21.07.2015
14/13492-5
Seksjon for legemiddelrefusjon/
Christina Sivertsen/Pilar Martin Vivaldi
side 2 av 31
FORORD
Statens legemiddelverk forvalter forskriften av 28. juni 2007 nr. 814 om stønad til dekning
av utgifter til viktige legemidler mv. (blåreseptforskriften) § 2. Legemiddelverket vurderer,
etter søknad fra legemiddelfirmaene, hvorvidt et legemiddel skal tas opp i
blåreseptordningen (forhåndsgodkjent refusjon). Forskriften definerer fire faglige kriterier
som alltid skal ligge til grunn ved vurdering av refusjonsverdighet av et legemiddel. Et
legemiddel kan bare godkjennes for pliktmessig refusjon dersom:
a) legemidlet skal brukes til behandling av alvorlige sykdommer eller av risikofaktorer som
med høy sannsynlighet vil medføre eller forverre alvorlig sykdom,
b) sykdommen eller risiko for sykdom som nevnt i bokstav a medfører behov eller risiko
for gjentatt behandling over en langvarig periode,
c) legemidlet har en vitenskapelig godt dokumentert og klinisk relevant virkning i en
definert, aktuell pasientpopulasjon, og
d) kostnadene ved bruk av legemidlet står i et rimelig forhold til den behandlingsmessige
verdi og til kostnader forbundet med alternativ behandling.
Refusjonsverdighet av et legemiddel vurderes på bakgrunn av innsendt søknad i henhold til
de fire faglige kriterier. Legemiddelverket har veiledningsplikt overfor søkere men
bevisbyrden ligger alltid hos søkeren. Hovedanalysen av kostnadseffektivitet utføres av
søkeren og skal legges ved søknaden.
Legemiddelverket vurderer det innsendte datagrunnlaget for alle viktige kliniske utfall,
angitt ressursbruk samt gitte forutsetninger for analysen, og de presenterte resultater.
Legemiddelverket utfører vanligvis ikke egne helseøkonomiske analyser.
Legemiddelverket kan ved behov innhente tilleggsopplysninger hos søkeren eller på egen
hånd søke etter oppdatert informasjon og foreta egne beregninger av kostnader og
kostnadseffektivitet.
Blåreseptnemnda skal bistå Legemiddelverket med å kvalitetssikre beslutningsgrunnlaget i
viktige refusjonssaker. Nemnda skal ikke gi anbefaling om refusjon i de enkelte sakene
(Legemiddelforskriften § 14-17). Dette er særlig aktuelt i saker som gjelder terapeutiske
nyvinninger som kan føre til vesentlige endringer i behandlingstilbudet og dermed også for
ressursbruken. Nemnda bør alltid konsulteres dersom legemidlet hevdes å representerer en
vesentlig terapeutisk nyvinning (Legemiddelforskriften § 14-18).
Alle våre vurderinger publiseres etter at vedtaket er gjort gyldig og rapportene er
tilgjengelig for allmennheten (www.legemiddelverket.no)
21.07.2015
14/13492-5
Seksjon for legemiddelrefusjon/
Christina Sivertsen/Pilar Martin Vivaldi
side 3 av 31
OPPSUMMERING
Formål:
Å vurdere forhåndsgodkjent refusjon for urea (Canoderm) etter forskrift av 28. juni 2007
nr. 814 om stønad til dekning av utgifter til viktige legemidler mv. (blåreseptforskriften) §
2.
Medisinsk godkjent indikasjon:
Til fuktighetsbevarende behandling av tørr hud av ulike årsaker og forebygging av
tilbakefall av atopisk eksem.
Det søkes refusjon for:
Vedlikeholdsbehandling for å forebygge tilbakefall av moderat til alvorlig atopisk eksem.
Refusjonssøknaden gjelder kun for krukken på 500 gram. Søker foreslår at refusjonen kun
omfatter pasienter med moderat til alvorlig atopisk eksem og at kun spesialister kan
forskrive Canoderm på blå resept. Legemiddelverket mener det ikke er ønskelig å kun
begrense forskrivning til spesialister da de fleste atopikere behandles hos allmennlege..
Bakgrunn:
Atopisk eksem er en kronisk inflammatorisk hudlidelse som kjennetegnes ved utbrudd
eller forverringer av eksem over flere år. Utslettet varierer mellom mild grad av
skjelling/kløe og alvorligere grad av kløe og svie og pasientene kan få problemer med bl.a
nattesøvn. Den atopiske huden er tørr og har redusert barrierefunksjon og eksemet er ofte
lokalisert til ansikt, hals, hender og på bøyesiden av albuer, håndledd og knær[1]
Canoderm brukes som vedlikeholdsbehandling og er det eneste legemidlet der effekten hos
atopisk eksem-pasienter er vist i randomiserte kontrollerte studier og som har MT med
indikasjon fuktighetsbevarende behandling av tørr hud av ulike årsaker og forebygging av
tilbakefall av atopisk eksem. Det finnes for øvrig mange ulike fuktighetsbevarende midler
som brukes som vedlikeholdsbehandling. Effekten av disse er ikke dokumentert i kliniske
studier type RCT.
Tidligere studier har funnet lavere helserelatert livskvalitet blant pasienter med atopisk
eksem sammenlignet med den generelle populasjonen. Kløe kan forårsake søvnmangel
som igjen kan påvirke den daglige funksjon[4]. Opplevd stigma rundt sykdommen har
også vist sammenheng med lavere psykisk helse blant pasienter med atopisk eksem[5]. Det
er vist at også pårørende har lavere livskvalitet[6].
Atopisk eksem er allerede inkludert i det norske refusjonssystemet og oppfattes som en
alvorlig sykdom hos pasienter med moderat til alvorlig atopisk eksem.
Legemiddelverket har forsøkt å beregne alvorlighetsgraden hos pasienter med atopisk
eksem. Beregningen er en grov tilnærming. Undersøkelser av livskvalitet er gjort hos
voksne, mens de fleste som har atopisk eksem er barn. Dermed er denne beregningen
21.07.2015
14/13492-5
Seksjon for legemiddelrefusjon/
Christina Sivertsen/Pilar Martin Vivaldi
side 4 av 31
sannsynligvis noe usikker. Det dokumentert flere plager relatert til tiden med utbrudd og
rammer hovedsakelig barn og er derfor ansett som alvorlig nok til å oppfylle
alvorlighetskriteriet.
