1. No category

(12) Oversettelse av
(11) NO/EP 2513093 B1
europeisk patentskrift
(19)
NORGE
NO
(51) Int Cl.
C07D 491/107 (2006.01)
A61K 31/506 (2006.01)
A61P 29/00 (2006.01)
C07D 405/14 (2006.01)
Patentstyret
(21)
Oversettelse publisert
2015.01.19
(80)
Dato for Den Europeiske
Patentmyndighets
publisering av det meddelte
patentet
2014.08.27
(86)
Europeisk søknadsnr
10796336.5
(86)
Europeisk innleveringsdag
2010.12.13
(87)
Den europeiske søknadens
Publiseringsdato
2012.10.24
(30)
Prioritet
2009.12.17, EP, 09179555
2010.05.12, EP, 10162621
(84)
Utpekte stater
AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB
GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO
PL PT RO RS SE SI SK SM TR
Utpekte samarbeidende
stater
BA ME
(73)
Innehaver
Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am
Rhein, DE-Tyskland
(72)
Oppfinner
EBEL, Heiner, BOEHRINGER INGELHEIM GMBHCorporate PatentsBinger Str.
173, 55216 Ingelheim am Rhein, DE-Tyskland
FRATTINI, Sara, BOEHRINGER INGELHEIM GMBHCorporate PatentsBinger Str.
173, 55216 Ingelheim am Rhein, DE-Tyskland
GERLACH, Kai, BOEHRINGER INGELHEIM GMBHCorporate PatentsBinger Str.
173, 55216 Ingelheim am Rhein, DE-Tyskland
GIOVANNINI, Riccardo, BOEHRINGER INGELHEIM GMBHCorporate
PatentsBinger Str. 173, 55216 Ingelheim am Rhein, DE-Tyskland
HOENKE, Christoph, BOEHRINGER INGELHEIM GMBHCorporate PatentsBinger
Str. 173, 55216 Ingelheim am Rhein, DE-Tyskland
MAZZAFERRO, Rocco, BOEHRINGER INGELHEIM GMBHCorporate
PatentsBinger Str. 173, 55216 Ingelheim am Rhein, DE-Tyskland
SANTAGOSTINO, Marco, BOEHRINGER INGELHEIM GMBHCorporate
PatentBinger Str. 173, 55216 Ingelheim am Rhein, DE-Tyskland
SCHEUERER, Stefan, BOEHRINGER INGELHEIM GMBHCorporate PatentsBinger
Str. 173, 55216 Ingelheim am Rhein, DE-Tyskland
TAUTERMANN, Christofer, BOEHRINGER INGELHEIM GMBHCorporate
PatentsBinger Str. 173, 55216 Ingelheim am Rhein, DE-Tyskland
TRIESELMANN, Thomas, BOEHRINGER INGELHEIM GMBHCorporate
PatentsBinger Str. 173, 55216 Ingelheim am Rhein, DE-Tyskland
(74)
Fullmektig
Bryn Aarflot AS, Postboks 449 Sentrum, 0104 OSLO, Norge
(54)
Benevnelse
(56)
Anførte
publikasjoner
Nye CCR2 reseptorantagonister og anvendelser derav
WO-A2-2004/074438
WO-A2-2006/004741
NO/EP2513093
1
Beskrivelse
Oppfinnelsens område
[0001] Foreliggende oppfinnelse angår nye antagonister for CCR2 (CC kjemokinreseptor 2)
og anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av lidelser og
5
sykdommer hvor aktivering av CCR2 har en forårsakende rolle, spesielt pulmonale
sykdommer som astma og COPD, nevrologisk sykdom, spesielt smertesykdommer,
immunbeslektede sykdommer, spesielt diabetes mellitus omfattende diabetes nefropati og
kardiovaskulære sykdommer, spesielt aterosklerotisk sykdom.
Bakgrunn for oppfinnelsen
10
[0002] Kjemokiner er en familie av små, proinflammatoriske cytokiner, med kraftig
kjemotatktisk aktivitet. Kjemokiner er kjemotaktiske cytokiner som frigjøres av en rekke
celler for å tiltrekke seg ulike celler, så som monocytter, makrofager, T-celler, eosinofiler,
basofiler og nøytrofiler til inflammasjonssteder.
Kjemokinreseptorer, så som CCR2 eller CCR5 er implisert som viktige mediatorer av
15
inflammatoriske og immunoregulerende lidelser og sykdommer så vel som autoimmune
patologier så som revmatoid artritt og aterosklerose. Følgelig vil midler som modulerer
kjemokinreseptorer så som CCR2 og CCR5 reseptorene være anvendelige ved slike lidelser
og sykdommer.
20
[0003] Spesielt er det bredt akseptert at en rekke tilstander og sykdommer involverer
inflammatoriske prosesser. Slik inflammasjoner er kritisk utløst av og / eller promotert av
aktiviteten til makrofager, som dannes ved differensiering fra monocytter. Det har videre vært
funnet at monocytter er karakterisert ved, f.eks. en høy ekspresjon av membran-resident
CCR2, mens CCR2 ekspresjonen i makrofager er lavere. CCR2 er en kritisk regulator av
25
monocyttraffikering, som kan beskrives som bevegelsen av monocytter mot en inflammasjon
langs en gradient av monocyttkjemotiltrekkende proteiner (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4).
[0004] Derfor, for å redusere makrofag-fremkalt inflammasjon, ville det være ønskelig å
blokkere monocytt CCR2 med en antagonist, slik at monocyttene kan ha en mindre tendes til
30
bevegelse mot et inflammasjonsområde for omdannelse til makrofager.
NO/EP2513093
2
[0005] WO 2006/004741 beskriver cyklopentaner eller cyklopentener som modulatorer av
kjemokinreseptorer. WO 2004/074438 beskriver arylsulfonamider som inhibitorer av CCR8.
5
[0006] Basert på ovenstående det er et behov for å tilveiebringe effektive antagonister for
CCR2, som er farmakologisk akseptable.
Beskrivelse ifølge oppfinnelsen
[0007] Det er nå funnet at slik effektive CCR2 inhibitorer kan oppnås med forbindelser i
henhold til generell formel (I),
10
hvor R1 er en gruppe valgt fra -H, -halogen, -CN, -O-C1-C4-alkyl, -C1-C4-alkyl, -CH=CH2, C≡CH, -CF3, -OCF3, -OCF2H og -OCFH2;
hvor R7 er en ring valgt fra -C3-C8-cykloalkyl, -C3-C8-heterocyklyl, -C5-C10-aryl og -C5-C10heteroaryl,
15
hvor ringen R7 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -CF3, -O-CF3, -SCF3, -CN, -C1-C6-alkyl, -C(CH3)2-CN og -halogen,
eller hvor ringen R7 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -C1-C6-alkyl, O-C1-C6-alkyl, -C5-C10-aryl, -C5-C10-heteroaryl, -C3-C8-cykloalkyl, -C1-C8-heterocyklyl, -C2C6-alkenyl og -C2-C6-alkynyl, eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra -OH, -
20
NH2, -Ci-C3-alkyl, -O-C1-C6-alkyl, -CN, -CF3, -OCF3, halogen, -metyl og =O,
eller hvor ringen R7 eventuelt er ytterligere bi-valent substituert på to ringatomer i
nabostilling, slik at en tilknyttet ring dannes med én eller flere grupper valgt fra -C1-C6alkylen, -C2-C6-alkenylen og -C4-C6-alkynylen, hvor én eller to eller tre karbonsentere
eventuelt kan erstattes av 1 eller 2 eller 3 heteroatomer valgt fra N, O og S, hvor den bivalente
25
gruppe eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -OH, - NH2, -C1-C3-alkyl, O-C1-C6-alkyl, -CN, -CF3, -OCF3, halogen og =O;
NO/EP2513093
3
hvor R2 er valgt fra -H, -halogen, -CN, -O-C2-C4-alkyl, -C1-C4-alkyl, -CH=CH2, -C≡CH, CF3, -OCF3, -OCF2H og -OCFH2;
hvor R3 er valgt fra -H, -metyl, -etyl, -propyl, -i-propyl, -cyklopropyl, -OCH3, -CF3 og -CN;
hvor n er 1, 2 eller 3;
5
hvor G og E uavhengig er valgt fra C-H eller N;
hvor Z er C,
og R4 og R5 uavhengig er valgt fra -H, -C1-C6-alkyl, -NH2, -C3-C8-cykloalkyl, -C3-C8heterocyklyl, -C5-C10-aryl, -C5-C10-heteroaryl og -C(O)-N(R8,R8'), med R8 og R8', uavhengig
valgt fra -H og -C1-C6-alkyl,
10
eller hvor Z er N,
og R4 betyr et elektronpar og R5 er valgt fra -H, -C1-C6-alkyl, -NH2, C3-C8-cykloalkyl, -C3-C8heterocyklyl, -C5-C10-aryl, -C5-C10-heteroaryl og -C(O)-N(R8,R8'), med R8 og R8' uavhengig
valgt fra -H og -C1-C6-alkyl
og hvor R4 og R5 hvis forskjellig fra et elektronpar eller –H, eventuelt uavhengig er substituert
15
med én eller flere grupper valgt fra -halogen, -OH, -CF3, -CN, -C1-C6-alkyl, -O-C1-C6-alkyl, O-C1-C8-cykloalkyl, -O-C1-C8-heterocyklyl, -O-C5-C10-aryl, -O-C5-C10-heteroaryl, -C0-C6alkylen-CN, -C0-C4-alkylen-O-C1-C4-alkyl, -C0-C4-alkylen-O-C3-C8-cykloalkyl, -C0-C4alkylen-O-C3-C8-heterocyklyl, -C0-C4-alkylen-O-C5-C10-aryl, -C0-C4-alkylen-O-C5-C10heteroaryl, -C0-C4-alkylen-Q-C0-C4-alkyl-N(R9,R9'), -C0-C4-alkylen-N(R10)-Q-C1-C4-alkyl, -
20
C0-C4-alkylen-N(R10)-Q-C3-C8-cykloalkyl, -C0-C4-alkylen-N(R10)-Q-C3-C8-heterocyklyl, -C0C4-alkylen-N(R10)-Q-C5-C10-aryl, -C0-C4-alkylen-N(R10)-Q-C5-C10-heteroaryl, -C0-C4alkylen-Q-N(R11,R11'), -C0-C4-alkylen-N(R12-Q-N(R13,R13'), -C0-C4-alkylen-R14, -C0-C4alkylen(R20,R20'), -C0-C4-alkylen-Q-C1-C6-alkyl, -C0-C4-alkylen-Q-C3-C8-cykloalkyl, -C0-C4alkylen-Q-C3-C8-heterocyklyl, -C0-C4-alkylen-Q-C5-C10-aryl, -C0-C4-alkylen-Q-C5-C10-
25
heteroaryl, -C0-C4-alkylen-O-Q-N(R15,R15') og -C0-C4-alkylen-N(R16)-Q-O-(R17),
hvor Q er valgt fra blant -C(O)- og -SO2-,
hvor R10, R12, R16, uavhengig er valgt fra -H, -C1-C6-alkyl og -C3-C6-cykloalkyl,
hvor R9, R9', R11, R11', R13, R13', R15, R15', uavhengig er valgt fra -H, -C1-C6-alkyl og -C3-C6cykloalkyl,
30
eller hvor R9 og R9', R11 og R11', R13 og R13', R15 og R15' sammen danner en -C2-C6-
NO/EP2513093
4
alkylengruppe,
hvor R14 og R17 uavhengig er valgt fra -H, -C1-C6-alkyl, -C5-C10-aryl, -C5-C10-heteroaryl, -C3C8-cykloalkyl og -C3-C8-heterocyklyl, hvor nevnte -C3-C8-heterocyklyl eventuelt omfatter
nitrogen og/eller -SO2- i ringen,
5
og hvor R14 og R17 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -OH, -OCH3, CF3, -COOH, -OCF3, -CN, -halogen, -C1-C4-alkyl, =O og -SO2-C1-C4-alkyl,
hvor R20 og R20' sammen danner en spiro-C3-C8-cykloalkylcyklisk gruppe eller spiro-C3-C8heterocyklisk gruppe omfattende én eller flere gruppe valgt fra O i ringen og hvor nevnte
spirocykliske gruppe eventuelt er ytterligere bi-valent substituert med en tilknyttet
10
ringdannende gruppe valgt fra -C1-C6-alkylen, -C2-C6-alkenylen og -C4-C6-alkynylen og hvor
nevnte spirocykliske gruppe eventuelt er ytterligere substituert med én eller flere grupper
valgt fra - OH, -OCH3, -CF3, -COOH, -OCF3, -CN, -halogen,
eller hvor Z er C,
og R4 betyr -H og R5 er valgt fra gruppestrukturen -L1-R18,
15
hvor L1 er valgt fra -NH- og -N(C1-C4-alkyl)- og en binding,
hvor R18 er valgt fra -C5-C10-aryl, -C5-C10-heteroaryl, -C3-C8-cykloalkyl og -C3-C8heterocyklyl,
hvor R18 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra halogen, -CF3, -OCF3, CN, -OH, -O-C1-C4-alkyl, -C1-C6-alkyl, -NH-C(O)-C1-C6-alkyl, -N(C1-C4-alkyl)-C(O)-C1-C6-
20
alkyl, -C(O)-C1-C6-alkyl, -S(O)2-C1-C6-alkyl, -NH-S(O)2-C1-C6-alkyl, -N(C1-C4-alkyl)-S(O)2C1-C6-alkyl og -C(O)-O-C1-C6-alkyl,
og hvor R4, R5 og R18 eventuelt er ytterligere substituert med spiro-C1-C8-cykloalkyl- eller
spiro-C3-C8-heterocyklisk gruppe slik at sammen med R4, R5 og/eller R18 dannes en
spirocyklisk gruppe, hvor nevnte spiro-C3-C8-heterocykliske gruppe eventuelt omfatter én
25
eller flere grupper valgt fra nitrogen, -C(O)-, -SO2- og -N(SO2-C1-C4-alkyl)- i ringen,
eller hvor R4, R5 og R18 eventuelt er ytterligere bi-valent substituert med én eller flere
spirocykliske eller tilknyttede ringdannende grupper valgt fra -C1-C6-alkylen, -C2-C6alkenylen og -C4-C6-alkynylen, hvor én eller to karbonsentere eventuelt kan erstattes av én
eller to heteroatomer valgt fra N, O og S og som eventuelt kan være substituert med én eller
30
flere grupper på ett ringatom eller på to ringatomer i nabostilling valgt fra -OH, -NH2, -C1-C3alkyl, -O-C1-C6-alkyl, -CN, -CF3, -OCF3 og halogen;
hvor R6 er valgt fra -H, -C1-C4-alkyl, -OH, -O-C1-C4-alkyl, -halogen, -CN, -CF3 og -OCF3;
NO/EP2513093
5
så vel som i form av deres syreaddisjonssalter med farmakologisk akseptable syrer, så vel
som i form av deres solvater og/eller hydrater.
[0008] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
5
R2, R3, R4, R5, R6, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15, R16, R17, R16, R19,
R19', L1, E, G, Z, Q og n som over eller nedenfor definert, hvor R7 er en ring valgt fra -C3-C8cykloalkyl, -C3-C8-heterocyklyl, -C5-C10-aryl og -C5-C10-heteroaryl,
hvor ringen R7 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -CF3, -O-CF3, -CN,
-C1-C6-alkyl,-C(CH3)2-CN og -halogen,
10
eller hvor ringen R7 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -C1-C6-atkyl, O-C1-C6-alkyl, -C5-C10-aryl, -C5-C10-heteroaryl, -C3-C8-cykloalkyl, -C1-C8-heterocyklyl, -C2C6-alkenyl og -C2-C6-alkynyl, eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra -OH, NH2, -C1-C3-alkyl, -O-C1-C6-alkyl, -CN, -CF3, -OCF3, halogen, -metyl og =O,
eller hvor ringen R7 eventuelt er ytterligere bi-valent substituert på to ringatomer i
15
nabostilling, slik at en tilknyttet ring dannes med én eller flere grupper valgt fra - C1-C6alkylen, -C2-C6-alkenylen og -C4-C6-alkynylen, hvor én eller to eller tre karbonsentere
eventuelt kan erstattes av 1 eller 2 eller 3 heteroatomer valgt fra N, O og S, hvor den bivalente
gruppe eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -OH, - NH2, -C1-C3-alkyl, O-C1-C6-alkyl, -CN, -CF3, -OCF3, halogen og =O.
20
[0009] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R6, R7, R19, R19', E, G, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor Z er C,
og R4 og R5 uavhengig er valgt fra -H, -C1-C6-alkyl, -NH2, -C3-C8-cykloalkyl, -C1-C825
heterocyklyl, -C5-C10-aryl, -C5-C10-heteroaryl og -C(O)-N(R8,R8'), med R8 og R8' uavhengig
valgt fra -H og -C1-C6-alkyl,
og hvor R4 og R5 hvis forskjellig fra –H, eventuelt uavhengig er substituert med én eller flere
grupper valgt fra -halogen, -OH, -CF3, -CN, -C1-C6-alkyl, -O-C1-C6-alkyl, -O-C3-C8cykloalkyl, -O-C1-C8-heterocyklyl, -O-C5-C10-aryl, -O-C5-C10-heteroaryl, -C0-C6-alkylen-CN,
30
-C0-C4-alkylen-O-C1-C4-alkyl, -C0-C4-alkylen-O-C3-C8-cykloalkyl, -C0-C4-alkylen-O-C3-C8heterocyklyl, -C0-C4-alkylen-O-C5-C10-aryl, -C0-C4-alkylen-O-C5-C10-heteroaryl, -C0-C4alkylen-Q-C0-C4-alkyl-N(R9,R9'), -C0-C4-alkylen-N(R10)-Q-C1-C4-alkyl, -C0-C4-alkylenN(R10)-Q-C3-C8-cykloalkyl, -C0-C4-alkylen-N(R10)-Q-C3-C8-heterocyklyl, -C0-C4-alkylenN(R10)-Q-C5-C10-aryl, -Co-C4-alkylen-N(R10)-Q-C5-C10-heteroaryl, -C0-C4-alkylen-Q-
NO/EP2513093
6
N(R11,R11'), -C0-C4-alkylen-N(R12)-Q-N(R13,R13'), -C0-C4-alkylen-R14, -C0-C4-alkylen-Q-C1C6-alkyl, -C0-C4-alkylen-Q-C3-C8-cykloalkyl, -C0-C4-alkylen-Q-C3-C8-heterocyklyl, -C0-C4alkylen-Q-C5-C10-aryl, -C0-C4-alkylen-Q-C5-C10-heteroaryl, -C0-C4-alkylen-O-Q-N(R15,R15')
og -C0-C4-alkylen-N(R16)-Q-O-(R17),
5
hvor Q er valgt fra -C(O)- og -SO2-,
hvor R10, R12, R16, uavhengig er valgt fra -H, -C1-C6-alkyl og -C3-C6-cykloalkyl,
hvor R9, R9', R11, R11', R13, R13', R15, R15', uavhengig er valgt fra -H, -C1-C6-alkyl og -C3-C6cykloalkyl,
eller hvor R9 og R9', R11 og R11', R13 og R13', R15 og R15' sammen danner en -C2-C6-
10
alkylengruppe,
hvor R14 og R17 uavhengig er valgt fra -H, -C1-C6-alkyl, -C5-C10-aryl, C5-C10-heteroaryl, -C3C8-cykloalkyl og -C3-C8-heterocyklyl, hvor nevnte -C1-C8-heterocyklyl eventuelt omfatter
nitrogen og/eller -SO2- i ringen,
og hvor R14 og R17 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -OH, -OCH3, -
15
CF3, -OCF3, -CN, -halogen, -C1-C4-alkyl, =O og -SO2-C1-C4-alkyl eller hvor Z er C,
og R4 betyr -H og R5 er valgt fra en gruppe med strukturen -L1-R18,
hvor L1 er valgt fra -NH-, -N(C1-C4-alkyl)-,
hvor R18 er valgt fra -C5-C10-aryl, -C5-C10-heteroaryl, -C1-C8-cykloalkyl og - C3-C8heterocyklyl,
20
hvor R18 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra halogen, - CF3, -OCF3, CN, -OH, -O-C1-C4-alkyl, -C1-C6-alkyl, -NH-C(O)-C1-C6-alkyl, -N(C1-C4-alkyl)-C(O)-C1-C6alkyl, -C(O)-C1-C6-alkyl, -S(O)2-C1-C6-alkyl, -NH-S(O)2-C1-C6-alkyl, - N(C1-C4-alkyl)S(O)2-C1-C6-alkyl og -C(O)-O-C1-C6-alkyl,
og hvor R4, R5 og R18 eventuelt er ytterligere substituert med spiro-C3-C8-cykloalkyl eller
25
spiro-C3-C8-heterocyklyl slik at den sammen med R4, R5 og/eller R18 danner en spirocyklisk
gruppe, hvor nevnte spiro-C1-C8-heterocykliske gruppe eventuelt omfatter én eller flere
grupper valgt fra blant nitrogen, -C(O)-, -SO2- og -N(SO2-C1-C4-alkyl)- i ringen,
eller hvor R4, R5 og R18 eventuelt er ytterligere bi-valent substituert med én eller flere
spirocykliske eller tilknyttede ringdannende grupper valgt fra -C1-C6-alkylen, -C2-C6-
30
alkenylen og -C4-C6-alkynylen, hvor én eller to karbonsentere eventuelt kan erstattes av én
eller to heteroatomer valgt fra N, O og S og som eventuelt kan være substituert med én eller
flere grupper på ett ringatom eller på to ringatomer i nabostilling valgt fra -OH, -NH2, -C1-C3alkyl, -O-C1-C6-alkyl, -CN, -CF3, -OCF3 og halogen.
NO/EP2513093
7
[0010] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R6, R7, R19, R19', E, G, Q og n som over eller nedenfor definert, hvor Z er N og R4
betyr et elektronpar og R5 er en gruppe valgt fra -H, -C1-C6-alkyl, -NH2, -C3-C8-cykloalkyl, C1-C8-heterocyklyl, -C5-C10-aryl, -C5-C10-heteroaryl og -C(O)-N(R8,R8'), med R8 og R8'
5
uavhengig valgt fra -H og -C1-C6-alkyl,
og hvor R5 hvis forskjellig fra –H, eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra
-halogen, -OH, -CF3, -CN, -C1-C6-alkyl, -O-C1-C6-alkyl, -O-C3-C8-cykloalkyl, -O-C3-C8heterocyklyl, -O-C5-C10-aryl, -O-C5-C10-heteroaryl, -C0-C6-alkylen-CN, -C0-C4-alkylen-O-C1C4-alkyl, -C0-C4-alkylen-O-C3-C8-cykloalkyl, -C0-C4-alkylen-O-C3-C8-heterocyklyl, -C0-C4-
10
alkylen-O-C5-C10-aryl, -C0-C4-alkylen-O-C5-C10-heteroaryl, -C0-C4-alkylen-Q-C0-C4-alkylN(R9,R9'), -C0-C4-alkylen-N(R10)-Q-C1-C4-alkyl, -C0-C4-alkylen-N(R10)-Q-C3-C8-cykloalkyl,
-C0-C4-alkylen-N(R10)-Q-C3-C8-heterocyklyl, -C0-C4-alkylen-N(R10)-Q-C5-C10-aryl, -C0-C4alkylen-N(R10)-Q-C5-C10-heteroaryl, -C0-C4-alkylen-Q-N(R11,R11'), -C0-C4-alkylen-N(R12)-QN(R13,R13'), -C0-C4-alkylen-R14, -C0-C4-alkylen-Q-C1-C6-alkyl, -C0-C4-alkylen-Q-C3-C8-
15
cykloalkyl, -C0-C4-alkylen-Q-C3-C8-heterocyklyl, -C0-C4-alkylen-Q-C5-C10-aryl, -C0-C4alkylen-Q-C5-C10-heteroaryl, -C0-C4-alkylen-O-Q-N(R15,R15')5 og -C0-C4-alkylen-N(R16)-QO-(R17),
hvor Q er valgt fra -C(O)- og -SO2-,
hvor R10, R12, R16, uavhengig er valgt fra -H, -C1-C6-alkyl og -C3-C6-cykloalkyl,
20
hvor R9, R9', R11, R11', R13, R13', R15, R15', uavhengig er valgt fra -H, -C1-C6-alkyl og -C3-C6cykloalkyl,
eller hvor R9 og R9', R11 og R11', R13 og R13', R15 og R15' sammen danner en -C2-C6alkylengruppe,
hvor R14 og R17 uavhengig er valgt fra -H, -C1-C6-alkyl, -C5-C10-aryl, C5-C10-heteroaryl, -C1-
25
C8-cykloalkyl og -C1-C8-heterocyklyl, hvor nevnte -C1-C8-heterocyklyl eventuelt omfatter
nitrogen og/eller -SO2- i ringen,
og hvor R14 og R17 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -OH, -OCH3, CF3, -OCF3, -CN, -halogen, -C1-C4-alkyl, =O og -SO2-C1-C4-alkyl.
30
[0011] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R6, R7, E, G, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor Z er C,
og R4 og R5 uavhengig er valgt fra -H, -i-propyl, -amino, -pyrrolidinyl, - piperidinyl, morfolinyl, -azepanyl, -oksazepanyl, -piperazinyl, -azetidinyl, - tetrahydropyranyl, -
NO/EP2513093
8
cyklopentyl, -cykloheksyl og -C(O)-N(R8,R8'), med R8 og R8' uavhengig valgt fra -H og -C1C6-alkyl,
hvor R4 og R5 hvis forskjellig fra -H eventuelt uavhengig er substituert med én eller flere
grupper valgt fra -fluor, -metyl, -etyl, propyl, -i-propyl, -butyl, -i-butyl, -t-butyl, -hydroksy, 5
CF3, -OCF3, -CN, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, - (CH2)2-O-CH3, C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, -COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2, NH-C(O)-CH3, -N(CH3)C(O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -N(CH3)-C(O)-C2H5, -NH-C(O)-C3H7, N(CH3)-C(O)-C3H7, -NH-SO2-CH, -N(CH3)-SO2-CH3, -N(C2H5)-SO2-CH3, -N(C3H7)-SO2CH3, -NH-SO2-C2H5, -N(CH3)-SO2-C2H5, -N(C2H5)-SO2-C2H5, - N(C3H7)-SO2-C2H5, -NH-
10
SO2-C3H7, -N(CH3)-SO2-C3H7, -N(C2H5)-SO2-C3H7, -N(C3H7)-SO2-C3H7, -NH-SO2-C3H5, N(CH3)-SO2-C3H5, -N(C2H5)-SO2-C3H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2N(CH3)-SO2-CH3, -CH2-NH-SO2-C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -NH-C(O)-NH2, -N(CH3)C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-CH3, -N(CH3)-C(O)-NH-CH3, -NH-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-
15
C(O)-N(CH3)2, -SO2-NH2, -SO2-NH(CH3), -SO2-N(CH3)2, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)C2H5, -C(O)-N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2N(CH3)2, -(C6-aryl)-COOH, -fenyl, -pyridin-4-yl, -CH2-3-metyl-oxetan-3-yl, -O-1,2-difluorfen-5-yl, -O-pyridin-2-yl, -pyrrolidin-2-on-1-yl, -3,5-dimetyl-[1,2,4]triazol-4-yl, 3-metyl-
20
[1,2,4]oksadiazol-5-yl,
,og
[0012] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R6, R7, E, G, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor Z er N,
25
og R4 betyr et elektronpar og R5 er en gruppe valgt fra -H, -i-propyl, -amino, -pyrrolidinyl, piperidinyl, -morfolinyl, -azepanyl, -oksazepanyl, -piperazinyl, -azetidinyl, tetrahydropyranyl, -cyklopentyl, -cykloheksyl og -C(O)-N(R8,R8'), med R8 og R8' uavhengig
valgt fra blant -H og -C1-C6-alkyl,
hvor R5 hvis forskjellig fra –H, eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -
30
fluor, -metyl, -etyl, propyl, -i-propyl, -butyl, -i-butyl, -t-butyl, -hydroksy, - CF3, -OCF3, -CN,
NO/EP2513093
9
-O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)-CH3, -C(O)C2H5, -C(O)-C3H7, -COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -NH-C(O)-CH3, N(CH3)C(O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -N(CH3)-C(O)-C2H5, -NH-C(O)-C3H7, -N(CH3)-C(O)C3H7, -NH-SO2-CH3, -N(CH3)-SO2-CH3, -N(C2H5)-SO2-CH3, -N(C3H7)-SO2-CH3, -NH-SO25
C2H5, -N(CH3)-SO2-C2H5, -N(C2H5)-SO2-C2H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, N(CH3)-SO2-C3H7, -N(C2H5)-SO2-C3H7, -N(C3H7)-SO2-C3H7, -NH-SO2-C3H5, -N(CH3)-SO2C3H5, -N(C2H5)-SO2-C3H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N(CH3)-SO2CH3, -CH2-NH-SO2-C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2-N(CH3)-SO2C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -NH-C(O)-NH2, -N(CH3)-C(O)-NH2, -
10
NH-C(O)-NH-CH3, -N(CH3)-C(O)-NH-CH3, -NH-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)2, SO2-NH2, -SO2-NH(CH3), -SO2-N(CH3)2, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, -C(O)N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2-N(CH3)2, (C6-aryl)-COOH, -fenyl, -pyridin-4-yl, -CH2-3-metyl-oxetan-3-yl, -O-1,2-difluorfen-5-yl, -O-
15
pyridin-2-yl, -pyrrolidin-2-on-1-yl, -3,5-dimetyl-[1,2,4]triazol-4-yl, 3-metyl[1,2,4]oksadiazol-5-yl,
og
[0013] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19,
20
R19', L1, E, G, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor Z er C,
og R4 og R5 uavhengig er valgt fra -H, -i-propyl, -amino, -pyrrolidinyl, - piperidinyl, morfolinyl, -azepanyl, -oksazepanyl, -piperazinyl, -azetidinyl, - tetrahydropyranyl, cyklopentyl, -cykloheksyl og -C(O)-N(R8,R8'), med R8 og R8' uavhengig valgt fra -H og -C1-
25
C6-alkyl,
hvor R4 og R5 hvis forskjellig fra –H, eventuelt uavhengig er substituert med én eller flere
grupper valgt fra -fluor, -metyl, -etyl, propyl, -i-propyl, -butyl, -i-butyl, -t-butyl, -hydroksy, CF3, -OCF3, -CN, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, - (CH2)2-O-CH3, C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, -COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -
30
NH-C(O)-CH3, -N(CH3)C(O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -N(CH3)-C(O)-C2H5, -NH-C(O)-C3H7, -
NO/EP2513093
10
N(CH3)-C(O)-C3H7, -NH-SO2-CH3, -N(CH3)-SO2-CH3, -N(C2H5)-SO2-CH3, -N(C3H7)-SO2CH3, -NH-SO2-C2H5, -N(CH3)-SO2-C2H5, -N(C2H5)-SO2-C2H5, - N(C3H7)-SO2-C2H5, -NHSO2-C3H7, -N(CH3)-SO2-C3H7, -N(C2H5)-SO2-C3H7, -N(C3H7)-SO2-C3H7, -NH-SO2-C3H5, N(CH3)-SO2-C3H5, -N(C2H5)-SO2-C3H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH25
N(CH3)-SO2-CH3, -CH2-NH-SO2-C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -NH-C(O)-NH2, -N(CH3)C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-CH3, -N(CH3)-C(O)-NH-CH3, -NH-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)C(O)-N(CH3)2, -SO2-NH2, -SO2-NH(CH3), -SO2-N(CH3)2, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)C2H5, -C(O)-N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-
10
CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2N(CH3)2, -fenyl, -pyridin-4-yl, -CH2-3-metyl-oxetan-3-yl, -O-1,2-difluorfen-5-yl, -O-pyridin2-yl, -pyrrolidin-2-on-1-yl, -3,5-dimetyl-[1,2,4]triazol-4-yl, 3-metyl-[1,2,4]oksadiazol-5-yl,
og
[0014] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
15
R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19,
R19', L1, E, G, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor Z er N,
og R4 betyr et elektronpar og R5 er en gruppe valgt fra -H, -i-propyl, -amino, -pyrrolidinyl, piperidinyl, -morfolinyl, -azepanyl, -oksazepanyl, -piperazinyl, -azetidinyl, -
20
tetrahydropyranyl, -cyklopentyl, -cykloheksyl og -C(O)-N(R8,R8'), med R8 og R8' uavhengig
valgt fra -H og -C1-C6-alkyl,
hvor R5 hvis forskjellig fra -H eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra fluor, -metyl, -etyl, propyl, -i-propyl, -butyl, -i-butyl, -t-butyl, -hydroksy, - CF3, -OCF3, -CN,
-O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)-CH3, -C(O)-
25
C2H5, -C(O)-C3H7, -COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -NH-C(O)-CH3, N(CH3)C(O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -N(CH3)-C(O)-C2H5, -NH-C(O)-C3H7, -N(CH3)-C(O)C3H7, -NH-SO2-CH3, -N(CH3)-SO2-CH3, -N(C2H5)-SO2-CH3, -N(C3H7)-SO2-CH3, -NH-SO2C2H5, -N(CH3)-SO2-C2H5, -N(C2H5)-SO2-C2H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, N(CH3)-SO2-C3H7, -N(C2H5)-SO2-C3H7, -N(C3H7)-SO2-C3H7, -NH-SO2-C3H5, -N(CH3)-SO2-
30
C3H5, -N(C2H5)-SO2-C3H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N(CH3)-SO2CH3, -CH2-NH-SO2-C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2-N(CH3)-SO2-
NO/EP2513093
11
C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -NH-C(O)-NH2, -N(CH3)-C(O)-NH2, NH-C(O)-NH-CH3, -N(CH3)-C(O)-NH-CH3, -NH-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)2, SO2-NH2, -SO2-NH(CH3), -SO2-N(CH3)2, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, -C(O)N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)5
C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2-N(CH3)2, fenyl, -pyridin-4-yl, -CH2-3-metyl-oxetan-3-yl, -O-1,2-difluorfen-5-yl, -O-pyridin-2-yl, pyrrolidin-2-on-1-yl, -3,5-dimetyl-[1,2,4]triazol-4-yl, 3-metyl-[1,2,4]oksadiazol-5-yl,
og
[0015] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
10
R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19,
R19', R20, R20', L1, E, G, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor Z er C,
og R4 betyr -H og R5 er en gruppe valgt fra, -i-propyl, -amino, -pyrrolidinyl, -piperidinyl, morfolinyl, -azepanyl, -oksazepanyl, -piperazinyl, -azetidinyl, -tetrahydropyranyl, -
15
cyklopentyl, -cykloheksyl og -C(O)-N(R8,R8'), med R8 og R8' uavhengig som er valgt fra -H
og -C1-C6-alkyl,
hvor R5 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -fluor, -metyl, -etyl,
propyl, -i-propyl, -butyl, -i-butyl, -t-butyl, -hydroksy, -CF3, -OCF3, -CN, -O-CH3, -O-C2H5, O-C3H7, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, -
20
COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)C(O)-CH3, NH-C(O)-C2H5, -N(CH3)-C(O)-C2H5, -NH-C(O)-C3H7, -N(CH3)-C(O)-C3H7, -NH-SO2-CH3,
-N(CH3)-SO2-CH3, -N(C2H5)-SO2-CH3, -N(C3H7)-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -N(CH3)-SO2C2H5, -N(C2H5)-SO2-C2H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -N(CH3)-SO2-C3H7, N(C2H5)-SO2-C3H7, -N(C3H7)-SO2-C3H7, -NH-SO2-C3H5, -N(CH3)-SO2-C3H5, -N(C2H5)-
25
SO2-C3H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N(CH3)-SO2-CH3, -CH2-NH-SO2C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NHSO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -NH-C(O)-NH2, -N(CH3)-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NHCH3, -N(CH3)-C(O)-NH-CH3, -NH-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)2, -SO2-NH2, -SO2NH(CH3), -SO2-N(CH3)2, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C3H7, -C(O)-
30
N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2-N(CH3)2, -fenyl, -pyridin-4-yl, -CH2-
NO/EP2513093
12
3-metyl-oxetan-3-yl, -O-1,2-difluorfen-5-yl, -O-pyridin-2-yl, -pyrrolidin-2-on-1-yl, -3,5dimetyl-[1,2,4]triazol-4-yl, 3-metyl-[1,2,4]oksadiazol-5-yl,
eller hvor R5 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -(C6-aryl)-COOH,
og
5
[0016] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19,
R19', R20, R20', L1, E, G, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor Z er C,
10
og R4 og R5 er uavhengig valgt fra -H, -i-propyl, -amino, -pyrrolidinyl, - piperidinyl, morfolinyl, -azepanyl, -oksazepanyl, -piperazinyl, -azetidinyl, - tetrahydropyranyl, cyklopentyl, -cykloheksyl og -C(O)-N(R8,R8'), med R8 og R8, uavhengig valgt fra -H og -C1C6-alkyl,
hvor R4 og R5 hvis forskjellig fra –H, eventuelt uavhengig er substituert med én eller flere
15
grupper valgt fra -fluor, -metyl, -etyl, propyl, -i-propyl, -butyl, -i-butyl, -t-butyl, -hydroksy, CF3, -CN, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CHA)2, -NH-C(O)-CH3, - N(CH3)C(O)-CH3, NH-C(O)-C2H5, -N(CH3)-C(O)-C2H5, -NH-C(O)-C3H7, -N(CH3)-C(O)-C3H7, -NH-SO2-CH3,
-N(CH3)-SO2-CH3, -N(C2H5)-SO2-CH3, -N(C3H7)-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -N(CH3)-SO2-
20
C2H5, -N(C2H5)-SO2-C2H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -N(CH3)-SO2-C3H7, N(C2H5)-SO2-C3H7, -N(C3H7)-SO2-C3H7, -NH-SO2-C3H5, -N(CH3)-SO2-C3H5, -N(C2H5)SO2-C3H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N(CH3)-SO2-CH3, -CH2-NH-SO2C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NHSO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -NH-C(O)-NH2, -N(CH3)-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-
25
CH3, -N(CH3)-C(O)-NH-CH3, -NH-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)2, -SO2-NH2, -SO2NH(CH3), -SO2-N(CH3)2, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C3H7, -C(O)N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2-N(CH3)2, -fenyl, -pyridin-4-yl, -CH2-
NO/EP2513093
13
3-metyl-oxetan-3-yl, -pyrrolidin-2-on-1-yl, -3,5-dimetyl-[1,2,4]triazol-4-yl, 3-metyl[1,2,4]oksadiazol-5-yl,
og
eller hvor R4 og R5 hvis forskjellig fra –H, eventuelt uavhengig er substituert med én eller
5
flere grupper valgt fra -(C6-aryl)-COOH,
og
[0017] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R6, R7, E, G, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor Z er C,
10
og R4 og R5 uavhengig er valgt fra -H, -i-propyl, -amino, -pyrrolidinyl, - piperidinyl, morfolinyl, -azepanyl, -oksazepanyl, -piperazinyl, -azetidinyl, - tetrahydropyranyl, cyklopentyl, -cykloheksyl og -C(O)-N(R8,R8'), med R8 og R8, uavhengig valgt fra -H og -C1C6-alkyl,
hvor R4 og R5 hvis forskjellig fra –H, eventuelt uavhengig er substituert med én eller flere
15
grupper valgt fra -fluor, -metyl, -etyl, propyl, -i-propyl, -butyl, -i-butyl, -t-butyl, -hydroksy, CF3, -CN, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N(CH3)SO2-CH3, -CH2-NH-SO2-C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2-N(CH3)SO2-C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-
20
C2H5, -C(O)-N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2N(CH3)2, -(C6-aryl)-COOH, -fenyl, -pyridin-4-yl, -CH2-3-metyl-oxetan-3-yl, -pyrrolidin-2on-1-yl, -3,5-dimetyl-[1,2,4]triazol-4-yl, 3-metyl-[1,2,4]oksadiazol-5-yl,
og
NO/EP2513093
14
[0018] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13, R14, R15, R15, R16, R17, R18, R19, R19',
L1, E, G, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor Z er C,
5
og R4 og R5 er uavhengig valgt fra -H, -i-propyl, -amino, -pyrrolidinyl, -piperidinyl, morfolinyl, -azepanyl, -oksazepanyl, -piperazinyl, -azetidinyl, -tetrahydropyranyl, cyklopentyl, -cykloheksyl og -C(O)-N(R8,R8'), med R8 og R8', uavhengig valgt fra -H og -C1C6-alkyl,
hvor R4 og R5 hvis forskjellig fra –H, eventuelt uavhengig er substituert med én eller flere
10
grupper valgt fra -fluor, -metyl, -etyl, propyl, -i-propyl, -butyl, -i-butyl, -t-butyl, -hydroksy, CF3, -CN, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N(CH3)SO2-CH3, -CH2-NH-SO2-C2H5, -CH2-N(CHA)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-
15
N(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2, N(CH3)-SO2-N(CH3)2, -fenyl, -pyridin-4-yl, -CH2-3-metyl-oxetan-3-yl, -pyrrolidin-2-on-1-yl,
-3,5-dimetyl-[1,2,4]triazol-4-yl, 3-metyl-[1,2,4]oksadiazol-5-yl,
, og
20
[0019] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R6, R7, E, G, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor Z er C,
og R4 betyr -H og R5 er en gruppe med strukturen -L1-R18,
hvor L1 er valgt fra -NH-, -N(CH3)-, -N(C2H5)- og en binding
25
og hvor R18 er valgt fra -tetrahydropyranyl, -cyklopropyl, -cyklobutyl, -cyklopentyl, cykloheksyl, -cykloheptyl, -cyklooktyl, -pyrrolidinyl, -piperidinyl, -piperazinyl, -morfolinyl, kromanyl, -oktahydro-pyrano-pyrrolyl, -oktahydro-pyrano-pyridinyl, -oktahydro-pyranooksazinyl, -oksaspirodecanyl og -tetrahydro-naftyridinyl,
hvor R18 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -F, -CF3, -OCF3, -CN, -
30
OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NHS(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 og -C(O)-O-C2H5, mer foretrukket
NO/EP2513093
15
hvor R18 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -F, -O-CH3, -N(CH3)S(O)2-CH3, mest foretrukket hvor R18 eventuelt er substituert med -O-CH3.
[0020] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
5
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13, R14, R15, R15', R16, R17, R18,
R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q og n som over eller nedenfor definert, hvor R18 eventuelt er
substituert med én eller flere grupper valgt fra -F og -O-CH3,
[0021] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
10
R2, R3, R6, R7, E, G, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor Z er C,
og R4 betyr -H og R5 er en gruppe strukturen -L1-R18,
hvor L1 er valgt fra -NH-, -N(CH3)-, -N(C2H5)- og en binding og hvor R18 er valgt fra tetrahydropyranyl, -cyklopropyl, -cyklobutyl, -cyklopentyl, -cykloheksyl, -cykloheptyl, -
15
cyklooktyl, -pyrrolidinyl, -piperidinyl, -piperazinyl, -morfolinyl, -kromanyl, -oktahydropyrano-pyrrolyl, -oktahydro-pyrano-pyridinyl, -oktahydro-pyrano-oksazinyl, oksaspirodecanyl og -tetrahydro-naftyridinyl,
hvor R18 eventuelt er substituert med -F.
20
[0022] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R19, R19', E,
G, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor Z er C,
og R4 betyr -H og R5 er en gruppe med strukturen -L1-R18,
25
hvor L1 er valgt fra -NH-, -N(CH3)- og -N(C2H5)-,
og hvor R18 er valgt fra -tetrahydropyranyl, -cyklopropyl, -cyklobutyl, -cyklopentyl, cykloheksyl, -cykloheptyl, -cyklooktyl, -pyrrolidinyl, -piperidinyl, -piperazinyl, -morfolinyl, kromanyl, -oktahydro-pyrano-pyrrolyl, -oktahydro-pyrano-pyridinyl, -oktahydro-pyranooksazinyl, -oksaspirodecanyl og -tetrahydro-naftyridinyl,
30
hvor R18 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -F, -CF3, -OCF3, -CN, OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NHS(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 og -C(O)-O-C2H5.
[0023] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
NO/EP2513093
16
R2, R3, R6, R7, E, G, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor Z er C,
og R4 betyr -H og R5 er en gruppe med strukturen -L1-R18,
hvor L1 er valgt fra -NH-, -N(CH3)-, -N(C2H5)- og en binding,
5
og hvor R4, R5 og R18 eventuelt er ytterligere bi-valent substituert med én eller flere grupper
valgt fra
, og
på ett ringatom eller på to naboringatomer, slik at det dannes spirocykliske eller tilknyttede
ringer.
10
[0024] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13, R14, R15, R15, R16, R17, R19, R19', E,
G, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor Z er C,
15
og R4 betyr -H og R5 er en gruppe med strukturen -L1-R18,
hvor L1 er valgt fra -NH-, -N(CH3)- og -N(C2H5)-,
og hvor R4, R5 og R18 eventuelt er ytterligere bi-valent substituert med én eller flere grupper
valgt fra
, og
20
på ett ringatom eller på to naboringatomer, slik at det dannes spirocykliske eller tilknyttede
ringer.
[0025] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R2,
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', Rio, R11, R11' R12, R13, R13, R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19,
25
R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q og n som over eller nedenfor definert,
NO/EP2513093
17
hvor R1 er en gruppe valgt fra -H, -halogen, -CN, -C1-C3-alkyl, -CH=CH2, -C≡CH,og -CF3,
mer foretrukket hvor R1 er en gruppe valgt fra -H, -halogen og -metyl.
[0026] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R2,
5
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', Rio, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19,
R19', L1, E, G, Z, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor R1 er en gruppe valgt fra -H, -halogen, -CN, -C1-C3-alkyl, -CH=CH2, -C=CH,og -CF3,
mer foretrukket hvor R1 er en gruppe valgt fra -H, -halogen og -metyl.
10
[0027] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R4, R5, R6, R8, R8', R9, R9', Rio, R11, R11' R12, R13, R13, R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19,
R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor R7 er valgt fra -C5-C6-aryl, -C5-C6-heteroaryl, -C3-C8-cykloalkyl og -C3-C8-heterocyklyl,
og hvor ringen R7 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -CF3, -O-CF3, -
15
S-CF3, -CN, -metyl, -C(CH3)2-CN og -halogen.
[0028] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R4, R5, R6, R8, R8', R9, R9, R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19,
R19', L1, E, G, Z, Q og n som over eller nedenfor definert,
20
hvor R7 er valgt fra -C5-C6-aryl, -C5-C6-heteroaryl, -C3-C8-cykloalkyl og -C3-C8-heterocyklyl,
og hvor ringen R7 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -CF3, -O-CF3, CN, -metyl, -C(CH3)2-CN og -halogen.
[0029] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
25
R2, R3, R4, R5, R6, R8, R8', R9, R9', Rio, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19,
R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor R7 er valgt fra -C5-C6-aryl og -C5-C6-heteroaryl,
hvor ringen R7 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -CF3, -O-CF3, -SCF3, -CN, -metyl, -F, -Cl, -C(CH3)2-CN og -Br.
30
[0030] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R4, R5, R6, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19,
R19', L1, E, G, Z, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor R7 er valgt fra -C5-C6-aryl og -C5-C6-heteroaryl,
NO/EP2513093
18
hvor ringen R7 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -CF3, -O-CF3, -CN,
-metyl, -F, -Cl, -C(CH3)2-CN og -Br.
[0031] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
5
R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13, R14, R15, R15', R16, R17, R19, R19', R20,
R20', E, G, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor Z er C,
og R4 betyr -H og R5 er en gruppe med strukturen -L1-R18,
hvor L1 er valgt fra -NH-, -N(CH3)-, -N(C2H5)- og eventuelt en binding og hvor R18 er valgt
10
fra en -C6-heterocyklisk gruppe omfattende 1 eller 2 heteroatomer valgt fra N og O,
og hvor R18 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -F, -CF3, -OCF3, -CN,
-OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NHS(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 og -C(O)-O-C2H5, mer foretrukket
hvor R18 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -F, -O-CH3, -N(CH3)-
15
S(O)2-CH3, mer foretrukket hvor R18 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt
fra -O-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, mer foretrukket hvor R18 eventuelt er substituert med én
eller flere grupper valgt fra -F og -O-CH3, mest foretrukket hvor R18 eventuelt er substituert
med -O-CH3.
20
[0032] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R19, R19', E,
G, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor Z er C,
og R4 betyr -H og R5 er en gruppe med strukturen -L1-R18,
25
hvor L1 er valgt fra -NH-, -N(CH3)- og -N(C2H5)-,
og hvor R18 er valgt fra -C6-heterocyklyl omfattende 1 eller 2 heteroatomer valgt fra N og O,
og hvor R18 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -F, -CF3, -OCF3, -CN,
-OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NHS(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 og -C(O)-O-C2H5, mer foretrukket
30
hvor R18 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -O-CH3, -N(CH3)-S(O)2CH3, mest foretrukket hvor R18 eventuelt er substituert med -O-CH3.
[0033] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13, R14, R15, R15', R16, R17, E, G, Q og n
NO/EP2513093
19
som over eller nedenfor definert,
hvor Z er C,
og R4 og R5 uavhengig er valgt fra -H, -C1-C6-alkyl og -N(R19,R19'), hvor R19 og R19' sammen
danner en -C2-C6-alkylengruppe, fortrinnsvis en -C4-C5-alkylengruppe, mer foretrukket en 5
C5-alkylengruppe slik at det dannes en ring,
hvor en slik ring eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -F, -CF3, -OCF3, CN, -OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NHS(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 og -(C6-aryl)-COOH, -C(O)-OC2H5, mer foretrukket hvor en slik ring eventuelt er substituert med én eller flere grupper
10
valgt fra -O-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -(C6-aryl)-COOH og -N(CH3)-S(O)2-CH3, mer foretrukket
hvor en slik ring eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -O-CH3, -NHS(O)2-CH3 og -N(CH3)-S(O)2-CH3, mer foretrukket hvor en slik ring eventuelt er substituert
med én eller flere grupper valgt fra -(C6-aryl)-COOH og -N(CH3)-S(O)2-CH3, mest
foretrukket hvor en slik ring eventuelt er substituert med -N(CH3)-S(O)2-CH3.
15
[0034] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13, R14, R15, R15, R16, R17, E, G, Q og n
som over eller nedenfor definert,
hvor Z er C,
20
og R4 og R5 uavhengig er valgt fra -H, -C1-C6-alkyl og -N(R19,R19'), hvor R19 og R19' sammen
danner en -C2-C6-alkylengruppe, fortrinnsvis en -C4-C5-alkylengruppe, mer foretrukket en C5-alkylengruppe slik at det dannes en ring,
hvor en slik ring eventuelt er substituert med -(C6-aryl)-COOH.
25
[0035] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13, R14, R15, R15', R16, R17, E, G, Q og n
som over eller nedenfor definert,
hvor Z er C,
og R4 og R5 uavhengig er valgt fra -H, -C1-C6-alkyl og -N(R19,R19'), hvor R19 og R19' sammen
30
danner en -C2-C6-alkylengruppe, fortrinnsvis en -C5-C6-alkylengruppe slik at det dannes en
ring,
hvor en slik ring eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -F, -CF3, -OCF3, CN, -OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NHS(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 og -C(O)-O-C2H5, mer foretrukket
NO/EP2513093
20
hvor en slik ring eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -O-CH3, -NHS(O)2-CH3 og -N(CH3)-S(O)2-CH3, mest foretrukket hvor en slik ring eventuelt er substituert
med -N(CH3)-S(O)2-CH3.
5
[0036] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13, R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19,
R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor R2 er valgt fra -H, -metyl, -etyl, -propyl, -i-propyl, -butyl, -i-butyl, -t-butyl, -F, -Cl, -Br, I, -CN, -CH=CH2 og -C≡CH, mer foretrukket hvor R2 er valgt fra -H, -metyl, -etyl og -Br,
10
mer foretrukket hvor R2 er valgt fra -H og -metyl, mest foretrukket hvor R2 betyr -metyl.
[0037] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19,
R19', L1, E, G, Z, Q og n som over eller nedenfor definert,
15
hvor R2 er valgt fra -H, -metyl, -etyl, -propyl, -i-propyl, -butyl, -i-butyl, -t-butyl, -F, -Cl, -Br, I, -CN, -CH=CH2 og -C≡CH, mer foretrukket hvor R2 er valgt fra -H, -metyl, -etyl og -Br,
mer foretrukket hvor R2 er valgt fra -H og -metyl, mest foretrukket hvor R2 betyr -metyl.
[0038] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
20
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13, R14, R15, R15, R16, R17, R18, R19,
R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor R2 betyr -H.
[0039] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
25
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', Rio, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19,
R19', L1, E, G, Z, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor R2 betyr -H.
[0040] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
30
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13, R14, R15, R15', R16, R17, R18,
R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor R3 er valgt fra -H, -metyl, -etyl, -propyl, -i-propyl, -cyklopropyl, -OCH3, -CF3 og -CN.
[0041] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
NO/EP2513093
21
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13, R14, R15, R15', R16, R17, R18,
R19, R19', L1, E, G, Z, Q og n som over eller nedenfor definert, hvor R3 er valgt fra -H, -metyl,
-etyl, -propyl, -i-propyl, -cyklopropyl, -OCH3, -CF3 og -CN
5
[0042] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13, R14, R15, R15', R16, R17, R18,
R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q og n som over eller nedenfor definert, hvor R3 er valgt fra OCH3, -H, -CF3 og -metyl, mer foretrukket hvor R3 er valgt fra -H og -metyl, mer foretrukket
hvor R3 betyr -H.
10
[0043] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9, Rio, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18,
R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor R3 betyr -OCH3.
15
[0044] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', Rio, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18.
R19, R19, R20, R20, L1, E, G, Z, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor R3 betyr -CF3.
20
[0045] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R,8,
R19, R19-, L1, E, G, Z, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor R3 er valgt fra -H, -CF3 og -metyl, mer foretrukket hvor R3 er valgt fra -H og -metyl, mer
25
foretrukket hvor R3 betyr -H.
[0046] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19,
R19', R20, R20', L1, E, G, Q og n som over eller nedenfor definert,
30
hvor Z er C,
R4 betyr -H og R5 er valgt fra
NO/EP2513093
22
5
10
15
NO/EP2513093
23
5
10
NO/EP2513093
24
5
10
NO/EP2513093
25
5
10
15
NO/EP2513093
26
og
5
[0047] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19,
R19', R20, R20, L1, E, G, Q og n som over eller nedenfor definert,
hvor Z er C,
og R4 betyr -H og R5 betyr -N(R19,R19'), hvor R19 og R19' sammen danner en -C2-C6-
10
alkylengruppe slik at en ring dannes, mer foretrukket hvor R19 og R19' sammen danner en -C4C5-alkylengruppe slik at en ring dannes, mest foretrukket hvor R19 og R19' sammen danner en
-C5-alkylengruppe slik at en ring dannes,
hvor en slik ring eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -F, -CF3, -OCF3, CN, -OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NH-
15
S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -(C6-aryl)-COOH, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 og -C(O)-OC2H5, mer foretrukket hvor en slik ring eventuelt er substituert med én eller flere grupper
valgt fra -O-CH3, -NH-S(O)2-CH3, -(C6-aryl)-COOH og -N(CH3)-S(O)2-CH3, mer foretrukket
hvor slik ring eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -(C6-aryl)-COOH og
-N(CH3)-S(O)2-CH3, mest foretrukket hvor slik ring eventuelt er substituert med -N(CH3)-
20
S(O)2-CH3.
[0048] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19,
R19', L1, E, G, Q og n som over eller nedenfor definert,
25
hvor Z er C,
og R4 betyr -H og R5 betyr -N(R19,R19'), hvor R19 og R19' sammen danner en -C2-C6alkylengruppe slik at en ring dannes, mer foretrukket hvor R19 og R19' sammen danner en -C5C6-alkylengruppe slik at en ring dannes, mest foretrukket hvor R19 og R19' sammen danner en
-C5-alkylengruppe slik at en ring dannes,
30
hvor en slik ring eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -F, -CF3, -OCF3, -
NO/EP2513093
27
CN, -OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH;, -S(O)2-CH3, -NHS(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 og -C(O)-O-C2H5, mer foretrukket
hvor en slik ring eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -O-CH3, -NHS(O)2-CH3 og -N(CH3)-S(O)2-CH3, mest foretrukket hvor en slik ring eventuelt er substituert
5
med -N(CH3)-S(O)2-CH3.
[0049] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19,
R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q og n som over eller nedenfor definert,
10
hvor R4 er valgt fra -H og -C(O)-NH2, mer foretrukket hvor R4 betyr -H.
[0050] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R4, R6, R7, R8, R8', R9, R9', Rio, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19,
R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q og n som over eller nedenfor definert,
15
hvor R5 er valgt fra -H og -C(O)-NH2, mer foretrukket hvor R5 betyr -H.
[0051] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R4, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13, R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19,
R19', L1, E, G, Z, Q og n som over eller nedenfor definert,
20
hvor R5 er valgt fra -H og -C(O)-NH2, mer foretrukket hvor R5 betyr -H.
[0052] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18,
R19, R19', R20, R20', E, G, Z, Q og n som over eller nedenfor definert,
25
hvor L1 betyr en binding.
[0053] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R4, R5, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19,
R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q og n som over eller nedenfor definert,
30
hvor R6 er valgt fra -H, -CH3, -C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -F, -CF3 og -OCF3, mer foretrukket
hvor R6 er -H eller -O-CH3, mest foretrukket hvor R6 betyr -H. Foretrukne forbindelser med
formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R8', R9, R9', R10,
R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', L1, E, G, Z, Q og n som over
eller nedenfor definert,
NO/EP2513093
28
hvor R6 er valgt fra -H, -CH3, -C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -F, -CF3 og -OCF3, mer foretrukket
hvor R6 er -H eller -O-CH3, mest foretrukket hvor R6 betyr -H.
[0054] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R2,
5
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19,
R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q og n som over eller nedenfor definert, hvor R1 er -H.
[0055] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R2,
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19,
10
R19', L1, E, G, Z, Q og n som over eller nedenfor definert, hvor R1 er -H.
[0056] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9, R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18,
R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z og Q, som over eller nedenfor definert, hvor n er 2.
15
[0057] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9, R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18,
R19, R19', L1, E, G, Z og Q, som over eller nedenfor definert, hvor n er 2.
20
[0058] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11', R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18,
R19, R19', R20, R20', L1, Z, Q og n som over eller nedenfor definert, hvor G og E er N.
[0059] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
25
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15, R16, R17, R18,
R19, R19', L1, Z, Q og n som over eller nedenfor definert, hvor G og E er N.
[0060] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18,
30
R19, R19', R20, R20', L1, Z, Q og n som over eller nedenfor definert, hvor G er C-H og E er N.
[0061] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18,
R19, R19', L1, Z, Q og n som over eller nedenfor definert, hvor G er C-H og E er N.
NO/EP2513093
29
[0062] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18,
R19, R19', R20, R20, L1, Z, Q og n som over eller nedenfor definert, hvor E er C-H og G er N.
5
[0063] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18,
R19, R19', L1, Z, Q og n som over eller nedenfor definert, hvor E er C-H og G er N.
10
[0064] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18,
R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Q og n som over eller nedenfor definert, hvor Z er C.
[0065] Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er forbindelser med R1,
15
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18,
R19, R19', L1, E, G, Q og n som over eller nedenfor definert, hvor Z er C.
[0066] Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåte for fremstilling av en
forbindelse med formel (I) som over eller nedenfor definert, hvor R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,
20
R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1,
Z, E, G, Q og n har betydningene definert ovenfor.
[0067] Foreliggende oppfinnelse angår også følgende mellomprodukter for syntese av
forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen:
25
30

