1.
LEGEMIDLETS NAVN
Cisplatin Hospira 1 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Cisplatin 1 mg/ml.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.
3.
LEGEMIDDELFORM
Konsentrat til infusjonsvæske
4.
KLINISKE OPPLYSNINGER
4.1
Indikasjoner
Cisplatin Hospira er til behandling av:
 avansert eller metastatisk testikkelkreft
 avansert eller metastatisk eggstokkreft
 avansert eller metastatisk blærekarsinom
 avansert eller metastatisk skvamøst cellekarsinom i hode og nakke
 avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekarsinom
 avansert eller metastatisk småcellet lungekarsinom
 cervikalt karsinom i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske midler eller strålebehandling
Cisplatin Hospira kan brukes som monoterapi og ved kombinasjonsbehandling.
4.2
Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
Voksne og barn:
Dosen er avhengig av den primære sykdommen, forventet reaksjon og hvorvidt cisplatin brukes som
monoterapi eller som komponent i kombinert kjemoterapi. Doseanvisningene gjelder for både voksne
og barn.
Ved monoterapi anbefales følgende to doseringer:
- Enkeltdose med 50-120 mg/m² kroppsoverflate hver 3. til 4. uke
- 15-20 mg/m²/dag i 5 dager, hver 3. til 4. uke.
Dersom cisplatin brukes ved kombinert kjemoterapi, skal cisplatindosen reduseres. En normal dose er
≥20 mg/m² én gang hver 3. til 4. uke.
Ved behandling av livmorhalskreft brukes cisplatin i kombinasjon med strålebehandling. En normal
dose er 40 mg/m2 ukentlig i 6 uker.
For advarsler og forholdsregler som bør tas i betraktning før oppstart av neste behandlingssyklus, se
pkt. 4.4.
Hos pasienter med renal dysfunksjon eller beinmargsdepresjon, bør dosen reduseres adekvat (se
pkt. 4.3).
Cisplatin Hospira infusjonsvæske tilberedt i henhold til anvisningene (se pkt. 6.6) skal administreres
via intravenøs infusjon i løpet av 6-8 timer.
Adekvat hydrering skal opprettholdes fra 2-12 timer før administrering til minst 6 timer etter
administrering av cisplatin. Hydrering er nødvendig for å skape tilstrekkelig diurese under og etter
behandling med cisplatin. Dette oppnås ved hjelp av intravenøs infusjon av en av følgende
oppløsninger:
- natriumkloridoppløsning 9 mg/ml
- blanding av natriumkloridoppløsning 9 mg/ml og glukoseoppløsning 50 mg/ml (1:1)
Hydrering før behandling med cisplatin:
Intravenøs infusjon av 100-200 ml/time i løpet av 6-12 timer, med et totalvolum på minst 1 liter.
Hydrering etter avsluttet administrering av cisplatin:
Intravenøs infusjon i ytterligere 2 timer med hastighet på 100-200 ml/time i løpet av 6-12 timer.
Tvungen diurese kan være nødvendig ved utskillelse av urin på <100-200 ml/time etter hydrering.
Tvungen diurese kan oppnås via intravenøs administrering av 37,5 g mannitol som en 10 %
oppløsning (375 ml av 10 % mannitoloppløsning), eller ved administrering av et diuretikum dersom
nyrefunksjonen er normal.
Administrering av mannitol eller et diuretikum er også nødvendig når administrert cisplatindose er
>60 mg/m2 av kroppsoverflaten.
Pasienten skal drikke store mengder væske i 1 døgn etter infusjon med cisplatin for å sikre adekvat
utskillelse av urin.
Administrasjonsmåte
Cisplatin Hospira 1 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske skal fortynnes før administrering. Se pkt. 6.6
for anvisninger om fortynning av legemidlet før administrering.
Fortynnet oppløsning bør kun administreres intravenøst via infusjon. Bruk av utstyr (til intravenøs
administrering, kanyler, katetre, sprøyter) som inneholder aluminium skal unngås (se pkt. 6.2).
4.3
Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffet, andre platinaforbindelser eller overfor noen av hjelpestoffene
listet opp i pkt. 6.1.