Gitt livskvalitetstap beregnet i Tabell 1 mener Legemiddelverket at atopisk eksem har en
lav alvorlighetsgrad og at man derfor bør ta utgangspunkt i en betalingsvillighet som er noe
lavere enn for sykdommer med høyere livskvalitet – og helsetap.
Tabell 1Beregning av alvorlighetsgrad
Forventet QALE for en 30-åring i svenske livskvalitetsdata
Forventet prognose (38,23 år justert med faktoren 0,85/0,938)
Antall mistede QALY ved sykdom (Absolutt prognosetap)
Mistet i prosent pga. sykdom (relativt prognosetap)
40,92
39,40
1,88
4,5 %
Klinisk effekt:
Effekten av Canoderm på residiv ved atopisk eksem ble undersøkt i kliniske studier.
Hoved studien markedsføringstillatelsen baserer seg på, COMPADRE studien, er en
randomisert, dobbeltblindet, kontrollert, prospektiv, sammenlignende multisenterstudie.
Det ble inkludert 198 pasienter ≥ 18 år med diagnosen atopisk eksem og synlig eksem
tilsvarende en størrelse på̊ minst en handflate.
Det primære endepunktet var tid mellom randomisering og påfølgende tilbakefall, målt
som risikoforhold (HR). Det er resultatene fra COMPADRE studien som hovedsakelig
brukes i den Helseøkonomiske modellen.
Legemiddelverket anser at pasientkjennetegn fra studiene er i samsvar med de som vil
bruke Canoderm dersom den blir refundert, når det gjelder den voksne populasjonen.
Legemiddelverket tar en pragmatisk tilnærming og antar at barn har samme effekt og at
studieresultatene kan overføres til pasienter under 18 år.
Helseøkonomisk analyse:
Søker har levert en helseøkonomisk analyse der behandling med Canoderm er
sammenlignet med en basekrem uten aktivt virkestoff for å forebygge tilbakefall av atopisk
eksem. Analysen er en cost-utility analyse som beregner kostnad per kvalitetsjusterte
leveår. Canoderm framstår som det mest kostnadseffektive alternativet.
Budsjettvirkning:
Legemiddelverket har konkludert med at det er usikkerhet knyttet til størrelsen på
pasientpopulasjon og hvor stor andel av disse som vil få Canoderm på blå resept. Det er en
sannsynlighetsovervekt for at innføring av Canoderm på forhåndsgodkjent indikasjon kan
medføre en overskridelse av bagatellgrensen fem år etter innvilget forhåndsgodkjent
refusjon.
21.07.2015
14/13492-5
Seksjon for legemiddelrefusjon/
Christina Sivertsen/Pilar Martin Vivaldi
side 5 av 31
Vedtak:
Legemiddelverket mener at behandling av moderat og alvorlig atopisk eksem med
Canoderm oppfyller de fire faglige kriterier for forhåndsgodkjent refusjon.
Legemiddelverket mener videre at virkningene på folketrygdens legemiddelbudsjett vil
være over bagatellgrensen på 25 millioner kroner i år 5 etter innvilget forhåndsgodkjent
refusjon. Søknaden om refusjon for urea oppfyller dermed ikke vilkårene i
legemiddelforskriften § 14-15 første ledd og kan dermed ikke innvilges. Søknaden vil bli
behandlet etter § 14-31 og Legemiddelverkets utredning oversendes Helse- og
omsorgsdepartementet jf. § 14-32.
21.07.2015
14/13492-5
Seksjon for legemiddelrefusjon/
Christina Sivertsen/Pilar Martin Vivaldi
side 6 av 31
INNHOLDSFORTEGNELSE
FORORD.......................................................................................................................................................... 2
OPPSUMMERING ......................................................................................................................................... 3
SØKNADSLOGG ............................................................................................................................................ 7
1
BAKGRUNN ........................................................................................................................................... 8
1.1
UNDERLIGGENDE HELSEPROBLEM (ATOPISK EKSEM)........................................................................ 8
1.2
BEHANDLING .................................................................................................................................... 9
1.2.1 Behandling med urea 5 % (Canoderm) ..................................................................................... 10
1.2.2 Behandling med andre fuktighetsgivende kremer ...................................................................... 10
2
INNSENDT KLINISK DOKUMENTASJON FOR UREA (CANODERM) ................................... 10
2.1
OVERSIKT OVER RELEVANTE, INNSENDTE STUDIER ........................................................................ 10
2.2
LEGEMIDDELVERKETS VURDERING AV TILSENDT KLINISK DOKUMENTASJON ................................. 13
2.2.1 Relevans for refusjonssøknaden (PICO) .................................................................................... 13
2.2.2 Kvalitet av dokumentasjonen ..................................................................................................... 14
2.2.3 Oppsummering .......................................................................................................................... 14
3
INNSENDT ØKONOMISK ANALYSE AV UREA (CANODERM) .............................................. 14
3.1
MODELL, METODE OG FORUTSETNINGER ........................................................................................ 14
3.1.1 Analyseperspektiv ...................................................................................................................... 15
3.1.2 Pasientpopulasjonen .................................................................................................................. 15
3.1.3 Intervensjon ............................................................................................................................... 15
3.1.4 Komparator ............................................................................................................................... 15
3.1.5 Effekt, bivirkninger og helsenytte (input data) .......................................................................... 16
3.1.6 Kostnader (input data)............................................................................................................... 16
3.2
RESULTATER .................................................................................................................................. 18
3.3
SENSITIVITETS- OG SCENARIOANALYSER ........................................................................................ 19
3.4
LEGEMIDDELVERKETS VURDERING AV INNSENDT ØKONOMISK ANALYSE ....................................... 21
3.4.1 Relevans av analysen mht søkt PICO ........................................................................................ 21
3.4.2 Modellstruktur ........................................................................................................................... 23
3.4.3 Effekt- og helsenyttedata i modellen .......................................................................................... 24
3.4.4 Kostnadsdata ............................................................................................................................. 24
3.4.5 Resultater av analysen ............................................................................................................... 25
3.4.6 Sensitivitetsberegninger............................................................................................................. 25
3.5
LEGEMIDDELVERKETS EGNE BEREGNINGER .................................................................................... 25
3.6
OPPSUMMERING ............................................................................................................................. 26
4
DISKUSJON ......................................................................................................................................... 26
4.1
REFUSJONSVERDIGHET I HHT LEGEMIDDELFORSKRIFTEN ............................................................... 26
5
BUDSJETTKONSEKVENSER .......................................................................................................... 26
6
KONKLUSJON .................................................................................................................................... 30
REFERANSER .............................................................................................................................................. 31
21.07.2015
14/13492-5
Seksjon for legemiddelrefusjon/
Christina Sivertsen/Pilar Martin Vivaldi
side 7 av 31
SØKNADSLOGG
Refusjonssøker:
Preparat:
Virkestoff:
Indikasjon:
ACO HUD Nordic AB
Canoderm
Urea 5%
Til fuktighetsbevarende behandling av tørr hud av ulike årsaker og
forebygging av tilbakefall av atopisk eksem.