forbindelser med formel (II) i henhold til fremstillingsmetode A,

forbindelser med formel (III) i henhold til fremstillingsmetode A,

forbindelser med formel (V) i henhold til fremstillingsmetode B,

forbindelser med formel (VI) i henhold til fremstillingsmetode B,

forbindelser med formel (VIII) i henhold til fremstillingsmetode C,

forbindelser med formel (X) i henhold til fremstillingsmetode D,

forbindelser med formel (XI) i henhold til fremstillingsmetode D,

forbindelser med formel (XIII) i henhold til fremstillingsmetode E,

forbindelser med formel (XIV) i henhold til fremstillingsmetode E,
NO/EP2513093
30
hvor R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16,
R17, R18, R19, R19', R20, R20', R21, R21', L1, E, G, Q, Z, CYC og n har betydningene definert
ovenfor.
5
[0068] Foreliggende oppfinnelse angår også følgende mellomprodukter i henhold til generel
formel (XVI) for syntese av forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen
hvor R22 er en gruppe valgt fra -H, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -CN, -C1-C6-alkyl, -C(CH3)2-CN og
-halogen
10
eller hvor R22 er en gruppe valgt fra -C1-C6-alkyl, -O-C1-C6-atkyl, -C5-C10-aryl, - C5-C10heteroaryl, -C1-C8-cykloalkyl, -C1-C8-heterocyklyl, -C2-C6-alkenyl og -C2-C6-alkenyl,
eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra -OH, -NH2, -C1-C3-alkyl, -O-C1-C6alkyl, -CN, -CF3, -OCF3, halogen, -metyl og =O, mer foretrukket hvor R22 er en gruppe valgt
fra -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -CN, -metyl,-C(CH3)2-CN og -halogen, mer foretrukket hvor R22 er
15
en gruppe valgt fra -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -CN, -metyl, -F, -Cl, -C(CH3)2-CN og -Br,
og hvor R23 er en gruppe valgt fra -H og -C1-C3-alkyl, mer foretrukket hvor R23 betyr -H.
[0069] Foreliggende oppfinnelse angår også følgende mellomprodukter i henhold til generel
formel (XVII) for syntese av forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen
20
hvor R22 er en gruppe valgt fra -H, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -CN, -C1-C6-alkyl, -C(CH3)2-CN og
-halogen eller hvor R22 er en gruppe valgt fra -C1-C6-alkyl,-O-C1-C6-alkyl, -C5-C10-aryl, -C5C10-heteroaryl, -C1-C8-cykloalkyl, -C1-C8-heterocyklyl, -C2-C6-alkenyl og -C2-C6-alkynyl,
25
som eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -OH, -NH2, -C1-C3-alkyl, -OC1-C6-alkyl, -CN, -CF3, -OCF3, halogen, -metyl og =O, mer foretrukket hvor R22 er en gruppe
valgt fra -CF3, -O-CF3, -S-CF3, - CN, -metyl,-C(CH3)2-CN og -halogen, mer foretrukket hvor
NO/EP2513093
31
R22 er en gruppe valgt fra -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -CN, -metyl, -F, -Cl, -C(CH3)2-CN og -Br og
hvor R2 er en gruppe valgt fra -H, -halogen, -CN, -O-C2-C4-alkyl, -C1-C4-alkyl, -CH=CH2, C=CH, -CF3, -OCF3, -OCF2H og -OCFH2, mer foretrukket hvor R2 er en gruppe valgt fra -H,
-metyl, -etyl, -propyl, -i-propyl, -butyl, -i-butyl, -t-butyl, - F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH=CH2 og 5
C≡CH, mer foretrukket hvor R2 er en gruppe valgt fra -H, -metyl, -etyl,og -Br, mer
foretrukket hvor R2 er valgt fra -H og -metyl, mest foretrukket hvor R2 betyr -metyl eller hvor
R2 betyr -H; og hvor R3 er en gruppe valgt fra -H, -metyl, -etyl, -propyl, -i-propyl, cyklopropyl, -OCH3, -CF3 og -CN, mer foretrukket hvor R3 er en gruppe valgt fra -H, -CF3, O-CH3 og -metyl, mer foretrukket hvor R3 er valgt fra -H, -O-CH3 og -metyl, mer foretrukket
10
hvor R3 betyr -H eller hvor R3 betyr -O-CH3 eller hvor R3 betyr -CF3; og hvor G og E
uavhengig er valgt fra C-H eller N, mer foretrukket hvor G betyr C-H og E betyr N, mer
foretrukket hvor G betyr N og E betyr C-H, mest foretrukket hvor G og E er N.
[0070] Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåte for fremstilling av en
15
forbindelse med formel (II) i henhold til fremstillingsmetode A hvor R1, R2, R3, R4, R5, R6,
R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20',
L1, E, G, Z, Q og n har betydningene definert ovenfor.
[0071] Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåte for fremstilling av en
20
forbindelse med formel (III) i henhold til fremstillingsmetode A hvor R1, R2, R3, R4, R5, R6,
R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20',
L1, E, G, Z, Q og n har betydningene definert ovenfor.
[0072] Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåte for fremstilling av en
25
forbindelse med formel (V) i henhold til fremstillingsmetode B hvor R1, R2, R3, R4, R5, R6,
R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20,
L1, E, G, Z, Q og n har betydningene definert ovenfor.
[0073] Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåte for fremstilling av en
30
forbindelse med formel (VI) i henhold til fremstillingsmetode B hvor R1, R2, R3, R4, R5, R6,
R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20',
L1, E, G, Z, Q og n har betydningene definert ovenfor.
[0074] Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåte for fremstilling av en
NO/EP2513093
32
forbindelse med formel (VIII) i henhold til fremstillingsmetode C hvor R1, R2, R3, R4, R5, R6,
R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20',
L1, E, G, Z, Q og n har betydningene definert ovenfor.
5
[0075] Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåte for fremstilling av en
forbindelse med formel (X) i henhold til fremstillingsmetode D hvor R1, R2, R3, R4, R5, R6,
R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20',
L1, E, G, Z, Q og n har betydningene definert ovenfor.
10
[0076] Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåte for fremstilling av en
forbindelse med formel (XI) i henhold til fremstillingsmetode D hvor R1, R2, R3, R4, R5, R6,
R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20',
R21, R21', L1, L2,E, G, Z, Y1, Q og n har betydningene definert ovenfor.
15
[0077] Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåte for fremstilling av en
forbindelse med formel (XIII) i henhold til fremstillingsmetode E hvor R1, R2, R3, R4, R5, R6,
R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20',
L1, E, G, Z, Q og n har betydningene definert ovenfor.
20
[0078] Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåte for fremstilling av en
forbindelse med formel (XIV) i henhold til fremstillingsmetode E hvor R1, R2, R3, R4, R5, R6,
R7, R8, R8', R9, R9', R10, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20',
R21, R21', L1, E, G, Z, Q, CYC og n har betydningene definert ovenfor.
25
[0079] Alle utførelsesformer over med formel (I) må forstås eventuelt å være til stede i form
av deres individuelle optiske isomerer, blandinger av deres individuelle optiske isomerer eller
racemater, så vel som i form av deres syreaddisjonssalter med farmakologisk akseptable syrer,
så vel som i form av deres solvater og/eller hydrater.
30
[0080] Det er nå funnet at slike forbindelser som over eller nedenfor definert kan anvendes
som et medikament.
Det er funnet at slike forbindelser som over eller nedenfor definert kan anvendes for
fremstilling av et medikament for behandling av inflammatoriske sykdommer. Det er funnet
at slike forbindelser som over eller nedenfor definert kan anvendes for fremstilling av et
NO/EP2513093
33
medikament for behandling av inflammatoriske sykdommer, hvor de inflammatoriske
sykdommer er valgt fra inflammatoriske sykdommer i luftveiene. Det er funnet at slike
forbindelser som over eller nedenfor definert kan anvendes for fremstilling av et medikament
for behandling av inflammatoriske sykdommer, hvor de inflammatoriske sykdommer er valgt
5
fra kronisk obstruktiv lungesykdom, astma og cystisk fibrose. Det er funnet at slike
forbindelser som over eller nedenfor definert kan anvendes for fremstilling av et medikament
for behandling av nevrologisk sykdommer, fortrinnsvis for behandling av smertesykdommer
spesielt for behandling av inflammatorisk og nevropatisk smertesykdom, spesielt for
behandling av kronisk smerte. Det er funnet at slike forbindelser som over eller nedenfor
10
definert kan anvendes for fremstilling av et medikament for behandling av immunbeslektede
sykdommer, fortrinnsvis for behandling av diabetes mellitus. Det er funnet at slike
forbindelser som over eller nedenfor definert kan anvendes for fremstilling av et medikament
for behandling av kardiovaskulære sykdommer, fortrinnsvis for behandling av perifer
aterosklerotisk sykdom. Det er funnet at slike forbindelser som over eller nedenfor definert
15
kan anvendes for fremstilling av et medikament for behandling av diabetisk nefropati.
Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser som over eller nedenfor definert som
medikamenter. Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser som over eller nedenfor
definert som medikamenter for behandling av inflammatoriske sykdommer. Foreliggende
oppfinnelse omfatter forbindelser som over eller nedenfor definert som medikamenter for
20
behandling av inflammatoriske sykdommer, hvor de inflammatoriske sykdommer er valgt fra
inflammatoriske sykdommer i luftveiene. Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser som
over eller nedenfor definert som medikamenter for behandling av inflammatoriske
sykdommer, hvor de inflammatoriske sykdommer er valgt fra kronisk obstruktiv
lungesykdom, astma og cystisk fibrose. Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser som
25
over eller nedenfor definert som medikamenter for behandling av nevrologiske sykdommer,
fortrinnsvis for behandling av smertesykdommer spesielt for behandling av inflammatorisk og
nevropatisk smertesykdom, spesielt for behandling av kronisk smerte. Foreliggende
oppfinnelse omfatter forbindelser som over eller nedenfor definert som medikamenter for
behandling av immunbeslektede sykdommer, fortrinnsvis for behandling av diabetes mellitus.
30
Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser som over eller nedenfor definert som
medikamenter for behandling av kardiovaskulære sykdommer, fortrinnsvis for behandling av
perifer aterosklerotisk sykdom. Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser som over eller
nedenfor definert som medikamenter for behandling av diabetisk nefropati.
Det er funnet at slike forbindelser som over eller nedenfor definert kan anvendes for
NO/EP2513093
34
behandling av inflammatoriske sykdommer. Det er funnet at slike forbindelser som over eller
nedenfor definert kan anvendes for behandling av inflammatoriske sykdommer, hvor de
inflammatoriske sykdommer er valgt fra inflammatoriske sykdommer i luftveiene. Det er
funnet at slike forbindelser som over eller nedenfor definert kan anvendes for behandling av
5
inflammatoriske sykdommer, hvor de inflammatoriske sykdommer er valgt fra kronisk
obstruktiv lungesykdom, astma og cystisk fibrose. Det er funnet at slike forbindelser som over
eller nedenfor definert kan anvendes for behandling av nevrologiske sykdommer, fortrinnsvis
for behandling av smertesykdommer spesielt for behandling av inflammatorisk og nevropatisk
smertesykdom, spesielt for behandling av kronisk smerte. Det er funnet at slike forbindelser
10
som over eller nedenfor definert kan anvendes for behandling av immunbeslektede
sykdommer, fortrinnsvis for behandling av diabetes mellitus. Det er funnet at slike
forbindelser som over eller nedenfor definert kan anvendes for behandling av
kardiovaskulære sykdommer, fortrinnsvis for behandling av perifer aterosklerotisk sykdom.
Det er funnet at slike forbindelser som over eller nedenfor definert kan anvendes for
15
behandling av diabetisk nefropati.
Definisjoner
[0081] Betegnelser ikke spesifikt definert her gis betydningene som ville være gitt av fagfolk
på området i lys av beskrivelsen og sammenhengen. Som anvendt i beskrivelsen har
imidlertid, hvis ikke spesifisert på annen måte, de følgende betegnelser den angitte
20
betydningen og følgende konvensjoner vil gjelde.
I gruppene, rester eller grupper definert nedenfor er antallet karbonatomer ofte spesifisert
foran gruppen, for eksempel betyr -C1-C6-alkyl en alkylgruppe eller rest som har 1 til 6
karbonatomer. Generelt, for grupper omfattende to eller flere subgrupper er siste betegnede
undergruppe restens forbindingspunkt, for eksempel betyr substituenten "aryl-C1-C3-alkyl-"
25
en arylgruppe som er bundet til en C1-C3-alkyl-gruppe, der sistnevnte er bundet til kjernen
eller til gruppen der substituenten er tilknyttet.
[0082] I tilfelle en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er vist i form av et kjemisk
navn og som en formel skal formelen i tilfelle hvilket som helst avvik gjelde. En stjerne
30
anvendes i under-formler for å indikere bindingen som er forbundet med det definerte
kjernemolekylet.
NO/EP2513093
35
[0083] For eksempel representerer betegnelsen "3-karboksypropyl-gruppe" følgende
substituent:
5
hvor karboksygruppen er bundet til det tredje karbonatomet i propylgruppen. Betegnelsene
"1-metylpropyl-", "2,2-dimetylpropyl-" eller "cyklopropylmetyl-" gruppe representerer
følgende grupper:
[0084] Stjerne kan anvendes i under-formler for å indikere bindingen som er forbundet med
10
det definerte kjernemolekylet.
Mange av de følgende betegnelser anvendes gjentatte ganger i definisjonen av en formel eller
gruppe og i hvert tilfelle har denne uavhengig én av betydningene gitt ovenfor.
[0085] Hvis ikke annet er angitt er alle substituentene uavhengig av hverandre. Hvis for
15
eksempel det kan være en rekke C1-C6-alkylgrupper som substituenter i én gruppe kan i
tilfellet av tre substituenter, C1-C6-alkyl, én representere metyl, én n-propyl og én tert-butyl.
[0086] Innenfor omfanget av denne søknaden, i definisjonen av mulig substituenter, kan
disse også være representert i form av en strukturformel. En stjerne (*) i strukturformelen i
20
substituenten skal forstås som å være forbindingspunktet til resten av molekylet. Videre er
atomet i substituenten som følger forbindingspunktet referert til som atomet i possisjon 1.
Således er for eksempel gruppene N-piperidinyl (Piperidin-A), 4-piperidinyl (Piperidin-B), 2tolyl (Tolyl-C), 3-tolyl (Tolyl-D) og 4-tolyl (Tolyl-E) vist som følger:
og
25
[0087] Hvis det ikke er noen stjerne (*) i strukturformelen i substituenten kan hvert
hydrogenatom fjernes fra substituenten og valensen således frigjort kan fungere som et
bindingssete til resten av et molekyl. Således kan for eksempel (Tolyl-F) representere 2-tolyl,
NO/EP2513093
36
3-tolyl, 4-tolyl og benzyl
[0088] Betegnelsen "substituert" som anvendt her, betyr at hvilket som helst ett eller flere
hydrogener på det gitte atomet blir erstattet med et utvalgt fra den angitte gruppe, forutsatt at
5
det gitte atoms normale valens ikke overstiges og at substitusjonen resulterer i en stabil
forbindelse.
[0089] Med betegnelsen "eventuelt substituert" menes innenfor omfanget ifølge oppfinnelsen
ovennevnte gruppe, eventuelt substituert med en lavere-molekylær gruppe. Eksempler på
10
lavere-molekylære grupper som betraktes som kjemisk meningsfulle er grupper bestående av
1-200 atomer. Fortrinnsvis har slike grupper ingen negative effekter på den farmakologiske
effektivitet av forbindelsene. For eksempel kan gruppene omfatte:

Rettkjedede eller forgrenede karbonkjeder, eventuelt avbrutt av heteroatomer,
eventuelt substituert med ringer, heteroatomer eller andre vanlige funksjonelle
grupper.
15

Aromatiske eller ikke-aromatiske ringsystemer bestående av karbonatomer og
eventuelt heteroatomer, som på sin side kan være substituert med funksjonelle
grupper.