Cisplatin Hospira er kontraindisert ved myelosuppresjon, hos dehydrerte pasienter og hos pasienter
med nedsatt nyrefunksjon eller nedsatt hørsel siden cisplatin er nefrotoksisk og nevrotoksisk (særlig
ototoksisk). Toksisiteten kan være kumulativ hvis disse sykdommene allerede foreligger.
Cisplatin Hospira er kontraindisert ved amming.
Cisplatin Hospira er kontraindisert ved samtidig administrering av gulfebervaksine.
4.4
Advarsler og forsiktighetsregler
Cisplatin reagerer med metallisk aluminium og danner sort utfelling av platina. Bruk av utstyr (til
intravenøs administrering, kanyler, katetre, sprøyter) som inneholder aluminium bør unngås.
Cisplatin må kun administreres under nøye tilsyn av en kvalifisert lege spesialisert i
cellegiftbehandling.
Egnet monitorering og administrering av behandlingen og dens komplikasjoner er kun mulig dersom
adekvat diagnose og eksakte behandlingsforhold er tilgjengelige.
Nefrotoksisitet
Cisplatin gir alvorlig kumulativ nefrotoksisitet. Nyrefunksjon og serumelektrolytter (magnesium,
natrium, kalium og kalsium) bør være akseptable før første behandling med cisplatin og før hver ny
behandling. En urinmengde på ≥100 ml/time kan medvirke til redusert nefrotoksisitet av cisplatin.
Dette kan oppnås ved prehydrering med 2 liter av en egnet intravenøs oppløsning etterfulgt av
tilsvarende cisplatin posthydrering (anbefalt 2500 ml/m2/24 timer). Dersom kraftig hydrering er
utilstrekkelig for å opprettholde adekvat urinmengde, kan et osmotisk diuretikum administreres (f.eks.
mannitol). Gjentatte behandlinger med cisplatin bør ikke gis før serum kreatininnivået ligger
<1,5 mg/ml eller BUN er <25 mg/ml. Spesiell forsiktighet må utvises dersom potensielt nyretoksiske
preparater gis samtidig.
Nevropati
Alvorlige tilfeller av nevropati er rapportert. Disse nevropatiene kan være irreversible og kan
manifesteres ved parestesi, arefleksi og tap av propiosepsjons- og vibrasjonssans. Nedsatt motorisk
funksjon er også rapportert. En nevrologisk undersøkelse må gjennomføres regelmessig. Siden
nevrotoksisitet kan gi irreversible skader anbefales seponering med én gang man ser tegn eller
symptomer.
Ototoksisitet
Cisplatin kan gi kumulativ ototoksisitet, særlig ved høye doser. Ototoksisitet er observert hos opptil
31 % av pasienter behandlet med en enkeltdose cisplatin 50 mg/m2 og manifesteres ved tinnitus
og/eller hørselstap i det høyfrekvente området (4000-8000 Hz). Nedsatt evne til å høre
konversasjonstoner kan av og til forekomme. Ototoksisk effekt kan være mer uttalt hos barn som får
cisplatin. Hørselstap kan være unilateralt eller bilateralt og har en tendens til å opptre hyppigere og
mer alvorlig ved gjentatt dosering, døvhet etter en initial dose er imidlertid sjeldent rapportert.
Ototoksisitet kan forsterkes ved tidligere samtidig stråling av kraniet og kan være forbundet med
maksimal plasmakonsentrasjon av cisplatin. Det er ikke fastslått om cisplatinindusert ototoksisitet er
reversibel. Vestibulær toksisitet er også rapportert (se pkt. 4.8).
Ved kliniske hørselsforandringer bør nøye audiometrisk undersøkelse utføres før cisplatinbehandling
påbegynnes og før påfølgende cisplatindoser. Ved redusert hørselsfunksjon kan dosereduksjon eller
seponering være nødvendig.
Allergiske reaksjoner
Som for andre platinaforbindelser kan overfølsomhetsreaksjoner inntreffe, i de fleste tilfeller under
perfusjon, noe som gjør seponering og adekvat symptomatisk behandling nødvendig. Kryssreaksjoner,
i enkelte tilfeller fatale, er rapportert ved bruk av platinaforbindelser (se pkt. 4.3 og 4.8).