ATC-nr:
Søknadsprosess:
D02AE01
Søknad mottatt Statens legemiddelverk:
Saksbehandling startet:
Opphold i saksbehandlingen:
Vedtak fattet:
Innstilling sendt til departementet:
Saksbehandlingstid:
09.10.2014
16.10.2014
16 dager
21.07.2015
21.07.2015
262 dager
21.07.2015
1
14/13492-5
Seksjon for legemiddelrefusjon/
Christina Sivertsen/Pilar Martin Vivaldi
side 8 av 31
BAKGRUNN
1.1 Underliggende helseproblem (atopisk eksem)
Atopisk dermatitt/eksem, heretter atopisk eksem, er en kronisk inflammatorisk hudlidelse
som kjennetegnes ved utbrudd eller forverringer av eksem over flere år. Utslettet varierer
mellom mild grad av skjelling/kløe og alvorligere grad av kløe og svie og pasientene kan
få problemer med bl.a nattesøvn. Den atopiske huden er tørr og har redusert
barrierefunksjon og har mest typisk lokalisasjon til ansikt, hals, hender og på bøyesiden av
albuer, håndledd og knær[1]. Sykdomsforløpet varierer mellom subakutt og kroniske
stadium. Diagnosen baseres på anamnese og kliniske funn, men kan også vurderes ved
hjelp av flere indekser for å estimere alvorligheten til utbruddet (IGA, SCORAD, Rajka og
Langeland kriteriene) [2]. Atopisk eksem kan klassifiseres som mild, moderat eller
alvorlig. Det er moderat og alvorlig atopisk eksem som anses som relevant for denne
søknaden.
Prevalensen av atopisk eksem øker i den generelle befolkning, 10-15 % av norske barn og
2-3 % av voksne har sykdommen [2]. Forekomsten avtar med økende alder. De fleste som
har atopisk eksem i barnealderen blir kvitt plagene. Prevalens i den norske
barnepopulasjonen med atopisk eksem ble kartlagt i den såkalte PACT studien [3]. I denne
studien hadde 15 % av barna mild eksem, 20 % moderat og 5 % alvorlig atopisk eksem.
Søker har prøvd å kartlegge prevalensen av atopisk eksem i den Norske populasjonen via
de relevante registrene i Norge. Data ble samlet fra HELFO, det Norske pasient register og
fra Reseptregisteret. Data kunne ikke kobles og det er derfor mulig at samme pasient er
inkludert i flere registre. Søker antar at det kun er pasienter som oppsøker spesialist
og/eller sykehus som har moderat eller alvorlig atopisk eksem. Dette innebærer at den store
gruppen pasienter som får behandling hos allmennlege ikke er inkludert i firmaets analyse.
Legemiddelverkets vurdering av denne tilnærmingen finnes under budsjettkonsekvenser
kap.5
Tidligere studier har funnet lavere helserelatert livskvalitet blant pasienter med atopisk
eksem sammenlignet med den generelle populasjonen. Kløe kan forårsake søvnmangel
som igjen påvirker den daglige funksjon[4]. Opplevd stigma rundt sykdommen har også
vist sammenheng med lavere psykisk helse blant pasienter med atopisk eksem[5]. Det er
også vist at pårørende har lavere livskvalitet[6].
Atopisk eksem er allerede inkludert i det norske refusjonssystemet og oppfattes som en
alvorlig sykdom hos pasienter med moderat til alvorlig atopisk eksem.
Gitt livskvalitetstap beregnet i Tabell 1 2 mener Legemiddelverket at atopisk eksem har en
lav alvorlighetsgrad og derfor bør ta utgangspunkt i en betalingsvillighet som er noe lavere
enn for sykdommer med høyere livskvalitet – og helsetap.
21.07.2015
14/13492-5
Seksjon for legemiddelrefusjon/
Christina Sivertsen/Pilar Martin Vivaldi
side 9 av 31
Tabell 2 Beregning av alvorlighetsgrad
Forventet QALE for en 30-åring i svenske livskvalitetsdata
Forventet prognose (38,23 år justert med faktoren 0,85/0,938)
Antall mistede QALY ved sykdom (Absolutt prognosetap)
Mistet i prosent pga. sykdom (relativt prognosetap)
40,92
39,40
1,88
4,5 %
Beregningen av alvorlighetsgrad er en grov tilnærming som i dette tilfellet ikke tar hensyn
til at den reduserte helsetilstanden er karakterisert av utbrudd som er forbigående men
oppleves ille når det pågår, og at hoved-populasjonen er barn som vil vokse av seg
tilstanden i løpet av noen år. Dette gjør beregningen noe usikker. Det er imidlertid godt
dokumentert at utbrudd av sykdommen gir betydelige plager og hovedsakelig rammer
barn. Atopisk eksem anses derfor som alvorlig nok til å oppfylle alvorlighetskriteriet.