20
Flere aromatiske eller ikke-aromatiske ringsystemer bestående av karbonatomer og
eventuelt heteroatomer som kan være bundet til én eller flere karbonkjeder, eventuelt
avbrutt av heteroatomer, eventuelt substituert med heteroatomer eller andre vanlige
funksjonelle grupper.
[0090] Med betegnelsen "forgrenet eller uforgrenet, mettet eller umettet C1-C6-karbonkjede"
menes en kjede av karbonatomer, som består av 1 til 6 karbonatomer arrangert i en kjede og
25
som eventuelt kan omfatte ytterligere grener eller én eller flere heteroatomer valgt fra N, O
eller S. Nevnte karbonkjede kan være mettet eller umettet omfattende dobbelt eller
trippelbindinger.
[0091] Hvis karbonkjeden er substituert med en gruppe som sammen med ett eller to
30
karbonatomer av alkylenkjeden danner en karbocyklisk ring med 3, 5 eller 6 karbonatomer,
NO/EP2513093
37
omfatter dette de følgende eksempler på ringer:
og
[0092] Betegnelsen "C1-Cn-alkyl", hvor n er et helt tall fra 2 til n, enten alene eller i
5
kombinasjon med en annen rest betyr en acyklisk, mettet, forgrenet eller lineær
hydrokarbonrest med 1 til n C atomer. For eksempel omfatter betegnelsen C1-C5-alkyl restene
H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-,
H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-,
H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-
10
, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- og H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
Med betegnelsen "C1-C6-alkyl" (omfattende de som er en del av andre grupper) menes
forgrenede og uforgrenede alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer og med betegnelsen "C1C4-alkyl" menes forgrenede og uforgrenede alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer.
Alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer er foretrukket. Med betegnelsen "C1-C3-alkyl" menes
15
forgrenede og uforgrenede alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer og med betegnelsen "C2C4-alkyl" menes forgrenede og uforgrenede alkylgrupper med 2 til 4 karbonatomer.
Eksempler på alkylgrupper med 1-6 karbonatomer omfatter: metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl,
n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl eller heksyl. Eventuelt
kan forkortelsene Me, Et, n-Pr, in-Pr, n-Bu, in-Bu, t-Bu, etc. også anvendes for ovennevnte
20
grupper. Hvis ikke angitt på annen måte omfatter definisjonene propyl, butyl, pentyl og
heksyl alle de mulige isomere former av gruppene. Således omfatter for eksempel propyl også
n-propyl og iso-propyl og butyl omfatter også iso-butyl, sec-butyl og tert-butyl etc.
[0093] Betegnelsen "C1-Cn-alkylen" hvor n er et helt tall 2 til n, enten alene eller i
25
kombinasjon med en annen rest, betyr en acyklisk, lineær eller forgrenet divalent alkylrest
inneholdende fra 1 til n karbonatomer. For eksempel omfatter betegnelsen C1-C4-alkylen CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2CH(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2CH3)-,
30
-CH(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH(CH3))2- og -C(CH3)(CH2CH3)-.
Med betegnelsen "C1-C8-alkylen" (omfattende de som er en del av andre grupper) menes
forgrenede og uforgrenede alkylengrupper med 1 til 8 karbonatomer. Med betegnelsen "C2-
NO/EP2513093
38
C8-alkylen" menes forgrenede og uforgrenede alkylengrupper med 2 til 8 karbonatomer. Med
betegnelsen "C2-C6-alkylen" menes forgrenede og uforgrenede alkylengrupper med 2 til 6
karbonatomer. Med betegnelsen "C1-C4-alkylen" menes forgrenede og uforgrenede
alkylengrupper med 1 til 4 karbonatomer. Med betegnelsen "C1-C2-alkylen" menes forgrenede
5
og uforgrenede alkylengrupper med 1 til 2 karbonatomer. Med betegnelsen "C0-C4-alkylen"
menes forgrenede og uforgrenede alkylengrupper med 0 til 4 karbonatomer, således er også
en enkeltbinding omfattet. Med betegnelsen "C1-C3-alkylen" menes forgrenede og
uforgrenede alkylengrupper med 1 til 3 karbonatomer. Eksempler på C1-C8-alkylen omfatter:
metylen, etylen, propylen, 1-metyletylen, butylen, 1-metylpropylen, 1,1-dimetyletylen, 1,2-
10
dimetyletylen, pentylen, 1,1-dimetylpropylen, 2,2-dimetylpropylen, 1,2-dimetylpropylen, 1,3dimetylpropylen, heksylen, heptylen eller oktylen. Hvis ikke angitt på annen måte omfatter
definisjonene propylen, butylen, pentylen, heksylen, heptylen og oktylen alle de mulige
isomere former av gruppene med samme antall karbonatomer. Således omfatter for eksempel
propyl også 1-metyletylen og butylen omfatter også 1-metylpropylen, 1,1-dimetyletylen og
15
1,2-dimetyletylen.
[0094] Betegnelsen "C2-Cn-alkenyl", anvendes for en gruppe som definert i definisjonen for
"C1-Cn-alkyl" med minst to karbonatomer, hvis minst to av karbonatomer i nevnte gruppe er
bundet til hverandre med en dobbeltbinding.
20
Med betegnelsen "C2-C6-alkenyl" (omfattende de som er en del av andre grupper) menes
forgrenede og uforgrenede alkenylgrupper med 2 til 6 karbonatomer og med betegnelsen "C2C4-alkenyl" menes forgrenede og uforgrenede alkenylgrupper med 2 til 4 karbonatomer,
forutsatt at de har minst én dobbeltbinding. Alkenylgrupper med 2 til 4 karbonatomer er
foretrukket. Eksempler på C2-C6-alkenyler omfatter: etenyl eller vinyl, propenyl, butenyl,
25
pentenyl eller heksenyl. Hvis ikke angitt på annen måte omfatter definisjonene propenyl,
butenyl, pentenyl og heksenyl alle de mulige isomere former av gruppene. Således omfatter
for eksempel propenyl også 1-propenyl og 2-propenyl og butenyl omfatter også 1-, 2- og 3butenyl, 1-metyl-1-propenyl, 1-metyl-2-propenyl etc.
30
[0095] Med betegnelsen "metenylen" menes en gruppe med 1 karbonatom, forutsatt at den er
bundet av en enkeltbinding på den ende siden og en dobbeltbinding på den andre siden.
Stjerner (*) i strukturformelen skal forstås som forbindingspunktet til resten av molekylet,
mens valensen til resten av molekylet er frigjort slik at en enkelt og en dobbeltbinding kan
NO/EP2513093
39
dannes ved erstatning av ytterligere hydrogener om ønskelig:
(metylen)
[0096] Betegnelsen "C2-Cn-alkenylen" anvendes for en gruppe som definert i definisjonen for
5
"C1-Cn-alkylen" med minst to karbonatomer, hvis minst to av karbonatomene i nevnte gruppe
er bundet til hverandre med en dobbeltbinding.
Med betegnelsen "C2-C8-alkenylen" (omfattende de som er en del av andre grupper) menes
forgrenede og uforgrenede alkenylengrupper med 2 til 8 karbonatomer og med betegnelsen
"C2-C6-alkenylen" menes forgrenede og uforgrenede alkenylengrupper med 2 til 6
10
karbonatomer. Med betegnelsen "C1-C2-alkenylen" menes alkenylengrupper med 1 til 2
karbonatomer, forutsatt at de har minst én dobbeltbinding, mens med betegnelsen "C1alkenylen" menes "metenylen". Eksempler på C2-C8-alkenylener omfatter: etenylen,
propenylen, 1-metyletenylen, butenylen, 1-metylpropenylen, 1,1-dimetyletenylen, 1,2dimetyletenylen, pentenylen, 1,1-dimetylpropenylen, 2,2-dimetylpropenylen, 1,2-
15
dimetylpropenylen, 1,3-dimetylpropenylen, heksenylen, heptenylen eller oktenylen. Hvis ikke
angitt på annen måte omfatter definisjonene propenylen, butenylen, pentenylen og heksenylen
alle de mulige isomere former av gruppene med samme antall karbonatomer. Således omfatter
for eksempel propenyl også 1-metyletenylen og butenylen omfatter også 1-metylpropenylen,
1,1-dimetyletenylen og 1,2-dimetyletenylen.
20
[0097] Betegnelsen "C2-Cn-alkynyl" anvendes for en gruppe som definert i definisjonen for
"C1-Cn-alkyl" med minst to karbonatomer, hvis minst to av karbonatomene i nevnte gruppe er
bundet til hver andre med en trippelbinding.
Med betegnelsen "C2-C6-alkynyl" (omfattende de som er en del av andre grupper) menes
25
forgrenede og uforgrenede alkynylgrupper med 2 til 6 karbonatomer og med betegnelsen "C2C4-alkynyl" menes forgrenede og uforgrenede alkenylgrupper med 2 til 4 karbonatomer,
forutsatt at de har minst én trippelbinding. Eksempler på C2-C6-alkynyler omfatter: etynyl,
propynyl, butynyl, pentynyl eller heksynyl. Hvis ikke angitt på annen måte omfatter
definisjonene propynyl, butynyl, pentynyl og heksynyl alle de mulige isomere former av
30
gruppene. Således omfatter for eksempel propynyl også 1-propynyl og 2-propynyl og butynyl
omfatter 1-, 2- og 3-butynyl, 1-metyl-1-propynyl, 1-metyl-2-propynyl etc.
NO/EP2513093
40
[0098] Betegnelsen "C2-Cn-alkynylen" anvendes for en gruppe som definert i definisjonen for
"C1-Cn-alkylen" med minst to karbonatomer, hvis minst to av karbonatomene i nevnte gruppe
er bundet til hver andre med en trippelbinding.
5
Med betegnelsen "C2-C8-alkynylen" (omfattende de som er en del av andre grupper) menes
forgrenede og uforgrenede alkynylengrupper med 2 til 8 karbonatomer og med betegnelsen
"C2-C6-alkynylen" menes forgrenede og uforgrenede alkynylengrupper med 2 til 6
karbonatomer. Eksempler på C2-C8-alkynylener omfatter: etynylen, propynylen, 1metyletynylen, butynylen, 1-metylpropynylen, 1,1-dimetyletynylen, 1,2-dimetyletynylen,
10
pentynylen, 1,1-dimetylpropynylen, 2,2 -dimetylpropynylen, 1,2-dimetylpropynylen, 1,3dimetylpropynylen, heksynylen, heptynylen eller oktynylen. Hvis ikke angitt på annen måte
omfatter definisjonene propynylen, butynylen, pentynylen og heksynylen alle mulige isomere
former av gruppene med samme antall karbonatomer. Således omfatter for eksempel propynyl
også 1-metyletynylen og butynylen omfatter 1-metylpropynylen, 1, 1-dimetyletynylen og 1,
15
2-dimetyletynylen.
[0099] Betegnelsen "karbocyklyl" som anvendt enten alene eller i kombinasjon med en annen
rest, betyr en mono- bi- eller tricyklisk ringstruktur bestående av 3 til 14 karbonatomer.
Betegnelsen "karbocyklisk gruppe" angir fullstendig mettede og aromatiske ringsystemer og
20
delvis mettede ringsystemer. Betegnelsen "karbocyklisk gruppe" omfatter kondenserte,
brodannende og spirocykliske systemer:
25
NO/EP2513093
41
[0100] Med betegnelsen "ring" menes karbocykliske grupper, som kan være mettede,
5
umettede eller aromatiske og som eventuelt kan omfatte én eller flere heteroatomer valgt fra
N, O eller S.
[0101] Betegnelsen "heterocyklyl" betyr mettede eller umettede mono- eller polycykliske
ringsystemer omfattende aromatiske ringsystemer inneholdende ett eller flere heteroatomer
10
valgt fra N, O eller S(O)r, hvor r = 0, 1 eller 2, bestående av 3 til 14 ringatomer hvor ingen av
heteroatomene er en del av den aromatiske ringen. Betegnelsen "heterocyklisk gruppe"
omfatter alle de mulige isomere former.
Således omfatter betegnelsen "heterocyklyl" følgende eksempler på strukturer som ikke er vist
som rester hvor hver form kan være tilknyttet gjennom en kovalent binding til hvilket som
15
20
helst atom så lenge passende valenser blir overholdt:
NO/EP2513093
42
5
10
15
NO/EP2513093
43
5
10
15
NO/EP2513093
44
[0102] Med betegnelsen "-C3-C8-heterocyklyl" menes tre-, fire-, fem-, seks-, syv eller åtte5
leddede, mettede eller umettede heterocykliske ringer som kan inneholde en, to eller tre
heteroatomer, valgt fra blant oksygen, svovel og nitrogen, hvor karbonatomer er erstattet av
slik heteroatomer. Ringen kan være bundet til molekylet gjennom et karbonatom eller
gjennom et nitrogenatom, om tilstede. Med betegnelsen "-C5-C8-heterocyklyl" menes fem-,
seks-, syv eller åtte-leddede, mettede eller umettede heterocykliske ringer som kan inneholde
10
en, to eller tre heteroatomer, valgt fra blant oksygen, svovel og nitrogen, hvor ringen kan være
bundet til molekylet gjennom et karbonatom eller gjennom et nitrogenatom, om tilstede.
Eksempler på C5-heterocyklyl omfatter:
[0103] Eksempler på C6-heterocyklyl omfatter:
15
[0104] Eksempler på C7-heterocyklyl omfatter:
, og
20
[0105] Hvis ikke på annen måte angitt kan en heterocyklisk ring (eller "heterocyklisk
gruppe") omfatte en ketogruppe. Eksempler omfatter:
NO/EP2513093
45
,og
[0106] Betegnelsen "C3-Cn-cykloalkyl", hvor n er et helt tall fra 3 til n, enten alene eller i
5
kombinasjon med en annen rest betyr en cyklisk, mettet, uforgrenet hydrokarbonrest med 3 til
n C atomer. For eksempel omfatter betegnelsen C3-C7-cykloalkyl cyklopropyl, cyklobutyl,
cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl.
Med betegnelsen "C3-C8-cykloatkyl" (omfattende de som er en del av andre grupper) menes
cykliske alkylgrupper med 3 til 8 karbonatomer. Likeledes, med betegnelsen "C3-C6-
10
cykloalkyl" menes cykliske alkylgrupper med 3 til 6 karbonatomer. Eksempler på C3-C8cykloalkyls omfatter: cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller
cyklooktyl. Hvis ikke annet er angitt kan de cykliske alkylgrupper være substituert med én
eller flere grupper valgt fra metyl, etyl, isopropyl, tert-butyl, hydroksy, fluor, klor, brom og
jod.
15
[0107] Betegnelsen "C3-Cn-cykloalkenyl", hvor n er et helt tall fra 3 til n, enten alene eller i
kombinasjon med en annen rest, betyr en cyklisk, umettet men ikke-aromatisk, uforgrenet
hydrokarbonrest med 3 til n C atomer, minst to av hvilke er bundet til hverandre med en
dobbeltbinding. For eksempel omfatter betegnelsen C3-7-cykloalkenyl cyklopropenyl,
20
cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cykloheksenyl, cykloheksadienyl,
cykloheptenyl cykloheptadienyl og cykloheptatrienyl.
[0108] Med betegnelsen "aryl" (omfattende de som er en del av andre grupper) menes
aromatiske ringsystemer.
25
Betegnelsen "aryl" som anvendt her, enten alene eller i kombinasjon med en annen rest, betyr
en karbocyklisk aromatisk monocyklisk gruppe inneholdende 6 karbonatomer som kan være
ytterligere kondensert til en annen 5- eller 6-leddet karbocyklisk gruppe som kan være
aromatisk, mettet eller umettet. Aryl omfatter, men er ikke begrenset til, fenyl, indanyl,
indenyl, naftyl, antracenyl, fenantrenyl, tetrahydronaftyl og dihydronaftyl.
NO/EP2513093
46
Med betegnelsen "C5-C10-aryl" (omfattende de som er en del av andre grupper) menes
aromatiske ringsystemer med 5 til 10 karbonatomer. Foretrukket er "C6-C10-aryl" grupper
mens aromatiske ringer menes ringer med 6 til 10 karbonatomer. Eksempler omfatter: fenyl
eller naftyl. Også foretrukket er "C5-C6-aryl" grupper mens det med aromatiske ringer menes
5
ringer med 5 til 6 karbonatomer. Ytterligere foretrukket er "C6-aryl" grupper mens det med en
aromatisk ring menes ringer med 6 karbonatomer. Hvis ikke annet er angitt kan de aromatiske
ringensystemer være substituert med én eller flere grupper valgt fra metyl, etyl, iso-propyl,
tert-butyl, hydroksy, fluor, klor, brom og jod.
10
[0109] Betegnelsen "heteroaryl" betyr mono- eller polycyklisk-ringsystemer inneholdende ett
eller flere heteroatomer valgt fra N, O eller S(O)r, hvor r = 0, 1 eller 2, bestående av 5 til 14
ringatomer hvor minst ett av heteroatomene er en del av en aromatisk ring. Betegnelsen
"heteroaryl" skal omfatte alle de mulige isomere former.
15
[0110] Således omfatter betegnelsen "heteroaryl" de følgende eksempler på strukturer som
ikke er vist som rester hvor hver form kan være tilknyttet gjennom en kovalent binding til
hvilket som helst atom så lenge passende valenser blir overholdt:
20
25
NO/EP2513093
47
5
10
[0111] Med betegnelsen "C5-C10-heteroaryl" (omfattende de som er en del av andre grupper)
menes fem- eller seks-leddede heterocyklisk aromatisk grupper eller 5-10-leddede, bicykliske
heteroarylringer som kan inneholde en, to eller tre heteroatomer valgt fra oksygen, svovel og
15
nitrogen, hvor karbonatomer er erstattet av slik heteroatomer og hvor ringene inneholder så
mange konjugerte dobbeltbindinger at det dannes et aromatisk system. De følgende er
eksempler på fem- eller seks- eller ni-leddede heterocykliske aromatiske grupper:
20
,og
NO/EP2513093
48
[0112] Foretrukket er C5-C6-heteroaryl" grupper hvor det med aromatiske ringer menes femeller seks-leddet heterocykliske aromatiske grupper. Hvis ikke annet er angitt kan disse
heteroarylgrupper være substituert med én eller flere grupper valgt fra metyl, etyl, isopropyl,
tert-butyl, hydroksy, fluor, klor, brom og jod.
5
[0113] Når en generisk kombinert grupper anvendes, for eksempel -X-C1-C4-alkyl- med X
som en funksjonell gruppe så som -CO-, -NH-, -C(OH)- og lignende kan den funksjonelle
gruppen X være lokalisert på hvilken som helst av endene til -C1-C4-alkylkjeden.
10
[0114] Med betegnelsen "spiro-C3-C8-cykloalkyl" (spiro) menes 3-8 leddede, spirocykliske
ringer hvor ringen er bundet til molekylet gjennom et karbonatom. Med betegnelsen "spiroC3-C8-heterocyklyl" (spiro) menes 3-8 leddede, spirocykliske ringer som kan inneholde en, to
eller tre heteroatomer valgt fra oksygen, svovel og nitrogen, hvor karbonatomer er erstattet av
slike heteroatomer. Ringen kan være bundet til molekylet gjennom et karbonatom eller
15
gjennom et nitrogenatom, om tilstede.
Hvis ikke på annen måte nevnt kan en spirocyklisk ring omfatte en okso, metyl eller
etylgruppe. Eksempler omfatter:
,og
[0115] "Halogen" innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse betyr fluor, klor, brom eller
20
jod. Hvis ikke angitt på annen måte er fluor, klor og brom betraktet som foretrukne
halogenatomer.
[0116] "Linker" innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse betyr en bivalent gruppe eller
en binding.
25
[0117] De ovenfor opplistede grupper og rester kan kombineres for å danne mer komplekse
strukturer sammensatt av karbonkjeder og ringer eller lignende.
[0118] Forbindelser med den generelle formel (I) kan ha syregrupper, hovedsakelig
30
karboksylgrupper og/eller basiske grupper så som f.eks. aminofunksjoner. Forbindelser med
den generelle formel (I) kan derfor forekomme som indre salter, som salter med farmasøytisk
NO/EP2513093
49
akseptable uorganiske syrer så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, sulfonsyre eller organiske
syrer (så som for eksempel maleinsyre, fumarsyre, sitronsyre, vinsyre eller eddiksyre) eller
som salter med farmasøytisk akseptable baser så som alkali eller jordalkaliemetallhydroksider
eller karbonater, sink eller ammoniumhydroksider eller organiske aminer så som f.eks.
5
dietylamin, trietylamin, trietanolamin inter alia.
[0119] Uttrykket "farmasøytisk akseptable" anvendes her for å referere til de forbindelser,
materialer, preparater og/eller doseformer som er innenfor omfanget av sunn medisinsk
bedømmelse, egnet for anvendelse i kontakt med vevet hos mennesker og dyr uten for høye
10
toksisitet, irritasjon, allergisk respons eller andre problemer eller komplikasjoner og som er i
samsvar med et rimelig nytte/risiko forhold.
[0120] Som anvendt her refererer "farmasøytisk akseptable salter" til derivater av de
beskrevne forbindelser hvor stamforbindelsen modifiseres til syre eller basesalter derav.
15
Eksempler på farmasøytisk akseptable salter omfatter, men er ikke begrenset til, mineral eller
organiske syresalter av basiske residuer så som aminer; alkali eller organiske salter av sure
residuer så som karboksylsyrer; og lignende. For eksempel omfatter slike salter salter
ammoniakk, L-arginin, betain, benethamin, benzathin, kalsiumhydroksid, cholin, deanol,
dietanolamin (2,2'-iminobis(etanol)), dietylamin, 2-(dietylamino)-etanol, 2-aminoetanol,
20
etylendiamin, N-etyl-glucamin, hydrabamin, 1H-imidazol, lysin, magnesiumhydroksid, 4-(2hydroksyetyl)-morfolin, piperazin, kaliumhydroksid, 1-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin,
natriumhydroksid, trietanolamin (2,2',2"-nitrilotris(etanol)), tromethamin, sinkhydroksid,
eddiksyre, 2,2-diklor-eddiksyre, adipinsyre, alginsyre, askorbinsyre, L-asparaginsyre,
benzensulfonsyre, benzosyre, 2,5-dihydroksybenzosyre, 4-acetamido-benzosyre, (+)-
25
kamfersyre, (+)-kamfer-10-sulfonsyre, karbonsyre, kanelsyre, sitronsyre, cyclaminsyre,
decansyre, dodecylsvovelsyre, etan-1,2-disulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, etylendiaminetetraeddiksyre, maursyre, fumarsyre, galactarsyre, gentinsyre,
D-glucoheptansyre, D-glukonsyre, D-glucuronsyre, glutaminsyre, glutarsyre, 2-oksoglutarsyre, glycerofosforsyre, glycin, glykolsyre, heksansyre, hippuronsyre,
30
bromhydrogensyre, saltsyre, isosmørsyre, DL-melkesyre, lactobionsyre, laurinsyre, lysin,
maleinsyre, (-)-L-eplesyre, malonsyre, DL-mandelsyre, metansulfonsyre, galactarsyre,
naftalen-1,5-disulfonsyre, naftalen-2-sulfonsyre, 1-hydroksy-2-naftosyre, nikotinsyre,
salpetersyre, oktansyre, oleinsyre, orotisk syre, oksalsyre, palmitinsyre, pamoinsyre
(embonsyre), fosforsyre, propionsyre, (-)-L-pyroglutaminsyre, salicylsyre, 4-amino-
NO/EP2513093
50
salicylsyre, sebacisk syre, stearinsyre, ravsyre, svovelsyre, garvesyre, (+)-L-vinsyre,
tiocyansyre, p-toluensulfonsyre og undecylensyre. Ytterligere farmasøytisk akseptable salter
kan dannes med kationer fra metaller som aluminium, kalsium, litium, magnesium, kalium,
natrium, sink og lignende. (også se Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci.,
5
(1977), 66, 1-19). De farmasøytisk akseptable salter ifølge foreliggende oppfinnelse kan
syntetiseres fra stamforbindelsen som inneholder en basisk eller sur gruppe ved
konvensjonelle kjemiske metoder. Generelt kan slike salter fremstilles ved omsetning av den
frie syren eller baseformen av disse forbindelser med en tilstrekkelig mengde av den passende
base eller syre i vann eller i et organisk fortynningsmiddel som eter, etylacetat, etanol,
10
isopropanol eller acetonitril eller en blanding derav.
[0121] Som nevnt ovenfor kan forbindelsene med formel (I) omdannes til saltene derav,
spesielt for farmasøytiske anvendelser, til fysiologisk og farmakologisk akseptable salter
derav. Disse salter kan på den ene side være i form av de fysiologisk og farmakologisk
15
akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I) med uorganiske eller
organiske syrer. På den annen side, hvis R er hydrogen, kan forbindelsen med formel (I) også
omdannes ved omsetning med uorganiske baser til fysiologisk og farmakologisk akseptable
salter med alkali- eller jordalkalimetallkationer som motion. Syreaddisjonssaltene kan
fremstilles for eksempel ved anvendelse av saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre,
20
fosforsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre
eller maleinsyre. Det er også mulig å anvende blandinger av ovennevnte syrer. Alkali og
jordalkalimetallsalter av forbindelsen med formel (I) fremstilles fortrinnsvis ved anvendelse
av alkali og jordalkalimetallhydroksider og hydrider derav, av hvilke hydroksider og hydrider
av jordalkalimetaller, spesielt natrium og kalium, er foretrukket og natrium og
25
kaliumhydroksid er spesielt foretrukket.
[0122] Om ønsket kan forbindelsene med den generelle formel (I) omdannes til saltene
derav, spesielt, for farmasøytiske anvendelse, til de farmakologisk akseptable
syreaddisjonssalter med en uorganisk eller organisk syre. Egnede syrer omfatter for eksempel
30
ravsyre, bromhydrogensyre, eddiksyre, fumarsyre, maleinsyre, metansulfonsyre, melkesyre,
fosforsyre, saltsyre, svovelsyre, vinsyre eller sitronsyre. Det er også mulig å anvende
blandinger av ovennevnte syrer.
[0123] Hvis ikke spesifikt angitt, gjennom hele beskrivelsen og vedlagte krav, omfatter en
NO/EP2513093
51
gitt kjemisk formel eller navn dens tautomerer og alle stereo, optiske og geometriske isomerer
(f.eks. enantiomerer, diastereomerene, E/Z isomerer etc...) og racemater derav så vel som
blandinger i ulike forhold av de separate enantiomerer, blandinger av diastereomerene eller
blandinger av hvilke som helst av foregående former hvor slike isomerer og enantiomerer
5
eksistere, så vel som salter, omfattende farmasøytisk akseptable salter derav og solvater derav
så som for eksempel hydrater omfattende solvater av den frie forbindelsen eller solvater av et
salt av forbindelsen.
Således angår oppfinnelsen forbindelsene over, eventuelt i form av de individuelle optiske
isomerer, blandinger av de individuelle enantiomerer eller racemater, i form av tautomerene
10
så vel som i form av de frie basene eller de tilsvarende syreaddisjonssalter med farmakologisk
akseptable syrer - så som for eksempel syreaddisjonssalter med hydrohalogensyrer - for
eksempel saltsyre eller bromhydrogensyre eller organiske syrer - så som for eksempel
oksalsyre, fumarsyre, diglykol- eller metansulfonsyre.
15
[0124] Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eventuelt forekomme som racemater, men de
kan også oppnås som rene enantiomerer / diastereomere.
[0125] Oppfinnelsen angår forbindelsene over, eventuelt i form av de individuelle optiske
isomerer, blandinger av de individuelle enantiomerer eller racemater, i form av tautomerene
20
så vel som i form av de frie basene eller de tilsvarende syreaddisjonssalter med farmakologisk
akseptable syrer - så som for eksempel syreaddisjonssalter med hydrohalogensyrer - for
eksempel saltsyre eller bromhydrogensyre eller organiske syrer - så som for eksempel
oksalsyre, fumarsyre, diglykol eller metansulfonsyre.
25
[0126] Forbindelsene i henhold til formel (I) ifølge oppfinnelsen har betydningene ovenfor
mens spesielt de foretrukne utførelsesformer definert av R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8', R9,
R9', Rio, R11, R11' R12, R13, R13', R14, R15, R15', R16, R17, R18, R19, R19', R20, R20', L1, E, G, Z, Q
og n i hvert tilfelle er uavhengig valgt.
Terapeutisk applikasjoner
30
[0127] Eksemplene ovenfor på substanser er testet for binding til CCR2 ved anvendelse av et
bindingsforsøk som beskrevet under:
Cellekultur:
NO/EP2513093
52
[0128] THP-1 celler (humane akutte monocytiske leukemiceller) ble dyrket under
standardiserte betingelser ved 37 °C og 5 % CO2 i en fuktet inkubator. THP-1 celler ble
dyrket i RPMI 1640 medium (Gibco 21875) inneholdende 1 % MEM-NEAA (Gibso 11140) 2
mM L-glutamin, 1,5 g/L natriumbikarbonat, 4,5 g/L glukose, 10 mM HEPES og 1,0 mM
5
natriumpyruvat, 90 %; 10 % føtalt kalveserum (FCS Gibco 10500-064).
Membraner ble fremstilt fra THP-1 celler. THP-1 celler ble sentrifugert ved 300xg ved 4°C i
10 min. Cellepelleten ble resuspendet i Fosfatbuffer Saltløsning (PBS , omfattende 10 µM
Pefabloc og en proteaseinhibitor mix 'complete ', Boehringer Mannheim (1 tablett/ 50 ml)), til
en konsentrasjon på 80 celler/ ml. Membranpreparatene ble tillaget ved å sprenge cellene ved
10
nitrogendekomponering (ved 50 bar, i 1 time) i en " Nitrogen Bombe" (Parr Instrument).
Celledebris ble fjernet ved sentrifugering (800xg ved 4°C, 1 min). Supernatanten ble
sentrifugert ved 80000xg , 4°C i 30 min for å sedimentere cellemembranenene.
Normalt ble 50 mg protein ( Bradford forsøk) oppnådd fra 1x10E9 celler. Membranenene ble
resuspendet i 25 mM HEPES, 25 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 10 % Glycerin for lagring i
15
aliquoter ved -80 °C i 25 mM HEPES, 25 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 10 % Glycerin og lagret
ved -80°C.
Reseptormembran bindingsforsøk:
[0129] Perkin Elmer NEX 332 Jod 125 MCP-1, Stamløsning: 2200 Ci/mmol oppløst i 2000
µl forsøksbuffer, lagret ved - 20°C. THP-1 membran ble justert med 25 mM HEPES, pH 7,2;
20
5 mM MgCl2; 0,5 mM CaCl2; 0,2 % BSA forsøksbuffer til en konsentrasjon på 2,5 µg/15 µl.
Amersham Biosciences PVT-WGA Kuler (RPNQ0001) ble justert med forsøksbuffer til en
konsentrasjon på 0,24 mg/30 µl. For fremstilling av membran-kule-suspensjonen ble
membraner og kuler inkubert i 30 min ved RT under rotasjon (60 rpm) med et forhold på 1:2.
Testforbindelser ble oppløst i 100 % DMSO til en konsentrasjon på 10 mM og ytterligere
25
fortynnet med 100 % DMSO til 1 mM. Alle ytterligere forbindelsesfortynninger ble oppnådd
med forsøksbuffer, sluttkonsentrasjon 1% DMSO. Forbindelser, membran-kule-suspensjon og
[125I]MCP-1 (ca. 25000 cpm/10 µl) ble inkubert. Bundet radioaktivitet ble bestemt ved
scintillasjonsteller etter 8 timer. Bestemmelse av affinitet av testforbindelser
(dissosiasjonskonstant hKi) beregnes ved gjentagende tilpasssing av eksperimentele data ved
30
anvendelse av "easy sys " programmet, som er basert på massevirkningsloven (Schittkowski
K. (1994), Numerische Mathematik, Vol. 68, 129-142).
NO/EP2513093
53
[0130] Alle referanseksemplene er funnet å ha en aktivitet i dette forsøket på 10 µM eller
mindre.
Eksempel
Eksempel
5
Eksempel
Eksempel
Eksempel
Eksempel
NO/EP2513093
54
Eksempel
Eksempel
Basert på evnen til substansene beskrevet av formel (I) til effektivt å binde til CCR2 kan et
område av terapeutiske anvendelser forutsees. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en
5
metode for å modulere eller behandle minst én MCP-1 relatert sykdom, i en celle, vev, organ,
dyr eller pasient, som kjent på området eller som beskrevet her, ved anvendelse av minst én
CCR2 antagonist ifølge foreliggende oppfinnelse. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer
NO/EP2513093
55
også en metode for å modulere eller behandling av minst én MCP-1 relatert sykdom, i en
celle, vev, organ, dyr eller pasient omfattende, men ikke begrenset til, minst én ondartet
sykdom, metabolsk sykdom, en immun eller inflammatorisk relatert sykdom, en
kardiovaskulær sykdom, en infeksiøs sykdom eller en nevrologisk sykdom. Slike tilstander er
5
valgt fra, men ikke begrenset til, sykdommer eller lidelser mediert av celleadhesjon og/eller
angiogenese. Slike sykdommer eller lidelser omfatter en immunlidelse eller sykdom, en
kardiovaskulær lidelse eller sykdom, en infeksiøs, ondartet og/eller nevrologisk lidelse eller
sykdom eller andre kjente eller spesifiserte MCP-1 relaterte tilstander. Spesielt er CCR2
antagonister anvendelige for behandling av sykdommer som involverer inflammasjon så som
10
COPD, angiogenese så som sykdom i øyet og neoplastisk sykdom, vev remodellering så som
restenose og proliferasjon av visse celler typer spesielt epitelial og platecellekarsinomer.
Spesielle indikasjoner omfatter anvendelse ved behandling av aterosklerose, restenose,
kreftmetastase, revmatoid artritt, diabetisk retinopati og makuladegenerasjon. Antagonistene
kan også være anvendelige ved behandling av forskjellige fibrotiske sykdommer så som
15
idiopatisk pulmonal fibrose, diabetisk nefropati, hepatitt og cirrhose. Således tilveiebringer
foreliggende oppfinnelse en metode for å modulere eller behandle minst én CCR2 relatert
sykdom, i en celle, vev, organ, dyr eller pasient, som kjent på området eller som beskrevet
her, ved anvendelse av minst én CCR2 antagonist ifølge foreliggende oppfinnelse. Spesielle
indikasjoner er beskrevet nedenfor:
20
Pulmonale sykdommer
[0131] Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en forbindelse for anvendelse ved
behandling av minst én ondartet sykdom i en celle, vev, organ, dyr eller pasient, omfattende,
men ikke begrenset til, minst én av: lungebetennelse; lunge abscess; yrkesrelaterte
lungesykdommer forårsaket av midler i form av støv, gasser eller tåker; astma, bronkiolitt
25
fibrosa obliterans, respiratorisk svikt, hypersensitivitetssykdommer i lungene inklusive
hypersensitivitet pneumonitt (ekstrinsisk allergisk alveolertt), allergisk bronkopulmonal
aspergillose og medikamentreaksjoner; voksen åndenødssyndrom (ARDS), Goodpastures
Syndrom, kronisk obstruktiv luftveislidelser (KOLS), idiopatisk interstitielle
lungesykdommer så som idiopatisk pulmonal fibrose og sarkoidose, deskamativ interstitiell
30
lungebetennelse, akutt interstitiell lungebetennelse, respiratorisk bronkiolitt-assosiert
interstitiell lungesykdom, idiopatisk bronkiolitt obliterans med tilhørende lungebetennelse,
lymfocytisk interstitiell pneumonitt, Langerhans' celle granulomatose, idiopatisk pulmonal
NO/EP2513093
56
hemosiderose; akutt bronkitt, pulmonal alveolar, protcinose, bronkiektasi, pleurale lidelser,
atelectase, cystisk fibrose og tumorer i lungen og pulmonal emboli.
Ondartete sykdommer
[0132] Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en forbindelse for anvendelse ved
5
behandling av minst én ondartet sykdom i en celle, vev, organ, dyr eller pasient, omfattende,
men ikke begrenset til, minst én av: leukemi, akutt leukemi, akutt lymfoblastisk leukemi
(ALL), B-celle, T-celle eller FAB ALL, akutt myeloid leukemi (AML), kronisk myelocyttisk
leukemi (CML), kronisk lymfocytisk leukemi (CLL), hårcelle leukemi, myelodyplastisk
syndrom (MDS), lymfom, Hodgkin' sykdom, ondartet lymfom, ikke-hodgkins lymfom,
10
Burkitts lymfom, multippelt myelom, Kaposis sarkom, kolorektal karsinom, pankreatisk
karsinom, nyrecelle karsinom, brystkreft, nasofaryngeal karsinom, ondartet histiocytose,
paraneoplastisk syndrom/hyperkalsemi ved ondartet sykdom, faste tumorer, adenokarsinomer,
platecelle karsinomer, sarkomer, ondartet melanom, spesielt metastasisk melanom,
hemangiom, metastasisk sykdom, kreftrelatert benresorpsjon, kreftrelatert bensmerte og
15
lignende.
Immunebeslektede sykdommer
[0133] Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en forbindelse for anvendelse ved
behandling av minst én immunerelatert sykdom, i en celle, vev, organ, dyr eller pasient
omfattende, men ikke begrenset til, minst én av revmatoid artritt, ungdoms revmatoid artritt,
20
systemisk begynnende ungdoms revmatoid artritt, psoriatisk artritt, ankyloserende spondilitt,
gastrisk ulcer, seronegativ arthropathi, osteoartritt, inflammatorisk tarmsykdom, ulcerativ
kolitt, systemisk lupus erythematosus, antifosfolipid syndrom, iridocyclitisluveitisloptisk
neuritt, idiopatisk pulmonal fibrose, systemisk vaskulitt/wegeners granulomatose, sarkoidose,
orchitislvasektomi reversalprosedyrer, allergisklatopiske sykdommer, astma, allergisk rhinitt,
25
eksem, allergisk kontakt-dermatitt, allergisk konjunktivitt, hypersensitivitetspneumonitt,
transplantater, organtransplantat avvisning, graft-versus-vert sykdom, systemisk
inflammatorisk responssyndrom, sepsis syndrom, gram positiv sepsis, gram negativ sepsis,
kultur negativ sepsis, fungal sepsis, nevtropen feber, urosepse, meningokokkemi,
traumalhemo~~hage, brannsår, ioniserende strålingseksponering, akutt pankreatitt, voksen
30
åndenødssyndrom, revmatoid artritt, alkohol-fremkalt hepatitt, kronisk inflammatoriske
patologier, sarkoidose, Crohns patologi, sigdcelle-anemi, diabetes, nefrose, atopiske
NO/EP2513093
57
sykdommer, hypersensitetsreaksjoner, allergisk rhinitt, høyfeber, perennial rhinitt,
konjunktivitt, endometriose, astma, urtikaria, systemisk anafalaksi, dermatitt, pernisiøs anemi,
hemolytiske sykdommer, trombocytopeni, transplantatavvisning av hvilket som helst organ
eller vev, nyre transplantatavvisning, hjerte transplantatavvisning, lever transplantatavvisning,
5
bukspyttkjertel transplantatavvisning, lunge transplantatavvisning, benmarg transplantat
(BMT) avvisning, hud allotransplantatavvisning, brusk transplantatavvisning, ben
transplantatavvisning, tynntarm transplantatavvisning, føtal thymus implantatavvisning,
parathyroid transplantatavvisning, xenotransplantatavvisning av hvilket som helst organ eller
vev, allotransplantatavvisning, anti-reseptor hypersensitivitet reaksjoner, Graves sykdom,
10
Raynouds sykdom, type B insulin-resistent diabetes, astma, myasthenia gravis, antistoffmediert cytotoksisitet, type IU hypersensitivitetsreaksjoner, systemisk lupus crythematosus,
POEMS syndrom (polynevropati, organomegali, endocrinopati, monoklonal gammopati og
hudendringssyndrom), polynevropati, organomegali, endocrinopati, monoklonal gammopati,
hudendringssyndrom, antifosfolipidsyndrom, pemphigus, sklerodermi, blandet bindevev-
15
sykdom, idiopatisk Addisons sykdom, diabetes mellitus, kronisk aktiv hepatitt, primær galle
cirrhose, vitiligo, vaskulitt, post-MI kardiotomisyndrom, type IV hypersensitivitet , kontaktdermatitt, hypersensitivitetspneumonitt, allotransplantatavvisning, granuloma på grunn av
intracellulære organismer, medikamentsensitivitet, metabolske/idiopatiske tilstander, Wilsons
sykdom, hemakromatose, alfa-1-antitrypsinmangel, diabetisk retinopati, hashimotos
20
thyreoiditt, osteoporose, hypothalamisk-hypofyse--adrenal akseevaluering, primær galle
cirrhose, thyreoiditt, encefalomyelitt, kakeksi, cystisk fibrose, neonatal kronisk lungesykdom,
kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), familiær hematofagocytisk lymfohistiocytose,
dermatologiske tilstander, psoriasis, alopeci, nefrotisk syndrom, nefritt, glomerulær nefritt,
akutt nyresvikt, hemodialyse, uremi, toksisitet, preeklampsi, OKT3 terapi, anti-CD3 terapi,
25
cytokin terapi, kjemoterapi, strålingsterapi (f.eks. omfattende men ikke begrenset til astheni,
anemi, kakeksi og lignende), kronisk salicylatforgiftning og lignende.
Kardiovaskulære sykdommer
[0134] Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en forbindelse for anvendelse ved
behandling av minst én kardiovaskulær sykdom i en celle, vev, organ, dyr eller pasient,
30
omfattende, men ikke begrenset til, minst én av hjerte- 25 stun-syndrom, myokardialt infarkt,
kongestiv hjertesvikt, slag, ischemisk slag, blødning, arteriosklerose, aterosklerose, restenose,
diabetisk ateriosclerotisk sykdom, hypertensjon, arteriell hypertensjon, renovaskulær
NO/EP2513093
58
hypertensjon, besvimelse, sjokk, syfilis i det kardiovaskulære systemet, hjertesvikt, cor
pulmonal, primær pulmonal hypertensjon, hjerte- arrytmi, atriale ectopiske slag, aterieflutter,
ateriefibrillering (forlenget eller paroksysmal), post perfusjonssyndrom, kardiopulmonal
bypass inflammasjonsrespons, kaotisk eller multifokal atriell takycardi, regulær smal QRS
5
takycardi, spesifikk arrythrni, ventrikulær fibrillering, His bundle arytmi, atrioventrikulær
blokkering, bundle gren blokkering, myokardial ischemiske lidelser, koronararteriesykdom,
angina pectoris, myokardialt infarkt, kardiomyopati, dilatert kongestiv kardiomyopati,
restriktiv kardiomyopati, valvulære hjertesykdommer, endokarditt, perikardial sykdom,
hjerte- tumorer, aordisk og perifert aneuryi, aortisk disseksjon, inflammasjon i aorta,
10
occulsjon i abdominal aorta og dens grener, perifere vaskulære lidelser, occulsive arterielle
lidelser, perifer athcrlosclcrotisk sykdom, thromboangitt oblitcrans, funksjonelle perifere
arterielle lidelser, Raynauds fenomen og sykdom, acrocyanosi, erythromelalgi, venøse
sykdommer, venøs trombose, varicose vener, arteriovenøs fistula, lymfedermi, lipedemi,
ustabil angina, reperfusjonsskade, post pumpe syndrom, ischemi-reperfusjonsskade og
15
lignende. En slik metode kan eventuelt omfatte administrering av en effektiv mengde av et
preparat eller farmasøytiske preparat omfattende minst én CCR2 antagonist til en celle, vev,
organ, dyr eller pasient med behov for slik modulering, behandling eller terapi.
Nevrologiske sykdommer
[0135] Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en forbindelse for anvendelse ved
20
behandling av minst én nevrologisk sykdom i en celle, vev, organ, dyr eller pasient,
omfattende, men ikke begrenset til, minst én av: Inflammatorisk smerte, kronisk smerte,
Nevropatisk smerte så som lav ryggsmerte, hoftesmerte, bensmerte, ikke-herpetisk nevralgi,
post herpetisk nevralgi, diabetisk nevropati, nerveskade-fremkalt smerte, ervervet immunsvikt
syndrom (AIDS) relatert nevropatisk smerte, hodeskade, toksin og kjemoterapi forårsaket
25
nerveskader, fantomlemsmerte, multippel sklerose, rot avulsioner, smertefull traumatisk
mononevropati, smertefull polynevropati, thalamisk smertesyndrom, post-slag smerte,
sentralnervesystemskade, post kirurgisk smerte, carpaltunnelsyndrom, trigeminusnevralgi,
post mastektomisyndrom, postthoracotomisyndrom, stumpsmerte, repetitiv bevegelsessmerte,
nevropatisk smerteassosiert hyperalgesi og allodyni, alkoholisme og annen medikament-
30
fremkalt smerte; nevrodegenerative sykdommer, multippel sklerose, migrene hodepine, AIDS
demens kompleks, demyelinatingssykdommer, så som multippel sklerose og akutt transvers
myelitt; ekstrapyramidal og cerebellare lidelser så som lesjoner i corticospinalsystemet;
NO/EP2513093
59
lidelser i basalgangliene eller cerebellare lidelser; hyperkinetisk bevegelseslidelser så som
Huntingtons Chorea og senil chorea; medikament-fremkalt bevegelseslidelser, så som de
fremkalt av medikamenter som blokkerer CNS dopaminreseptorer; hypokinetisk
bevegelseslidelser, så som Parkinsons sykdom; Progressiv supra-nukleo Lammelse;
5
strukturelle lesjoner i cerebellum; spinocerebellar degenereing, så som spinal ataxia,
Friedreichs ataxia, cerebellar kortikal degenerasjon, multippel system degenerasjon (Mencel,
Dejerin-Thomas, Shi-Drager og Machado-Joseph); systemiske lidelser (Refsums sykdom,
abetalipoprotemi, ataksi, telangiectasi og mitokondriell multisystemlidelse); demyelerende
kjernelidelser, så som multippel sklerose, akutt transvers myelitt; og lidelser i motorenheten
10
så som nevrogenisk muskulær atrofi (anterior horncelle degenerasjon, så som amyotrofisk
lateralsklerose, infantil spinal muskulær atrofi og ungdoms spinal muskulær atrofi);
Alzheimers sykdom; Downs syndrom i middelalderen; Diffus Lewy-legeme sykdom; Senil
demens av Lewy-legeme type; Wernicke-Korsakoff syndrom; kronisk alkoholisme;
Creutzfeldt-Jakob sykdom; Subakutt skleroserende panencephalitt, Hallerrorden-Spatz
15
sykdom; og Demens pugilistica og lignende.
Fibrotiske tilstander
[0136] I tillegg til the ovenfor beskrevne tilstander og sykdommer tilveiebringer foreliggende
oppfinnelse også en fibrotisk tilstand med ulike etiologier så som leverforbindelse for
anvendelse ved behandling av fibrose (omfattende men ikke begrenset til alkohol-fremkalt
20
cirrhose, viral-fremkalt cirrhose, autoimmune- fremkalt hepatitt); lungefibrose (omfattende
men ikke begrenset til sklerodermi, idiopatisk pulmonal fibrose); nyrefibrose (omfattende
men ikke begrenset til sklerodermi, diabetisk nefritt, glomerulær pehpritt, lupus nefritt);
dermal fibrose (omfattende men ikke begrenset til sklerodermi, hypertrofisk og keloid
arrdannelse, brannskader); myelofibrose; Nevrofibromatose; fibrom; intestinal fibrose; og
25
fibrotiske adhesjoner som er et resultat av kirurgiske prosedyrer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en forbindelse for anvendelse ved behandling av
minst ett sår, traume eller vevskade eller kronisk tilstand som er et resultat av eller relatert
dertil, i en celle, vev, organ, dyr eller pasient, omfattende, men ikke begrenset til, minst én av:
kropsskade eller traume forbundet med kirurgi omfattende torakal, abdominal, kranial eller
30
oral kirurgi; eller hvor såret er valgt fra gruppen bestående av aseptisk sår, kvestesår, snittsår,
riftsår, ikke-gjennomtrengende sår, åpne sår, gjennomtrengende sår, perforerende sår,
punkterende sår, septiske sår, infarkter og subkutane sår; eller hvor såret er valgt fra gruppen
NO/EP2513093
60