Anafylaktoide reaksjoner er observert og pasientene bør observeres med hensyn til slike reaksjoner.
Leverfunksjon og hematologi
Hematologiske bilder og leverfunksjon må monitoreres regelmessig.
Selv om hematologisk toksisitet vanligvis er moderat og reversibel, kan alvorlig trombocytopeni og
leukopeni oppstå. Dersom pasienten utvikler trombocytopeni, må det utvises forsiktighet ved invasive
inngrep. Unngå administrering av aspirin eller andre NSAIDs og se også etter blødninger, test urin og
avføring for blod. Pasienter som utvikler leukopeni må observeres for tegn /symptomer på infeksjon.
Disse kan ha behov for antibiotisk støttebehandling og blodoverføring.
Karsinogent potensiale
I sjeldne tilfeller har det forekommet akutt leukemi ved bruk av cisplatin hos mennesker, som
vanligvis ble forbundet med andre forbindelser som forårsaker leukemi.
Cisplatin er et bakterielt mutagen og forårsaker kromosomendringer i kulturer med animalske celler.
Karsogenisitet er mulig, men er ennå ikke vist. Cispaltin er teratogent og embryotoksisk hos mus.
Reaksjoner på injeksjonsstedet
Reaksjoner på injeksjonsstedet kan forekomme ved administrering av cisplatin. På grunn av mulighet
for ekstravasasjon, anbefales det å nøye overvåke infusjonsstedet for mulig infiltrasjon under
administrering av legemidlet. Spesifikk behandling ved ekstravasasjon er foreløpig ukjent.
Fertilitet hos menn
Forstyrrelse i spermatogenesen og azoospermia er rapportert. Selv om forstyrrelsen i spermatogenesen
kan være reversibel, bør menn som får cisplatinbehandling bli informert om at dette kan påvirke deres
fertilitet.
ADVARSEL
Dette cytostatiske legemidlet har en mer uttalt toksisitet enn det som er vanlig for antineoplastisk
kjemoterapi.
Nyretoksisitet, hovedsakelig kumulativ, er alvorlig og krever spesielle forholdsregler ved
administrering (se pkt. 4.2 og 4.8).
Kvalme og oppkast kan være kraftig og kreve adekvat antiemetisk behandling.
Nøye overvåking skal også utføres med hensyn til ototoksisitet, myelodepresjon og anafylatiske
reaksjoner kreves (se pkt. 4.8).
Tilberedning av intravenøs oppløsning
Advarsel
Som for alle andre potensielle toksiske legemidler er forholdsregler viktig ved håndtering av
cisplatinoppløsningen. Hudlesjoner kan forekomme ved utilsiktet eksponering for legemidlet. Bruk av
hansker anbefales. Dersom cisplatinoppløsningen kommer i kontakt med hud eller slimhinner, vask
grundig med såpe og vann.
Korken på hetteglasset inneholder tørr naturgummi (et derivat av lateks), som kan forårsake allergiske
reaksjoner.
Det anbefales at gjeldende retningslinjer for håndtering og eliminering av cytostatiske legemidler
følges.
Før administrering skal det sjekkes at oppløsningen er klar og uten partikler.
4.5
Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
Cisplatin kombineres vanligvis med cytostatika med tilsvarende virkningsmekanisme. Additiv
toksisitet kan opptre i slike tilfeller.
Nefrotoksiske forbindelser:
Samtidig administrering av nefrotoksiske (f.eks. cefalosporiner, aminoglykosider, amfotericin B eller
kontrastmidler) eller ototoksiske (f.eks. aminoglykosider) legemidler vil potensiere cisplatins toksiske
effekt på nyrene. Under eller etter behandling med cisplatin bør forsiktighet utvises ved bruk av
forbindelser som hovedsakelig utskilles via nyrene, f.eks. cytostatiske legemidler slik som bleomycin
og metotreksat, på grunn av risiko for redusert utskillelse via nyrene.
Ifosfamids nyretoksisitet kan øke ved samtidig bruk av cisplatin eller hos pasienter som tidligere har
fått cisplatin.
Ved samtidig behandling med cisplatin og bleomycin og etopsid, ble det i enkelte tilfeller observert
redusert nivå av litium i blodet. Derfor anbefales monitorering av litiumnivåer.