Moderat til alvorlig atopisk eksem kan anses som en alvorlig sykdom, og oppfyller etter
Legemiddelverkets vurdering Legemiddelforskriftens § 14-13 faglige kriterier mht.
alvorlighet.
1.2 Behandling
Behandlingen retter seg mot å fjerne kløe, dempe inflammasjon og normalisere
hudbarriere. Sykdomsforløpet veksler mellom kronisk, subakutt og akutt tilstand og det må
forventes at det er nødvendig med vedlikeholdsbehandling og behandling av tilbakefall
over lang tid [1, 7]. Ved akutt eksem/forverring brukes vanligvis antiinflammatorisk
behandling, først og fremst topikale steroider[1]. I mellomperiodene er det
vedlikeholdsbehandling som gjelder. Alvorlighetsgrad av eksemet, lokalisasjon på kroppen
og pasientens alder vil virke inn på hvor sterke steroidkremer som skal brukes.
Lokalbehandling med kalcineurin inhibitorer (tacrolimus, pimecrolimus) kan benyttes som
korttidsbehandling av eksem for pasienter som ikke kan benytte steroider. Systemisk
behandling kan også benyttes i alvorlige tilfeller [1, 8]. Vedlikeholdsbehandling består av
god behandling med fuktighetskremer.
Canoderm brukes som vedlikeholdsbehandling og er det eneste legemidlet der effekten hos
pasienter med atopisk eksem er dokumentert i randomiserte kontrollerte studier og som har
MT med indikasjon fuktighetsbevarende behandling av tørr hud av ulike årsaker og
forebygging av tilbakefall av atopisk eksem. Det finnes for øvrig mange ulike
fuktighetsbevarende som brukes som vedlikeholdsbehandling. Effekten av disse er ikke
dokumentert i kliniske studier type RCT.
Legemiddelverket vurderer at legemiddelforskriftens§ 14-13 krav til langvarig behandling
er oppfylt.
21.07.2015
14/13492-5
Seksjon for legemiddelrefusjon/
Christina Sivertsen/Pilar Martin Vivaldi
side 10 av 31
1.2.1 Behandling med urea 5 % (Canoderm)
I vedlikeholdsperiodene bør Canoderm appliseres to ganger om dagen eller oftere og etter
at affisert hud har vært i kontakt med vann [9].
1.2.2 Behandling med andre fuktighetsgivende kremer
De fleste kosmetiske fuktighetsgivende kremer som finnes i det norske markedet, brukes
omtrent på samme måte som Canoderm, eller ved behov.
2
INNSENDT KLINISK DOKUMENTASJON FOR UREA (CANODERM)
2.1 Oversikt over relevante, innsendte studier
Søker har sendt inn to kliniske studier, ACO 02/8 og ACO CT 20110-01 (COMPADRE),
men Legemiddelverket vurderer kun COMPADRE studien som relevant for søknaden og
har dermed ikke gjort noen vurdering på ACO 02/08.
Effekten av Canoderm på residiv ved atopisk eksem er undersøkt i kliniske studier.
COMPADRE studien er en randomisert, dobbeltblindet, kontrollert, prospektiv,
sammenlignende multisenterstudie. Det ble det inkludert 198 pasienter ≥ 18 år, med
diagnosen atopisk eksem, med synlig eksem tilsvarende en størrelse på̊ minst en håndflate.
Pasienter som bare hadde eksem på̊ hendene ble ekskludert. Ved screening ble
eksemområdene som skulle undersøkes definert, og pasientene behandlet sitt atopiske
eksem med en sterk glukokortikoidkrem (mometasonfuroatkrem 0,1 %) i en 3 ukers
stabiliseringsfase. 172 pasienter som ble eksemfrie, ble randomisert til vedlikeholdsterapi
med enten Canoderm krem eller referansekrem (uten karbamid og med en nøytral effekt på̊
hudbarrieren). Vedlikeholdsfasen varte i 180 ± 14 dager eller til pasienten fikk residiv av
eksemet.
Ved baseline var medianverdien for sykdommens alvorlighetsgrad 6,00, klassifisert som
moderat atopisk eksem i henhold til Rajka og Langeland, og antall residiv det siste året var
4,0. Pasientkjennetegn vises i Tabell 3
21.07.2015
14/13492-5
Seksjon for legemiddelrefusjon/
Christina Sivertsen/Pilar Martin Vivaldi
side 11 av 31
Tabell 3 Pasient baseline COMPADRE studien
Det primære endepunktet var tid mellom randomisering og påfølgende tilbakefall, målt
som risikoforhold (HR). Resultatene fra studien er presentert i Tabell 4 nedenfor [9].
21.07.2015
14/13492-5
Seksjon for legemiddelrefusjon/
Christina Sivertsen/Pilar Martin Vivaldi
side 12 av 31
Tabell 4 Resultater fra COMPADRE studien
Tilbakefall ble definert som en situasjon der pasienten mente det var behov for eskalerende
behandling utover studiebeskrivelsen. Ved tilbakefall skulle pasienten notere tidspunktet
og kontakte studieansvarlig som vurderte hvorvidt det skulle karakteriseres som et
tilbakefall eller ny eksem.
Nye tilfeller (ikke tilbakefall) ble registrert som Adverse Events (AE) og måtte være minst
5 cm fra det opprinnelige utbruddet. Ved nye tilfeller av atopisk eksem kunne pasientene
fortsette i studien.
Andre utfallsmål fra studien er:
Andre bivirkninger
Utbrudd evaluering via IGA og SCORAD
atopisk eksem alvorlighetsgrad via Rajka og Langeland skala.
Kremforbruk
Quality of life (EQ-5D) for to helsetilstander eksem og eksemfri.