bestående av ischemiske ulcere, trykksår, fistular, alvorlige bitt, termiske brannsår og
donorområdesår; eller hvor såret er et aftøst sår, et traumatisk sår eller et herpesassosiert sår.
Donorområdesår er sår som f.eks. forekommer i forbindelse med fjerning av hardt vev fra én
del av kroppen til en annen del av kroppen f.eks. i forbindelse med transplantasjon. Sår som
5
er et resultat av slike operasjoner er meget smertefulle og en forbedret heling er derfor
verdifull. Sårfibrose er også mottagelig for CCR2 antagonist terapi da de første celler som
invaderer sårområde er nøytrofiler fulgt av monocytter som aktiveres av makrofager.
Makrofager er antatt å være essensielle for effektiv sårheling ved at de også er ansvarlig for
fagocytose av patogene organismer og en oppklaring av vevdebris. Videre frigjør de en rekke
10
faktorer involvert i påfølgende hendelser of helingsprosessen. Makrofager tiltrekker
fibroblaster som starter fremstilling av kollagen. Nesten alle vevsreparasjonsprosesser
omfatter tidlig bindevevdannelse, en stimulering av dette og påfølgende prosesser forbedrer
vev heling. Imidlertid kan overproduksjon av bindevev og collegen føre til et fibrotisk vev
karakterisert som uelastisk og hypoksisk. CCR2 antagonister ifølge oppfinnelsen kan
15
anvendes ved metoder for å modulere, behandling av eller forhindring av slike følger ved
sårheling.
Andre Terapeutisk Anvendelser av CCR2 antagonister
[0137] Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en forbindelse for anvendelse ved
behandling av minst én infeksiøs sykdom i en celle, vev, organ, dyr eller pasient, omfattende,
20
men ikke begrenset til, minst én av: akutt eller kronisk bakterieinfeksjon, akutt og kronisk
parasittiske eller infeksiøse prosesser, omfattende bakterielle, virale og fungale infeksjoner,
HIV infeksjon, HIV nefropati, meningitt, hepatitt (A,B eller C eller lignende), septisk artritt,
peritonitt, lungebetennelse, epiglottitt, e. coli 0157:h7, hemolytisk uremisk
syndrom/trombolytisk trombocytopen purpura, malaria, dengue hemorragisk feber,
25
leishmaniasi, spedalskhet, toksisk sjokksyndrom, streptokokkisk myositt, gasskoldbrann,
mycobacterium tuberkulose, mycobakterie avium intracellulær, pneumocysti carinii
lungebetennelse, bekken- inflammatorisk sykdom, orchitislepidydimiti, legionella, lyme
sykdom, influensa a, epstein-barr virus, vital-assosiert hemaphagocytisk syndrom, vital
encephalitisiaseptisk meningitt og lignende.
30
Hvilken som helst metode ifølge foreliggende oppfinnelse kan omfatte administrering av en
effektiv mengde av et preparat eller farmasøytiske preparat omfattende minst én CCR2
NO/EP2513093
61
antagonist til en celle, vev, organ, dyr eller pasient med behov for slik modulering, behandling
eller terapi.
[0138] I tillegg til å være anvendelige for human behandling er disse forbindelser også
5
anvendelige for veterinærbehandling av selskapsdyr, eksotiske dyr og gårsdyr, omfattende
pattedyr, gnagere og lignende.
Kombinasjoner
[0139] Forbindelsene med formel (I) kan anvendes alene eller sammen med andre aktive
substanser med formel (I) ifølge oppfinnelsen. Om ønsket kan forbindelsene med formel (I)
10
også anvendes i kombinasjon med andre farmakologisk aktive substanser. Det er foretrukket å
anvende for dette formål aktive substanser valgt for eksempel fra ß2-adrenoseptor-agonister
(kort og lon-som virker betamimetics), anti-cholinergics (kort og lon-virkende), antiinflammatorisk steroider (orale og topiske kortikosteroider), cromoglycat, metylxanthin,
dissosiert-glucocorticoidmimetiks, PDE3 inhibitorer, PDE4- inhibitorer, PDE7- inhibitorer,
15
LTD4 antagonister, EGFR- inhibitorer, Dopamin agonister, statiner, PAF antagonister,
Lipoxin A4 derivater, FPRL1 modulatorer, LTB4-reseptor (BLT1, BLT2) antagonister,
Histamin H1 reseptorantagonister, Histamin H4 reseptorantagonister, dobbelvirkende
Histamin H1/H3-reseptorantagonister, PI3-kinase inhibitorer, inhibitorer av ikke-reseptortyrosinkinaser som for eksempel LYN, LCK, SYK (milt tyrosinkinase-inhibitorer), ZAP-70,
20
FYN, BTK eller ITK, inhibitorer av MAP kinaser som for eksempel p38, ERK1, ERK2,
JNK1, JNK2, JNK3 eller SAP, inhibitorer av the NF-kappaB signaliseringsbanen som for
eksempel IKK2 kinase inhibitorer, iNOS inhibitorer (induserbare nitrogenoksid syntaseinhibitorer), MRP4 inhibitorer, leukotrien antagonister, leukotrien biosyntese inhibitorer som
for eksempel 5-Lipoksygenase (5-LO) inhibitorer, cPLA2 inhibitorer, Leukotrien A4
25
Hydrolase inhibitorer eller FLAP inhibitorer, ikke-steroide antiinflammatorisk medikamenter
(NSAIDs) omfattende COX-2 inhibitorer, CRTH2 antagonister, DPI-reseptor-modulatorer,
Tromboksan reseptorantagonister, CCR1 antagonister, CCR4 antagonister, CCR5
antagonister, CCR6 antagonister, CCR7 antagonister, CCR8 antagonister, CCR9 antagonister,
CCR10 antagonister, CCR11 antagonister, CXCR1 antagonister, CXCR2 antagonister,
30
CXCR3 antagonister, CXCR4 antagonister, CXCR5 antagonister, CXCR6 antagonister,
CX3CR1 antagonister, Neurokinin (NK1, NK2) antagonister, Sphingosin 1-Fosfat reseptormodulatorer, Sphingosin 1 fosfat lyaseinhibitorer, Adenosin reseptor-modulatorer som for
NO/EP2513093
62
eksempel A2a-agonister, modulatorer of purinergiske reseptorer som for eksempel P2X7
inhibitorer, Histon-deacetylase (HDAC) aktivatorer, Bradykinin (BK1, BK2) antagonister,
TACE inhibitorer, PPAR gammamodulatorer, Rho-kinase inhibitorer, interleukin 1-beta
omdannende enzym (ICE) inhibitorer, Toll-lignende reseptor (TLR) modulatorer, HMG-CoA
5
reduktase inhibitorer, VLA-4 antagonister, ICAM-1 inhibitorer, SHIP agonister, GABAa
reseptorantagonist, ENaC-inhibitorer, Melanocortin reseptor (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R,
MC5R) modulatorer, CGRP antagonister, Endotelinantagonister, TNFalfa antagonister, antiTNF antistoffer, anti-GM-CSF antistoffer, anti-CD46 antistoffer, anti-IL-1 antistoffer, antiIL-2 antistoffer, anti-IL-4 antistoffer, anti-lL-5 antistoffer, anti-IL-13 antistoffer, anti-IL-4/IL-
10
13 antistoffer, anti-TSLP antistoffer, anti-Ox40 antistoffer, mucoregulatorer,
immunoterapeutiske midler, forbindelser mot svelling av luftveiene, forbindelser mot hoste,
antiviral medikamenter, opiat reseptor-agonister, cannabionoidagonister, natriumkanal
blokkere, N-type kalsiumkanalblokkere, serotonergiske og noradrenergiske modulatorer,
protonpumpe inhibitorer, lokal anestetika, VR1 agonister og antagonister, Nikotiniske
15
acetylcholin reseptor-agonister, P2X3 reseptorantagonister, NGF agonister og antagonister,
NMDA antagonister, kaliumkanal modulatorer, GABA modulatorer, serotonergiske og
noradrenergiske modulatorer, anti-migrene medikamenter.
[0140] Anvendte betaetterlignere er fortrinnsvis forbindelser valgt fra albuterol, bambuterol,
20
bitolterol, broksaterol, karbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, arformoterol, zinterol,
heksoprenalin, ibuterol, isoetharin, isoprenalin, levosalbutamol, mabuterol, meluadrin,
metaproterenol, orciprenalin, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrin, salmeterol,
salmefamol, soterenol, sulfonterol, tiaramid, terbutalin, tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81,
KUL-1248, 3-(4-{6-[2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl-fenyl)-etylamino]-
25
heksyloksy}-butyl)-benzyl-sulfonamid, 5-[2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-1-hydroksy-etyl]-8hydroksy-1H-kinolin-2-on, 4-hydroksy-7-[2-{[2-{[3-(2-fenyletoksy)propyl]sulfonyl}etyl]amino}etyl]-2(3H)-benzotiazolon, 1-(2-fluor-4-hydroksyfenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2metyl-2-butylamino]etanol, 1-[3-(4-metoksybenzyl-amino)-4-hydroksyfenyl]-2-[4-(1benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-
30
benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol, 1-[2H-5hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-2propylamino]etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-nbutyloksyfenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4benzoksazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-metoksyfenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-metyl-2-butylamino}
NO/EP2513093
63
etanol, 1,5-hydroksy-8-(1-hydroksy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on,
1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetylfenyl)-2-tert.-butylamino)etanol, 6-hydroksy-8-{1hydroksy-2-[2-(4-metoksy-fenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on,
6-hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-fenoksy-acetat etyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-etyl}-4H5
benzo[1,4]oksazin-3-on, 6-hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-fenoksy-eddiksyre)-1,1-dimetyletylamino]-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on, 8-{2-[1,1-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenyl)etylamino]-1-hydroksy-etyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on, 6-hydroksy-8-{1hydroksy-2-[2-(4-hydroksy-fenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on,
6-hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-etyl}-4H-
10
benzo[1,4]oksazin-3-on,8-{2-[2-(4-etyl-fenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-1 -hydroksy-etyl} -6hydroksy-4H-benzo[1,4 ]oksazin-3-on, 8- {2-[2-(4-etoksy-fenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-1hydroksy-etyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on, 4-(4-{2-[2-hydroksy-2-(6-hydroksy3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazin-8-yl)-etylamino]-2-metyl-propyl}-fenoksy)smørsyre, 8-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-1-hydroksy-etyl}-6-hydroksy-
15
4H-benzo[1,4]oksazin-3-on og 1-(4-etoksy-karbonylamino-3-cyano-5-fluorfenyl)-2-(tert.butylamino)etanol, eventuelt i form av racematene, enantiomerer, diastereomerene derav og
eventuelt i form av den farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter, solvater eller hydrater
derav.
20
[0141] Fortrinnsvis er betaetterlignere valgt fra bambuterol, bitolterol, karbuterol,
clenbuterol, fenoterol, formoterol, heksoprenalin, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol,
salmeterol, sulfonterol, terbutalin, tolubuterol, 3-(4-{6-[2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3hydroksymetyl-fenyl)-etylamino]-heksyloksy}-butyl)-benzensulfonamid, 5-[2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-1-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-1H-kinolin-2-on, 4-hydroksy-7-[2-{[2-{[3-(2-
25
fenyletoksy)propyl]sulfonyl}etyl]-amino}etyl]-2(3H)-benzotiazolon, 1-(2-fluor-4hydroksyfenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]etanol, 1-[3-(4metoksybenzyl-amino)-4-hydroksyfenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-metyl-2butylamino]etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-N,Ndimetylaminofenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-
30
benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol, 1-[2H-5-hydroksy3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloksyfenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol,
1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-metoksyfenyl)-1,2,4-triazol3-yl]-2-metyl-2-butylamino}etanol, 5-hydroksy-8-(1-hydroksy-2-isopropylaminobutyl)-2H1,4-benzoksazin-3-(4H)-on, 1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetylfenyl)-2-tert.-
NO/EP2513093
64
butylamino)etanol, 6-hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-metoksy-fenyl)-1,1-dimetyletylamino]-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on, 6-hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-fenoksyacetat etyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on, 6-hydroksy-8-{1 hydroksy-2-[2-(4-fenoksy-eddiksyre)-1,1-dimetyl-etylamino]-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-35
on, 8-{2-[1,1-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenyl)-etylamino]-1-hydroksy-etyl}-6-hydroksy-4Hbenzo[1,4]oksazin-3-on, 6-hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-hydroksy-fenyl)-1,1-dimetyletylamino]-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on, 6-hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-isopropylfenyl)-1,1dimetyl-etylamino]-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on, 8-{2-[2-(4-etyl-fenyl)-1,1dimetyl-etylamino]-1-hydroksy-etyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on, 8-{2-[2-(4-
10
etoksyfenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-1-hydroksy-etyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3on, 4-(4-{2-[2-hydroksy-2-(6-hydroksy-3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazin-8-yl)etylamino]-2-metyl-propyl}-fenoksy)-smørsyre, 8-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-1,1-dimetyletylamino]-1-hydroksy-etyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on og 1-(4etoksykarbonylamino-3-cyano-5-fluorfenyl)-2-(tert.-butylamino)etanol, eventuelt i form av
15
racematene, enantiomerer, diastereomerene derav og eventuelt i form av de farmakologisk
akseptable syreaddisjonssalter, solvater eller hydrater derav.
[0142] Spesielt foretrukne betaetterlignere er valgt fra fenoterol, formoterol, salmeterol, 3-(4{6-[2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl-fenyl)-etylamino]-heksyloksy}-butyl)-
20
benzensulfonamid, 5-[2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-1-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-1Hkinolin-2-on, 1-[3-(4-metoksybenzyl-amino)-4-hydroksyfenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2metyl-2-butylamino]etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4N,N-dimetylaminofenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol, 1-[2H-5-hydroksy-
25
3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloksyfenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol,
6-hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-metoksy-fenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-etyl}-4Hbenzo[1,4]oksazin-3-on, 6-hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-fenoksy-acetat etyl)-1,1-dimetyletylamino]-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on, 6-hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-fenoksyeddiksyre)-1,1-dimetyl-etylamino]-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on, 8-{2-[1,1-dimetyl-2-
30
(2,4,6-trimetylfenyl)-etylamino]-1-hydroksy-etyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on, 6hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-hydroksy-fenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-etyl}-4Hbenzo[1,4]oksazin-3-on, 6-hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-1,1dimetyletylamino]-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on, 8-[2-[2-(4-etyl-fenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]1-hydroksy-etyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on, 8-{2-[2-(4-etoksyfenyl)-1,1-
NO/EP2513093
65
dimetyl-etylamino]-1-hydroksy-etyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on, 4-(4-{2-[2hydroksy-2-(6-hydroksy-3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazin-8-yl)-etylamino]-2metyl-propyl}-fenoksy)-smørsyre, 8-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-1hydroksy-etyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on og 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,45
benzoksazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-metoksyfenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-metyl-2-butylamino}etanol,
eventuelt i form av racematene, enantiomerer, diastereomerene derav og eventuelt i form av
de farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter, solvater eller hydrater derav.
[0143] Av disse betaetterlignere er spesielt foretrukket ifølge oppfinnelsen formoterol,
10
salmeterol, 3-(4-{6-[2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl-fenyl)-etylamino]heksyloksy}-butyl)-benzensulfonamid, 6-hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-metoksy-fenyl)1,1-dimetyl-etylamino]-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on, 6-hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(
etyl 4-fenoksy-acetat)-1,1-dimetyl-etylamino]-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on, 6-hydroksy8-{1-hydroksy-2-[2-(4-fenoksy-eddiksyre)-1,1-dimetyl-etylamino]-etyl}-4H-
15
benzo[1,4]oksazin-3-on, 8-{2-[1,1-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenyl)-etylamino]-1-hydroksyetyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on, 6-hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-hydroksyfenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on, 6-hydroksy-8-{1-hydroksy2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-1,1dimetyl-etylamano]-etyl}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on, 8-{2-[2(4-etyl-fenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-1-hydroksy-etyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-
20
on, 8-{2-[2-(4-etoksy-fenyl}-1,1-dimetyl-etylamino]-1-hydxoksy-etyl}-6-hydroksy-4Hbenzo[1,4]oksazin-3-on, 4-(4-{2-[2-hydroksy-2-(6-hydroksy-3-okso-3,4-dihydro-2Hbenzo[1,4]oksazin-8-yl)-etylamino]-2-metyl-propyl}-fenoksy)-smørsyre, 8-{2-[2-(3,4-difluorfenyl)-1,1-dimetyl-etylamino]-1-hydroksy-etyl}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on og
5-[2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-1-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-1H-kinolin-2-on, eventuelt i
25
form av racematene, enantiomerer, diastereomerene derav og eventuelt i form av de
farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter, solvater eller hydrater derav.
[0144] De anvendte anticholinergiske midler er fortrinnsvis forbindelser valgt fra
tiotropiumsalter, oxitropiumsalter, flutropiumsalter, ipratropiumsalter, glykopyrroniumsalter,
30
trospiumsalter, tropenol 2,2-difenylpropionat methobromid, scopin 2,2-difenylpropionat
methobromid, scopin 2-fluor-2,2-difenylacetat methobromid, tropenol 2-fluor-2,2difenylacetat metobromid, tropenol 3,3',4,4'-tetrafluorbenzilat metobromid, scopin 3,3',4,4'tetrafluorbenzilat metobromid, tropenol 4,4'-difluorbenzilat metobromid, scopin 4,4'difluorbenzilat metobromid, tropenol 3,3'-difluorbenzilat metobromid, - scopin 3,3'-
NO/EP2513093
66
difluorbenzilat metobromid, tropenol 9-hydroksy-fluoren-9-karboksylat-metobromid, tropenol
9-fluor-fluoren-9-karboksylat -metobromid, scopin 9-hydroksy-fluorcn-9-karboksylatc
metobromid, scopin 9-fluor-fluoren-9-karboksylat metobromid, tropenol 9-metyl-fluoren-9karboksylat metobromid, scopin 9-metyl-fluoren-9-karboksylat metobromid,
5
cyklopropyltropin benzilat metobromid, cyklopropyltropin 2,2-difenylpropionat metobromid,
cyklopropyltropin 9-hydroksy-xanthen-9-karboksylat metobromid, cyklopropyltropin 9metyl-fluoren-9-karboksylat metobromid, cyklopropyltropin 9-metyl-xanthen-9-karboksylat
metobromid, cyklopropyltropin 9-hydroksy-fluoren-9-karboksylat metobromid, metyl cyklopropyltropin 4,4'-difluorbenzilat metobromid, tropenol 9-hydroksy-xanthen-9-
10
karboksylat -metobromid, scopin 9-hydroksy-xanthen-9-karboksylat metobromid, tropenol 9metyl-xanthen-9-karboksylat metobromid, scopin 9-metyl-xanthen-9-karboksylat
metobromid, tropenol 9-etyl-xanthen-9-karboksylat metobromid, tropenol 9-difluormetylxanthen-9-karboksylat metobromid, scopin 9-hydroksymetyl-xanthen-9-karboksylat
metobromid, eventuelt i form av solvatene eller hydrater derav. I ovennevnte salter er
15
kationene tiotropium, oxitropium, flutropium, ipratropium, glykopyrronium og trospium de
farmakologisk aktive bestanddeler. Som anioner kan ovennevnte salter fortrinnsvis inneholde
klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat, citrat, fumarat,
tartrat, oksalat, succinat, benzoat eller p-toluensulfonat, mens klorid, bromid, jodid, sulfat,
metansulfonat eller p-toluensulfonat er foretrukket som motioner. Av alle saltene er klorider,
20
bromider, jodider og metansulfonat spesielt foretrukket.
Av spesiell betydning er tiotropiumbromid. I tilfellet tiotropiumbromid inneholder de
farmasøytiske kombinasjoner ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis dette i form av krystallinsk
tiotropiumbromid monohydrat, som er kjent fra WO 02/30928. Hvis tiotropiumbromid
anvendes i vannfri form i de farmasøytiske kombinasjoner ifølge oppfinnelsen er det
25
foretrukket å anvende vannfri krystallinsk tiotropiumbromid, som er kjent fra WO 03/000265.
[0145] Anvendte kortikosteroider er fortrinnsvis forbindelser valgt fra prednisolon,
prednison, butixocortpropionat, flunisolid, beclomethason, triamcinolon, budesonid,
fluticason, mometason, ciclesonid, rofleponid, dexamethason, betamethason, deflazacort,
30
RPR-106541, NS-126, (S)-fluormetyl 6,9-difluor-17-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-11-hydroksy16-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17-karbotionat og (S)-(2-okso-tetrahydro-furan-3S-yl)
6,9-difluor-11-hydroksy-16-metyl-3-okso-17-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17karbotionat, eventuelt i form av racematene, enantiomerer eller diastereomerene derav og
eventuelt i form av saltene og derivater, solvater og/eller hydrater derav.
NO/EP2513093
67
Spesielt foretrukket er steroider valgt fra flunisolid, beclomethason, triamcinolon, budesonid,
fluticason, mometason, ciclesonid, rofleponid, dexamethason, NS-126, (S)-fluormetyl 6,9difluor-17-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-11-hydroksy-16-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17karbotionat og (S)-(2-okso-tetrahydro-furan-3S-yl) 6,9-difluor-11-hydroksy-16-metyl-3-okso5
17-propionyloksy-androsta-1,4-dien-17-karbotionat, eventuelt i form av racematene,
enantiomerer eller diastereomerene derav og eventuelt i form av saltene og derivater, solvater
og/eller hydrater derav.
Spesielt foretrukket er steroider valgt fra budesonid, fluticason, mometason, ciclesonid og (S)fluormetyl 6,9-difluor-17-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-11-hydroksy-16-metyl-3-okso-androsta-
10
1,4-dien-17-karbotionat, eventuelt i form av racematene, enantiomerer eller diastereomerene
derav og eventuelt i form av saltene og derivater, solvater og/eller hydrater derav.
Hvilken som helst referanse til steroider omfatter en referanse til hvilke som helst salter eller
derivater, hydrater eller solvater derav som kan eksistere. Eksempler på mulig salter og
derivater av the steroider kan være: alkalimetallsalter, så som for eksempel natrium eller
15
kaliumsalter, sulfobenzoater, fosfater, isonikotinater, acetater, propionater, dihydrogen
fosfater, palmitater, pivalater eller furoater derav.
[0146] PDE4 inhibitorer som kan anvendes er fortrinnsvis forbindelser valgt fra enprofyllin,
theophyllin, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrin, lirimilast, arofyllin,
20
atizoram, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418,
PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, C1-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM58997, Z-15370, N-(3,5-diklor-1-okso-pyridin-4-yl)-4-difluormetoksy-3cyklopropylmetoksybenzamid, (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-etoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-8metoksy-2-metylbenzo[s][1,6]naftyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid, (R)-(+)-1-(4-
25
brombenzyl)-4-[(3-cyklopentyloksy)-4-metoksyfenyl]-2-pyrrolidon, 3-(cyklopentyloksy-4metoksyfenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-metyl-isotioureido]benzyl)-2-pyrrolidon, cis[4-cyano-4(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-karboksylsyre], 2-karbometoksy-4-cyano4-(3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)cykloheksan-1-on, cis[4-cyano-4-(3cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)cykloheksan-1-ol], (R)-(+)-etyl[4-(3-
30
cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, (S)-(-)-etyl[4-(3cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7etyl-3-(2-tienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin og 9-cyklopentyl-5,6dihydro-7-etyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin, eventuelt i form
NO/EP2513093
68
av racematene, enantiomerer eller diastereomerene og eventuelt i form av de farmakologisk
akseptable syreaddisjonssalter, solvater og/eller hydrater derav.
[0147] Anvendte PDE4-inhibitor er fortrinnsvis forbindelser valgt fra enprofyllin,
5
roflumilast, ariflo (cilomilast), arofyllin, atizoram, AWD-12-281 (GW-842470), T-440, T2585, PD-168787, V-11294A, C1-1018, CDC-801, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5diklor-1-okso-pyridin-4-yl)-4-difluormetoksy-3-cyklopropylmetoksybenzamid, cis[4-cyano4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-karboksylsyre], 2-karbometoksy-4cyano-4-(3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)cykloheksan-1-on, cis[4-cyano-4-(3-
10
cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)cykloheksan-1-ol], 9-cyklopentyl-5,6-dihydro-7etyl-3-(2-tienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin og 9-cyklopentyl-5,6dihydro-7-etyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin, eventuelt i form
av racematene, enantiomerer eller diastereomerene og eventuelt i form av de farmakologisk
akseptable syreaddisjonssalter, solvater og/eller hydrater derav.
15
[0148] Med syreaddisjonssalter med farmakologisk akseptable syrer som ovennevnte PDE4inhibitorer kan være i form av menes for eksempel salter valgt fra hydrokloridet,
hydrobromid, hydrojodid, hydrosulfat, hydrofosfat, hydrometansulfonat, hydronitrat,
hydromaleat, hydroacetat, hydrobenzoat, hydrocitrat, hydrofumarat, hydrotartrat,
20
hydrooksalat, hydrosuccinat, hydrobenzoat og hydro-p-toluensulfonat, fortrinnsvis
hydroklorid, hydrobromid, hydrosulfat, hydrofosfat, hydrofumarat og hydrometansulfonat.
[0149] LTD4-antagonister som kan anvendes er fortrinnsvis forbindelser valgt fra
montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-
25
1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluor-2kinolinyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2- hydroksy-2-propyl)fenyl)tio)metylcyklopropan-eddiksyre, 1(((1(R)-3(3-(2-(2,3-diklortieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-etenyl)fenyl)-3-(2-(1-hydroksy-1metyletyl)fenyl)propyl)tio)metyl)cyklopropan-eddiksyre og [2-[[2-(4-tert-butyl-2-tiazolyl)-5benzofuranyl]oksymetyl]fenyl]eddiksyre, eventuelt i form av racematene, enantiomerer eller
30
diastereomerene, eventuelt i form av de farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter og
eventuelt i form av saltene og derivater, solvater og/eller hydrater derav.
Fortrinnsvis er LTD4-antagonisten valgt fra montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847
(ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 og L-733321,
eventuelt i form av racematene, enantiomerer eller diastereomerene, eventuelt i form av de
NO/EP2513093
69
farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter og eventuelt i form av saltene og derivater,
solvater og/eller hydrater derav.
Spesielt fortrinnsvis er LTD4-antagonisten valgt fra montelukast, pranlukast, zafirlukast,
MCC-847 (ZD-3523), MN-001 og MEN-91507 (LM-1507), eventuelt i form av racematene,
5
enantiomerer eller diastereomerene, eventuelt i form av de farmakologisk akseptable
syreaddisjonssalter og eventuelt i form av saltene og derivater, solvater og/eller hydrater
derav.
Syreaddisjonssalter med farmakologisk akseptable syrer som LTD4-antagonister kan være i
form av for eksempel salter valgt fra blant hydrokloridet, hydrobromid, hydrojodid,
10
hydrosulfat, hydrofosfat, hydrometansulfonat, hydronitrat, hydromaleat, hydroacetat,
hydrobenzoat, hydrocitrat, hydrofumarat, hydrotartrat, hydrooksalat, hydrosuccinat,
hydrobenzoat og hydro-p-toluensulfonat, fortrinnsvis hydroklorid, hydrobromid, hydrosulfat,
hydrofosfat, hydrofumarat og hydrometansulfonat. Salter eller derivater som LTD4antagonister kan være i form av er for eksempel: alkalimetallsalter, så som for eksempel
15
natrium eller kaliumsalter, jordalkalimetallsalter, sulfobenzoater, fosfater, isonikotinater,
acetater, propionater, dihydrogen fosfater, palmitater, pivalater eller furoater.
[0150] EGFR-inhibitorer som kan anvendes er fortrinnsvis forbindelser valgt fra 4-[(3-klor4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-
20
cyklopropylmetoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dietylamino)-1okso-2-buten-1-yl] amino} -7-cyklopropylmetoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]6- {[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin, 4[(R)-(1-fenyl-etyl)amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7cyklopentyloksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-metyl-2-okso-
25
morfolin-4-yl)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4fluor-fenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-metyl-2-okso-morfolin-4-yl)-1-okso-2-buten-1-yl]amino} -7[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oksy]-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{[4-((R)-2metoksymetyl-6-okso-morfolin-4-yl)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmetoksykinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-((S)-6-metyl-2-okso-morfolin-4-yl)-etoksy]-7-
30
metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-(2-metoksy-etyl)-N-metylamino]-1-okso-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4fluorfenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7cyklopentyloksy-kinazolin, 4-[(R)-(1-fenyl-etyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoksy-etyl)amino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin, 4-[(R)-(1-fenyl-
NO/EP2513093
70
etyl)amino]-6-({4-[N-(2-metoksy-etyl)-N-etyl-amino]-1-okso-2-buten-1-yl}amino)-7cyklopropylmetoksy-kinazolin, 4-[(R)-(1-fenyl-etyl)amino]-6-({4-[N-(2-metoksy-etyl)-Nmetyl-amino]-1-okso-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin, 4-[(R)-(1-fenyletyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-metyl-amino]-1-okso-2-buten-1-yl} amino)5
7-cyklopropylmetoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-kinazolin, 4-[(3-klor-4fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)tetrahydrofuran-3-yloksy)-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl-amino]-1-okso-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopentyloksy-kinazolin, 4-[(3-klor-
10
4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N-cyklopropyl-N-metyl-amino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino} -7cyklopentyloksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimetylamino)-1okso-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin, 4-[(3-klor-4fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin, 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6,7-bis-(2-metoksy-
15
etoksy)-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-(morfolin-4-yl)-propyloksy]-6[(vinylkarbonyl)amino]-kinazolin, 4-[(R)-(1-fenyl-etyl)amino]-6-(4-hydroksy-fenyl)-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-cyano-4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-etoksy-kinolin, 4-{[3-klor-4-(3-fluor-benzyloksy)fenyl]amino}-6-(5-{[(2-metansulfonyl-etyl)amino]metyl}-furan-2-yl)kinazolin, 4-[(R)-(1-
20
fenyl-etyl)amino]-6-{[4-((R)-6-metyl-2-okso-morfolin-4-yl)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1-okso-2-buten-1yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4[N,N-bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-1-okso-2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2yl)metoksy]-kinazolin, 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-
25
1-okso-2-buten-1-yl]amino}-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimetyl-6okso-morfolin-4-yl)-etoksy]-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(2,2dimetyl-6-okso-morfolin-4-yl)-etoksy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin, 4[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimetyl-6-okso-morfolin-4-yl)-etoksy]-6-[(S)(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{2-[4-(2-okso-
30
morfolin-4-yl)-piperidin-1-yl]-etoksy}-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]6-[1-(tert.-butyloksykarbonyl)-piperidin-4-yloksy]-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4-metansulfonylamino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksykinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloksy)-7-metoksy-kinazolin,
NO/EP2513093
71
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-metyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(morfolin-4-yl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksykinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6- {1-[(metoksymetyl)karbonyl]-piperidin-4yloksy}-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloksy)-75
metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-etyl)-piperidin-4yloksy]-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)7-etoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-7hydroksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-(2metoksy-etoksy)-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{trans-4-
10
[(dimetylamino)sulfonylamino]-cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4fluor-fenyl)amino]-6- {trans-4-[(morfolin-4-yl)karbonylamino]-cykloheksan-1-yloksy}-7metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4yl)sulfonylamino]-cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-(2-acetylamino-etoksy)-kinazolin, 4-[(3-klor-4-
15
fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-(2-metansulfonylamino-etoksy)-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-aminokarbonylmetyl-piperidin-4yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran4-yl)karbonyl]-N-metyl-amino}-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-
20
fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-yl)karbonyl]-N-metyl-amino}-cykloheksan-1yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4yl)sulfonyl]-N-metyl-amino}-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy- kinazolin, 4-[(3-klor-4fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4-etansulfonylamino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksykinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-metansulfonyl-piperidin-4-yloksy)-7-etoksy-
25
kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-metansulfonyl-piperidin-4-yloksy)-7-(2metoksy-etoksy)-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(2-metoksy-acetyl)piperidin-4-yloksy]-7-(2-metoksy-etoksy)-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4acetylamino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-[1(tert.-butyloksykarbonyl)-piperidin-4-yloksy]-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-etynyl-
30
fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy]-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4fluorfenyl)amino]-6-(cis-4- {N-[(piperidin-1-yl)karbonyl]-N-metyl-amino} -cykloheksan-1yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metylpiperazin-1-yl)karbonyl]-N-metyl-amino}-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-yl)karbonylamino]-cykloheksan-1-
NO/EP2513093
72
yloksy}-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oksopyrrolidin-1yl)etyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6- {1[(morfolin-4-yl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-(2-metoksy-etoksy)-kinazolin, 4-[(3-etynylfenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-etynyl5
fenyl)amino]-6-(1-metyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]6-(1-metansulfonyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-(1-metyl-piperidin-4-yloksy)-7(2-metoksy-etoksy)-kinazolin, 4-[(3-klor-4fluor-fenyl)amino]-6-(1-isopropyloksykarbonyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-(cis-4-metylamino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-
10
kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoksy-acetyl)-N-metyl-amino]cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-(piperidin-4yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-[1-(2-metoksy-acetyl)-piperidin-4yloksy]-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-{1-[(morfolin-4-yl)karbonyl]piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-
15
dimetyl-morfolin-4-yl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4fluor-fenyl)amino]-6- {1-[(2-metyl-morfolin-4-yl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksykinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oksa-5-aza-bicyklo[2,2,1]hept-5yl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1[(N-metyl-N-2-metoksyetyl-amino)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, 4-
20
[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-etyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor4-fluor-fenyl)amino]-6- {1-[(2-metoksyetyl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksykinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(3-metoksypropyl-amino)-karbonyl]piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[cis-4-(Nmetansulfonyl-N-metyl-amino)-cykloheksan-1 -yloksy]-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-
25
fluor-fenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-metyl-amino)-cykloheksan-1-yloksy]-7-metoksykinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4-metylamino-cykloheksan-1-yloksy)-7metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonyl-N-metylamino)-cykloheksan-1-yloksy]-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6(trans-4-dimetylamino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-
30
fenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-yl)karbonyl]-N-metyl-amino}-cykloheksan-1yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimetyl-6-oksomorfolin-4-yl)-etoksy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-(1-metansulfonyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4fluorfenyl)amino]-6-( 1-cyano-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, Cetuximab,
NO/EP2513093
73
Trastuzumab, ABX-EGF og Mab ICR-62, eventuelt i form av racematene, enantiomerer eller
diastereomerene derav, eventuelt i form av de farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter,
solvatene og/eller hydrater derav.
Foretrukne EGFR inhibitorer er valgt fra 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(morfolin-45
yl)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4fluorfenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dietylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7cyklopropylmetoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1okso-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin, 4-[(R)-(1-fenyl-etyl)amino]-6{[4-(morfolin-4-yl)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopentyloksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-
10
fluor-fenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-metyl-2-okso-morfolin-4-yl)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7cyklopropylmetoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6- {[4-((R)-6-metyl-2-oksomorfolin-4-yl)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oksy]-kinazolin, 4[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-metoksymetyl-6-okso-morfolin-4-yl)-1-okso-2buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmetoksy-kinazo linje, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-
15
((S)-6-metyl-2-okso-morfolin-4-yl)-etoksy]-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-(2-metoksyetyl)-N-metyl-amino]-1-okso-2-buten-1-yl}amino)-7cyklopropylmetoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimetylamino)-1okso-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopentyloksy-kinazolin, 4-[(R)-(1-fenyl-etyl)amino]-6-{[4(N,N-bis-(2-metoksyetyl)-amino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmetoksy-
20
kinazolin, 4-[(R)-(1-fenyl-etyl)amino]-6-({4-[N-(2-metoksy-etyl)-N-etyl-amino]-1-okso-2buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin, 4-[(R)-(1-fenyl-etyl)amino]-6-({4-[N(2-metoksy-etyl)-N-metyl-amino]-1-okso-2-buten-1-yl} amino)-7-cyklopropylmetoksykinazolin, 4-[(R)-(1-fenyl-etyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-metyl-amino]-1okso-2-buten-1-yl} amino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-
25
6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1yl]amino} -7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4[N-(2-metoksy-etyl)-N-metyl-amino]-1-okso-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopentyloksykinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N-cyklopropyl-N-metyl-amino)-1-okso-2-
30
buten-1-yl]amino}-7-cyklopentyloksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6- {[4-(N,Ndimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin, 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6,7-bis-(2-metoksyetoksy)-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-(morfolin-4-yl)-propyloksy]-6-
NO/EP2513093
74
[(vinylkarbonyl)amino]-kinazolin, 4-[(R)-(1-fenyl-etyl)amino]-6-(4-hydroksy-fenyl)-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-cyano-4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-etoksy-kinolin, 4-{[3-klor-4-(3-fluor-benzyloksy)fenyl]amino}-6-(5-{[(2-metansulfonyl-etyl)amino]metyl}-furan-2-yl)kinazolin, 4-[(R)-(15
fenyl-etyl)amino]-6-{[4-((R)-6-metyl-2-okso-morfolin-4-yl)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1-okso-2-buten-1yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-(
{4-[N,N-bis-(2-metoksy-etyl)-amino]-1-okso-2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2yl)metoksy]-kinazolin, 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-
10
1-okso-2-buten-1-yl]amino}-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimetyl-6okso-morfolin-4-yl)-etoksy]-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(2,2dimetyl-6-okso-morfolin-4-yl)-etoksy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin, 4[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimetyl-6-okso-morfolin-4-yl)-etoksy]-6-[(S)(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{2-[4-(2-okso-
15
morfolin-4-yl)-piperidin-1-yl]-etoksy}-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]6-[1-(tert.-butyloksykarbonyl)-piperidin-4-yloksy]-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4-metansulfonylamino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksykinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloksy)-7-metoksy-kinazolin,
20
