1. No category

Embryologi og normal fosterutvikling
for patologer
Utvalgte mekanismer
med en del teratogenese
Joel C. Glover
Division of Physiology
Department of Molecular Medicine
Institute of Basic Medical Sciences
University of Oslo
Norwegian Center for Stem Cell Research
Oslo University Hospital
De fleste medfødte defekter har ukjente årsaker
Store regionale forskjeller i hyppighet
Effektene av ulike teratogener er fosterstadiumavhengige
Kritiske perioder i
organutviklingen
Hovedprosesser i fosterutviklingen
(fra gastrulering og utover)
Gastrulering
Nevrulering
Celleproliferasjon
Regionalisering
Cellevandring
Celledifferensiering
Celledød
CELLEVANDRING
Viktig i mange prosesser med komplisert
koreografi deriblant gastrulering,
mesenchymvandring,
ectomesenchym(nevrallist)-vandring,
nervecellemigrasjon
Reguleres av celle-celleinteraksjoner
Fra Larsen, Human Embryology
Mesodermlaget blir til (bl.a.) chorda dorsalis ved
midtlinjen og somittene like lateralt
mesenchym-begrepet
Nevrulering: Nevralrøret dannes fra nevralplaten
nevralrør
somitt
Fra Larsen, Human Embryology
Nevrulering: Nevralrøret dannes fra nevralplaten
EMT (epitelial-mesenchymal transisjon)
Nevrallist dannes fra nevralrøret og gir opphav til mange typer celler.
“Ectomesenchym”-begrepet.
Kranial nevral list gir opphav til
mange strukturer deriblant
fasialskjelett og conotruncal septum
Nervecellevandring i nevralrøret
Feil gir opphav til f.eks.
lissencefali
REGIONALISERING
Her eksemplifisert av regionalisering av
hjernen og ryggmargen i lengdeakson
Reguleres av gradienter av signalstoffer,
celle-celle interaksjoner
Såkalte “Hox” gener spiller en viktig rolle i bestemmelsen av
ulike hjernedeler, særlig hjernestammen og ryggmargen
Homeotiske mutasjoner hos bananfluen
A-P regionalisering i hjernestammen og
ryggmargen: Hox-gener og A-vitamin
Hox-genekspresjon styres i stor grad av gradienter av retinsyre
Effekt av retinsyre på A-P regionalisering:
Teratogenese og potensial for subtile defekter
Retinsyre-eksponering er teratogen ved
høye doser and tidlige stadier, og har
mer subtile effekter ved lavere doser og
på senere stadier.
Syntese av retinsyre i somittene
etablerer en diffusjonsgradient fra
ryggmargen mot hjernen
Glover et al (2006) J Neurobiol
Berggren et al (1999) Dev Biol
Retinsyre reseptorer er ligand-aktiverte transkripsjonsfaktorer
(hører til familien av hormonreseptor DNA-bindende proteiner).
De binder til spesifikke, korte DNA elementer som bidrar til
regulering av en rekke gener, bl.a. Hox-gener.
RXRalpha homodimer
Komplekse interreaksjoner mellom retinoider signalisering og Hox-gener i hjernestammen
Fra Glover et al (2006)
Anencefali - 1 av 3000 levende fødsler på verdensbasis
(forårsakes blant annet av medisiner som inneholder 13-cis retinsyre)
REGIONALISERING AV FORDØYELSESKANALEN
Regionalisering i tverrplanet - dorsoventral (D-V) axis
Signaler fra flere omkringliggende strukturer virker inn på regionalisering i tverrplan
(N = notochord, S = somitt, NT = nevralrør)
shh
Sonic hedgehog diffunderer og danner en gradient langs progenitorceller i nevralrøret
De ulike progenitorcelledomenene gir opphav til ulike typer nerveceller
Specific subpopulations of postmitotic neurons derive
from each D-V progenitor domain
Goulding M et al 2002
Hovedprosesser i fosterutviklingen
(fra gastrulering og utover)
Gastrulering
Nevrulering
Celleproliferasjon
Regionalisering
Cellevandring
Celledifferensiering
Celledød
Steroidehormoner
•Kortikosteroider:
•Mineralokortikoider
•Glukokortikoider
•Androgener
•Krysser placenta
•Binder seg til
kjernereseptorer (samme
familie som
retinsyrereseptorer)
•Androgener er
teratogene fordi de
normalt styrer
utviklingen av
kjønnsorganer
Sedativer (beroligende midler)
•Thalidomid – meget
teratogent
•Men: Det er ennå
ukjent hvordan
thalidomid gir de
teratogene effektene
•Store defekter
ekstremiteter
•Hjerte/kar misdannelser
•Manglende øreanlegg
•Urogenitale misdannelser
•Ansiktsdefekter
•GI-tractus misdannelser
Anti-konvulsiver
(krampestillende midler, antiepileptika)
•Diphenylhydantoin,
trimethadione, valproat
•Det er ukjent hvordan
disse gir teratogen effekt
Kan gi
•kraniofasiale defekter
•nevralrørsdefekter
•digital hypoplasi
•mental retardasjon