Ototoksiske forbindelser:
Samtidig behandling med ototoksiske legemidler (f.eks. aminoglykosider eller loop-diuretika) vil
potensiere de toksiske effektene cisplantin har på hørselsfunksjonen. Behandling med loop-diuretika
anbefales derfor ikke på grunn av risiko for nyreskade og ototoksisitet, unntatt hos pasienter som får
cisplatindoser >60 mg/m2 og som har urinutskillelse <1000 ml/24 timer.
Ifosfamid kan gi ytterligere hørselstap på grunn av cisplatin.
Levende, svekkede vaksiner:
Gulfebervaksine er absolutt kontraindisert på grunn av risiko for fatal systemisk vaksinesykdom (se
pkt. 4.3). På grunn av risiko for generalisert sykdom anbefales bruk av inaktiv vaksine hvis dette er
tilgjengelig.
Orale antikoagulantia:
Regelmessig kontroll av INR anbefales ved samtidig bruk av orale antikoagulantia.
Antihistaminer, fentiaziner og andre:
Samtidig bruk av antihistaminer, buklizin, cyklizin, loksapin, meklozin, fentiaziner, tioksantener eller
trimetobenzamider, kan maskere ototoksiske symptomer (slik som svimmelhet og tinnitus).
Krampedempende legemidler:
Hos pasienter som får cisplatin og krampedempende legemidler samtidig, kan serumkonsentrasjonen
av krampedempende legemidler reduseres. Dette skyldes trolig redusert absorpsjon og/eller økt
metabolisme. Hos disse pasientene bør man måle nivåene av krampedempende legemidler i plasma og
justere dosen etter behov.
Kombinasjon med pyridoksin og altretamin:
I en randomisert studie med behandling av avansert ovariekreft, ble responstiden negativt påvirket når
pyridoksin ble brukt i kombinasjon med altretamin (heksametylmelamin) og cisplatin.
Paklitaksel:
Behandling med cisplatin før infusjon av paklitaksel kan gi redusert clearance av paklitaksel med
33 % og dermed intensivere nevrotoksisiteten.
Giktmidler:
Cisplatin kan øke urinsyrekonsentrasjonen i blodet. Hos pasienter som får behandling mot
urinsyregikt, f.eks. allopurinol, kolchicin og probenecid, kan det være nødvendig med en dosejustering
for å kontrollere hyperurikemi og urinsyregikt.
4.6
Fertilitet, graviditet og amming
Graviditet
Cisplatin er gentoksisk og karsinogent. Dyrestudier viser embryoletalitet ved doser lavere enn
terapeutisk dose (se pkt. 5.3), noe som indikerer en mulig risiko for humane fostre. Andre cytotoksiske
stoffer er teratogene og det kan ikke utelukkes at også cisplatin er teratogent. Cisplatin skal ikke
brukes under graviditet, med mindre det er helt nødvendig. Kvinner i fruktbar alder og menn må bruke
sikker prevensjon under behandlingen og i minst 6 måneder etter at behandlingen er avsluttet.
Genetisk rådgiving anbefales dersom pasienten ønsker å få barn etter avsluttet behandling (se pkt. 4.4).
Siden behandling med cisplatin kan gi irreversibel infertilitet, anbefales det at menn som ønsker å bli
fedre i fremtiden søker råd før behandling igangsettes angående kryokonservering av spermier.
Amming
Cisplatin går over i morsmelk, og et melk:plasmaforhold på 1,1 er i ett tilfelle funnet. Cisplatin skal
ikke brukes ved amming (se pkt. 4.3).
4.7
Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.
Bivirkningsprofilen (som nefrotoksisitet) kan imidlertid påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke
maskiner.
4.8
Bivirkninger
Bivirkninger avhenger av anvendt dose og kan ha kumulative effekter.
De hyppigst rapporterte bivirkningene (>10 %) for cisplatin er hematologiske (leukopeni,
trombocytopeni og anemi), gastrointestinale (anoreksi, kvalme, oppkast og diaré), øresykdommer
(nedsatt hørsel), nyresykdommer (nyresvikt, nefrotoksisitet, hyperurikemi) og feber.