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-metyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(morfolin-4-yl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksykinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6- {1-[(metoksymetyl)karbonyl]-piperidin-4yloksy}-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloksy)-7metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-etyl)-piperidin-4-
25
yloksy]-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)7-etoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-7hydroksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-(2metoksy-etoksy)-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{trans-4[(dimetylamino)sulfonylamino]-cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-
30
fluor-fenyl)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-yl)karbonylamino]-cykloheksan-1-yloksy}-7metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4yl)sulfonylamino]-cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-(2-acetylamino-etoksy)-kinazolin, 4-[(3-klor-4fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-7-(2-metansulfonylamino-etoksy)-kinazolin,
NO/EP2513093
75
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-aminokarbonylmetyl-piperidin-4yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran4-yl)karbonyl]-N-metyl-amino}-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-45
fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-yl)karbonyl]-N-metyl-amino}-cykloheksan-1yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4yl)sulfonyl]-N-metyl-amino}-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-(trans-4-etansulfonylamino-cykloheksan-1 -yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-( 1-metansulfonyl-piperidin-4-yloksy)-7-etoksy-kinazolin, 4-
10
[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-metansulfonyl-piperidin-4-yloksy)-7-(2-metoksy-etoksy)kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(2-metoksy-acetyl)-piperidin-4-yloksy]-7-(2metoksy-etoksy)-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4-acetylaminocykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-[1-(tert.butyloksykarbonyl)-piperidin-4-yloksy]-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-
15
(tetrahydropyran-4-yloksy]-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-(cis-4-{N[(piperidin-1-yl)karbonyl]-N-metyl-amino}-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metyl-piperazin-1-yl)karbonyl]-N-metylamino}-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{cis4-[(morfolin-4-yl)karbonylamino]-cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-
20
fluor-fenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oksopyrrolidin-1-yl)etyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksykinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6- {1-[(morfolin-4-yl)karbonyl]-piperidin-4yloksy}-7-(2-metoksy-etoksy)-kinazolin, 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-(1-metyl-piperidin-4-yloksy)-7metoksy-kinazolin, 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-(1-metansulfonyl-piperidin-4-yloksy)-7-
25
metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-metyl-piperidin-4-yloksy)-7(2metoksy-etoksy)-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-isopropyloksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-(cis-4metylamino-cykloheksan-1 -yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6{cis-4-[N-(2-metoksy-acetyl)-N-metyl-amino]-cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin,
30
4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-etynylfenyl)amino]-6-[1-(2-metoksy-acetyl)-piperidin-4-yloksy]-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-etynylfenyl)amino]-6-{1-[(morfolin-4-yl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6- {1-[(2-metyl-morfolin-4-
NO/EP2513093
76
yl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{1[(S,S)-(2-oksa-5-aza-bicyklo[2,2,1]hept-5-yl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksykinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(N-metyl-N-2-metoksyetylamino)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]5
6-(1-etyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6- {1-[(2metoksyetyl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{1-[(3-metoksypropyl-amino)-karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksykinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonyl-N-metyl-amino)cykloheksan-1 -yloksy]-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[cis-4-(N-
10
acetyl-N-metyl-amino)-cykloheksan-1-yloksy]-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-(trans-4-metylamino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor4-fluor-fenyl)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonyl-N-metyl-amino)-cykloheksan-1 -yloksy]7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4-dimetylamino-cykloheksan1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-
15
yl)karbonyl]-N-metyl-amino}-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4fluor-fenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimetyl-6-okso-morfolin-4-yl)-etoksy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran2-yl)metoksy]-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-metansulfonyl-piperidin-4yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloksy)7-metoksy-kinazolin og Cetuximab, eventuelt i form av racematene, enantiomerer eller
20
diastereomerene derav, eventuelt i form av de farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter,
solvatene og/eller hydrater derav.
Foretrukne EGFR-inhibitorer er valgt fra 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6- {[4-(morfolin-4yl)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin, 4-[(R)-(1-fenyletyl)amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopentyloksy-kinazolin,
25
4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-metyl-2-okso-morfolin-4-yl)-1-okso-2-buten-1yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oksy]-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2((S)-6-metyl-2-okso-morfolin-4-yl)-etoksy]-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-(2-metoksy-etyl)-N-metyl-amino]-1-okso-2-buten-1-yl}amino)-7cyklopropylmetoksy-kinazolin, 4-[(R)-(1-fenyl-etyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-
30
N-metyl-amino]-1-okso-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-(2-metoksy-etyl)-N-metyl-amino]-1-okso-2-buten-1-yl}amino)-7cyklopentyloksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimetylamino)-1okso-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin, 4-[(3-etynylfenyl)amino]-6,7-bis-(2-metoksy-etoksy)-kinazolin, 4-[(R)-(1-fenyl-etyl)amino]-6-(4-
NO/EP2513093
77
hydroksy-fenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-cyano-4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-etoksy-kinolin, 4-[(R)-(1fenyletyl)amino]-6- {[4-((R)-6-metyl-2-okso-morfolin-4-yl)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)ammo]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1-okso-2-buten-15
yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin, 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6- {[4(5,5-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{2-[4-(2-okso-morfolin-4-yl)-piperidin-1-yl]-etoksy}-7-metoksy-kinazolin, 4[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4-metansulfonylamino-cykloheksan-1 -yloksy)-7-
10
metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloksy)-7-metoksykinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6- {1-[(morfolin-4-yl)karbonyl]-piperidin-4yloksy}-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloksy)-7metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-etyl)-piperidin-4yloksy]-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy)-
15
7-etoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4yl)karbonylamino]-cykloheksan-1-yloksy} -7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, 4[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-yl)karbonyl]-N-metyl-amino}cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4-
20
etansulfonylamino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-( 1-metansulfonyl-piperidin-4-yloksy)-7-(2-metoksy-etoksy)-kinazolin, 4-[(3klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(2-metoksy-acetyl)-piperidin-4-yloksy]-7-(2-metoksy-etoksy)kinazolin, 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloksy]-7-metoksy-kinazolin, 4[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)karbonyl]-N-metyl-amino}-
25
cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{cis-4[(morfolin-4-yl)karbonylamino]-cykloheksan-1-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4fluor-fenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oksopyrrolidin-1-yl)etyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksykinazolin, 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-( 1-acetyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-( 1-metyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-etynyl-
30
fenyl)amino]-6-(1-metansulfonyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4fluor-fenyl)amino]-6-(1-metyl-piperidin-4-yloksy)-7(2-metoksy-etoksy)-kinazolin, 4-[(3etynyl-fenyl)amino]-6-{1-[(morfolin-4-yl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksykinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(N-metyl-N-2-metoksyetylamino)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-
NO/EP2513093
78
6-(1-etyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[cis-4(N-metansulfonyl-N-metyl-amino)-cykloheksan-1-yloksy]-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4fluor-fenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-metyl-amino)-cykloheksan-1-yloksy]-7-metoksykinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4-metylamino-cykloheksan-1-yloksy)-75
metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonyl-N-metylamino)-cykloheksan-1-yloksy]-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6(trans-4-dimetylamino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-(trans-4- {N-[(morfolin-4-yl)karbonyl]-N-metyl-amino}-cykloheksan-1yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimetyl-6-okso-
10
morfolin-4-yl)-etoksy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin, 4-[(3-klor-4fluorfenyl)amino]-6-(1-metansulfonyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4fluor-fenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin og 4-[(3-klor-4fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(2-metoksyetyl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin,
eventuelt i form av racematene, enantiomerer eller diastereomerene derav, eventuelt i form av
15
de farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter, solvatene og/eller hydrater derav.
EGFR-inhibitorer er fortrinnsvis valgt fra 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(morfolin-4yl)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6- {[4-((R)-6-metyl-2-okso-morfolin-4-yl)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)(tetrahydrofuran-3-yl)oksy]-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-[2-((S)-6-metyl-2-
20
okso-morfolin-4-yl)-etoksy]-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N(2-metoksy-etyl)-N-metyl-amino]-1-okso-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylmetoksykinazolin, 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6,7-bis-(2-metoksy-etoksy)-kinazolin, 4-[(3-klor-4fluorfenyl)amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2yl)metoksy]-kinazolin, 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6- {[4-(5,5-dimetyl-2-okso-morfolin-4-yl)-
25
1-okso-2-buten-1-yl]amino}-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4metansulfonylamino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{1-[(morfolin-4-yl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3klor-4-fluor-fenyl)amino]-6- {1-[2-(2-oksopyrrolidin-1-yl)etyl]-piperidin-4-yloksy}-7-
30
metoksy-kinazolin, 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksykinazolin, 4-[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-(1-metyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4[(3-etynyl-fenyl)amino]-6-(1-metansulfonyl-piperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3etynyl-fenyl)amino]-6-{1-[(morfolin-4-yl)karbonyl]-piperidin-4-yloksy}-7-metoksykinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-{1-[(2-metoksyetyl)karbonyl]-piperidin-4-
NO/EP2513093
79
yloksy}-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonyl-Nmetyl-amino)-cykloheksan-1-yloksy]-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]6-[cis-4-(N-acetyl-N-metyl-amino)-cykloheksan-1 -yloksy]-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor4-fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4-metylamino-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 45
[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonyl-N-metyl-amino)-cykloheksan-1yloksy]-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4-dimetylaminocykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4- {N[(morfolin-4-yl)karbonyl]-N-metyl-amino}-cykloheksan-1-yloksy)-7-metoksy-kinazolin, 4[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimetyl-6-okso-morfolin-4-yl)-etoksy]-7-[(S)-
10
(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-(1-metansulfonylpiperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin og 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-cyanopiperidin-4-yloksy)-7-metoksy-kinazolin eventuelt i form av racematene, enantiomerer eller
diastereomerene derav, eventuelt i form av de farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter,
solvatene og/eller hydrater derav.
15
Syreaddisjonssalter med farmakologisk akseptable syrer som EGFR-inhibitorer kan være i
form av er for eksempel salter valgt fra blant hydrokloridet, hydrobromid, hydrojodid,
hydrosulfat, hydrofosfat, hydrometansulfonat, hydronitrat, hydromaleat, hydroacetat,
hydrobenzoat, hydrocitrat, hydrofumarat, hydrotartrat, hydrooksalat, hydrosuccinat,
hydrobenzoat og hydro-p-toluensulfonat, fortrinnsvis hydroklorid, hydrobromid, hydrosulfat,
20
hydrofosfat, hydrofumarat og hydrometansulfonat.
[0151] Eksempler på dopaminagonister som kan anvendes omfatter fortrinnsvis forbindelser
valgt fra bromcriptin, cabergolin, alfa-dihydroergocryptin, lisurid, pergolid, pramipexol,
roxindol, ropinirol, talipexol, tergurid og viozan. Hvilken som helst referanse til ovennevnte
25
dopamin agonister innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse omfatter en referanse til
hvilke som helst farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter og eventuelt hydrater derav
som kan eksistere. Med fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter som kan dannes ved
ovennevnte dopamin agonister menes, for eksempel farmasøytisk akseptable salter som er
valgt fra saltene av saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre,
30
eddiksyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre og maleinsyre.
[0152] Eksempler på H1-antihistaminer omfatter fortrinnsvis forbindelser valgt fra epinastin,
cetirizin, azelastin, fexofenadin, levocabastin, loratadin, mizolastin, ketotifen, emedastin,
dimetinden, clemastin, bamipin, cexchlorfeniramin, feniramin, doksylamin, klorfenoksamin,
NO/EP2513093
80
dimenhydrinat, difenhydramin, promethazin, ebastin, desloratidin og meclozin. Hvilken som
helst referanse til ovennevnte H1-antihistaminer innenfor omfanget av foreliggende
oppfinnelse omfatter en referanse til hvilke som helst farmakologisk akseptable
syreaddisjonssalter som kan eksistere.
5
[0153] Eksempler på PAF-antagonister omfatter fortrinnsvis forbindelser valgt fra 4-(2klorfenyl)-9-metyl-2-[3(4-morfolinyl)-3-propaikke-1-yl]-6H-tieno-[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3a][1,4]diazepiner, 6-(2-klorfenyl)-8,9-dihydro-1-metyl-8-[(4-morfolinyl)karbonyl]-4H,7Hcyklo-penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepiner.
10
[0154] Anvendte MRP4-inhibitorer er fortrinnsvis forbindelser valgt fra N-acetyldinitrofenyl-cystein, cGMP, cholat, diclofenac, dehydroepiandrosteron 3-glucuronid,
dehydroepiandrosteron 3-sulfat, dilazep, dinitrofenyl-s-glutation, østradiol 17-β-glucuronid,
østradiol 3,17-disulfat, østradiol 3-glucuronid, østradiol 3-sulfat, østron 3-sulfat, flurbiprofen,
15
folat, N5-formyl-tetrahydrofolat, glykocholat, clycolithokolsyre sulfat, ibuprofen,
indometacin, indoprofen, ketoprofen, lithokolsyre sulfat, metotrexat, MK571 ((E)-3-[[[3-[2(7-klor-2-kinolinyl)etenyl]fenyl]-[[3-dimetylamino)-3-oksopropyl]tio]metyl]tio]-propansyre),
α-naftyl-β-D-glucuronid, nitrobenzyl merkaptopurin ribosid, probenecid, PSC833, sildenafil,
sulfinpyrazon, taurochenodeoksycholat, taurocholat, taurodeoksycholat, taurolithocholat,
20
taurolithokolsyre sulfat, topotecan, trekinsin og zaprinast, dipyridamol, eventuelt i form av
racematene, enantiomerer, diastereomerene og de farmakologisk akseptable
syreaddisjonssalter og hydrater derav.
MRP4-inhibitorer er fortrinnsvis valgt fra N-acetyl-dinitrofenyl-cystein,
dehydroepiandrosteron 3-sulfat, dilazep, dinitrofenyl-S-glutation, østradiol 3,17-disulfat,
25
flurbiprofen, glykocholat, glykolithokolsyre sulfat, ibuprofen, indometacin, indoprofen,
lithokolsyre sulfat, MK571, PSC833, sildenafil, taurochenodeoksycholat, taurocholat,
taurolithocholat, taurolithokolsyre sulfat, trekinsin og zaprinast, dipyridamol, eventuelt i form
av racematene, enantiomerer, diastereomerene og den farmakologisk akseptable
syreaddisjonssalter og hydrater derav. Spesielt foretrukne MRP4-inhibitorer er valgt fra
30
dehydroepiandrosteron 3-sulfat, østradiol 3,17-disulfat, flurbiprofen, indometacin, indoprofen,
MK571, taurocholat, eventuelt i form av racematene, enantiomerer, diastereomerene og de
farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter og hydrater derav. Separasjon av enantiomerer
fra racematene kan utføres ved anvendelse av metoder fra kjent teknikk (f.eks. kromatografi
på chirale faser, etc.).
NO/EP2513093
81
[0155] Med syreaddisjonssalter med farmakologisk akseptable syrer menes, for eksempel
salter valgt fra hydrokloridene, hydrobromider, hydrojodider, hydrosulfater, hydrofosfater,
hydrometansulfonater, hydronitrater, hydromaleater, hydroacetater, hydrobenzoater,
5
hydrocitrater, hydrofumarater, hydrotartrater, hydrooksalater, hydrosuccinater,
hydrobenzoater og hydro-p-toluensulfonater, fortrinnsvis hydrokloridene, hydrobromider,
hydrosulfater, hydrofosfater, hydrofumarater og hydrometansulfonater.
[0156] Anvendte iNOS-inhibitorer er fortrinnsvis forbindelser valgt fra: S-(2-
10
aminoetyl)isotiourea, aminoguanidin, 2-aminometylpyridin, AMT, L-canavanin, 2iminopipcridinc, S-isopropylisotiourea, S-metylisotiourea, S-etylisotiourea, Smetyltiocitrullin, S-etyltiocitrullin, L-NA (Nω-nitro-L-arginin), L-NAME (Nω-nitro-L-arginin
metylester), L-NMMA (NG-monometyl-L-arginin), L-NIO (Nω-iminoetyl-L-ornithin), L-NIL
(Nω-iminoetyl-lysin), (S)-6-acetimidoylamino-2-amino-heksansyre (1H-tetrazol-5-yl)-amid
15
(SC-51) (J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689), 1400W, (S)-4-(2-acetimidoylaminoetylsulfanyl)-2-amino-smørsyre (GW274150) (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600),
2-[2-(4-metoksy-pyridin-2-yl)-etyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (BYK191023) (Mol.
Pharmacol. 2006, 69, 328-337), 2-((R)-3-amino-1-fenyl-propoksy)-4-klor-5-fluorbenzonitril
(WO 01/62704), 2-((1R,3S)-3-amino-4-hydroksy-1-tiazol-5-ylbutylsulfanyl)-6-trifluormetyl-
20
nikotinonitril (WO 2004/041794), 2-((1R,3S)-3-amino-4-hydroksy-1-tiazol-5-ylbutylsulfanyl)-4-klor-benzonitril (WO 2004/041794), 2-{(1R,3S)-3-amino-4-hydroksy-1tiazol-5-yl-butylsulfanyl)-5-klor-benzonitril (WO 2004/041794), (2S,4R)-2-amino-4-(2-klor5-trifluormetyl-fenylsulfanyl)-4-tiazol-5-yl-butan-1-ol (WO 2004/041794), 2-((1R,3S)-3amino-4-hydroksy-1-tiazol-5-yl-butylsulfanyl)-5-klor-nikotinonitril (WO 2004/041794), 4-
25
((S)-3-amino-4-hydroksy-1-fenyl-butylsulfanyl)-6-metoksy-nikotinonitril (WO 02/090332),
substituert 3-fenyl-3,4-dihydro-1-isokinolinaminer så som f.eks. AR-C102222 (J. Med. Chem.
2003, 46, 913-916), (1S,5S,6R)-7-klor-5-metyl-2-aza-bicyklo[4.1.0]hept-2-en-3-ylamin
(ONO-1714) (Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667), (4R,5R)-5-etyl-4metyl-tiazolidin-2-ylideneamin (Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101), (4R,5R)-5-etyl-4-
30
metyl-selenazolidin-2-ylideneamin (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361), 4aminotetrahydrobiopterin (Curr. Medicament Metabol. 2002, 3, 119-121), (E)-3-(4-klorfenyl)-N-(1-{2-okso-2-[4-(6-trifluormetyl-pyrimidin-4-yloksy)-piperidin-1-yl]etylkarbamoyl}-2-pyridin-2-yl-etyl)-akrylamid (FR260330) (Eur. J. Pharmacol. 2005, 509,
71-76), 3-(2,4-difluor-fenyl)-6-[2-(4-imidazol-1-ylmetyl-fenoksy)-etoksy]-2-fenyl-pyridin
NO/EP2513093
82
(PPA250) (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303, 52-57), metyl 3-{[(benzo[1,3]dioksol-5ylmetyl)-karbamoyl]-metyl}-4-(2-imidazol-1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-karboksylat
(BBS-1) (Drugs Future 2004, 29, 45-52), (R)-1-(2-imidazol-1-yl-6-metyl-pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-karboksylsyre (2-benzo[1,3]dioksol-5-yl-etyl)-amid (BBS-2) (Drugs Future
5
2004, 29, 45-52) og farmasøytiske salter, prodrug eller solvater derav.
[0157] Forbindelser som kan anvendes som SYK-inhibitorer er fortrinnsvis forbindelser valgt
fra: R343 eller R788.
10
[0158] Eksempler på foretrukne MAP kinase inhibitorer, som for eksempel p38, ERK1,
ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 eller SAP, som kan nevnes omfatter SCIO-323, SX-011, SD-282,
SD-169, NPC-037282, SX-004, VX-702, GSK-681323, GSK-856553, ARRY-614, ARRY797, ARRY-438162, ARRY-p38-002, ARRY-371797, SOM-602801, SOM-601245, SOM602183, CEP-1347, KC706, TA-5493, RO-6226, Ro-1487, SC-409, CBS-3595, VGX-1027,
15
PH-797804, BMS-582949, TA-5493 og BIRB-796 eventuelt i racemisk form, som
enantiomerer, diastereomeres eller som farmakologisk akseptable salter, solvater eller
hydrater.
[0159] Eksempler på foretrukne inhibitorer av NF-κB signaliseringsbanen omfattende IKK2
20
kinase inhibitorer som kan nevnes omfatter: MD-1041, MLN-041 und AVE-0547 eventuelt i
racemisk form, som enantiomerer, diastereomeres eller som farmakologisk akseptable salter,
solvater eller hydrater.
[0160] Eksempler på foretrukne Leukotrien biosyntese inhibitorer, som for eksempel 5-
25
Lipoksygenase (5-LO) inhibitorer, cPLA2 inhibitorer, Leukotrien A4 hydrolase inhibitorer
oder FLAP inhibitorer, som kan nevnes omfatter zileuton, tipelukast, licofelon, darapladib,
TA-270, IDEA-033, IDEA-070, NIK-639, ABT-761, fenleuton, tepoksalin, AM-103, AM803, Abbott-79175, Abbott-85761, PLT-3514, CMI-903, PEP-03, CMI-977, MLN-977, CMI947, LDP-977, efipladib, PLA-695, veliflapon, MK-591, MK-886 und BAYx1005 eventuelt i
30
racemisk form, som enantiomerer, diastereomerer eller som farmakologisk akseptable salter,
solvater eller hydrater.
[0161] Eksempler på foretrukne ikke-steroide anti-inflammatoriske midler (NSAIDs) som
kan nevnes omfatter COX-2 inhibitorer :propionsyrederivater (alminoprofen, benoksaprofen,
NO/EP2513093
83
bucloxisk syre, carprofen, fenhufen, fenoprofen, flubiprofen, ibuprofen, indoprofen,
ketoprofen, miroprofen, naproxen, oksaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen,
tiaprofensyre og tioksaprofen), eddiksyrederivater (indometacin, acemetacin, alclofenac,
clidanac, diclofenac, fenclofenac, fenclozisk syre, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac,
5
oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin og zomepirac), fenamiske syrederivater
(meclofensyre, mefenamsyre og tolfenamsyre), bifenyl- karboksylsyrederivater, oxicamer
(isoxicam, meloxicam, piroxicam, sudoxicam og tenoxican), salicylater (acetyl salicylsyre,
sulfasalazin) og pyrazoloner (apazon, bezpiperylon, feprazon, mofebutazon, oksyfenbutazon,
fenylbutazon) og coxiber (celecoxib, valecoxib, rofecoxib og etoricoxib) eventuelt i racemisk
10
form, som enantiomerer, diastereomeres eller som farmakologisk akseptable salter, solvater
eller hydrater.
[0162] Eksempler på foretrukne CCR1 antagonister som kan nevnes omfatter AZD-4818,
CCX-354, MLN-3701, MLN-3897, eventuelt i racemisk form, som enantiomerer,
15
diastereomeres eller som farmakologisk akseptable salter, solvater eller hydrater.
Eksempler på foretrukne CCR5 antagonister som kan nevnes omfatter maraviroc, INCB15050. CCR5mAb004, GSK-706769, PRO-140, SCH-532706, vicriviroc og nifeviroc
eventuelt i racemisk form, som enantiomerer, diastereomeres eller som farmakologisk
akseptable salter, solvater eller hydrater.
20
Eksempler på foretrukne CXCR1 eller CXCR2 antagonister som kan nevnes omfatter SCH527123 og SB-656933 eventuelt i racemisk form, som enantiomerer, diastereomerer eller som
farmakologisk akseptable salter, solvater eller hydrater.
Eksempler på foretrukne Neurokinin (NK1 eller NK2) antagonister som kan nevnes omfatter
Saredutant, Nepadutant, PRX-96026 und Figopitant eventuelt i racemisk form, som
25
enantiomerer, diastereomeres eller som farmakologisk akseptable salter, solvater eller
hydrater. Eksempler på foretrukne purinergiske reseptor-modulatorer, omfattende P2X7
inhibitorer, som kan nevnes omfatter AZD-9056 eventuelt i racemisk form, som
enantiomerer, diastereomeres eller som farmakologisk akseptable salter, solvater eller
hydrater.
30
Eksempler på foretrukne PPAR gamma modulatorer som kan nevnes omfatter Rosiglitazon,
Ciglitazon, Pioglitazon og SMP-028 eventuelt i racemisk form, som enantiomerer,
diastereomeres eller som farmakologisk akseptable salter, solvater eller hydrater. Eksempler
på foretrukne Interleukin 1-beta omdannende enzym (ICE) inhibitorer som kan nevnes
omfatter Pralnacasan, VRT-18858, RU-36384, VX-765 og VRT-43198 eventuelt i racemisk
NO/EP2513093
84
form, som enantiomerer, diastereomeres eller som farmakologisk akseptable salter, solvater
eller hydrater.
Eksempler på foretrukne Toll-lignende reseptor (TLR) modulatorer som kan nevnes omfatter
Resikimod, PF-3512676, AVE-0675, Heplisav, IMO-2055, CpG-28, TAK-242, SAR-21609,
5
RC-52743198 og 852A eventuelt i racemisk form, som enantiomerer, diastereomeres eller
som farmakologisk akseptable salter, solvater eller hydrater.
Eksempler på foretrukne VLA4 antagonister som kan nevnes omfatter Natalizumab,
Valategrast, TBC-4746, CDP-323 andTL-1102 eventuelt i racemisk form, som enantiomerer,
diastereomeres eller som farmakologisk akseptable salter, solvater eller hydrater.
10
Eksempler på foretrukne ICAM-1 inhibitorer som kan nevnes omfatter BIRT-2584 eventuelt i
racemisk form, som enantiomerer, diastereomeres eller som farmakologisk akseptable salter,
solvater eller hydrater.
Eksempler på foretrukne anti-TNF antistoffer som kan nevnes omfatter Infliximab,
Adalimumab, Golimumab. CytoFab og Etanrcept.
15
Eksempler på foretrukne mucoregulatorer som kan nevnes omfatter MSI-2216, Erdostein,
Fluorvent, Talniflumat, INO-4995, BIO-11006, VR-496 og fudostein eventuelt i racemisk
form, som enantiomerer, diastereomeres eller som farmakologisk akseptable salter, solvater
eller hydrater.
Eksempler på foretrukne Antivirale medikamenter som kan nevnes omfatter acyklovir,
20
tenovir, pleconaril, peramivir, pocosanol.
Eksempler på foretrukne Antibiotiske medikamenter er gentamicin, streptomycin,
geldanamycin, doripenem, cephalexin, cefaclor, ceftazichin, cefepime, erytromycin,
vancomycin, aztreonam, amoxicillin, bacitracin, enoksacin, mafenid, doksycyclin,
chloramfenicol. Eksempler på foretrukne opiat reseptor-agonister er valgt fra morfin,
25
propoksyfen (Darvon), tramadol, buprenorphin.
Eksempler på foretrukne anti-TNF antistoffer eller TNF-reseptorantagonister er, men ikke
begrenset til, Etanrcept, Infliximab, Adalimumab (D2E7), CDP 571 og Ro 45-2081
(Lenercept) eller biologisk midler rettet mot mål så som, men ikke begrenset til, CD-4,
CTLA-4, LFA-1, IL-6, ICAM-1, C5 og Natalizumab.
30
Eksempler på foretrukne IL-1 reseptorantagonister er, men ikke begrenset til, Kineret;
Natriumkanalblokkere: karbamazepin, mexiletin, lamotrigin, tectin, lacosamid Eksempler på
foretrukne N-type kalsiumkanalblokkere er valgt fra Ziconotid. Eksempler på foretrukne
Serotonergiske og noradrenergiske modulatorer er, men ikke begrenset til, paroxetin,
duloxetin, clonidin, amitriptylin, citalopram;
NO/EP2513093
85
Eksempler på foretrukne Histamin H1 reseptorantagonister er, men ikke begrenset til,
bromphtniramint, chlorfeniramin, dexchlorfeniramin, triprolidin, clemastin, difenhydramin,
difenylpyralin, tripelennamin, hydroksyzin, methdiJazin, promethazin, trimeprazin, azatadin,
cyproheptadin, antazolin, feniramin pyrilamin, astemizol, terfenadin, loratadin, cetirizin,
5
deslo- ratadin, fexofenadin og levocetirizin. Eksempler på foretrukne Histamin H2
reseptorantagonister er, men ikke begrenset til, cimetidin, famotidin og ranitidin.
Eksempler på foretrukne protonpumpinhibitorer er, men ikke begrenset til, omeprazol,
pantoprazol og esomeprazol.
Eksempler på foretrukne Leukotrien antagonister og 5-lipoksygenase inhibitorer er, men ikke
10
begrenset til, zafirlukast, mon- telukast, pranlukast og zileuton.
Eksempler på foretrukket lokal anestetika er, men ikke begrenset til, ambroksol, lidocain.
Eksempler på foretrukket kaliumkanalmodulatorer er, men ikke begrenset til, retigabin.
Eksempler på foretrukne GABA modulatorer er, men ikke begrenset til, lacosamid,
pregabalin, gabapentin.
15
Eksempler på foretrukne anti-migrene medikamenter er, men ikke begrenset til, sumatriptan,
zolmitriptan, naratriptan, eletriptan, telcegepant.
Eksempler på foretrukket NGF antistoffer er, men ikke begrenset til, RI-724.
[0163] Kombinasjonsterapi er også mulig ved nye prinsipper for behandling av smerte f.eks.
20
P2X3 antagonister, VR1 antagonister, NK1 og NK2 antagonister, NMDA antagonister,
mGluR antagonister og lignende.
Farmasøytiske formuleringer
[0164] Egnede administreringsformer er for eksempel tabletter, kapsler, løsninger, siruper,
emulsjoner eller inhalerbare pulvere eller aerosol-preparater. Innholdet av den farmasøytisk
25
effektive forbindelse(er) i hvert tilfelle bør være i området fra 0,1 til 90 vekt.%, fortrinnsvis
0,5 til 50 vekt.% av det totale preparat, dvs. i mengder som er tilstrekkelig for å oppnå
doseområdet spesifisert nedenfor.
[0165] Fremstillingene kan administreres oralt i form av en tablett, som et pulver, som et
30
pulver i en kapsel (f.eks. en hard gelatinkapsel), som en løsning eller suspensjon. Når
administrert ved inhalering kan den aktive substanskombinasjon være gitt som et pulver, som
NO/EP2513093
86
en vandig eller vandig-etanolisk løsning eller ved anvendelse av en
drivmiddelgassformulering.
[0166] Fortrinnsvis er derfor farmasøytiske formuleringer karakterisert ved at de inneholder
5
én eller flere forbindelser med formel (I) i henhold til de foretrukne utførelsesformer ovenfor.
[0167] Det er spesielt foretrukket hvis forbindelsene med formel (I) blir administrert oralt og
det er også spesielt foretrukket hvis den blir administrert én gang eller to ganger pr. dag.
Egnede tabletter kan oppnås for eksempel ved blanding den aktive substans(er) med kjente
10
tilsetningsmidler, for eksempel inerte fortynningsmidler så som kalsiumkarbonat,
kalsiumfosfat eller laktose, desintegreringsmidler så som maisstivelse eller alginsyre,
bindemidler så som stivelse eller gelatin, glattemidler så som magnesiumstearat eller talk
og/eller midler for forsinket frigjøring, så som karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat
eller polyvinylacetat. Tablettene kan også omfatte mange lag.
15
[0168] Belagte tabletter kan følgelig fremstilles ved belegging av kjerner produsert analogt
med tablettene med substanser normalt anvendt for tablettbelegg, for eksempel collidon eller
skjellakk, gummi arabicum, talk, titandioksid eller sukker. For å oppnå forsinket frigjøring
eller forhindre inkompabilitet kan kjernen også bestå av flere lag. Tilsvarende tablettbelegg
20
kan bestå av flere lag for å oppnå forsinket frigjøring, muligens ved anvendelse av
tilsetningensmidler nevnt ovenfor for tablettene.
[0169] Siruper inneholdende den aktive substanser eller kombinasjoner derav ifølge
oppfinnelsen kan i tillegg inneholde et søtningsmiddel så som sakkarin, cyclamat, glycerol
25
eller sukker og en snaksforsterker, f.eks. smaksmidler så som vanillin eller appelsinekstrakt.
De kan også inneholde suspensjonstilsetningsstoffer eller fortykningsmidler så som
natriumkarboksymetylcellulose, fuktemidler så som for eksempel kondensasjonsprodukter av
fettalkoholer med etylenoksid eller konserveringsmidler så som p-hydroksybenzoater.
30
[0170] Kapsler inneholdende én eller flere aktive substanser eller kombinasjoner av aktive
substanser kan for eksempel fremstilles ved blanding av de aktive substanser med inerte
bærere så som laktose eller sorbitol og pakking av disse i gelatinkapsler.
Egnede suppositorier kan fremstilles for eksempel ved blanding med bærere for dette formål,
så som nøytralt fett eller polyetylenglykol eller derivatene derav.
NO/EP2513093
87
[0171] Tilsetningsmidler som kan anvendes omfatter for eksempel vann, farmasøytisk
akseptable organiske løsningsmidler så som paraffiner (f.eks. petroleumfraksjoner),
vegetabilske oljer (f.eks. jordnøtt eller sesamolje), mono- eller polyfunksjonelle alkoholer
5
(f.eks. etanol eller glycerol), bærere så som f.eks. naturlig mineralpulvere (f.eks. kaoliner,
leirer, talk, kalk), syntetiske mineralpulvere (f.eks. svært dispergerte kiselsyre og silikater),
sukkere (f.eks. rørsukker, laktose og glukose), emulgeringsmidler (f.eks. lignin, brukt
sulfittavlut, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon) og glattemidler (f.eks.
magnesiumstearat, talk, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
10
[0172] For oral administrering kan tablettene selvfølgelig inneholde, bortsett fra de
ovennevnte bærere, additiver så som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat
sammen med forskjellige additiver så som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin og
lignende. Videre kan glattemidler så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk
15
anvendes samtidig for tabletteringsprosessen. I tilfellet av vandige suspensjoner kan de aktive
substanser kombineres med forskjellige smaksforsterkere eller fargestoffer i tillegg til
tilsetningensmidlene nevnt ovenfor.
[0173] Det er også foretrukket at forbindelsene med formel (I) administreres ved inhalering,
20
spesielt fortrinnsvis hvis de blir administrert én gang eller to ganger pr. dag. For dette formål,
forbindelsene med formel (I) er de gjort tilgjengelig i formser egnet for inhalering.
Inhalerbare preparater omfatter inhalerbare pulvere, drivmiddel-inneholdende oppmålt-dose
aerosol-preparater eller drivmiddel-frie inhalerbare løsninger, som eventuelt er til stede i
blanding med konvensjonelle fysiologisk akseptable tilsetningsmidler.
25
Innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse omfatter betegnelsen drivmiddel-frie
inhalerbare løsninger også konsentrater eller sterile klar-til-anvendelse inhalerbare løsninger.
Fremstillingenene som kan anvendes ifølge oppfinnelsen er beskrevet mer detaljert i neste del
av beskrivelsen.
Inhalerbere pulvere
30
[0174] Hvis den aktive substanser med formel (I) er til stede i blanding med fysiologisk
akseptable tilsetningsmidler kan følgende fysiologisk akseptable tilsetningsmidler anvendes
for å fremstille de inhalerbere pulvere ifølge oppfinnelsen: monosakkarider (f.eks. glukose
NO/EP2513093
88
eller arabinose), disakkarider (f.eks. laktose, sakkarose, maltose), oligo- og polysakkarider
(f.eks. dekstran), polyalkoholer (f.eks. sorbitol, mannitol, xylitol), salter (f.eks. natriumklorid,
kalsiumkarbonat) eller blandinger av disse tilsetningsmidler. Fortrinnsvis anvendes monoeller disakkarider, mens anvendelse av laktose eller glukose er foretrukket, spesielt, men ikke
5
utelukkende, i form av deres hydrater. For formålene ifølge oppfinnelsen er laktose det
spesielt foretrukne tilsetningsmiddel, mens laktose-monohydrat er mest spesielt foretrukket.
Metoder for fremstilling inhalerbare pulvere ifølge oppfinnelsen ved oppmaling og
mikronisering og til slutt sammenblanding komponentene er kjent teknikk.
Drivmiddel-inneholdende inhalerbare aerosol-preparater
10
[0175] Drivmiddel-inneholdende inhalerbare aerosol-preparater som kan anvendes ifølge
oppfinnelsen kan inneholde den aktive substanser med formel (I) oppløst i drivmiddelgassen
eller i dispergert form. Drivmiddelgasser som kan anvendes for å fremstille
inhaleringsaerosol-preparater ifølge oppfinnelsen er kjent teknikk. Egnede drivmiddelgasser
er valgt fra hydrokarboner så som n-propan, n-butan eller isobutan og halogenhydrokarboner
15
så som fortrinnsvis fluorerte derivater av metan, etan, propan, butan, cyklopropan eller
cyklobutan. Drivmiddelgasser nevnt ovenfor kan anvendes alene eller i blandinger derav.
Spesielt foretrukket drivmiddelgasser er fluorerte alkanderivater valgt fra TG134a (1,1,1,2tetrafluoretan), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan) og blandinger derav. Anvennelige
drivmiddel-drevne inhalering serosol-preparater innenfor omfanget ifølge oppfinnelsen kan
20
også inneholde andre bestanddeler så som medoppløsningsmidler, stabilisatorer,
overflateaktive midler, antioksidanter, glattemidler og pH justeringsmidler. Alle disse
bestanddeler er kjent på området.
Drivmiddel-frie inhalerbare løsninger
[0176] Forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis for å
25
fremstille drivmiddel-frie inhalerbare løsninger og inhalerbare suspensjoner. Løsningsmidler
anvendt for dette formål omfatter vandige eller alkoholiske, fortrinnsvis etanoliske løsninger.
Løsningsmidlet kan være vann i seg selv eller en blanding av vann og etanol. Løsningene eller
suspensjonene blir justert til en pH på 2 til 7, fortrinnsvis 2 til 5, ved anvendelse av egnede
syrer. pH kan justeres ved anvendelse av syrer valgt fra uorganiske eller organiske syrer.
30
Eksempler på spesielt egnede uorganiske syrer omfatter saltsyre, bromhydrogensyre,
salpetersyre, svovelsyre og/eller fosforsyre. Eksempler på spesielt egnede organiske syrer
NO/EP2513093
89
omfatter askorbinsyre, sitronsyre, eplesyre, vinsyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre,
eddiksyre, maursyre og/eller propionsyre etc. Foretrukne uorganiske syrer er saltsyre og
svovelsyrer. Det er også mulig å anvende syrene som allerede har dannet et syreaddisjonssalt
med én av de aktive substansene. Av de organiske syrer er askorbinsyre, fumarsyre og
5
sitronsyre foretrukket. Om ønsket kan blandinger av syrene ovenfor også anvendes, spesielt i
tilfellet av syrer som har andre egenskaper i tillegg til deres surgjørende kvaliteter, f.eks. som
smakstilsetninger, antioksidanter eller komplekseringsmidler, så som for eksempel sitronsyre
eller askorbinsyre. Ifølge oppfinnelsen er det spesielt foretrukket å anvende saltsyre for å
justere| pH.
10
Medoppløsningsmidler og/eller andre tilsetningsmidler kan tilsettes til de drivmiddel-frie
inhalerbare løsninger anvendt for formålet ifølge oppfinnelsen. Foretrukne
medoppløsningsmidler er de som inneholder hydroksylgrupper eller andre polAr-grupper,
f.eks. alkoholer - spesielt isopropylalkohol, glykoler - spesielt propylenglykol,
polyetylenglykol, polypropylenglykol, glykolether, glycerol, polyoksyetylen alkoholer og
15
polyoksyetylen fettsyreestere. Betegnelsene tilsetningsmidler og additiver i denne
sammenheng betyr hvilke som helst farmakologisk akseptable substanser som ikke er en aktiv
substans, men som kan formuleres med den aktive substans eller substanser i det
farmakologisk egnede løsningsmiddel for å forbedre de kvalitative egenskaper av den aktive
substansformuleringen. Fortrinnsvis har disse substanser ingen farmakologisk effekt eller, i
20
forbindelse med den ønskede terapi og ingen merkbar eller i det minste ingen uønskede
farmakologiske effekter. Tilsetningensmidler og additiver omfatter for eksempel
overflateaktive midler så som soya lecitin, oleinsyre, sorbitnestere, så som polysorbater,
polyvinylpyrrolidon, andre stabilisatorer, komplekseringsmidler, antioksidanter og/eller
konserveringsmidler for å garantere eller forlenge holdbarheten til den ferdige farmasøytiske
25
formulering, smakstilsetninger, vitaminer og/eller andre additiver kjent på området.
Additivene omfatter også farmakologisk akseptable salter så som natriumklorid som isotonisk
middel. De foretrukne tilsetningsmidler omfatter antioksidanter så som askorbinsyre, for
eksempel forutsatt at det har ikke allerede vært anvendt for å justere pH, vitamin A, vitamin
E, tocopheroler og lignende vitaminer eller provitaminer som forekommer i
30
menneskekroppen. Konserveringsmidler kan anvendes for å beskytte formuleringen mot
forurensning med patogener. Egnede konserveringsmidler er de som er kjent på området,
spesielt cetylpyridiniumklorid, benzalkoniumklorid eller benzosyre eller benzoater så som
natriumbenzoat i konsentrasjonen kjent fra tidligere teknikk.
For behandlingensformene beskrevet ovenfor inneholdende klar-til-anvendelsesforpakninger
NO/EP2513093
90
av et medikament for behandling av respiratoriske plager en vedlagt beskrivelse omfattende
for eksempel ordene respiratorisk sykdom, COPD eller astma, et pteridin og én eller flere
kombinasjonspartnere valgt fra de ovenfor beskrevne.
Eksperimentelle prosedyrer og synteseeksempler
5
LISTE MED FORKORTELSER
[0177]
CAN
acetonitril
APCI atmosfæretrykk kjemisk ioniosasjon (i MS)
Ctrl
10
control
DAD diodearraydetektor
DMA N,N-dimetylacetamid
DMF N,N-dimetylformamid
DMSO dimetyl sulfoksid
15
EI
elektron impact (i MS)
ESI
elektrospray ionisasjon (i MS)
Ex
eksempel
GC/MS
H
gaskromatografi med massspetrometrisk deteksjon
time(r)
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium heksafluorfosfat
20
HPLC høytrykksvæskekroamtografi
HPLC/MS
koplet høytrykksvæskekroamtografi og massspetrometrisk deteksjon
Min
minutter
MS
massespektrometri
NMR kjernemagnetisk resonans
25
NMP N-Metyl-2-pyrrolidinon
Rt
retensjonstid (i HPLC)
Sec
sekundær
TBTU O-(1H-benzo-1,2,3-triazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetrametyluronium tetrafluorborat
30
Tert
tertiær
TFA
trifluoreddiksyre
THF
tetrahydrofuran
TLC
tynnsjiktskormatografi
NO/EP2513093
91
UV
ultrafiolett absorpsjon
ANALYTISK METODER
HPLC metoder
5
Metoder:
[0178]

