 l 5 6 / . -2 -1 g µ1 17 26 7-0 1- 0 0 1-16 0.0 µg/l / Zopiclone Zopiclone Ethanol Ethanol 2 0 /l / 0. 5 µg 4 -2 concentrations Blood 17drug 26-7 N= 29 00 8-0.1 0.05 µg/l / P< P< 0.0001 0.0001 * * 40 * P= 0.050 20 N= N= 258 014 % N= 249 N= 144 N= 68 N= 142 N= 83 N= 159 % 57 % 00 % 26 % /l / 0 7-0.0 8-0.1 1-0.0 0.02 0.05 0.00 g/l / g/l / g/l / µ µ µ 5 4 6 1-1 17-2 26-7 0 µg Zopiclone Ethanol Blood drug concentrations N= 80 % impaired observations 60 % impaired observations 60 % impaired observations % impaired observations 80 40 P= 0.031 * 20 0 N= 210 N= 201 N= 105 N= 52 N= 122 N= 64 N= 126 % 26 % 57 % 00 % /l / 0 1-0.0 7-0.0 8-0.1 0 µg 0.00 0.02 0.05 µg/l / µg/l / µg/l / 6 5 4 -1 -2 -7 1 17 26 Zopiclone Ethanol Blood drug concentrations Blood drug concentrations * Significant >16 µg/l (0.04µM) and > 0,26 ‰ N= 67 ”BASAL-RUSEN” • • • • • Glede (stemningsheving) Motivasjon/betydning Økt impulsivitet Redusert registrering og kontroll av feil Redusert langtidslagring fra korttidsminnet En attraktiv tilstand ”TILLEGGSRUS” Stoffspesifikk – andre hjerneområder Høydoseeffekter: - hypertermi/hypotermi - respirasjonsstans Rusmiddelkinetikk Absorpsjon, fordeling, metabolisme og ekskresjon PER ORAL DRUGS INHALED DRUGS INJECTIONS D D D1 D2 D3 Saliva D1 D2 D3 Muscle D . Blood Kidneys Urine D1 D2 D3 . Brain Heart . . Hair Sweat D D D Etc. S.C UTSKILLELSE Heroin . BLOD HJERNE Heroin Heroin 6-MAM 6-MAM Morfin Morfin Boix et al 2011 og Andersen JM,et al J Pharmacol Exp Ther 2009 331 (1): 153-61 Stoff konsentrasjon Grad av påvirknin g Påvirkningsgrens e Påvisningsgrense Timer Inntak Dager/uker Urin Blod Tid Tidsvindu for forskjellige biologiske medier Blod Spytt Urin Svette Hår og negler Minutes Hours Days Weeks Months Years Tilpasset av B. Yttredal fra: Caplan YH, Goldberger BA. Alternative specimens for workplace drug testing. J Anal Toxicol 2001;25:396-9. Rusmiddeldynamikk Akutte effekter av rusmidler Økning av dopaminerg transmisjon Opioids Cannabis CBR Reward(value) Opioids MOR DA-R NAcneuron DA Salience Motivation NDMA-R Ethanol GABA GABA-R GABA-R Amphetamine Ecstasy Ethanol Cocaine 5HT3R ”Wanting” MOR GABA ”Liking”?(via DA +?) ENK GABA-R (Motivation) Atferdsendring under rusmiddelpåvirkning • Endrede sanseinntrykk ( først ved sterk påvirkning) • Emosjoner (endres allerede ved lett påvirkning) • Kognitive prosesser ( endres gradvis allerede fra lett påvirkning, feilmonitorering/kontroll og hukommelse er spesielt følsomme) • Interne atferds regulerende systemer (endres ved moderat påvirkning) – Viktige her er dopaminerge nevroner i midthjernen Områder i midthjernen deltar i viktige atferds regulerende funksjoner • Skal ved bevisste og ubevisste prosesser bidra til hensiktsmessig atferd • Aktiveres av positive og viktige hendelser, bidrar sammen med andre hjernestrukturer til at man finner mer ut om årsakene, tar lærdom og evt endrer atferden på en måte som gagner oss • Det knyttes ofte gledes følelse til denne atferdsendringen • Utviklingsmessig gamle strukturer som skal hjelpe oss til å styre tilværelsen for å oppnå belønning, unngå ubehag, ta vare på viktig informasjon for å oppnå våre mål og overleve som individ og art • Rusmidler kan aktivere områdene uten andre hendelser Virkninger av rusmidler • Enkelt rus: – Rusrelaterte virkninger • Forsvinner når rusmidlet forsvinner, F.eks rus og kognitiv reduksjon • Varer timer/dager etter at rusmidlet har forsvunnet F.eks. psykotomimetiske symptomer(psykoser) • Etterlater langvarig endring (skade), F.eks. hypoksisk hjerneskade pga hemning av respirasjonssenteret, hypertermi skader, skader etter hjerneblødning – Gjentatt, langvarig rusmiddelbruk: • Rusrelaterte, som over • Virkninger i hjernen typisk for gjentatt rusmiddelbruk – Nevroplastiske mekanismer, F.eks. abstinenssymptomer, avhengighet – Via glia-aktivering, F.eks. neuroinflammasjon – Via ukjente mekanismer, F.eks. neuronskade, redusert nevroneogenese, nevrontap • Virkninger i andre organer RUSVIRKNINGER ”Rus er ingen privatsak” Rusmidlene har stort sett til felles: økt impulsivitet, redusert feilkontroll, senket angstnivå og svekket hukommelse/innlæring, samt annen kognitiv reduksjon = KRITIKKKLØSHET Risikoøkning for: Utilsiktede ubetenksomheter (”sier sannheten”) Uønsket sex Ubeskyttet sex Psykose Uprovosert vold Ulykker med senfølger De tre siste punktene utgjør de alvorligste konsekvensene av rus I tillegg: Kan bruke mer rusmiddel enn planlagt ev andre rusmidler Plots showing changes in psychotic symptoms as indexed by PANSS positive symptoms subscale (a), anxiety as indexed by the State Trait Anxiety Inventory (STAI) state (b), VAMS tranquilization or calming subscale (c) following oral administration of Δ-9-THC, CBD, or placebo during the fMRI experiments .
© Copyright 2024