Alvorlige toksiske effekter på nyrene, beinmarg og ører er rapportert hos opptil omtrent en tredjedel av
pasienter som har fått en enkeltdose cisplatin. Effektene er vanligvis doserelaterte og kumulative.
Ototoksisitet kan være mer alvorlig hos barn.
Frekvensene er definert etter følgende konvensjon: Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10),
mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke
kjent (kan ikke anslås ut i fra tilgjengelige data).
Tabellen viser bivirkninger rapportert under kliniske studier og erfaring etter markedsføring
(MeDRA terminologi).
Organklasse
Frekvens
MeDRA terminologi
Infeksiøse og parasittære
Ikke kjent
Infeksjona
sykdommer
Vanlige
Sepsis
Sykdommer i blod og lymfatiske Svært vanlige
Beinmargssvikt,
organer
trombocytopeni, leukopeni,
anemi
Ikke kjent
Coombs positiv hemolytisk
anemi, nøytropeni
Godartede, ondartede og
Sjeldne
Akutt leukemi
uspesifiserte svulster (inkludert
cyster og polypper)
Forstyrrelser i immunsystemet
Mindre vanlige
Anafylaktiskb reaksjon
Ikke kjent
Rødme
Endokrine sykdommer
Ikke kjent
Økt blodamylasenivå, unormal
sekresjon av antidiuretisk
hormon
Stoffskifte- og
ernæringsbetingede sykdommer
Nevrologiske sykdommer
Ikke kjent
Mindre vanlige
Svært vanlige
Ikke kjent
Sjeldne
Øyesykdommer
Ikke kjent
Sykdommer i øre og labyrint
Hjertesykdommer
Mindre vanlige
Ikke kjent
Ikke kjent
Karsykdommer
Vanlige
Sjeldne
Svært sjeldne
Ikke kjent
Gastrointestinale sykdommer
Ikke kjent
Sykdommer i lever og galleveier
Sjeldne
Ikke kjent
Dehydrering, hypokalemi,
hypofosfatemi, hyperurikemi,
hypokalsemi, tetani
Hypomagnesemi
Hyponatremi
Cerebrovaskulær hendelse,
hemorragisk slag, iskemisk slag
ageusia, cerebral arteritis,
Lhermittes tegn, myelopati,
autonomisk nevropati
Kramper, perifer nevropati,
leukoencfalopati, reversibel
posterior
leukoencefalopatisyndrom
Tåkesyn, ervervet
fargeblindhet, kortikal blindhet,
optisk nevritt, papillødem,
retinal pigmentering
Ototoksisitet
Tinnitus, døvhet
Hjertesykdom
Sykdommer i
respirasjonsorganer, thorax og
mediastinum
Hud- og underhudssykdommer
Ikke kjent
Arrytmi, bradykardi, takykardi
Myokardinfarkt
Hjertestans
Trombotisk mikroangiopati
(hemolytisk uremisk syndrom),
Raynauds fenomen
Oppkast, kvalme, anoreksi,
hikke, diaré
Stomatitt
Økte leverenzymnivåer, økt
bilirubinnivå i blodet
Lungeembolisme
Ikke kjent
Utslett, alopeci
Sykdommer i muskler, bindevev
og skjelett
Sykdommer i nyre og urinveier
Ikke kjent
Muskelspasmer
Ikke kjent
Akutt nyresvikt, nyresviktc,
forstyrrelse i nyretubuli
Unormal spermatogenese
Lidelser i kjønnsorganer og
Mindre vanlige
brystsykdommer
Generelle lidelser og reaksjoner Ikke kjent
på administrasjonsstedet
Pyreksi (svært vanlig), asteni,
malaise, ekstravasasjon ved
injeksjonsstedetd
*Frekvenskilde: Cisplatin Injection Company Core Data Sheet (CCDS), BMS Pharmacovigilance &
Epidemiology, 2. August 2010. Frekvenser som ikke er angitt i CCDS er hentet fra
evalueringsrapporten.
a: Komplikasjoner forbundet med infeksjoner har i enkelte tilfeller vært fatale.
b: Symptomer ved anafylaktisk reaksjon slik som ansiktsødem, hvesing, bronkospasme, takykardi og
hypotensjon angis i parentes i bivirkningstabellen.
c: Forhøyet BUN og kreatinin, urinsyre i serum og/eller redusert kreatininclearance er inkludert under
nedsatt nyrefunksjon/nyresvikt.
d: Lokal toksisitet i bløtvev inkluderer vevscellulitt, fibrose og nekrose (vanlig), smerte (vanlig), ødem
(vanlig) og erytem (vanlig) forårsaket av ekstravasasjon.