IE
Kolonne:
Symmetry C8, 5 µm, 3 x 150 mm
Mobil fase:
A = (10 nM vandig løsning av NH4COOH) + 10% ACN;
B = ACN + 10% (10 nM vandig løsning av NH4COOH).
10
Strømningshastighet: 1200 µL/min
Gradient:

15
A (100%) i 1,5 min deretter til B (100%) i 10 min i 3 min
1E (Hydro)
Kolonne:
Synergy Hydro RP80A, 4 µm, 4,6 x 100 mm
Mobil fase:
A = (10 nM vandig løsning av NH4COOH) + 10% ACN;
B = ACN + 10% (10 nM vandig løsning av NH4COOH).
Strømningshastighet: 1200 µL/min
Gradient:
A (100 %) i 1,5 min deretter til B (100 %) i 10 min i 3 min
Utstyr:
20
[0179]
Instrument: HPLC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD,
25
Deteksjon:
UV @ 254nm
Deteksjon:
Finnigan MSQ, quadrupole
Ion kilde:
APCI
Metoder:
[0180]
NO/EP2513093
92

2F
Kolonne:
Symmetry Shield RP8, 5µm, 4,6 x 150 mm
Mobil fase:
A = (H2O + HCOOH 0,1%) + 10% ACN B = ACN + 10% (H2O + 0,1%
HCOOH)
Strømningshastighet: 1000 µL/min
5
Gradient:

A/B (95/5 %) i 1,5 min deretter til A/B (5/95 %) i 10 min i 1,5 min
2M
Kolonne:
Symmetry Shield RP8, 5µm, 4,6 x 150 mm
Mobil fase:
A = (H2O + HCOOH 0,1%) + 10% ACN B = ACN + 10% (H2O + 0,1%
HCOOH)
10
Strømningshastighet: 1200 µL/min
Gradient:
A/B (90/10 %) i 1,5 min deretter til A/B (5/95 %) i 10 min i 2 min
Utstyr:
[0181]
15
Instrument: HPLC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, LCQDuo Ion Felle
Deteksjon:
UV λ 254 nm
Deteksjon:
Finnigan LCQDuo Ion Felle
Ion kilde:
ESI
Metode:
20
[0182]

2FF
Kolonne:
Symmetry Shield RP8, 5µm, 4,6 x 150 mm
Mobil fase:
A = (H2O + HCOOH 0,1%) + 10% ACN B = ACN + 10% (H2O + 0,1%
HCOOH)
25
Strømningshastighet: 1000 µL/min
Gradient:
Utstyr:
A/B (95/5 %) i 1,5 min deretter til A/B (5/95 %) i 10 min i 1,5 min
NO/EP2513093
93
[0183]
Instrument: HPLC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, LCQFLEET Ion Felle
5
Deteksjon:
UV λ 254 nm
Deteksjon:
Finnigan LCQDuo Ion Felle
Ion kilde:
ESI
Metoder:
[0184]

10
2Ia (isokratisk)
Kolonne:
DAICEL Chiralpack SOM-H 5 µm, 4,6x250 mm
Mobil fase:
A = Heksan; B = EtOH A/B = 98/2%
Strømningshastighet: 1 ml/min

2Ib (isokratisk)
Kolonne:
DAICEL Chiralpack SOM-H 5 µm, 4,6x250 mm
Mobil fase:
A = Heksan; B = EtOH; A/B = 95/5%
Strømningshastighet: 1 ml/min
15


20
2Ic (isokratisk)
Kolonne:
DAICEL Chiralpack SOM-H 5 µm, 4,6x250 mm
Mobil fase:
A = Heksan; B = EtOH; A/B = 70/30%
2J (isokratisk)
Kolonne:
DAICEL Chiralpack AD-H 5 µm, 4,6x250 mm
Mobil fase:
A = Heksan; B = Isopropanol; A/B = 98/2%
Strømningshastighet: 1 ml/min

25
2Ja (isokratisk)
Kolonne:
DAICEL Chiralpack AD-H 5 µm, 4,6x250 mm
Mobil fase:
A = Heksan; B = Isopropanol; A/B = 80/20%
Strømningshastighet: 1 ml/min
NO/EP2513093
94

2K (isokratisk)
Kolonne:
DAICEL Chiralcel OJ-H 5 µm, 4,6x250 mm
Mobil fase:
A = Heksan; B = EtOH; A/B = 85/15%
Strømningshastighet: 1 ml/min

5
2Ka (isokratisk)
Kolonne:
DAICEL Chiralcel OJ-H 5 µm, 4,6x250 mm
Mobil fase:
A = Heksan; B = EtOH; A/B = 98/2%
Strømningshastighet: 1 ml/min
Utstyr
10
[0185]
Instrument: LC Agilent Technologies. HPLC 1100 Serie, DAD Versjon A.
Deteksjon:
UV 220 - 300nm
Metode:
[0186]
15
• 2Ha
Kolonne:
Mobil fase:
MERCK; Chromolith Flash; RP18e; 25x4,6 mm
A = Vann + 0,1% HCOOH; B = ACN + 0,1% HCOOH
Strømningshastighet:
1,6 µL/min
Gradient:
%B
Minutter
10
0,00
90
2,70
90
3,00
10
3,30
20
Utstyr:
NO/EP2513093
95
[0187]
Instrument: Agilent Technology; HP 1100 Series , DAD
5
Deteksjon:
UV 190 - 400 nm
Deteksjon:
Agilent Technology; HP 1100 MSD
Ion kilde:|
ESI +
Metoder:
[0188]

10
2 Ga
Kolonne:
ACKITY UPLC BEH C18, 1,7um, 2,1 x 50 mm
Mobil fase:
A = (NH4COOH 5mM) + 10% ACN B = ACN + 10% vann
Strømningshastighet: 700 µL/min
Gradient:
fra A/B (100/0 %) til A/B (0/100 %) i 2,4 min, deretter A/B (0/100 %) i
0,3 min
15

2 Gb
Kolonne:
ACKITY UPLC HSS C18, 1,7um, 2,1 x 50 mm
Mobil fase:
A = Vann + 0,0,5% TFA; B = ACN + 0,1% vann
Strømningshastighet: 700 µL/min
Gradient:
fra A/B (100/0 %) til A/B (0/100 %) i 2,4 min, deretter A/B (0/100 %) i
0,3 min
20
Utstyr:
[0189]
25
Instrument:
Ackity UPLC/MS WATERS
Deteksjon:
Waters PDA (total scan)
Deteksjon:
Waters ELSD
Deteksjon:
Waters SQD
Ion kilde:
ESI
NO/EP2513093
96
GC-MS metoder:
Metoder:
[0190]

5
3A
Kolonne:
Agilent DB-5MS, 25m x 0,25mm x 0,25 µm
Bæregass:
Helium, 1 ml/min konstant strøm
Ovnprogram: 50°C (hold 1 min.), til 100°C i 10°C / min, til 200°C i 20°C / min, til
300°C i 30°C / min

10
3B
Kolonne:
Agilent DB-5MS, 25m x 0,25mm x 0,25 µm
Bæregass:
Helium, 1 ml/min konstant strøm
Ovnprogram: 80°C til 110°C i 10°C / min (hold 40 min), til 280°C i 30°C / min
Utstyr
[0191]
15
Instrument: GC/MS Finnigan TRACE GC, TRACE MS quadrupole
Deteksjon:
TRACE MS quadrupole
Ion kilde:
EI
MIKROBØLGEOPPVARMING:
[0192]
20