21.07.2015
2.2
14/13492-5
Seksjon for legemiddelrefusjon/
Christina Sivertsen/Pilar Martin Vivaldi
side 13 av 31
Legemiddelverkets vurdering av tilsendt klinisk dokumentasjon
2.2.1 Relevans for refusjonssøknaden (PICO) 1
Studiepopulasjon i forhold til omsøkt pasientgruppe
Det er søkt refusjon for pasienter med moderat til alvorlig atopisk eksem og som oppsøker
spesialist. Den delen av indikasjonen som gjelder fuktighetsbevarende behandling av tørr
hud av ulike årsaker er ikke en del av refusjonssøknaden. COMPADRE studien er den
kliniske dokumentasjonen som legges til grunn for å vise effekten av Canoderm i den
omsøkte pasientpopulasjonen.Tabell 3 viser at de fleste pasientene hadde en
gjennomsnittlig alvorlighets score på 5.76, noe som gjenspeiler en mild-moderat
distribusjon. Studieutvalget består av pasienter over 18 år, som har fått diagnosen atopisk
eksem med synlig utbrudd på størrelse med minimum en håndflate.
Barn utgjør en stor andel av pasientpopulasjonen. Barn under 18 år ble ikke inkludert i
studien av etiske grunner. Legemiddelverket mener at barn under 18 er en vel så relevant
pasientgruppe. Indikasjonen til Canoderm gjelder for pasienter i alle aldre og
Legemiddelverket tar den pragmatiske tilnærming å anta at effekt hos pasienter under 18 er
lik som hos pasienter over 18 år.
Intervensjon i forhold til klinisk praksis
Canoderm er i den kliniske studien benyttet som beskrevet i SPC (påsmøres to ganger
daglig og etter kontakt med vann). Mengde krem per påføring ble ikke spesifisert i forkant,
men målt i etterkant. Canoderm ble benyttet som en vedlikeholdskrem etter tre ukers
behandling med sterkere steroidkrem. Det søkes refusjon for krukken på 500 gram.
Komparator i forhold til klinisk praksis
Komparator brukt i studien er Miniderm placebo (uten glyserol). I et møte
førrefusjonssøknaden ble sendt inn, ble det enighet om at denne komparatoren er relevant
siden den har en fuktighetsgivende effekt lik andre midler på det norske markedet.
Miniderm placebo skal ikke ha effekt på hudbarrieren slik Canoderm har.
Når det gjelder klinisk praksis finnes det en rekke kosmetiske fuktighetsgivende kremer
(ikke dokumentert effekt på hudbarrieren) som brukes med samme formål, men effekten er
ikke undersøkt i kontrollerte studier. Det antas at bruken og effekten av slike kremer er
omtrent som for Miniderm placebo som ble brukt i studien. De kremene som er valgt som
relevante komparatorer i søknaden (kun kostnadsmessig, effekten antas å være lik
Miniderm placebo) er følgende:
Apobase blå, Apobase rød, Aderma Exomega, LRO lipikar, Decubal Clinic Cream,
Vitapan, Locoreference cream.
1
Patients, Intervention, Comparator, Outcome
21.07.2015
14/13492-5
Seksjon for legemiddelrefusjon/
Christina Sivertsen/Pilar Martin Vivaldi
side 15 av 31
Den helseøkonomiske modellen indikerer at Canoderm har lavere årskostnader og bedre
effekt og er dermed kostnadseffektiv sammenlignet med komparator.
3.1.1 Analyseperspektiv
Analysen har et begrenset samfunnsperspektiv med tidshorisont på 1 år.
3.1.2 Pasientpopulasjonen
Det søkes om refusjon for pasienter med moderat til alvorlig atopisk eksem som oppsøker
spesialist. Pasientpopulasjonen tilsvarer pasientene i COMPADRE. Pasientene i modellen
er over 18 år (gjennomsnittlig 30 år) med median alvorlighetsgrad på 6 som tilsvarer
moderat alvorlighet[10]. De randomiserte gruppene er sammenlignbare når det gjelder
kjønn, alder, rase, sykdomshistorie og alvorlighetsgrad. Full Analysis Set (FAS) er den
primære analysegruppa fra COMPADRE studiet.
3.1.3 Intervensjon
I modellen antas det at Canoderm smøres på eksemområdet minst to ganger daglig fram til
eksemet kommer tilbake eller fram til studiets slutt. Mengde vedlikeholdskrem i gram er et
vektet gjennomsnitt av målt bruk i begge behandlingsarmer i den kliniske studien. Man har
antatt at mengde steroidkrem utgjør halvparten av forbruket av vedlikeholdskrem. Ved
hvert tilbakefall behandles pasienten med steroidkrem i tre uker, og trer deretter tilbake i
modellen som eksemfri med vedlikeholdskrem.
3.1.4 Komparator
Modellen kan ikke bruke samme komparator som i COMPADRE ettersom Miniderm
placebo ikke finnes på det norske marked. Komparator er derfor en rekke relevante
basekremer (omtalt i avsnitt 2.2.1) der anbefaling om påføring og effekten er omtrent som
for Miniderm placebo.
21.07.2015
14/13492-5
Seksjon for legemiddelrefusjon/
Christina Sivertsen/Pilar Martin Vivaldi
side 16 av 31
3.1.5 Effekt, bivirkninger og helsenytte (input data)
Effekt
I base case analysen har søker basert klinisk effekt på resultater fra COMPADRE. Tid til
tilbakefall for de simulerte pasientene er tilfeldig trukket ut fra de empiriske pasientene i
COMPADRE studiet.
Bivirkninger
Canoderm har vært godt tolerert i den kliniske studien, og det har ikke blitt registrert
bivirkninger av en alvorligheteller hyppighet som påvirker den legemiddeløkonomiske
analysen i særlig grad. Antallet bivirkninger var tilnærmet likt mellom
behandlingsgruppene i studiet.
Helsenytte
Søker samlet inn data på helserelatert livskvalitet (QALY) med bruk av det generiske EQ5D og VAS på flere tidspunkt gjennom COMPADRE studiet. Søker valgte ikke å anvende
de erfaringsbaserte VAS-verdiene.
3.1.6 Kostnader (input data)
Søker har kun inkludert direkte kostnader i base case deretter indirekte kostnader
(produksjonstap) i sensitivitetsanalyse. Preparatkostnader er hentet fra Apotek 1. Oslo
Economics har utlevert enhetskostnader for helsetjenester. Det er ikke foretatt diskontering
ettersom de har en tidshorisont på 1 år. Legemiddelverket etterspurte begrunnelse for valg
av tidshorisont på 1 år og anser antagelsen om relativ lik effekt per år som relevant.