Nyretoksisitet: Doseavhengig og kumulativ nyrefunksjonsnedsettelse opptrer hos ca. 28-36 % av
pasientene og er mest frekvent ved rask engangsinjeksjon. Denne bivirkning er doseavhengig og øker
ved gjentatt dosering. Inntrer etter 1-2 uker og fører til en økning av urea, kreatinin og serumurinsyre
og en senkning av kreatinin-clearance. Nyretoksisiteten kan være irreversibel (tubulær nekrose).
Nyretoksisiteten kan potenseres av aminoglykosidantibiotika.
Ototoksisitet: Er blitt registrert hos pasienter som behandles med en enkeltdose på >50 mg/m2 og er
mest vanlig ved rask engangsinfusjon. Gir symptomer som øresus og hørselsnedsettelse i høye
frekvensområder (4000-8000 Hz). Nedsatt evne til å høre normale konversasjonstoner kan forekomme.
Ototoksisiteten kan være mer uttalt hos barn. Nedsatt hørsel kan være unilateral eller bilateral og
tenderer å bli mer frekvent og alvorlig ved gjentatt dosering. Det er usikkert om ototoksisiteten er
reversibel. Døvhet etter initialdosen er sjeldent rapportert. Audiometriske undersøkelser bør utføres før
og etter behandling. Vestibulær toksisitet er også rapportert.
Hematologiske: De laveste verdiene for trombocytter og leukocytter finnes 18-23 dager etter
behandlingen og har hos de fleste pasienter gått tilbake til normale verdier ved dag 39 (spredning 1362).
Graden av leukopeni og trombocytopeni er mer uttalt ved høye doser (>50 mg/m2). Anemi opptrer
med omtrent samme frekvens og tidsintervall. Utvikling av akutt leukemi i sammenheng med
cisplatinbehandling er sjeldent rapportert. I disse tilfellene var cisplatin gitt i kombinasjon med andre
leukemifremkallende midler.
Gastrointestinale: Nesten alle pasientene får uttalt kvalme og brekninger, enkelte ganger også med
anoreksi, med start fra 1-4 timer etter behandling. Symptomene kan vare i flere døgn etter
behandlingen. Symptomene kan til en viss grad lindres med profylaktisk antiemetikabehandling. Diaré
kan også forekomme.
Hyperurikemi: De høyeste urinsyreverdiene fås 3-5 dager etter behandling. Allopurinolbehandling
reduserer urinsyreforhøyelsen effektivt.
Elektrolyttforstyrrelser: Hypomagnesemi, hypokalsemi, hyponatremi, hypokalemi og hypofosfatemi
er rapportert hos pasienter behandlet med cisplatin, og er trolig relatert til en tubulær nyreskade. Dette
kan også ha sammenheng med den store væsketilførselen. Kramper er rapportert hos pasienter med
hypokalsemi og hypomagnesemi. Vanligvis normaliseres serumelektrolyttnivået gjennom
administrering av elektrolytt-supplement og utsettelse av cisplatinbehandling.
Nevrotoksisitet: Nevropati opptrer ofte etter 4-7 måneders behandling. Behandlingen bør seponeres
ved symptomer på nevrotoksisitet. Nevropatien kan progrediere etter seponering av behandlingen.
Erfaringen hittil antyder at perifer nevropati kan være irreversibel.
Forskjellige grader av synstap er i sjeldne tilfeller rapportert ved kombinasjonsbehandling hvor
cisplatin er inngått som en del av kombinasjonen. Synet kom som regel tilbake i de tilfellene der
cisplatin ble tatt ut.
Anafylaktiske reaksjoner: Er rapportert hos pasienter som tidligere har fått cisplatin. Gir seg utslag i
ansiktsødem, hyperventilasjon, takykardi og blodtrykksfall et par minutter etter preparattilførsel.
