Synne Torkildsen – Høy-risiko MDS

Myelodysplastisk syndrom
Behandling ved høyrisk sykdom, inkludert
allogen stamcelletransplantasjon.
Synne Torkildsen, 10. november 2015
Myelodysplastisk syndrom (MDS)
• Et samlingsnavn for en gruppe tumorsykdommer, som
har sitt utgangspunkt i bloddannende stamceller i
benmargen.
• Normalt produseres blodcellene på en kontrollert
måte i benmargen.
• Benmarg finnes i store deler av kroppens skjelett.
• Ved MDS er det en modningsforstyrrelse (dysplasi) i
stamcellene i benmargen. Blodcellene modner og
utvikler seg derfor ikke normalt.
• Dette resulterer ofte i lavt antall av en eller flere
blodceller.
Myelodysplastisk syndrom
Gjennomsnittsalder ved diagnose er 75 år
Ca. ¼ er < 60 år.
Barn kan også rammes av uvanlige former.
Ca. 4/100.000 innbyggere pr. år, men vesentlig høyere
hos eldre.
• Noe vanligere hos menn enn hos kvinner.
•
•
•
•
• I 90% av tilfellene fins det ingen årsak til at den
enkelte får sykdommen; primær MDS
• 1-15 år etter eksposisjon til enkelte former cellegift
eller strålebehandling;
terapirelatert MDS
• .
Myelodysplastisk syndrom
To felles trekk;
• Lav andel av minst 1 blodcelle-linje (cytopeni)
• Benmarg og blod inneholder celler med unormal form,
størrelse eller utseende.
• Benmargen klarer ikke å produsere nok celler til å
dekke opp for de cellene som fjernes av milt, lever
eller andre organer.
• Dette fører til et redusert antall blodceller i kroppen,
og dertil økt risiko for blødning, infeksjon og anemi
relaterte plager
Benmargsbiopsi og
aspirat.
Blod/benmargsutstryk
Diagnostikk
Benmargsbiopsi
Cytogenetikk
Væskestrømcytometri
Morphology of MDS
Blaster
5q-
RARS
5-9% blaster
10-19% blaster
AML >20%
blaster
Lav risiko MDS
Behandling - høyrisk
•
•
•
•
Pasienter med høy risiko MDS;
IPSS sore > 1,5
IPSS-R score> 4,5
MDS/AML med 20 -30% blaster
• Pasienter med intermediær risiko MDS;
• IPSS –R score mellom 3-4,5 kan bli behandlet både
som høyrisk og lavrisk.
Behandlingsmål
Lav risiko MDS
infeksjon, blødning
anemi
Høy risiko MDS
forsinke/stoppe progresjon
Ineffektiv
haematopoiese
Livskvalitet
AML evolusjon
MDS
Overlevelse
Behandling - høyrisk
• Forhindre utvikling til akutt leukemi
• og
• behandle eventuelle symptomer på grunn av lave
blodtall.
• 1. Transfusjonsbehandling, enten blod eller blodplater
• 2. Azacitidine; Har vært førstehåndsbehandling for
pasienter med høyrisk MDS i ca. 10 år.
• 3. Intensiv cellegiftsbehandling; aktuelt for noen
pasienter, der MDS har gått over til akutt leukemi og
der andelen blaster i benmarg er høy.
• 4. Allogen stamcelletransplantasjon: Den eneste
behandlingen med mulighet for kurasjon
Behandlings-algoritme ved MDS*
Asymptomatisk
Lav risiko
Høy risiko
O
v
e
r
l
e
v
e
l
s
e
Observasjon
EPO/G-CSF
5qB
l
a
s
t
e
r
7q
Symptomatisk
Lenalidomide
Azacitidine
Thalidomide
Decitabine
Utprøvende
SCT ablativ
RIC
Complex
Azacitidine
Decitabine
Utprøvendel
Intensiv kjemoterapi
RIC
SCT – full ablative
Silverman LR in Cancer Medicine 7th ed. 2006.
Azacitidine
Godkjent for behandling av intermediær -2 eller høy- risiko
MDS.
Cytotoksisk effekt – mot unormale hematopoietiske celler i
benmargen
Hypometylering av DNA
Kan resultere i:
•Redusert behov for transfusjoner og mindre infeksjoner
•Signifikant bedring av total overlevelse
•Forsinke utvikling til mer alvorlig sykdom
For høyrisk pasienter uegnet for transplantation, evt. som
en bro til transplantasjon,
Azacitidine
• Har i store studier vist å kunne bremse utviklingen
fra MDS til akutt leukemi, av og til i mange år, og gi
forlenget overlevelsen.
• Kan gi økt overlevelse og forbedre livskvalitet,
sammenliknet med støttebehandling alene.
Azacitidine
• Gis under huden, på abdomen, armer eller ben, evt.
Intravenøst
• Medikamentet gis i 5 (100 mg/m^2) eller 7 dager(75
mg/m^2) hver 28 dag.
• Kan gå opp til 6 sykler før man ser respons.
• Evaluering av respons etter 4 -6 sykler
• Behandlingen skal fortsette frem til klare tegn på tap
av effekt, eller til progresjon.
Azacitidine
Vanligste bivirkninger;
kvalme,
forstoppelse,
myelosuppresjon
lokale reaksjoner rundt innstikksted.
Intensiv cellegiftsbehandling
• Pasienter med intermediær 2, høyrisk sykdom eller
MDS/AML
• Liknende regime som brukt ved akutt myelogen
leukemi.
• Cellegift brukes her for å ødelegge unormale celler,
eller for å hindre dem i å gro.
• Kun anbefalt hvis pasienten er forholdsvis ung (f.eks
under 60 år) og i god klinisk form .
• Ingen alvorlige kromosomavvik.