Kostnad for referansekrem er beregnet som et gjennomsnitt mellom flere relevante kremer
på markedet, se
under. Det er ikke beregnet kostnader for ubrukte rester i pakning
ettersom det forventes kontinuerlig bruk grunnet kronisk tilstand.
21.07.2015
14/13492-5
Seksjon for legemiddelrefusjon/
Christina Sivertsen/Pilar Martin Vivaldi
side 17 av 31
gjelder ressursbruk er følgende antagelser om doseringer gjort:
Et vektet
gjennomsnitt blir begrunnet med at det ikke var statistisk forskjell i bruk mellom gruppene,
21.07.2015
14/13492-5
Seksjon for legemiddelrefusjon/
Christina Sivertsen/Pilar Martin Vivaldi
side 18 av 31
og at total bruk varierer mellom pasientene ettersom det varierer hvor lenge de har deltatt i
studiet.
-Mengde steroidkrem ble ikke målt i den kliniske studien. Mengde i gram antas å
utgjøre halparten av mengden vedlikeholdskrem basert på anbefaling om påsmøring.
-Beregning av antall kontakter mellom pasient og lege ved tilbakefall er basert på
opplysninger fra svenske og norske spesialister.
3.2
Resultater
Den kliniske studien hadde en varighet på tiden til tilbakefall eller til 6 mnd og resulterte i
7 dagers median forskjell i time to relapse (Canoderm 22 dager, komparator 15 dager). I
21.07.2015
14/13492-5
Seksjon for legemiddelrefusjon/
Christina Sivertsen/Pilar Martin Vivaldi
side 19 av 31
Resultatene fra base case analysen presentert i tabell 7 viser en kostnadsbesparelse og
QALY-gevinst ved å påføre Canoderm som vedlikeholdskrem sammenlignet med
referansekremen, og er dermed å betraktes som det dominante behandlingsalternativet.
3.3 Sensitivitets- og scenarioanalyser
Søker har levert en og toveis deterministisk og probabilistisk sensitivitetsanalyse.
Deterministisk sensitivitetsanalyse
Søker har utført flere enveis sensitivitetsanalyser og to flerveis scenarioanalyser, et for
beste og et for verste utfall i hht kostnadseffektivitet for Canoderm. Følgende parametere
ble variert grunnet usikkerhet i antagelsene gjort i base case:
- Mengde vedlikeholdskrem
- Mengde steroidkrem
- Pris komparatorkrem
- Pris steroidkrem
- Produksjonstap
- Allokering av legekontakt
- Valg av parametrisk kurve
- Sannsynlighet for ny tid til tilbakefall
- HRQoL, fra COMPADRE og svensk erfaringsbasert indeks[12]
- Worst and best case scenario, og new time to relapse med parametrisk kurve.
Canoderm er innenfor det som normalt anses som kostnadseffektivt
i de innsendte sensitivitetsanalysene. Kostnadseffektiviteten framstår som robust overfor
endringer i ressursbruk, kostnadsdata, pris og QALY.
Søker har også utført et tornadodiagram som viser prosentvis endring i kostnadseffektivitet
for hvert scenario i sensitivitetsanalysen sammenlignet med base case. Etter endringer i
21.07.2015
14/13492-5
Seksjon for legemiddelrefusjon/
Christina Sivertsen/Pilar Martin Vivaldi
side 20 av 31
tornadodiagrammet etterspurt av Legemiddelverket var det pris, mengde vedlikeholdskrem
og den indirekte kostnaden produksjonstap som hadde størst innvirkning på IKER. Dette
vil si at det er usikkerheten rundt disse parameterne som er viktigst å ta hensyn til i en
beslutningssammenheng.
Probabilistisk sensitivitetsanalyse
Søker har utført probabilistisk sensitivitetsanalyse for å undersøke usikkerhet rundt
parameterne videre ved å tilegne sannsynlighetsdistribusjoner til de ulike antagelsene på
samme tid.
.
21.07.2015
14/13492-5
Seksjon for legemiddelrefusjon/
Christina Sivertsen/Pilar Martin Vivaldi
side 21 av 31
Figur 2 Cost- Effectiveness Acceptability Curve(CEAC)
Figur 2 illustrerer hvor sannsynlig det er at Canoderm er kostnadseffektivt som en funksjon
av betalingsvillighet gitt antagelsene lagt til grunn i base case. Kurven viser at ved en
betalingsvillighet på så lavt som 100 000 per QALY er det tilnærmet 100 % sannsynlighet
for at Canoderm er et kostnadseffektivt alternativ.
3.4
Legemiddelverkets vurdering av innsendt økonomisk analyse
3.4.1 Relevans av analysen mht søkt PICO
Populasjon
Det søkes refusjon for alle pasienter med moderat til alvorlig atopisk eksem. Analysen er
basert kun på voksne over 18 år.
På samme grunnlag som nevnt i avsnitt 2.2.1antar Legemiddelverket denne tilnærmingen
som akseptabel selv om barn er en stor del av relevant pasientpopulasjon.
Intervensjon og komparator
Legemiddelverket ba om utfyllende opplysninger angående bruk av et vektet gjennomsnitt
av vedlikeholdskrem (både Canoderm og Miniderm placebo) i modellen. Forbruk av krem
kan være noe usikkert da mengde påsmøring kan variere etter størrelsen på eksemet,
preferanse, konsistens, selv om man følger anbefaling om påføring. Et vektet gjennomsnitt
21.07.2015
14/13492-5
Seksjon for legemiddelrefusjon/
Christina Sivertsen/Pilar Martin Vivaldi
side 22 av 31
ble begrunnet med at forbruket av de to kremene ikke var statistisk forskjellige og at det
målte forbruket varierte med tiden pasienten var med i studiet.