Intravenøs tilførsel av adrenalin, kortikosteroider og antihistaminer vil bringe reaksjonene under
kontroll.
Melding av mistenkte bivirkninger
Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å
overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å
melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens
legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema.
4.9
Overdosering
FORSIKTIGHET ER NØDVENDIG FOR Å HINDRE UTILSIKTET OVERDOSERING.
Akutt overdosering kan medføre nyre- og leversvikt, døvhet, øyetoksisitet (inkludert
netthinneløsning), signifikant myelosuppresjon, kvalme og oppkast som ikke kan behandles og/eller
nevritt. Overdosering kan være fatalt.
Antidot mot overdosering savnes. Hemodialyse påbegynt fire timer etter overdosering har liten effekt
med hensyn på eliminasjon av platina fra organismen, grunnet rask og høy grad av proteinbindning.
Behandling ved overdosering består av generelle understøttende tiltak.
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastisk middel, platinaforbindelse, ATC-kode: L01X A01
Cisplatin tillhører en gruppe av tungmetallkomplekser med cytotoksisk og antitumor effekt. Det består
av et sentralt platinaatom omgitt av to kloratomer og to ammoniakkmolekyler i cisstilling.
Virkningsmekanisme: Cisplatin har biokjemiske egenskaper lignende dem hos alkylerende preparater
og produserer kryssbindninger mellom DNA-molekyler. Effekten er tilsynelatende uavhengig av fasen
i cellesyklus.
5.2
Farmakokinetiske egenskaper
Distribusjon
Forholdet mellom cisplatin og totalt fritt (ultrafiltrerbart) platina i plasma er 0,5-1,1 etter en dose på
100 mg/m2. Etter cisplatindoser på 20-120 mg/m2 oppnås de høyeste platinakonsentrasjonene i lever,
prostata og nyrer; noe lavere konsentrasjoner i urinblære, muskler, testikler, pankreas og milt samt
lavest i tykktarm, binyrer, hjerte, lunger, cerebrum og cerebellum. Med unntak for intracerebrale
tumorer er platinakonsentrasjonen i tumorvev generelt noe lavere enn konsentrasjonen i det organ der
tumoren er lokalisert. Metastaser med forskjellig lokalisasjon hos samme pasient kan ha forskjellige
platina-konsentrasjoner. Levermetastaser har den høyeste platinakonsentrasjonen, men den er på nivå
med platinakonsentrasjonen i det normale levervevet.
Reversibel proteinbindning med umiddelbar likevekt mellom fri og bundet fraksjon, som er
karakteristisk for mange legemidler, forekommer ikke med cisplatin. Det platina som frisettes fra
cisplatin blir imidlertid irreversibelt bundet til plasmaproteiner. Disse kompleksene elimineres
langsomt med en halveringstid på 5 dager eller lenger.
Eliminasjon
Etter bolusinjeksjon eller intravenøs infusjon i løpet av 2-7 timer av doser på
50-100 mg/m2 er halveringstiden i plasma for cisplatin ca. 30 minutter. Over et bredt intervall av
dosenivåer gitt som bolus-injeksjon eller som infusjon med tilførselstider på opp til 24 timer, utskilles
ca. 10-40 % av administrert platina i urinen i løpet av 24 timer. I stort sett samme gjennomsnittlige
fraksjoner av platina ble gjenfunnet i urinen etter daglig administrering i løpet av fem på hverandre
følgende dager. Hoveddelen av platina som utskilles i urinen innen én time etter administrering
utgjøres av intakt cisplatin. Renalt clearance av cisplatin overstiger kreatininclearance. Også renalt
clearance av fritt (ultrafiltrerbart) platina overstiger kreatininclearance samt er ikke-lineært og er
Field Cod
avhengig av dose, urinstrømshastighet og individuell variabilitet i tubulær sekresjon og reabsorpsjon.