Intensiv cellegiftsbehandling
• Vanligvis ikke anbefalt til pasienter med dårlig klinisk
status, spesielt hvis > 65, eller hvis > 75 år.
• Hos eldre, der azacitidine har sviktet – hvis god
klinisk status, uten ledsagende sydom og gode
prognostiske funn.
• Ikke uvanlig at komplett remisjon oppnås sent, 6 -10
uker etter induksjonskur.
• Kan også være aktuelt for pasienter aktuelle for
benmargstransplantasjon, uten egnet giver.
Lavdose kjemoterapi
• Ikke nok bevis til å kunne anbefale rutine bruk av
lavdosert kjemoterapi – siden det ikke foreligger data
som viser fordelaktig effekt på overlevelse eller
transformasjon til AML i uselekterte grupper.
•
• Likevel, hos enkelte pasienter kan lavdosert
kjemoterapi bli brukt til å rdusere tallet på hvite
blodceller, samt blaster og for å forbedre
pancytopenien.
• Alkeran tabletter hos selekterte pasienter;
hypoplastisk MDS og normal karyotype.
• Lavdose cytarabin
• Decitabine – hypometylerende middel akkurat som
Azacitidine, og med tilsvarende behandnlingsresultat.
Godkjent til behandling av MDS int -2 og høyrisk.
• Mildere bivirkninger enn Azacitidine
• KMML
• Vurdere allogen stamcelletransplantasjon for både
KMML 1 og 2.
• Azacitidine ved KMML 2
• Hydrea – anbefalt som førstelinje behandling hos
eldre pasienter med KMML, med lavt (<10%) blasttall
i benmarg – og der målet er å redusere symptomer
snarere enn å gi forlenge overlevelse.
• Akutt myelogen leukemi lik behandling
Benmargstransplantasjon
• Eneste kjente behandling som har potensiale til å gi lang tids
remisjon (ikke påvist sykdom) eller helbredelse.
• Bloddannende stamceller fra en frisk giver, enten familiegiver
eller ubeslektet.
• Optimal stamcellekilde er bror eller søster med liknende
genetisk oppbygning
• De siste årene har imidlertid mulighetene for å finne egnet
ubeslektet giver blitt forbedret, og flere pasienter har derfor
fått muligheten til å kunne gjennomføre allogen
stamcelletransplantasjon
• Hos mange kan stamceller gitt fra egnet ubeslektet giver være
like effektiv som fra egnet familiegiver.
•
Benmargstransplantasjon
• Dette er en intensiv behandling der det dessverre fortsatt er
en viss risiko for å dø av selve transplantasjonen.
• Denne risikoen øker ved stigende alder, avansert sykdom,
terapirelatert MDS, og komorbiditet.
• Risiko for tilbakefall øker ved høy alder, avansert sykdom og
ugunstige kromosomavvik.
• For ikke så mange år siden ble pasienter over 50 år ikke vurdert
for transplantasjon, grunnet risiko for transplantasjonsrelaterte
komplikasjoner.
Benmargstransplantasjon
• Den gang brukte man først og fremst en intensiv
cellegiftsbehandling som forbehandling; myeloablativ
kondisjonering.
• Dette har imidlertid endret seg, og forbedringer har gjort
det mulig å sette øvre aldersgrense 70 år.
• Bruk av redusert intensitet kjemoterapi som forbehandling,
har ført til at flere kan gjennomføre transplantasjon, med
mindre risiko for komplikasjoner.
• Likevel, ca. 75% av MDS pasienter er eldre enn 60 år.
Transplantasjon er derfor bare anbefalt til et mindre utvalg.
Anbefalt for pasienter med int-2 og høy risk MDS < 65 (70), som
har egnet giver – normalt ikke for pasienter med lav risk (ca.
60%).
Int -1 kan vurderes hvis andre behandlingsformer har vært
forsøkt uten tilstrekkelig effekt.
God klinisk status, og ingen annen alvorlig ledsagende sykdom
Behandlingsrespons svarende til minst <10% blaster, helst under
5%
KMML
Benmargstransplantasjon er eneste mulighet for helbredelse
Viktig å behandle pasienter til komplett remisjon før
transplantasjonen.
Pasienter med KMML -1 og høyrisk kromosomavvik bør vurderes
for benmargstransplantasjon
Konklusjon
• MDS er vanligere enn vi tror!
• Behandling baseres på risiko for sykdom – lav risk vs. høy risk.
• Eneste potensielt kurative behandling per idag er allogen
stamcelletransplantasjon – men ikke for alle.
• Azacitidine er generelt anbefalt som førstevalg for høyrisk MDS
samt MDS/AML (med 20 – 30% blaster)
• Evt. AML lik behandling hvis pasienten er ung med godt
prognostisk utgangspunkt for å kunne oppnå respons.
• Enkelte har best nytte av støttebehandling også i denne gruppen.
• Pågående kliniske studier;
• www.nmds.org,
• I retning av mer persontilpasset og individualisert behandling –
men fortsatt et stykke frem.
Genmutasjoner ved MDS
Tyrosine Kinase Pathway
Transcription Factors
Others
JAK2
RUNX1
TP53
KRAS
BRAF
ETV6
NRAS
PTPN11
CBL
EP300
WT1
DNMT3A
PHF6
Splicing Factors
EZH2
SF3B1
PRPF40B
U2AF2
UTX
ASXL1
ATRX
ZRSF2
U2AF1
SETBP1
TET2
NPM1
Cohesins
GNAS/GNB1
BCOR RNA helicases
RTK’s
Epigenetic Dysregulation
IDH
1&2
GATA2
SRSF2
SF1
PRPF8
SF3A1
Takk for oppmerksomheten
• www.nmds.org
• www.mds-foundation.org