Utfallsmål
I modellen benyttes tid til tilbakefall målt som antall dager som hovedutfallsmål. Dette
utfallsmålet ble benyttet i studiene, også uttrykt som HR, og det anses også relevant i
klinisk praksis. Data fra studien tilsier at pasientene hadde (median) 7 flere eksemfrie
dager enn komparator. Studiens varighet 180 dager mens modellen har ett års perspektiv.
Derfor måtte det modelleres en ny distribusjon for å kunne ekstrapolere tid til tilbakefall til
ett år.
21.07.2015
14/13492-5
Seksjon for legemiddelrefusjon/
Christina Sivertsen/Pilar Martin Vivaldi
side 23 av 31
Det andre utfallsmålet som benyttes i modellen er HRQoL. Søker hadde tilgang til tre sett
med nytteverdier, hvorav et av dem stammer fra COMPADRE basert på måleinstrumentet
VAS. Valg av QALY-indeks kan ha betydning for kostnadseffektivitet ettersom det kan
være store forskjeller relatert til instrumentet og om det er erfaringsbasert eller ikke. Selv
om valg av QALY-verdier fra Storbritania var svakt begrunnet, ble alternative nytteverdier
inkludert i sensitivitetsanalysen og reduserer usikkerheten rundt utfallsmålene.
Legemiddelverket anser hovedutfallsmålet brukt i modellen som relevant.
Legemiddelverket mener at å benytte Weibulldistribusjon for å ekstrapolere tid til
tilbakefall, kan overestimere effekten av Canoderm.
3.4.2 Modellstruktur
En kostnadseffektivitetsanalyse er en egnet modell i denne sammenheng. Modellen
opererer med kun to helsetilstander, denne forenklingen er litt grov med tanke på at dette er
21.07.2015
14/13492-5
Seksjon for legemiddelrefusjon/
Christina Sivertsen/Pilar Martin Vivaldi
side 24 av 31
en kroniske tilstand hvor det er vanlig med tørr hud utenom eksemutbruddene.
Legemiddelverket innhentet nærmere begrunnelse for valg av tidsperspektiv på 1 år i
modellen og denne ble vurdert som rimelig, men det foreligger likevel usikkerhet rundt
langtidseffekten av en slik krem.
Legemiddelverket er enig i valget av modell.
3.4.3 Effekt- og helsenyttedata i modellen
Effektdata
I COMPADRE ble det dokumentert en median forbedring på 7 dager med
vedlikeholdsbehandling med Canoderm sammenlignet med referansekrem.
. Søker har vedlagt skriftlige bekreftelser fra flere
klinikere som vurderer denne effektforskjellen som betydelig. De kliniske vurderingene av
bivirkninger og tilbakefall synes velbegrunnet.
Helsenytte
QALY-vektene som er anvendt i base case ble ikke begrunnet i søknad. Legemiddelverket
ba om en redegjørelse for valget av QALY vekter for de to helsetilstandene. Valget ble
begrunnet med at populasjonsbasert EQ-5D er det mest brukte og anbefalte instrumentet og
at den britiske nytteindeksen er mye brukt.
Valg av instrument er omdiskutert. Legemiddelverket anbefaler EQ-5D og TTO metoden
fordi dette instrumentet best reflekterer pasientens preferanse ettersom valgene innebærer
risiko. I noen tilfeller kan andre instrumenter være gode alternativ. Bruken av den britiske
indeksen kan ha noen svakheter ettersom den er basert på data fra den generelle friske
befolkningen og siden det er vist at EQ-5D er noe mindre sensitiv for nytteforskjeller i
øverste del av skalaen. Modellen var fleksibel nok til å kunne gjøre egne beregninger på
alternative nytteverdier. En svensk erfaringsbasert indeks og erfaringsbaserte VAS-verdier
fra COMPADRE ble inkludert i sensitivitetsanalysen. Dette resulterte i endringer i IKER,
men ikke så betydelig at det vil påvirke beslutningen om refusjon i stor grad.
I hvilken grad de anvendte nytteverdiene målt på voksne reflekter opplevd nytte for barn er
ikke diskutert i søknaden. Legemiddelverket legger til grunn at barn opplever minst like
god nytte som voksne.
3.4.4 Kostnadsdata
Kostnadsdata som blir brukt i modellen er hentet fra Apotek 1 og Oslo Economics har
samlet enhetskostnader for legebruk fra offentlige instanser. Legemiddelverket vurderer
kostnadene som relevante og godt dokumentert. Det usikre momentet er ressursbruken av
legekontakt ved hvert tilbakefall da dette kan være antatt noe for høyt for en
21.07.2015
14/13492-5
Seksjon for legemiddelrefusjon/
Christina Sivertsen/Pilar Martin Vivaldi
side 25 av 31
pasientpopulasjon med en slik kronisk hudsykdom. Konsekvensen av et for høyt anslag er
et positivt utslag på IKER og dermed kan kostnadseffektiviteten vurderes som noe usikker.
På den andre siden vil ikke justeringen av dette anslaget påvirke beslutningen om
kostnadseffektivitet i veldig stor grad ettersom IKER i base case og i de fleste scenarioer er
dominant. Dette blir tatt hensyn til i sensitivitetsberegningene.
3.4.5 Resultater av analysen
Antagelsene som er lagt til grunn i base case har resultert i at Canoderm er det dominante
behandlingsalternativet. Resultatene virker robuste i den forstand at ingen av parameterne i
modellen gjør ekstreme utslag på resultatene dersom de varieres innen gitte intervaller. I de
fleste scenarioer ligger Canoderm innenfor det som normalt anses som kostnadseffektivt.
3.4.6 Sensitivitetsberegninger
Legemiddelverket identifiserte noen mangler i sensitivitetsanalysene og ba om et nytt
tornadodiagram med følgende endringer: ta ut worst og best case scenario, inkludere en
variasjon på pris og forbruk for Canoderm og en 25% forbruksreduksjon på referansekrem.