Discover® CEM instrumenter, utstyrt med 10 og 35 ml kar.
NO/EP2513093
97
SYNTESE AV MELLOMPRODUKTER
Mellomprodukt 1a
[0193]
5
[0194] Kaliumhydroksid (37,9 g, 0,67 mol) ble suspendert i 200 ml tørr etanol, formamidin
acetat (28,1 g, 0,27 mol) og kommersielt tilgjengelig dietyloksalpropionat (50 ml, 0,27 mol)
ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt under tilbakeløp natten over. Reaksjonsblandingen
ble avkjølt til romtemperatur og fellingen dannet ble filtrert, vasket med etanol og dietyleter,
oppløst i 200 ml vann og løsningen oppnådd surgjort med en 37% vandig løsning av saltsyre
10
inntil pH=2. Den sure vandig løsningen ble konsentrert under vakuum og det oppnådde
residuet ble suspendert og omrørt i 100 ml metanol. De uoppløselige uorganiske salter ble
filtrert fra. Løsningen ble konsentrert. 15 g (97,4 mmol) av den ønskede forbindelse ble
oppnådd.
Mellomprodukt 1b
15
[0195]
ble syntetisert analogt med Mellomprodukt 1a, ved å starte fra acetamidinhydroklorid.
Mellomprodukt 1c
[0196]
20
NO/EP2513093
98
[0197] Dietylmetylmalonat (17 ml, 107 mmol) ble satt til natriummetoksid (30% i metanol,
101 ml, 547 mmol) og omrørt i 15 min ved 0°C. En løsning av kommersielt tilgjengelig Ometylisoureahydroklorid (14,5 g, 131 mmol) i 20 ml MeOH ble satt dråpevis til
5
reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C. Deretter ble
reaksjonsblandingen oppvarmet i 2 timer ved 65°C. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Vann ble satt til residuet og oppvarmet i 10 min ved 50°C. Blandingen ble surgjort ved
tilsetning av eddiksyre inntil pH 4 og deretter avkjølt i et isbad. Det dannede presipitat ble
filtrert og vasket med isvann, hvilket gir det ønskede produkt (13,8 g).
10
Mellomprodukt 1d
[0198]
ble syntetisert analogt med mellomprodukt 1c ved å starte fra kommersielt tilgjengelig 2,2,2,trifluor-acetamidin.
15
Mellomprodukt 2a
[0199]
[0200] Mellomprodukt 1a (7,0 g, 45,4 mmol) ble suspendert i 35 ml tionylklorid (0,45 mol),
20
0,10 ml DMF ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. 8,6 g (45 mmol) av det ønskede produkt ble
oppnådd og anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Mellomprodukt 2b
NO/EP2513093
99
[0201]
ble syntetisert analogt med Mellomprodukt 2a, ved å starte fra Mellomprodukt 1b.
Mellomprodukt 2c
5
[0202]
ble syntetisert analogt med Mellomprodukt 2a ved å starte fra kommersielt tilgjengelig 6hydroksypyrimidin-4-karboksylsyre.
Mellomprodukt 2d
10
[0203]
[0204] Mellomprodukt 1c (1,9 g, 12,2 mmol) ble satt til fosforylklorid (17 ml) og
reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til
15
0°C og behandlet med 4 N NaOH. Deretter ble den urensede blandingen ekstrahert med
diklormetan. De kombinerete organiske faser ble konsentrert under vakuum. Residuet ble
renset ved omvendt fase HPLC, hvilket gir det ønskede produkt.
Mellomprodukt 2e
[0205]
20
NO/EP2513093
100
[0206] Kommersielt tilgjengelig 1-klor-N,N,2-trimetylpropenylamin (70,5 µl, 533 µmol) ble
langsomt satt til en løsning av kommersielt tilgjengelig 4-klor-6-metoksy-pyridin-2karboksylsyre (50 mg, 267 µmol) i 3 ml dichorometan ved 0°C og reaksjonsblandingen ble
5
omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket gir det
ønskede produkt (55 mg) som ble anvendt i neste trinn uten rensning.
Mellomprodukt 2f
[0207]
10
[0208] Tionylklorid (11,2 ml, 155 mmol) og DMF (250 µl) ble satt til en løsning av
mellomprodukt 1d (3,0 g, 15,5 mmol) i 9 ml diklormetan og reaksjonsblandingen ble
tilbakeløpskokt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og behandlet med 4 N
NaOH. Deretter ble den urensede blandingen ekstrahert med diklormetan. De kombinerte
organiske faser ble konsentrert under vakuum, hvilket gir det ønskede produkt (2,7 g).
15
Mellomprodukt 3a
[0209]
20
[0210] Kaliumkarbonat (43,34 g, 0,31 mol) ble suspendert i 350 ml tørr etanol. En løsning av
Mellomprodukt 2a (20 g, 0,10 mol) i 10 ml diklormetan ble tilsatt langsomt ved 0°C.
Reaksjonsblandingen fikk nå romtemperatur og omrørt i 1 time. Kaliumkarbonat ble filtrert
fra og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved flash
kromathografi (BIOTAGE SP1; silikagelpatron: 65i; elueringsmiddel:
25
diklormetan/etylacetat=95/5%). 5,3 g (26 mmol) av den ønskede forbindelse ble oppnådd.
NO/EP2513093
101
Mellomprodukt 3b
[0211]
ble syntetisert analogt med Mellomprodukt 3a, ved å starte fra Mellomprodukt 2b.
5
Mellomprodukt 4a
[0212]
[0213] Til en løsning av litiumbromid (24 g, 277,06 mmol) i 500 ml tørr tetrahydrofuran,
omrørt under nitrogen-atmosfære ble kobber(I) bromid (19,87 g, 138,52 mmol) tilsatt.
10
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil en løsning ble oppnådd. Deretter
ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og en 0,5M løsning av kommersielt tilgjengelig 4tolyl magnesiumbromid i THF (277,05 ml, 138,52 mmol) ble tilsatt. Deretter ble kommersielt
tilgjengelig 4-klorkarbonyl-smørsyre-etylester (19 g, 115,44 mmol) tilsatt og
reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 18 timer.
15
500 ml av en mettet vandig ammoniumklorid-løsning ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble
ekstrahert to ganger med diklormetan. Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig
natriumbikarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum.
Råproduktet (20 g) ble anvendt i neste trinn uten noen rensning.
Mellomprodukt 5a
20
[0214]
[0215] Til en løsning av mellomprodukt 4a (20 g, 90,80 mmol) i 50 ml tetrahydrofuran ble
50 ml vann og litiumhydroksid-monohydrat (11,43 g, 274,40 mmol) tilsatt og
reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 1 time.
NO/EP2513093
102
[0216] Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og fasene separert. Vannfasen ble
surgjort med vandig HCl (37%) inntil pH 1 og deretter ekstrahert med diklormetan. Den
organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble
5
utgnidd med diisopropyleter. Løsningsmidlet ble fjernet ved filtrering hvilket gir det ønskede
produkt (13 g, 63,10 mmol).
Mellomprodukt 6a
[0217]
10
[0218] En suspensjon av Mellomprodukt 5a (11,5 g, 55,76 mmol) i 250 ml vann ble avkjølt
til 10°. Deretter ble kaliumhydroksid (7,82 g, 139,4 mmol) og natrium-borhydrid (1,83 g,
48,51 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen fikk nå romtemperatur og omrørt i 2 timer. 13 ml
av en 12M vandig saltsyre ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat.
Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum, hvilket gir
15
råproduktet (11 g, 52,82 mmol).
[0219] Følgende mellomprodukter ble syntetisert analogt med Mellomprodukter 4a, 5a og 6a.
4-((Trifluor-metyl-fenyl)magnesium-bromid
Keto-ester mellomprodukt
Kilde/Referanse
Utgangsforb. Grignard
STRUKTUR
Syntese analogt
med mellomprodukt
5a
STRUKTUR
Hydroksy-syre
mellomprodukt
Syntese analogt med mellomprodukt
4a
Keto-syre mellomprodukt
NO/EP2513093
103
Syntese analogt
med mellomprodukt
6a
STRUKTUR
3-((Trifluor-metyl-fenyl)magnesiumbromid
Kommersielt tilgjengelig
3-Tolyl-magnesiumbromid
Kommersielt tilgjengelig
4-klor-fenyl magnesiumbromid
Kommersielt tilgjengelig
Fenylmagnesium bromid
NO/EP2513093
104
NO/EP2513093
4-((Trifluor-metoksy)-fenyl)magnesiumbromid
Kommersielt tilgjengelig
4-fluor-metyl-fenyl-magnesiumbromid
Komersielt tilgjengelig
(6-(Trifluor-metyl-fenyl)magnesiumbromid
105
* 6-(Trifluor-metyl)pyridin-3-yl)magnesiumbromid ble fremstilt ved tilsetning av 5 ml tørr
tetrahyrdrofuran og 0,061 ml (0,061 mmol) av 1M løsning av diisobutylaluminiumhydrid i heksan
til magnesiumringer (3,9 g, 160 mmol) og litiumklorid (6,27 g, 148 mmol). Reaksjonsblandingen
ble omrørt ved 0⁰C i 5 min, deretter ble en løsning av (6-(trifluro-metyl)pyridin-3-yl)-bromid
(7,5g, 32,2 mmol) i 30 ml tørr tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble tillatt å
nå romtemperatur, omrørt i 30 min. og brukt direkte.
Mellomprodukt 7a
[0220]
NO/EP2513093
106
[0221] Mellomprodukt 6a (6 g, 28,81 mmol) ble oppløst i 100 ml diklormetan. 1,5 ml
trifluoreddiksyre ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 50 ml diklormetan og vasket med 50 ml av en mettet
5
vandig natriumbikarbonat-løsning og vann. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat
og fjernet under vakuum, hvilket gir det ønskede produkt (4,38 g (23,0 mmol).
Mellomprodukt 8a
[0222]
10
[0223] En løsning av mellomprodukt 7a (4,38 mg, 3,94 mmol) i 110 ml diklormetan ble
avkjølt til -78°C. Deretter ble en 1M løsning av diisobutylaluminiumhydrid (46,15 ml, 46,15
mmol) i diklormetan tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 120 min.
Omdannelsen til laktol mellomprodukt ble bekreftet ved GC-MS analyse av en prøve av
reaksjonsblandingen behandlet med vann og ekstrahert med diklormetan. 100 ml metanol ble
15
tilsatt ved -78°C og reaksjonsblandingen fikk nå romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble
konsentrert under vakuum og det oppnådde råproduktet ble utgnidd med etyleter. Fellingen
ble filtrert fra og vasket med etyleter. Den organiske fasen ble fjernet under vakuum, hvilket
gir rå laktol (4,4 g, 22,9 mmol). Laktolet ble oppløst i 80 ml tørr diklormetan og avkjølt til
0°C. Deretter ble trietylamin (4,96 ml, 34,33 mmol), eddiksyreanhydrid (2,54 ml, 27,46
20
mmol) og 4-dimetylaminopyridin (279,59 mg, 2,29 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk
nå romtemperatur og omrørt i 1 time. En mettet vandig natriumbikarbonat-løsning ble tilsatt
og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen ble tørket over
natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved flash kromatografi
(Biotage SP1 patron 50 g, elueringsmiddel: cykloheksan/etylacetat=95/5), hvilket gir ønsket
25
produkt (4 g, 17,1 mmol).
[0224] Følgende mellomprodukter ble syntetisert analogt med Mellomprodukter 7a og 8a.
NO/EP2513093
107
STRUKTUR
Synteseanalogtmedmed
mellomprodukt8a
Laktol-acetat
mellomprodukt
Lakton mellomprodukt
Utgangsf.Hydroksysyre
mellomprodukt
Syntese analogt med mellomprodukt 7a
STRUKTUR
NO/EP2513093
108
Mellomprodukt 9a
[0225]
5
[0226] Trimetylsilylcyanid (0,52 ml, 4,16 mmol) og borontrifluorideterat (0,27 ml, 2,22
mmol) ble satt til en løsning av Mellomprodukt 8a (650 mg, 2,77 mmol) i 50 ml acetonitril
under nitrogen-atmosfære ved romtemperatur.Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, hvilket gir det ønskede produkt
(blanding av diastereoisomerer).
10
GC/MS (metode 3A) Rt = 10,47 min og 10,68 min (diastereoisomer-blanding, forhold
trans/cis = 8/2)
Mellomprodukt 10a
[0227]
15
[0228] Mellomprodukt 9a ble renset ved flash kromatografi (Biotage SP1 patron 25 g,
elueringsmiddel: cykloheksan/etylacetat=99/1). 400 mg diastereomer ren trans stereoisomer
ble oppnådd (racemat, relativ konfigurasjon tilordnet ved NMR).
GC/MS (metode 3A) Rt = 10,47 min
Mellomprodukt 11a
NO/EP2513093
109
[0229]
[0230] Ytterligere eluering av kolonnen ga 100 mg av diastereomer ren cis stereoisomer
5
(racemat, relativ konfigurasjon tilordnet ved NMR).
GC/MS (metode 3A) Rt = 10,68 min
[0231] Mellomprodukt 11a ble også oppnådd ved epimerisering av Mellomprodukt 10a:
Mellomprodukt 10a (3,2 g, 15 mmol) oppløst i 40 ml tetrahydrofuran. Kalium-tert-butoksid
10
(178 mg, 1 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time.
Det faste stoffet ble fjernet ved filtrering og reaksjonsblandingen ble konsentrert under
vakuum. Råproduktet ble renset ved flash kromatografi (Biotage SP1 patron 50 g,
elueringsmiddel: cykloheksan/etylacetat=99/1). 1,45 g de ønskede cis diastereoisomer ble
oppnådd.
15
[0232] Følgende mellomprodukter ble syntetisert analogt med Mellomprodukter 9a, 10a og
11a.
NO/EP2513093
STRUKTUR
Synteseanalogtmed
mellomprodukt10a
Syntesteanalogtmed
mellomprodukt11a
mellomprodukt
mellomprodukt
Utgangsf. Laktol-acetat
mellomprodukt
Synteseanalogtmed
mellomprodukt9a
mellomprodukt
110
STRUKTUR
STRUKTUR
NO/EP2513093
111
Mellomprodukt 12a
[0233]
5
[0234] Racemisk Mellomprodukt 11a (1,17 g, 2,06 mmol) ble separert ved chiral HPLC
(semi-preparativ kolonne). 400 mg (1,99 mmol) ble oppnådd som enkelt stereoisomer.
Chiral HPLC (metode 2Ia isokratisk): Rt = 8,74 min
Mellomprodukt 13a
[0235]
10
[0236] Ytterligere eluering av kolonnen ga 390 mg (1,94) av den tilsvarende enkelt
enantiomer. Chiral HPLC (metode 2Ia isokratisk): Rt = 9,06 min
Absolutt stereokjemi ble bestemt ved røntgenkrystallografi:
NO/EP2513093
112
Absolutt stereokjemi ble avledet ved rafinering av unormale dispersjonsdata.
Mens en utvetydig tilordning ikke er mulig på grunn av mangelen på tunge atomer ga Flack
parameteren en klar tendens mot den angitte chirale konfigurasjon.
Krystall Data: C13 H15 N1 O1 Mr = 201,26, ortorhombic, P212121, a=8,0519(16)Å,
5
b=11,185(2)Å, c=12,637(3)Å, V = 1138,2(4)Å3, Z = 4, Dx = 1,175 g/cm3, 1= 1,542 Å , m =
0,58mm-1, F(000) = 423, T = 100(1) K. Dataoppsamling: 12235 målte refleksjoner,
1888/1130 unike, Rint= 0,079. Rafinering: 138 parametere; hydrogenatomer ble omfattet som
ridende atomer, S =1,02, R1 = 0,052 i 1393 refleksjoner med Fo > 4sig(Fo), wR = 0,128
(Vekt w=1/[s2(Fo2)+(0,0864P)2+0,0P] hvor P=(Fo2+2Fc2)/3, største forskjellige topp: 0,31
e/Å3; størtse forskjellige dump -0,22 e/Å3, Flack= 0,2(5).
sterokjemi
Absolutt stereokjemi
som vist *
STRUKTUR
Relativ stereokjemi cis
STRUKTUR
Andre enkle syn-stereoisomer
Første enkle syn-stereoisomer
Chiral HPLC metode
[0237] Følgende mellomprodukter ble separert analogt med Mellomprodukter 12a og 13a.
Utgangsf. Syn-racemat
10
NO/EP2513093
Relativ stereokjemi cis
Relativ stereokjemi cis
Relativ stereokjemi cis
Relativ stereokjemi cis
113
*Absolutt stereokjemi for mellomprodukt 12b ble tilordnet ved rensing av avvikende dispersjonsdata
for Mellomprodukt 12b. Da en klar tilordning ikke er mulig pga fravær av tunge atomer, ga Flack
parameteren en klar tendens mot den indikerte chirale konfigurasjonen.
Krystalldata:
ortorombisk,
Dataoppsamling: 8980 målte refleksjoner
unik
ridende atomer
Raffinering: 164 parametere; hydrogenatomer ble inkludert som
Refleksjoner med FO>4sig(Fo),wR = 0,167
hvor P=(Fo2+2Fc2)/3, største differansetopp
(Vekt = v
største differansehull -0,39 c/Å3, Flack =0,2(3).
Mellomprodukt 14a
NO/EP2513093
114
[0238]
[0239] Mellomprodukt 9a ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran, en 1M løsning av boran5
tetrahydrofurankompleks (3,28 ml, 3,28 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt
ved romtemperatur i 18 timer. 20 ml av en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og 50 ml
dicholometan ble tilsatt. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert
under vakuum. 90 mg (0,44 mmol) av det ønskede produkt ble oppnådd.
Mellomprodukt 15a
10
[0240]
ble syntetisert analogt med Mellomprodukter 14a ved å starte fra mellomprodukt 11 a
Mellomprodukt 16a
[0241]
15
ble syntetisert analogt med Mellomprodukter 14a ved å starte fra mellomprodukt 12a.
Absolutt stereokjemi kjent.
Mellomprodukt 17a
[0242]
20
ble syntetisert analogt med mellomprodukt 14a ved å starte fra mellomprodukt 13a. Absolutt
stereokjemi kjent.
NO/EP2513093
115
Utgangsmellomprodukt
STRUKTUR
mellomprodukt
Syntese analogt med mellomprodukt 15a
mellomprodukt
Syntese analogt med mellomprodukt 14a
Utgangsmellomprodukt
[0243] Følgende mellomprodukter ble syntetisert analogt med Mellomprodukter 14a og 15a.
STRUKTUR
NO/EP2513093
116
[0244] Følgende mellomprodukter ble syntetisert analogt med Mellomprodukter 16a og 17a.
stereokjemi
STRUKTUR
Relativ stereokjemi
cis *
Absolutt stereokjemi
som vist
mellomprodukt
STRUKTUR
Syntese analogt med mellomprodukt
17a
utgangsmellomprodukt
mellomprodukt
utgangsmellomprodukt
Syntese analogt med mellomprodukt
16a
5
NO/EP2513093
Relativ stereokjemi cis
Relativ stereokjemi cis
Relativ stereokjemi cis
Relativ stereokjemi cis
117
* Vist stereokjemi tilsvarer stereoselektiv syntese av mellomprodukt ved anvendelse av (S,S)teth-TsDpen ruteniumklorid (Johnson Matthey Catalysts).
5
Mellomprodukt 18a
[0245]
NO/EP2513093
118
[0246] 3-metoksy-tetrahydro-pyran-4-on* (1 g, 7,68 mmol), kommersielt tilgjengelig (R)(+)-1-fenyletylamin (0,99 ml, 7,68 mmol) og Raney-Nikkel (200 mg) i 10 ml tørr etanol ble
omrørt under en hydrogenatmosfære (5 bar) i 15 dager. Reaksjonsblandingen ble fortynnet
med 20 ml metanol og 20 ml tetrahydrofuran, omrørt i 15 minutter, filtrert gjennom et celitt5
sjikt og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble lastet på en SCX patron (50 g). Patronen
ble vasket med metanol og det ønskede produkt ble eluert med en 7 M løsning av ammoniakk
i metanol. Den basiske organiske fasen ble konsentrert under vakuum og råproduktet ble
renset ved flash kromatografi (diklormetan/metanol= 98/2%) for å oppnå 710 mg (3,02 mmol)
av det ønskede produkt som enkelt stereoisomer (diastereoisomer renhet bekreftet og relativ
10
cis stereokjemi tilordnet ved NMR).
GC/MS (metode 3B) Rt = 35,04 min
* Tetrahedron Letters, 2005 , 447 - 450
Mellomprodukt 18b
[0247]
15
ble syntetisert analogt med Mellomprodukt 18a, ved å starte fra 3-metoksy-tetrahydro-pyran4-on og kommersielt tilgjengelig (S)-(-)-1-fenyletylamin (diastereoisomere renhet bekreftet
og relativ cis-konfigurasjon tilordnet ved NMR).
GC/MS (metode 3B) Rt = 35,04 min
20
Mellomprodukt 19a
[0248]
[0249] Mellomprodukt 18a (1,18 g, 5,01 mmol), Pd/C 10% (200 mg) og eddiksyre (0,3 ml,
5,01 mmol) i 20 ml metanol ble omrørt under en hydrogenatmosfære (5 bar) i 18 timer.
25
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 20 ml metanol, omrørt i 15 minutter, filtrert gejjon et
celitt-sjikt og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble lastet på en SCX patron (50 g).
NO/EP2513093
119
Patronen ble vask med metanol og det ønskede produkt ble eluert med en 7 M løsning av
ammoniakk i metanol. Den basiske organiske fasen ble konsentrert under vakuum og 513 mg
(3,91 mmol) det ønskede produkt ble oppnådd som enkelt stereoisomer.
Mellomprodukt 19b
5
[0250]
ble syntetisert analogt med Mellomprodukt 19a, ved å starte fra Mellomprodukt 18b.
Mellomprodukt 20a
[0251]
10
[0252] N-metyl-N-piperidin-4-yl-metansulfonamidhydroklorid (11 g, 47,91 mmol;
WO2009/47161) ble suspendert i 200 ml 1,2-dikloretan, N,N-diisopropyletylamin (17,12 ml,
96,17 mmol) og kommersielt tilgjengelig 1-(tert-butoksykarbonyl)-piperidin-4-on (9,58 g,
48,08 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min.
15
Natriumtriacetoksyborhydrid (12,23 g, 57,50 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble
omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og
vasket med en vandig mettet natriumbikarbonat-løsning. Den organiske fasen ble tørket over
natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset ved flash kromatografi
(Biotage SP1; silikagel patron: 65i; elueringsmiddel: etylacetat/metanol=50/50%) for å oppnå
20
7,2 g (19,2 mmol) av den ønskede forbindelse.
Mellomprodukt 21a
NO/EP2513093
120
[0253]
[0254] Mellomprodukt 20a (7,2 g, 19,2 mmol) ble suspendert i 20 ml 1,4-dioksan, en 4M
løsning av saltsyre (48 ml, 192 mmol) i 1,4-dioksan ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen
5
ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under
vakuum. 6,3 g (18 mmol) av den ønskede forbindelse ble oppnådd.
[0255] Følgende mellomprodukter ble syntetisert analogt med Mellomprodukter 20a og 21a.
10
Syntese analogt med
mellomprodukt 21a
STRUKTUR
Diamino mellomprodukt
Karbamat mellomprodkt
Kilde/referanse
Utgangsmellomprodukt
Kilde/referanse
Kommersielttilgjengelig Kommersielttilgjengelig
1-(tert-butoksykarbonyl)-4oksopiperidin
1-(tert-butoksykarbonyl)-4oksopiperidin
Utgangsmellomprodukt
Syntese analogt med mellomprodukt 20a
STRUKTUR
3-metoksy-tetrahydro-pyran-4-on
4-amino-piperidin-1-karboksylsyre tertbutyl-ester
Kommersielttilgjengelig
3-fluor-tetrahydro-pyran-4-on
4-amino-piperidin-1-karboksylsyre tertbutyl-ester
Kommersielttilgjengelig
Laget analogt med N-metyl-N-piperidin-4yl-matansulfonadim ved å starte fra
etansulfonylklorid (se mellomprodukt 20a)
N-metyl-N-piperidin-4-yl-etansulfonamid
Kommersielt tilgjengelig
1-(tert-butoksykarbonyl)-4-oksopiperidin
NO/EP2513093
121
NO/EP2513093
Kommersielttilgjengelig
1-(tert-butoksykarbonyl)-piperidin-4on
Kommersielttilgjengelig
3H-spirol[1-benzofuran-2,4’-piperidin
122
Mellomprodukt 22
[0256]
5
[0257] Kommersielt tilgjengelig piperidin-4-yl-karbaminsyre-tert-butylester (6 g, 30 mmol)
og kommersielt tilgjengelig 1-(benzyloksykarbonyl)-4-oksopiperidin (9,6 g, 48 mmol) ble
oppløst i 50 ml diklormetan og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min;
natriumtriacetoksyborhydrid (12,23 g, 57,5 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble
omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan
10
og vasket med en vandig mettet natriumbikarbonat-løsning. Den organiske fasen ble tørket
over natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble behandlet med
aceton/isopropyleter og fellingen oppnådd ble filtrert fra. 8,4 g (20 mmol) det ønskede
produkt ble oppnådd.
Mellomprodukt 23
15
[0258]
NO/EP2513093
123
[0259] En løsning av mellomprodukt 22 (8,4 g, 20 mmol) i 150 ml 1,4-dioksan ble avkjølt til
0°C. Deretter ble 12,6 ml (50 mmol) av en 4M løsning av saltsyre i 1,4-dioksan tilsatt
dråpevis; reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt natten over.
5
Fellingen ble filtrert fra og tørket ved 50°C under vakuum, hvilket gir det ønskede produkt (6
g, 15 mmol).
Mellomprodukt 24
[0260]
10
[0261] Mellomprodukt 23 (6,0 g, 15 mmol) ble suspendert i 55 ml diklormetan; trietylamin
(6,43 ml, 46 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og omrørt i 30 min.
Metansulfonylklorid (1,43 ml, 18 mmol) i 5 ml diklormetan ble tilsatt dråpevis.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time; deretter ble vann tilsatt og
reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen ble vasket med en
15
vandig mettet natriumbikarbonat-løsning, med saltvann, tørket over natriumsulfat og
konsentrert under vakuum. Råproduktet ble behandlet med diisopropyleter, fellingen ble
filtrert fra og tørket. 5 g (13 mmol) det ønskede produkt ble oppnådd.
Mellomprodukt 25
[0262]
20
[0263] Mellomprodukt 24 (5 g, 13 mmol) ble oppløst i 50 ml metanol; eddiksyre (1,5 ml,
25,3 mmol) og Pd/C 10% (500 mg) ble tilsatt i sekvens og reaksjonsblandingen ble omrørt
under en hydrogenatmosfære (3 bar) ved romtemperatur i 5 dager. Reaksjonsblandingen ble
filtrert gjennom et celitt-sjikt og den organiske fasen lastet på en SCX patron (10 g). Etter
NO/EP2513093
124
vasking med metanol ble den ønskede forbindelse eluert med en 2M løsning av ammoniakk i
metanol. 3,7 g (4,6 mmol) det ønskede produkt ble oppnådd.
Mellomprodukt 26a
5
[0264] Mellomprodukt 25 (1,1 g, 4,21 mmol) ble suspendert i 20 ml tørr diklormetan, N,Ndiisopropyletylamin (1,47 ml, 8,42 mmol) og DMF (137 µl, 1,67 mmol) ble tilsatt og
reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen-atmosfære og avkjølt til 0°C. Mellomprodukt
2a (812 mg, 4,21 mmol) i 5 ml diklormetan ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble
10
oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 1,5 timer; reaksjonsblandingen ble fortynnet med
diklormetan og vasket med en vandig mettet natriumbikarbonat-løsning. Den organiske fasen
ble separert, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset
ved flash kromatografi (isolute silikagel patron: 10 g; elueringsmiddel:
diklormetan/metanol=95/5%). 1,0 g (2,41 mmol) tittelforbindelsen ble oppnådd.
15
[0265] Følgende mellomprodukter ble syntetisert analogt med Mellomprodukt 26a.
Kjerne
Piperidin
Klorpyrimidin
Mellomprodukt
Mellomprodukt
Mellomprodukt
2a
21a
26b
4-metoksy-[1,4']bi
2a
piperidinyl
(kommersielt
tilgjengelig)
26c
STRUKTUR
NO/EP2513093
125
Kjerne
Piperidin
Klorpyrimidin
Mellomprodukt
Mellomprodukt
Mellomprodukt
2b
21a
26d
2a
21d
26e
2c
21a
26f
2c
21b
26 g
2c
21c
26 timer
2a
21e
26i
Mellomprodukt 26j
STRUKTUR
NO/EP2513093
126
[0266]
[0267] Mellomprodukt 2e (55 mg, 267 µmol) ble satt til en løsning av trietylamin (111 µl,
800 µmol) og Mellomprodukt 21c (73 mg, 291 µmol) i 2,5 ml diklormetan og
5
reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble
fortynnet med diklormetan, vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket
over natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved omvendt fase
HPLC, hvilket gir det ønskede produkt (133 mg).
Mellomprodukt 27a
10
[0268]
[0269] Mellomprodukt 3a (976 mg, 4,6 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (0,9 ml, 5,24
mmol) ble oppløst i 15 ml tørr 1,4-dioksan; mellomprodukt 17a (430 mg, 2,09 mmol) ble
tilsatt og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt
15
til romtemperatur, vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan;
den organiske fasen ble vasket med en vandig mettet natriumbikarbonat-løsning og
konsentrert under vakuum. 770 mg (2,08 mmol) av den ønskede forbindelse ble oppnådd som
råprodukt. Absolutt stereokjemi kjent.
Mellomprodukt 28a
20
[0270]
[0271] Mellomprodukt 27a (770 mg, 2,08 mmol) ble oppløst i 8 ml tetrahydrofuran og en
løsning av LiOH (262 mg, 6,24 mmol) i 8 ml vann ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt
NO/EP2513093
127
ved 70°C i 1 time og deretter konsentrert under vakuum. 20 ml vann ble tilsatt og
reaksjonsblandingen ble surgjort med 5 ml av en 4M løsning av saltsyre i vann. Den vandige
fasen ble ekstrahert med diklormetan (2x20 ml). Den organiske fasen ble tørket over
natriumsulfat og fjernet under vakuum. 670 mg (1,96 mmol) det ønskede produkt ble
oppnådd. Absolutt stereokjemi kjent.
[0272] Følgende mellomprodukter ble syntetisert analogt med Mellomprodukter 27a og 28a .
STRUKTUR
stereokjemi
STRUKTUR
Syntese analogt med mellomprodukt
28a
Syremellomprodukt
Estermellomprodukt
Amin
Syntese analogt med mellomprodukt
27a
kjerne mellomprodukt
5
Absolutt stereokjemi som vist
Absolutt stereokjemi som vist
Absolutt stereokjemi som vist
NO/EP2513093
128
Relativ stereokjemi cis
Relativ stereokjemi cis
Relativ stereokjemi cis
NO/EP2513093
129
Relativ stereokjemi cis
Relativ stereokjemi cis
Relativ stereokjemi cis
NO/EP2513093
130
Relativ stereokjemi cis
Relativ stereokjemi cis
Relativ stereokjemi cis
NO/EP2513093
131
Relativ stereokjemi cis
Relativ stereokjemi cis
Relativ stereokjemi cis
NO/EP2513093
132
NO/EP2513093
Relativ stereokjemi cis
Relativ stereokjemi cis
133
Mellomprodukt 27q
[0273]
5
[0274] Kommersielt tilgjengelig 2-klor-3-metylpyridin-4-karboksylsyre-etylester (243 mg,
1,22 mmol), Mellomprodukt 17a (250 mg, 1,22 mmol), palladium (II) acetat (27 mg, 0,12
mmol), 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (379 mg, 0,61 mmol) og natrium tert-butoksid
(163 mg, 1,07 mmol) ble suspendert i 20 ml 1,2-dimetoksyetan og tilbakeløpskokt i 12 timer.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, vasket med en mettet vandig
10
natriumbikarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum.
Råproduktet ble renset ved flash kromatografi (isolute silikagel patron: 10 g; elueringsmiddel:
NO/EP2513093
134
cykloheksan/etylacetat=90/10%). 70 mg (0,19 mmol) det ønskede produkt ble oppnådd.
Absolutt stereokjemi kjent.
Mellomprodukt 28q
[0275]
5
ble syntetisert analogt med Mellomprodukter 28a ved å starte fra mellomprodukt 27q
[0276] Følgende mellomprodukter ble syntetisert analogt med Mellomprodukter 27q og 28q.
sterokjemi
STRUKTUR
Relativ stereokjemi cis
STRUKTUR
Syntese analogt med
mellomprodukt 28q
Syremellomprodukt
Estermellomprodukt
amin
Kjrernemellomprodukt
Syntese analogt med mellomprodukt
27q
10
Mellomprodukt 29a
[0277]
NO/EP2513093
135
[0278] Kommersielt tilgjengelig 3-fluor-4-metylbenzaldehyd (2,6 g, 18,82 mmol) ble oppløst
i 30 ml tetrahydrofuran og reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C under nitrogenatmosfære. 60 ml av en avkjølt 0,5 M løsning av (pent-4-enyl)magnesiumbromid (Liebigs
5
Annalen der Chemie 1982, 1478) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 1
time. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en mettet vandig ammoniumklorid-løsning og
ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen ble separert, tørket over natriumsulfat og
konsentrert under vakuum. 3,9 g av en rå olje ble oppnådd.
2-(4-formyl-fenyl)-2proprionitril
5-trifluormetylfuran-2-karbaldehyd
Mellomprodukt 30a
15
[0280]
Kommersielt
tilgjengelig
Mellomprodukt
Aldehyd
Kilde /referanse
[0279] De følgende mellomprodukter ble syntetisert analogt med mellomprodukt 29a.
Kommersielt
tilgjengelig
10
STRUKTUR
NO/EP2513093
136
[0281] Natriumbikarbonat (4,72 g, 56,18 mmol) ble suspendert i 100 ml acetonitril og, under
nitrogen-atmosfære, ble mellomprodukt 29a (3,9 g, 18,73 mmol) og jod (14,26 g, 56,18
mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, deretter ble
5
en 10% vann løsning av natriumtiosulfat tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med
dietyleter og den organiske fasen ble separert, tørket på natriumsulfat og konsentrert under
vakuum. Råproduktet ble renset ved flash kromatografi (SP1 SNAP patron 50 g;
elueringsmiddel: cykloheksan/diklormetan=95/5%). 2,5 g (7,48 mmol) det ønskede produkt
ble oppnådd.
10
[0282] Følgende mellomprodukter ble syntetisert analogt med mellomprodukt 30a.
Utgangsmellomprodukt
Mellomprodukt
29b
30b
29c
30c
STRUKTUR
Mellomprodukt 31a
[0283]
15
[0284] Mellomprodukt 30a (2,5 g, 7,48 mmol) ble oppløst i 40 ml DMF og, under nitrogenatmosfære, ble kalium ftalimid (1,66 g, 8,98 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble
NO/EP2513093
137
oppvarmet til 90°C i 4 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 100 ml av en
mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med dietyleter
og den organiske fasen ble separert, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum.
2,2 g råproduktet ble oppnådd,
5
Mellomprodukt 32a
[0285]
[0286] Råproduktet (2,2 g) ble utfelt med 100 ml av en cykloheksan/etylacetat=50/50%
løsning og 1,8 g (5,06 mmol) av den ønskede cis racemat ble oppnådd (stereokjemi tilordnet
ved 1H-NMR).
[0287] Følgende mellomprodukter ble syntetisert analogt med mellomprodukt 31a og 32a.