Ingen tydelig korrelasjon foreligger mellom renalt clearance av enten fritt (ultrafiltrerbart) platina eller
cisplatin og kreatinin-clearance. Det foreligger viss risiko for akkumulasjon av fritt (ultra-filtrerbart)
platina i plasma når cisplatin administreres daglig, men ikke når det gis intermittent. Selv om små
mengder av platina finnes i gallen og i tykktarmen etter administrering av cisplatin, synes fekal
utskillelse å være uten betydning. Platina vil finnes tilstede i vevet så lenge som 180 dager etter siste
administrering.
5.3
Prekliniske sikkerhetsdata
Behandling av hannrotter i én uke før parring ga signifikant reduksjon i vekt av reproduksjonsorganer,
spermieantall, spermiemotilitet, fertilitet, og nivå av testosteron, LH og FSH. Etter parring forekom et
signifikant preimplantasjonstap og en lavere fostervekt sammenlignet med kontrolldyr.
Behandling av drektige mus med i.p. injeksjon av cisplatin på dag 8 ga en LD50 for embryodød på
5,2 mg/kg. Behandling av drektige rotter med i.p. injeksjoner av cisplatin på dagene 6,8 og 11 ga
embryoletalitet, høyest på dag 11 med en LD50 på 1,0 mg/kg. Behandling på dag 14 ga ingen økt
embryoletalitet i forhold til kontrollene.
Cisplatin er gentoksisk i de fleste in vitro og in vivo testene utført.
Cisplatin er karsinogent hos mus og leukomogent hos rotter. Cisplatin er listet i IARC som et
sannsynlig karsinogen hos mennesker.
6.
FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
6.1
Fortegnelse over hjelpestoffer
Mannitol
Natriumklorid
Saltsyre (til justering av pH)
Natriumhydroksid (til justering av pH)
Vann til injeksjonsvæsker
6.2
Uforlikeligheter
Cisplatin reagerer med aluminium og danner sort utfelling av platina. Bruk av utstyr (til intravenøs
administrering, kanyler, katetre, sprøyter) som inneholder aluminium bør unngås.
Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6.
6.3
Holdbarhet
Preparatet er holdbart i 2 år i salgsemballasjen.
Ferdig fortynnet oppløsning i natriumklorid 9 mg/ml infusjonsvæske er kjemisk stabil i mer enn
24 timer ved <25 ºC.
Beskyttes mot lys.
6.4
Oppbevaringsbetingelser
I salgsemballasjen: Oppbevares ved høyst 25 oC. Skal ikke oppbevares i kjøleskap. Oppbevar
hetteglasset i ytteremballasjen, for å beskytte mot lys. Oppbevaring ved lavere temperatur gir utfelling.
Ferdig fortynnet oppløsning: Ut i fra mikrobiologiske hensyn bør ferdig tilberedt løsning benyttes
umiddelbart. Dersom løsningen ikke brukes umiddelbart er det brukerens ansvar å sørge for riktig
oppbevaringstid og forhold før bruk. Dette må normalt ikke overstige 24 timer ved <25 oC, med
mindre fortynningen er utført under kontrollerte og validerte aseptiske forhold. Ferdig fortynnet
oppløsning må ikke oppbevares i kjøleskap. Ved oppbevaring i lengre tid enn 6 timer før bruk, skal
infusjonsoppløsningen beskyttes mot lys.
6.5
Emballasje (type og innhold)
Brunt hetteglass 10 ml, 50 ml og 100 ml av type I (EP/BP), med propp av type West nr. 1888 Gray,
med plast/aluminiumforsegling.
Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.
Hvert hetteglass har plastbeskyttelse (Onco-Tain™). Denne reduserer risikoen for kontaminering
dersom hetteglasset knuses.
6.6
Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering
Aseptisk teknikk skal benyttes.
Tilberedning av infusjonsvæske: Beregnet mengde infusjonskonsentrat 1 mg/ml tilsettes 1000 ml
natriumklorid infusjonsvæske 9 mg/ml.
For ytterligere informasjon om håndtering av cisplatin, se pakningsvedlegg samt Arbeidstilsynets
forskrifter.
Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.
7.
INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
Hospira Nordic AB
Box 34116
100 26 Stockholm
Sverige
8.
MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
97-5233
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE
Dato for første markedsføringstillatelse: 06. april1999
Dato for siste fornyelse:
10.
OPPDATERINGSDATO
17.12.2015