Søker har levert to worst case scenarioer hvor pris og mengde av Canoderm er økt, QALYvekter variert og legekontakt er redusert. Dette resulterte i en IKER på omtrent 1,5 og 1,9
millioner noe som blir ansett som mindre sannsynlig, men det reflekterer samlet
konsekvens av usikkerheten rundt bruksmengde av kremene, bruk av helsetjenester
assosiert med tilbakefall og prisøkning. Utførte alvorlighetsberegninger i kap 1.1, viser
imidlertid at atopisk eksem er forbundet med lav alvorlighetsgrad som er relevant å ta i
betraktning sammen med usikkerhet rundt IKER.
3.5 Legemiddelverkets egne beregninger
Legemiddelverket har utført noen sensitivitetsanalyser for å belyse noen flere scenarioer
utenom worst case scenarioene som representerer ekstreme ytterpunkter. Stort sett var
modellen fleksibel nok til å utføre egne beregninger, men ideelt sett skulle tidshorisont og
en splittelse av telefon/ ingen kontakt vært mulig. De utførte scenariene resulterte i en
IKER fra omtrent NOK 41 500 -267 500. Selv om dette ikke vitner om en dominant
behandlingsstrategi, er det fremdeles innenfor det som normalt anses som
kostnadseffektivt.
Variasjon fra base case:
1) Vedlikeholdskrem 20 gram, ikke anta økt bruk av steroidkrem grunnet økt bruk av
vedlikeholdskrem, 15% GP, 5% spesialist, 80% telefon/ingen kontakt(40/40). Dette
gir en IKER på 41 536
2) Erfaringsbaserte nytteverdier fra Sverige [12] og beholdt endringene i scenario 1.
Detter gir en IKER på 165 524.
3) 10 % prisøkning på vedlikeholdskrem og beholdt endringene over gir en IKER på
214 211
21.07.2015
14/13492-5
Seksjon for legemiddelrefusjon/
Christina Sivertsen/Pilar Martin Vivaldi
side 26 av 31
4) 10 % prisøkning på bare Canoderm og beholdt endringene over gir en IKER på 267
539
3.6 Oppsummering
Etter en helhetsvurdering av det innsendte kliniske studiet og helseøkonomiske modell
finner Legemiddelverket at det er sannsynlighetsovervekt for at Canoderm er et
kostnadseffektivt behandlingsalternativ ved moderat til alvorlig atopisk eksem
sammenlignet med en basekrem.
Legemiddelverket vurderer at Canoderm tilfredsstiller legemiddelforskriftens § 14-13
faglige kriterier mht kostnadseffektivitet, sammenlignet med basekrem uten aktivt
virkestoff.
4
DISKUSJON
4.1 Refusjonsverdighet i hht legemiddelforskriften
Legemiddelforskriften § 14-13 stiller fire faglige kriterier for forhåndsgodkjent refusjon.
Etter Legemiddelverkets vurdering er vilkårene for forhåndsgodkjent refusjon oppfylt:
1) Moderat til alvorlig atopisk eksem er en alvorlig sykdom som påfører pasient og familie
flere betydelige belastninger og lavere livskvalitet. Selv om atopisk eksem er vurdert som
en alvorlig tilstand er beregnet alvorlighetsgrad noe lavt.
2) Pasienter med atopisk eksem har behov for langtidsbehandling ettersom det er en
kronisk lidelse med svingninger i utbrudd.
3) Søker har dokumentert klinisk effekt blant pasienter over 18 år. Legemiddelverker har
antatt at effekten vil være omtrent like stor hos barn..
4) Det er sannsynlig at urea er kostnadseffektiv behandling ved atopisk eksem som
vedlikeholdskrem sammenlignet med basekrem til tross for noen usikre momenter som
nytteverdi, mengde krembruk, bruk av legekontakt og pris.
5
BUDSJETTKONSEKVENSER
Søker har opprinnelig levert en budsjettkonsekvens på omtrent 14,8 millioner femte året
basert på egne antagelser.
Søker har gjort følgende antagelser for budsjettet:
21.07.2015
Tabell 11
14/13492-5
Seksjon for legemiddelrefusjon/
Christina Sivertsen/Pilar Martin Vivaldi
side 29 av 31
21.07.2015
14/13492-5
Seksjon for legemiddelrefusjon/
Christina Sivertsen/Pilar Martin Vivaldi
side 31 av 31
REFERANSER
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Legemiddelhåndbok, N. 25.06.15]; Available from:
http://legemiddelhandboka.no/Terapi/søker/+%2Batopisk+%2Beksem/20080.
Eichenfield, L.F., et al., Guidelines of care for the management of atopic
dermatitis: section 2. Management and treatment of atopic dermatitis with topical
therapies. Journal of the American Academy of Dermatology, 2014. 71(1): p. 116132.
Smidesang, I., et al., Atopic Dermatitis Among 2‐Year Olds; High Prevalence, but
Predominantly Mild Disease—The PACT Study, Norway. Pediatric dermatology,
2008. 25(1): p. 13-18.
Carroll, C.L., et al., The burden of atopic dermatitis: impact on the patient, family,
and society. Pediatric dermatology, 2005. 22(3): p. 192-199.
Anderson, R.T. and R. Rajagopalan, Effects of allergic dermatosis on healthrelated quality of life. Current allergy and asthma reports, 2001. 1(4): p. 309-315.
Chamlin, S.L. and M.-M. Chren, Quality-of-life outcomes and measurement in
childhood atopic dermatitis. Immunology and allergy clinics of North America,
2010. 30(3): p. 281-288.
Ring, J., et al., Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) Part
II. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 2012.
26(9): p. 1176-1193.
Akdis, C.A., et al., Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and
adults: European Academy of Allergology and Clinical Immunology/American
Academy of Allergy, Asthma and Immunology/PRACTALL Consensus Report.
Allergy, 2006. 61(8): p. 969-987.
Preparatomtale, Canoderm SPC, S. Legemiddelverk, Editor 2014.
Rajka, G. and T. Langeland, Grading of the severity of atopic dermatitis. Acta
dermato-venereologica. Supplementum, 1988. 144: p. 13-14.
Dolan, P., et al., A social tariff for EuroQol: results from a UK general population
survey1995: Centre for Health Economics University of York, UK.
Burström, K., et al., Swedish experience-based value sets for EQ-5D health states.
Quality of life research, 2014. 23(2): p. 431-442.