Mellomprodukt 33a
STRUKTUR
Syntese analogt med mellomprodukt 32a
mellomprodukt
mellomprodukt
Syntese analogt med mellomprodukt 31a
Utgangsmellomprodukt
10
STRUKTUR
NO/EP2513093
138
[0288]
[0289] Mellomprodukt 32a (200 mg, 0,57 mmol) ble suspendert i 5 ml metanol og
hydrazinhydrat (0,21 ml, 4,41 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved
5
romtemperatur i 2 timer og deretter konsentrert under vakuum. Residuet ble behandlet med
diklormetan, det faste residuet ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert under vakuum, hvilket
gir 120 mg rått amin.
[0290] Følgende mellomprodukter ble syntetisert analogt med mellomprodukt 33a.
Utgangsmellomprodukt
Mellomprodukt
32b
33b
31c
33c
STRUKTUR
10
Mellomprodukt 34
[0291]
[0292] N,N-diisopropyletylamin (213 µl, 1,15 mmol) ble satt til en blanding av
15
mellomprodukt 15a (94 mg, 461 µmol) og kommersielt tilgjengelig 4,6-diklor-2-
NO/EP2513093
139
trifluormetyl-pyrimidin (100 mg, 461 µmol) i 2 ml NMP. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet
i mikrobølgeovn i 1 time ved 120°C. Blandingen ble renset ved omvendt fase HPLC, hvilket
gir det ønskede produkt (95 mg).
Mellomprodukt 35
5
[0293]
[0294] En blanding av mellomprodukt 34 (95 mg, 246 µmol), palladiumacetat (5,5 mg, 25
µmol), 1,1'-bis(difenylfosfino)-ferrocen (13 mg, 25 µmol), natriumacetat (60 mg, 739 µmol) i
10
5 ml metanol og 5 ml DMF ble omrørt under en karbonmonoksidatmosfære (5 bar) natten
over ved 70°C. Blandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved
omvendt fase HPLC, hvilket gir den tilsvarende ester (88 mg, 168 µmol).
Litiumhydroksid (28 mg, 672 µmol) ble satt til en løsning av esteren (88 mg, 168 µmol) i 3
ml THF og 3 ml vann. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 15 min ved 100°C. Deretter ble
15
løsningsmidlet fjernet i vakuum og residuet ble renset ved omvendt fase HPLC, hvilket gir det
ønskede produkt (61 mg).
[0295] Følgende mellomprodukter ble syntetisert analogt med Mellomprodukt 34 og 35.
Klormellomprodukt
Amin
Kilde/referanse
Kjernemellomprodukt
STRUKTUR
Syremellomprodukt
STRUKTUR
stereokjemi
Syntese analogt med mellomprodukt 34
Relativ stereokjemi cis
Kommersielt tilgjengelig
4,6-diklor-2-trifluormetyl-pyrimidin
NO/EP2513093
140
Syntese analogt med
mellomprodukt 35
Absolutt stereokjemi som vist
Kommersielt tilgjengelig
4,6-diklor-2-metoksypyrimidin
Absolutt stereokjemi som vist
Kommersielt tilgjengelig
4,6-diklor-2-metoksypyrimidin
Absolutt stereokjemi som vist
Kommersielt tilgjengelig
4,6-diklor-2-trifluormetyl-pyrimidin
NO/EP2513093
141
Absolutt stereokjemi som vist
Absolutt stereokjemi som vist
Relativ stereokjemi cis
Kommersielt tilgjengelig
4,6-diklor-2-metoksypyrimidin
NO/EP2513093
142
NO/EP2513093
Relativ stereokjemi cis
Relativ stereokjemi cis
Relativ stereokjemi cis
143
Mellomprodukt 36
[0296]
5
[0297] Kommersielt tilgjengelig 4-klor-3-metyl-pikolinat (100 mg, 0,5 mmol),
Mellomprodukt 17a (205 mg, 1 mmol) og N,N-diisopropyl-etyl-amin (0,18 ml, 1 mmol) ble
NO/EP2513093
144
oppløst i 3 ml N,N-dimetylacetamid og tilbakeløpskokt natten over. Reaksjonsblandingen ble
renset ved preparativ LC/MS (omvendt fase). 120 mg (0,35 mmol) det ønskede produkt ble
oppnådd. Absolutt stereokjemi kjent.
5
[0298] Følgende syntesesekvens beskriver fremstilling av mellomproduktene 16b, 16c, 16h,
17a, og mellomprodukt 42:
Mellomprodukt 37a
[0299]
10
[0300] Til en løsning av kommersielt tilgjengelig 4-(trifluormetyl)-benzoylklorid (25 g, 112
mmol) i 250 ml tørr tetrahydrofuran under nitrogen-atmosfære ble dimetylamin dihydroklorid
(14,7 g, 180 mmol) og kaliumkarbonat (49,62 g, 360 mmol) tilsatt ved 0°C.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet
under vakuum, råproduktet ble oppløst i etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med
15
saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble anvendt i
neste trinn uten rensning.
Mellomprodukt 38a
[0301]
20
[0302] Mellomprodukt 37a (25 g) ble oppløst i 125 ml tørr tetrahydrofuran og
reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C. 350 ml av en avkjølt 0,5 M løsning av (pent-4enyl)magnesiumbromid (Liebigs Annalen der Chemie 1982, 1478) ble tilsatt og
reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble
behandlet med en mettet vandig ammoniumklorid-løsning. Den organiske fasen ble separert,
25
tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset ved flash
kromatografi, hvilket gir 25 g av det ønskede produkt.
NO/EP2513093
145
Mellomprodukt 39a
[0303]
[0304] Mellomprodukt 38a ble satt dråpevis til en suspensjon av (S,S)-teth-TsDpen
5
rutheniumklorid (20 mg, 0,032 mmol; Johnson Matthey Katalysatorer) i 200 ml
maursyre/trietylamin kompleks under argonatmosfære.
Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C i 18 timer. Deretter ble vann tilsatt og
reaksjonsblandingen ble ekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen ble separert, tørket
over natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Råproduktet (40 g) ble anvendt i neste trinn
10
uten rensning.
[0305] Stereokjemi analogt med Organic Letters 2000, 1749-51.
[0306] Følgende mellomprodukter ble syntetisert analogt med Mellomprodukter 37a, 38a og
39a.
stereokjemi
STRUKTUR
Analog med Organic Letters
2000, 1749-51
STRUKTUR
Syntese analogt
med mellomprodukt
39a
Alkoholmellomprodukt
STRUKTUR
Syntese analogt
med
mellomprodukt 38a
Ketonmellomprodukt
Kilde
Kommersielt tilgjengelig
Amidmellomprodukt
Utgangs Benzoylklorid
Syntese analogt med
mellomprodukt 37a
4-metyl-benzoyl-klorid
15
Analog med Organic Letters 2000, 174951
Kloringeringavkommersielttilgjengelig 4(trifluormetyltio)benzosyrevedbrukav
tionlklorid
4-(trifluormetyltio)benzoylklorid
Analog med Organic Letters
2000, 1749-51
Kommersielt tilgjengelig
benzoylklorid
Analog med Organic Letters
2000, 1749-51
Kommersielt tilgjengelig
4-(trifluormetyltio)benzoylklorid
NO/EP2513093
146
Mellomprodukt 40a
[0307]
5
[0308] Til en suspensjon av natriumbikarbonat (40,6 g, 482 mmol) i 600 ml acetonitril ble en
løsning av Mellomprodukt 39a (40 g) i 100 ml acetonitril tilsatt, fulgt av tilsetning av jod (122
NO/EP2513093
147
g, 482 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter ble 1000
ml av en mettet vandig Na2S2O3 løsning tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter.
Deretter ble den organiske fasen separert, tørket over natriumsulfat og konsentrert under
vakuum. Råproduktet ble renset ved flash kromatografi, hvilket gir 29 g den ønskede cis
5
stereoisomer.
Relative stereokjemi ble tilordnet ved 1H-NMR.
Mellomprodukt 41a
[0309]
10
[0310] Kommersielt tilgjengelig ftalimid kaliumsalt (17,4 g, 94,0 mmol) ble satt til en
løsning av Mellomprodukt 40a (29 g, 78,4 mmol) i 250 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble
omrørt ved 90°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, dietyleter
ble tilsatt og den organiske fasen ble vasket med en vandig 1 M natriumhydroksid-løsning.
Den organiske fasen ble separert, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum.
15
Råproduktet (28,7 g) ble re-krystallisert ved anvendelse av 350 ml metylcykloheksan. 9,5 g
enantiomert anriket produkt ble oppnådd.
[0311] Enantiomer renhet ble bestemt ved chiral HPLC (Metode 2Ja):
Rt (foretrukket stereoisomer) = 6,69 min
20
Rt (andre stereoisomer) = 6,00 min
[0312] Gjentatt omkrystallisasjon med metylcykloheksan tillot å øke utbyttet av den
enantiorene foretrukne stereoisomer.
[0313] Følgende mellomprodukter ble syntetisert analogt med Mellomprodukter 40a og 41a.
R1 (foretrukketstereoismoer)=6,14
Rt(andrestereoisomer)=5,64
R1 (foretrukketstereoismoer)=6,58
Rt(andrestereoisomer)=5,95
R1 (foretrukketstereoismoer)=6,67
Rt(andrestereoisomer)=5,62
Metode 2Ja
ChiralHPLCmetode
STRUKTUR
Metode 2Ja
Ftalimidmellomprodukt
STRUKTUR
Metode 2Ja
Syntese analogt med mellomprodukt 41a
Iodomellomprodukt
Syntese analogt med
mellomprodukt 40a
Utgangsmellomprodukt
NO/EP2513093
148
NO/EP2513093
R1 (foretrukketstereoismoer)=6,73Rt
(andrestereoisomer)=5,86
Metode2Ja
149
Mellomprodukt 16b
[0314]
5
[0315] Etanolamin (8,84 ml, 146,4 mmol) ble satt til en løsning av Mellomprodukt 41a (9,5
g, 24,4 mmol) i 100 ml toluen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70°C i 3 timer. Deretter,
ble blandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann og etylacetat. Den organiske
fasen ble separert og vasket med en vandig 1M løsning av natriumhydroksid, tørket over
natriumsulfat og konsentrert under vakuum, hvilket gir det ønskede produkt (6,1 g).
Råproduktet ble anvendt i neste trinn uten rensning.
Amin
mellomprodukt
[0316] Følgende mellomprodukter ble syntetisert analogt med Mellomprodukt 16b.
Utgangsmellomprodukt
10
STRUKTUR
NO/EP2513093
150
Mellomprodukt 43
[0317]
5
[0318] Mellomprodukt 28pb (870 mg, 2,55 mmol), HATU (1,07 g, 2,8 mmol) og N,Ndiisopropyletylamin (1,1 ml, 6,4 mmol) i 6 ml DMF ble omrørt ved romtemperatur i 15 min.
4-piperidon (345 mg, 2,6 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved
romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 80 ml av en 5% vandig
10
løsning av natriumhydroksid og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket
med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset
ved flash kromatografi, hvilket gir 843 mg (2,0 mmol) av det ønskede produkt.
NO/EP2513093
151
SYNTESE AV EKSEMPLER
[0319] Eksemplene ifølge foreliggende oppfinnelse blir syntetisert i henhold til de følgende
generelle syntese-prosedyrer:
Syntetisk Prosedyre A:
5
[0320]
Eksemplene: 1-28; 28a - 28n
Synteseprosedyre B:
NO/EP2513093
152
[0321]
Eksemplene: 29-53; 53a - 53z ; 53aa - 53am
5
Synteseprosedyre C:
[0322]
NO/EP2513093
153
Eksemplene: 54, 54a
Synteseprosedyre D:
[0323]
5
Eksemplene: 55 - 59
[0324] For synteseprosedyre D representerer L2 gruppen en linker hvor L2 er en gruppe valgt
fra -C0-C4-alkylen, foretrukket hvor L2 er en gruppe valgt fra en binding, -CH2-, -CH2-CH2og -(CH2)3-, mest foretrukket hvor L2 betyr en binding (som reflekterer eksemplene 55 til 59);
hvor m er 1 eller 2;
10
hvor Y1 er en gruppe valgt fra -H, -C1-C6-alkyl, -C5-C10-aryl, -C5-C10-heteroaryl, -C1-C8cykloatkyl og -C3-C8-heterocyklyl, hvor nevnte -C3-C8-heterocyklyl eventuelt omfatter
nitrogen og/eller -SO2- i ringen, mer foretrukket hvor Y1 er en gruppe valgt fra -C5-C10-aryl, C5-C10-heteroaryl, -C3-C8-cykloalkyl og -C3-C8-heterocyklyl, mest foretrukket hvor Y1 betyr C6-aryl (som reflekterer eksemplene 55 til 59);
15
og hvor gruppen Y1 eventuelt er substituert med gruppen R21, hvor R21 er valgt fra -OH, OCH3, -CF3, -COO- C1-C4-alkyl, -OCF3, -CN, -halogen, -C1-C4-alkyl, =O og -SO2-C1-C4-
NO/EP2513093
154
alkyl, mer foretrukket hvor R21 betyr -COO- C1-C4-alkyl. I tilfellet hvor R21 betyr -COO- C1C4-alkyl blir forbindelsen (XII) modifisert i et ytterligere trinn hvilket resulterer i en
transformasjon av R21 til R21-, hvor R21- betyr -COOH (som reflekterer eksemplene 55 til 59).
Synteseprosedyre E:
5
[0325]
Eksempel: 60
[0326] For synteseprosedyre E representerer CYC gruppeen en gruppe valgt fra -CO-C4alkylen(R20,R20'), mer foretrukket hvor CYC er valgt fra -Co-alkylen(R20,R20') mens R20 og
10
R20' sammen danner en spiro-C3-C8-karbocyklisk gruppe eller spiro-C3-C8-heterocyklisk
gruppe omfattende én eller flere grupper valgt fra O i ringen og hvor nevnte spirocykliske
gruppe eventuelt er ytterligere bi-valent substituert med en tilknyttet ringdannende gruppe
valgt fra -C1-C6-alkylen, -C2-C6-alkenylen og -C4-C6-alkynylen så vel som hvor nevnte
spirocykliske gruppe eventuelt er ytterligere substituert med R21, mest foretrukket hvor CYC
15
gruppen betyr -C0-alkylen(R20,R20') mens R20 og R20, sammen danner en spiro-C5-
NO/EP2513093
155
karbocykliske gruppe hvor nevnte spirocykliske gruppe er ytterligere bi-valent substituert
med en tilknytten ringdannende gruppe valgt fra -C4-alkenylen og hvor nevnte spirocykliske
gruppe er ytterligere substituert med R21 (som reflekterer eksemplel 60);
hvor m er 1 eller 2, mer foretrukket hvor m er 1;
5
og hvor R21 er valgt fra -H, -OH, -OCH3, -CF3, -COO- C1-C4-alkyl, -OCF3, -CN, -halogen, C1-C4-alkyl, =O og -SO2-C1-C4-alkyl, mer foretrukket hvor R21 betyr -COO- C1-C4-alkyl. I
tilfellet hvor R2, betyr -COO- C1-C4-alkyl blir forbindelsen (XV) modifisert i et ytterligere
trinn hvilket resulterer i en transformasjon av R21 til R21-, hvor R21 betyr -COOH (som
reflekterer eksempel 60).
10
Eksempel 1
[0327]
[0328] Mellomprodukt 26b (60 mg, 0,14 mmol), Mellomprodukt 17a (28,6 mg, 0,14 mmol)
og N,N-diisopropyl-etylamin (0,05 ml, 0,31 mmol) i 0,5 ml tørr 1,4-dioksan ble blandet i et
15
mikrobølgemedisinglass og omsatt under følgende betingelser: Strøm 100, stigetid 5 min,
hold 2 timer, temperatur 150°C, trykk 13,5 kg/cm2, omrøring. Reaksjonsblandingen ble
konsentrert under vakuum og fortynnet med diklormetan. Den organiske fasen ble vasket med
en vandig mettet natriumbikarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert under
vakuum. Råproduktet ble renset ved omvendt fase preparativ HPLC. 40 mg (0,07 mmol) og
20
det ønskede produkt ble oppnådd.
HPLC (Metode 2M): Rt. (min) = 6,00
[M+H]+= 599
[0329] Følgende eksempler ble syntetisert analogt med fremstilling av Eksempel 1
NO/EP2513093
MOLEKYLSTRUKTUR
Metode
#
Amin
E
k
s
mellomprodukt
156
NO/EP2513093
157
NO/EP2513093
158
NO/EP2513093
159
NO/EP2513093
160
NO/EP2513093
161
NO/EP2513093
162
NO/EP2513093
163
*Eks12og13bleoppnåddvedchiralHPLCsepareringaveks.11:
Eks12:ChiralHPLC(metode21cisokratisk):Rt =10,94min
Eks13:ChiralHPLC(metode21cisokratisk): Rt =12,93min
Eksempel 28n
[0330]
NO/EP2513093
164
[0331] Mellomprodukt 17a (35 mg, 170 µmol) og mellomprodukt 26j (127 mg, 256 µmol)
ble satt til 1,5 ml toluen og 0,5 ml dioksan. Deretter ble cesiumkarbonat (94 mg, 290 µmol),
tris(dibenzylideneaceton)dipalladium (15 mg, 17 µmol) og XPhos (34 mg, 71 µmol) tilsatt og
5
reaksjonsblandingen omrørt natten over ved 110°C under argonatmosfære.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med en mettet vandig
natriumbikarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Residuet
ble renset ved omvendt fase HPLC, hvilket gir det ønskede produkt (35 mg).
HPLC (Metode 2HA): Rt. (min) = 1,18
10
[M+H]+= 553
Eksempel 29
[0332]
[0333] Mellomprodukt 28a (70 mg, 0,21 mmol), TBTU (65,8 mg, 0,20 mmol) og N,N15
diisopropyletylamin (0,11 ml, 0,62 mmol) i 5 ml DMF ble omrørt ved romtemperatur i 5 min.
Mellomprodukt 21c (59 mg, 0,21 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved
romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og
råproduktet oppløst i diklormetan. Den organiske fasen ble vasket med en vandig mettet
natriumbikarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum.
20
Råproduktet ble renset ved flash kromatografi (Si Isolute patron (5 g); elueringsmiddel:
diklormetan/MeOH=96/4%). 45 mg (0,08 mmol) og det ønskede produkt ble oppnådd.
HPLC (Metode 1E Hydro): Rt. (min) = 8,50
[M+H]+= 538
25
[0334] Følgende eksempler ble syntetisert analogt med fremstilling av Eksempel 29.
MOLSTRUKTUR
Metode
Amin
mellomprodukt
NO/EP2513093
165
NO/EP2513093
166
NO/EP2513093
167
NO/EP2513093
168
NO/EP2513093
169
NO/EP2513093
170
NO/EP2513093
171
NO/EP2513093
172
NO/EP2513093
173
NO/EP2513093
174
NO/EP2513093
175
*Eks.53ajog53akbleoppnåddvedchiralHPLCserareringaveksempel53w:
Eks.53aj:ChiralHPLC(metode2Ja):Rt =13,35min
Eks.53ak:ChiralHPLC(metode2Ja): Rt =15,28min
Relativstereokjemiav3-fluor-tetrahydro-pyran-4-ylamintilordnetsomcisved
1H-NMR
Eksempel 54
NO/EP2513093
176
[0335]
[0336] Eksempel 30 (95 mg, 0,14 mmol), formaldehyd (0,027 ml, 0,34 mmol), N,N5
diisopropyletylamin (0,034 ml, 0,2 mmol) og trifluoreddiksyre (0,017 ml, 0,22 mmol) i 3 ml
metanol ble omrørt ved romtemperatur i 5 min. Natriumcyanoborhydrid (43 mg, 0,68 mmol)
ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. 43 mg (0,08 mmol) av det ønskede
produkt ble oppnådd som fast stoff.
10
HPLC (Metode 1E Hydro): Rt. (min) = 9,56
[M+H]+= 552
#
15
Eksempel 55
STRUKTUR
Metode
E
k
s
Utgangseksempel
[0337] Følgende eksempel ble syntetisert analogt med fremstilling av Eksempel 54.
NO/EP2513093
177
[0338]
[0339] Til en løsning av kommersielt tilgjengelig 3-pyrrolidin-3-yl-benzosyre-etylester (43,9
mg 0,2 mmol) i 0,2 DMA ble en løsning av Mellomprodukt 43 (40,7 mg, 0,1 mmol) i 0,3 ml
5
DMA og 0,08 ml eddiksyre tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1
time og deretter ble natrium triacetoksyborhydrid (25,4 mg, 0,12 mmol) tilsatt.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtempertature i 18 timer og deretter oppvarmet ved
65°C i 6 timer. 0,4 ml etanol og 0,6 ml en vandig 10% natriumhydroksid-løsning ble tilsatt og
reaksjonsblandingen ble omrørt ved 65°C i 18 timer. 0,5 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt og
10
reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Blandingen ble renset ved omvendt fase
preparativ LC/MS. 23 mg (0,04 mmol) og det ønskede produkt ble oppnådd.
HPLC (Metode 2 Ga): Rt. (min) = 1,34
[M+H]+= 598
Metode
Kilde
Kommersielt tilgjengelig
STRUKTUR
Amin
E
k
s
#
3-piperidin-4yl-benzosyre metylester
[0340] Følgende eksempler ble syntetisert analogt med fremstilling av Eksempel 55
Mellomprodukt
15
Kommersielt tilgjengelig
2-pyrrolidin-3yl-benzosyremetylester
3-piperidin-3yl-benzosyre
metylester
Kommersielt tilgjengelig
4-piperidin-3yl-benzosyre metylester
Kommersielt tilgjengelig
NO/EP2513093
178
Kommersielt tilgjengelig
2,3-dihydrospiro[inden-1,4’-piperidin]-3-karboksylsyre
metylester
NO/EP2513093
179
NO/EP2513093
180
Patentkrav
1. Forbindelse med formel (I),
hvor R1 er en gruppe valgt fra -H, -halogen, -CN, -O-C1-C4-alkyl, -C1-C4-alkyl, -CH=CH2, 5
C≡CH, -CF3, -OCF3, -OCF2H og -OCFH2;
hvor R7 er en ring valgt fra -C3-C8-cykloalkyl, -C3-C8-heterocyklyl, -C5-C10-aryl og -C5-C10heteroaryl,
hvor ringen R7 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -CF3, -O-CF3, -SCF3, -CN, -C1-C6-alkyl,-C(CH3)2-CN og -halogen,
10
eller hvor ringen R7 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -C1-C6-alkyl, O-C1-C6-alkyl, -C5-C10-aryl, -C5-C10-heteroaryl, -C1-C8-cykloatkyl, -C1-C8-heterocyklyl, -C2C6-alkenyl og -C2-C6-alkynyl, som eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra
-OH, -NH2, -C1-C3-alkyl, -O-C1-C6-alkyl, -CN, -CF3, -OCF3, halogen, -metyl og =O,
eller hvor ringen R7 eventuelt er ytterligere bi-valent substituert på to ringatomer i
15
nabostilling, slik at en tilknyttet ring dannes med én eller flere grupper valgt fra -C1-C6alkylen, -C2-C6-alkenylen og -C4-C6-alkynylen, hvor én eller to eller tre karbonsentere
eventuelt kan erstattes av 1 eller 2 eller 3 heteroatomer valgt fra N, O og S, hvor den bivalente
gruppen eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -OH, -NH2, -C1-C3-alkyl,
-O-C1-C6-alkyl, -CN, -CF3, -OCF3, halogen og =O;
20
hvor R2 er valgt fra -H, -halogen, -CN, -O-C2-C4-alkyl, -C1-C4-alkyl, -CH=CH2, -C≡CH, CF3, -OCF3, -OCF2H og -OCFH2;
hvor R3 er valgt fra -H, -metyl, -etyl, -propyl, -i-propyl, -cyklopropyl, -OCH3, -CF3 og -CN;
hvor n er 1, 2 eller 3;
hvor G og E uavhengig er valgt fra C-H eller N;
NO/EP2513093
181
hvor Z er C,
og R4 og R5 uavhengig er valgt fra -H, -C1-C6-alkyl, -NH2, -C3-C8-cykloalkyl, -C3-C8heterocyklyl, -C5-C10-aryl, -C5-C10-heteroaryl og -C(O)-N(R8,R8'), med R8 og R8' uavhengig
valgt fra -H og -C1-C6-alkyl,
5
eller hvor Z er N,
og R4 betyr et elektronpar og R5 er valgt fra -H, -C1-C6-alkyl, -NH2, -C3-C8-cykloalkyl, -C3C8-heterocyklyl, -C5-C10-aryl, -C5-C10-heteroaryl og -C(O)-N(R8,R8'), med R8 og R8'
uavhengig valgt fra -H og -C1-C6-alkyl,
og hvor R4 og R5 hvis forskjellig fra et elektronpar eller –H, eventuelt uavhengig er substituert
10
med én eller flere grupper valgt fra -halogen, -OH, -CF3, -CN, -C1-C6-atkyl, -O-C1-C6-alkyl, O-C1-C8-cykloalkyl, -O-C1-C8-heterocyklyl, -O-C5-C10-aryl, -O-C5-C10-heteroaryl, -C0-C6alkylen-CN, -C0-C4-alkylen-O-C1-C4-alkyl, -C0-C4-alkylen-O-C3-C8-cykloalkyl, -C0-C4alkylen-O-C3-C8-heterocyklyl, -C0-C4-alkylen-O-C5-C10-aryl, -C0-C4-alkylen-O-C5-C10heteroaryl, -C0-C4-alkylen-Q-C0-C4-alkyl-N(R9,R9'), -C0-C4-alkylen-N(R10)-Q-C1-C4-alkyl, -
15
C0-C4-alkylen-N(R10)-Q-C3-C8-cykloalkyl, -C0-C4-alkylen-N(R10)-Q-C3-C8-heterocyklyl, -C0C4-alkylen-N(R10)-Q-C5-C10-aryl, -C0-C4-alkylen-N(R10)-Q-C5-C10-heteroaryl, -C0-C4alkylen-Q-N(R11,R11'), -C0-C4-alkylen-N(R12)-Q-N(R13,R13'), -C0-C4-alkylen-R14, -C0-C4alkylen(R20,R20'), -C0-C4-alkylen-Q-C1-C6-alkyl, -C0-C4-alkylen-Q-C3-C8-cykloalkyl, -C0-C4alkylen-Q-C3-C8-heterocyklyl, -C0-C4-alkylen-Q-C5-C10-aryl, -C0-C4-alkylen-Q-C5-C10-
20
heteroaryl, -C0-C4-alkylen-O-Q-N(R15,R15') og -C0-C4-alkylen-N(R16)-Q-O-(R17),
hvor Q er valgt fra blant -C(O)- og -SO2-,
hvor R10, R12, R16, uavhengig er valgt fra -H, -C1-C6-alkyl og -C3-C6-cykloalkyl,
hvor R9, R9', R11, R11', R13, R13', R15, R15', uavhengig er valgt fra -H, -C1-C6-alkyl og -C3-C6cykloalkyl,
25
eller hvor R9 og R9', R11 og R11', R13 og R13', R15 og R15' sammen danner en -C2-C6alkylengruppe,
hvor R14 og R17 uavhengig er valgt fra -H, -C1-C6-alkyl, -C5-C10-aryl, -C5-C10-heteroaryl, -C3C8-cykloalkyl og -C3-C8-heterocyklyl, hvor nevnte -C3-C8-heterocyklyl eventuelt omfatter
nitrogen og/eller -SO2- i ringen,
30
og hvor R14 og R17 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -OH, -OCH3, CF3, -COOH, -OCF3, -CN, -halogen, -C1-C4-alkyl, =O og -SO2-C1-C4-alkyl,
hvor R20 og R20' sammen danner en spiro-C3-C8-karbocyklisk gruppe eller spiro-C3-C8-
NO/EP2513093
182
heterocyklisk gruppe omfattende én eller flere gruppe valgt fra O i ringen og hvor nevnte
spirocykliske gruppe eventuelt er ytterligere bi-valent substituert med en tilknyttet
ringdannende gruppe valgt fra -C1-C6-alkylen, -C2-C6-alkenylen og -C4-C6-alkynylen og hvor
nevnte spirocykliske gruppe eventuelt er ytterligere substituert med én eller flere grupper
5
valgt fra -OH, -OCH3, -CF3, -COOH, -OCF3, -CN, -halogen,
eller hvor Z er C,
og R4 betyr -H og R5 er en gruppe med strukturen -L1-R18,
hvor L1 er valgt fra -NH-, -N(C1-C4-alkyl)- og en binding, hvor R18 er valgt fra -C5-C10-aryl, C5-C10-heteroaryl, -C3-C8-cykloalkyl og -C3-C8-heterocyklyl,
10
hvor R18 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra halogen, -CF3, -OCF3, CN, -OH, -O-C1-C4-alkyl, -C1-C6-alkyl, -NH-C(O)-C1-C6-alkyl, -N(C1-C4-alkyl)-C(O)-C1-C6alkyl, -C(O)-C1-C6-alkyl, -S(O)2-C1-C6-alkyl, -NH-S(O)2-C1-C6-alkyl, -N(C1-C4-alkyl)-S(O)2C1-C6-alkyl og -C(O)-O-C1-C6-alkyl,
og hvor R4, R5 og R18 eventuelt er ytterligere substituert med spiro-C3-C8-cykloalkyl eller
15
spiro-C1-C8-heterocyklyl slik at sammen med R4, R5 og/eller R18 dannes en spirocyklisk
gruppe, hvor nevnte spiro-C1-C8-heterocykliske gruppe eventuelt omfatter én eller flere
grupper valgt fra blant nitrogen, -C(O)-, -SO2- og -N(SO2-C1-C4-alkyl)- i ringen,
eller hvor R4, R5 og R18 eventuelt er ytterligere bi-valent substituert med én eller flere
spirocykliske eller tilknyttede ringdannende grupper valgt fra -C1-C6-alkylen, -C2-C6-
20
alkenylen og -C4-C6-alkynylen, hvor én eller to karbonsentere eventuelt kan erstattes av én
eller to heteroatomer valgt fra N, O og S og som eventuelt kan være substituert med én eller
flere grupper på et ringatom eller på to ringatomer i nabostilling valgt fra -OH, -NH2, -C1-C3alkyl, -O-C1-C6-alkyl, -CN, -CF3, -OCF3 og halogen;
hvor R6 er valgt fra -H, -C1-C4-alkyl, -OH, -O-C1-C4-alkyl, -halogen, -CN, -CF3 og -OCF3;
25
så vel som i form av deres syreaddisjonssalter med farmakologisk akseptable syrer.
2. Forbindelse ifølge krav 1,
hvor Z er C,
og R4 og R5 uavhengig er valgt fra -H, -i-propyl, -amino, -pyrrolidinyl, -piperidinyl, -
30
morfolinyl, -azepanyl, -oksazepanyl, -piperazinyl, -azetidinyl, -tetrahydropyranyl, cyklopentyl, -cykloheksyl og -C(O)-N(R8,R8'), med R8 og R8' uavhengig valgt fra -H og -C1C6-alkyl,
NO/EP2513093
183
hvor R4 og R5 hvis forskjellig fra -H eventuelt uavhengig er substituert med én eller flere
grupper valgt fra -fluor, -metyl, -etyl, propyl, -i-propyl, - butyl, -i-butyl, -t-butyl, -hydroksy, CF3, -OCF3, -CN, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, - CH2-CN, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3, C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, - COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2,
5
-NH-C(O)-CH3, -N(CH3)C(O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -N(CH3)-C(O)-C2H5, -NH-C(O)-C3H7,
-N(CH3)-C(O)-C3H7, -NH-SO2-CH3, -N(CH3)-SO2-CH3, -N(C2H5)-SO2-CH3, -N(C3H7)-SO2CH3, -NH-SO2-C2H5, -N(CH3)-SO2-C2H5, -N(C2H5)-SO2-C2H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -NHSO2-C3H7, -N(CH3)-SO2-C3H7, -N(C2H5)-SO2-C3H7, -N(C3H7)-SO2-C3H7, -NH-SO2-C3H5, N(CH3)-SO2-C3H5, -N(C2H5)-SO2-C3H5, -N(C3H7)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-
10
N(CH3)-SO2-CH3, -CH2-NH-SO2-C2H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NH-SO2-C1H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -NH-C(O)-NH2, -N(CH3)C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-CH3, -N(CH3)-C(O)-NH-CH3, -NH-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-C(0)N(CH3)2, -SO2-NH2, -SO2-NH(CH3), -SO2-N(CH3)2, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, C(O)-N(CH3)-C3H7, -C(O)-N(CH3)-C4H9, -C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-
15
CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(O)-NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-SO2N(CH3)2, -(C6-aryl)-COOH, -fenyl, -pyridin-4-yl, -CH2-3-metyl-oxetan-3-yl, -O-1,2-difluorfen-5-yl, -O-pyridin-2-yl, -pyrrolidin-2-on-1-yl, -3,5-dimetyl-[1,2,4]triazol-4-yl, 3-metyl[1,2,4]oksadiazol-5-yl,
og
20
eller hvor Z er C,
og R4 betyr -H og R5 er en gruppe med strukturen -L1-R18,
hvor L1 er valgt fra -NH-, -N(CH3)- og -N(C2H5)-,
og hvor R18 er valgt fra -tetrahydropyranyl, -cyklopropyl, -cyklobutyl, -cyklopentyl, cykloheksyl, -cykloheptyl, -cyklooktyl, -pyrrolidinyl, -piperidinyl, -piperazinyl, -morfolinyl, -
25
kromanyl, -oktahydro-pyrano-pyrrolyl, -oktahydro-pyrano-pyridinyl, -oktahydro-pyranooksazinyl, -oksaspirodecanyl og -tetrahydro-naftyridinyl,
hvor R18 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -F, -CF3, -OCF3, -CN, OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NHS(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 og -C(O)-O-C2H5,
30
og hvor R4, R5 og R18 eventuelt er ytterligere bi-valent substituert med én eller flere grupper
valgt fra
NO/EP2513093
184
,og
på ett ringatom eller på to ringatomer i nabostilling, slik at spirocykliske eller tilknyttede
5
ringer dannes.
3. Forbindelse ifølge hvilke som helst av de foregående krav, hvor R7 er valgt fra -C5-C6-aryl,
-C5-C6-heteroaryl, -C3-C8-cykloalkyl og -C3-C8-heterocyklyl hvor ringen R7 eventuelt er
substituert med én eller flere grupper valgt fra -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -CN, -metyl-C(CH3)2-
10
CN og -halogen.
4. Forbindelse ifølge hvilke som helst av de foregående krav, hvor R7 er valgt fra -C5-C6-aryl
og -C5-C6-heteroaryl,
hvor ringen R7 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -CF3, -O-CF3, -S-
15
CF3, -CN, -metyl, -F, -Cl, -C(CH3)2-CN og -Br.
5. Forbindelse ifølge hvilke som helst av de foregående kravene 1,3 og 4
hvor Z er C,
og R4 betyr -H og R5 er en gruppe med strukturen -L1-R18,
20
hvor L1 er valgt fra -NH- , -N(CH3)-, -N(C2H5)- og en binding,
og hvor R18 er valgt fra -C6-heterocyklyl omfattende 1 eller 2 heteroatomer valgt fra N og O,
og hvor R18 eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -F, -CF3, -OCF3, -CN,
-OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NHS(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3 og -C(O)-O-C2H5,
25
eller hvor Z er C,
og R4 og R5 uavhengig er valgt fra -H, -C1-C6-alkyl og -N(R19,R19'), hvor R19 og R19' sammen
danner en -C2-C6-alkylengruppe, fortrinnsvis en -C4-C5-alkylengruppe slik at en ring dannes,
hvor en slik ring eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra -F, -CF3, -OCF3, CN, -OH, -O-CH3, -CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -NH-
30
S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH3, -N(CH3)-S(O)2-CH2-CH3, -(C6-aryl)-COOH, -C(O)-O-C2H5,
NO/EP2513093
185
og
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående kravene, hvor R2 er valgt fra -H, 5
metyl, -etyl, -propyl, -i-propyl, -butyl, -i-butyl, -t-butyl, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH=CH2 og C≡CH.
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående kravene, hvor R3 er valgt fra -H, CF3, -O-CH3 og -metyl.
10
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående kravene, hvor R6 er valgt fra -H, CH3, -C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -F, -CF3 og -OCF3.
9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående kravene, hvor R1 er -H.
15
10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående kravene, hvor n er 2.
11. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående kravene, hvor G og E er N.
20
12. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående kravene, hvor Z er C.
13. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående kravene valgt fra gruppen bestående
av
25
NO/EP2513093
186
5
10
NO/EP2513093
187
5
10
NO/EP2513093
188
5
10
NO/EP2513093
189
5
10
NO/EP2513093
190
5
10
NO/EP2513093
191
5
10
NO/EP2513093
192
5
10
NO/EP2513093
193
5
10
NO/EP2513093
194
5
10
NO/EP2513093
195
5
10
NO/EP2513093
196
5
10
NO/EP2513093
197
5
10
NO/EP2513093
198
5
10
NO/EP2513093
199
5
10
NO/EP2513093
200
5
10
NO/EP2513093
201
5
10
NO/EP2513093
202
5
10
NO/EP2513093
203
5
10
NO/EP2513093
204
5
NO/EP2513093
205
5
NO/EP2513093
206
14. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående kravene valgt fra gruppen bestående
av
5
10
NO/EP2513093
207
5
10
NO/EP2513093
208
5
10
NO/EP2513093
209
5
15. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående kravene for anvendelse som et
medikament.
10
16. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-14 for anvendelse ved behandling av
osteoartritt, diabetisk nefropati, lav ryggsmerte, nevropatisk smerte eller en smertesykdom.