Praktisk farmakokinetikk og Monitorering
”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Hva påvirker ADME? Praktisk farmakokinetikk og Monitorering Arne Reimers Avd. for klinisk farmakologi, St. Olavs Hospital Institutt for laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer, NTNU Legemidlets fysikokjemiske egenskaper Kjønn og alder Hormoner: graviditet, p-piller Komorbiditet: lever-/nyresykdom, infeksjon/betennelse Genetikk: farmakogenetiske polymorfismer Interaksjoner med andre legemidler Dosering (såklart, men husk også mettbar absorbsjon) Formulering: galenikk Etterlevelse (!) [email protected] 1 4 Reimers 2016 Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Farmakokinetikk ”hva kroppen gjør med legemidlet” ADME: − − − − 2 Absorpsjon Distribusjon Metabolisme Ekskresjon Absorbsjon Serumkonsentrasjon 5 Reimers 2016 Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Konsentrasjon vs. effekt Absorbsjon Mage-/tarmsystem Munnslimhinne Rektumslimhinne Nese/lunger Hud Øye Muskel Subkutant fettvev 3 Reimers 2016 6 Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Formulering (galenikk) tabletter med umiddelbar frigjøring av virkestoff tabletter/kapsler med modifisert frigjøring hurtigoppløsende tabletter Distribusjon mikstur/syrup/oral løsning osv. i.v. injeksjon/infusjon rektalt, plaster, mm. ulike salter/"prodrugs" av virkestoffet 7 10 Reimers 2016 Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Formulering (galenikk) Distribusjon Grad og hastighet avhengig av a) Legemiddelets egenskaper: Kjemisk struktur, blodsirkulasjon (tarm/lever, målorgan, evt. lagringskompartiment), membranpassasje, proteinbinding b) Pasienten: Kjønn, alder, vekt, mutasjoner, graviditet, komorbiditet, komedikasjon 8 11 Reimers 2016 Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Biotilgjengelighet Distribusjon Andelen av en dose som entrer det systemiske kretsløpet passiv diffusjon aktiv inn- og uttransport (ion-koblet, glukose-koblet) F = mengde legemiddel i kroppen dose F= aktiv endo-/exocytose (transcytose) A dose Nyttig for: sammenligning av 2 legemidler med samme virkestoff ulike tilberedelser av samme legemiddel 9 Reimers 2016 12 Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Distribusjonsvolum Eksempler på Vd fiktiv, matematisk størrelse: A Vd = C Drug A eller C = Vd Vd: (tilsynelatende) distribusjonsvolum C : (serum)konsentrasjon A: total mengde legemiddel i kroppen (A = D * F) 13 16 V (L, 70 kg) 0.16 11.2 Phenytoin 0.63 44.1 Phenobarbital 0.55 38.5 Diazepam 2.4 168 7 490 Digoxin Reimers 2016 V (L/Kg) Sulfisoxazole Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) 14 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Distribusjonsvolum Proteinbinding Faktorer som determinerer: Albumin: viktigst, binder det meste... Molekylstørrelse Polaritet Ioniseringsgrad Vann-/fettløselighet Proteinbinding (!) Aktiv transport inn i og ut av vevsceller β-Globulin og α1-surt glycoprotein Begrenset antall bindingssteder -> andre legemidler kan konkurrere (sjelden klinisk relevant) Leversvikt, nyresvikt, betennelse/rheuma, faste, feilernæring -> redusert serumalbumin -> økt α1-surt glycoprotein (kan bli klinisk relevant!) 17 Reimers 2016 Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Distribusjonsvolum < 0.2 L/kg: LM befinner seg kun i blodkretsløpet > 0.7 L/kg: LM befinner seg overalt i kroppen ("total body water") 15 Reimers 2016 Metabolisme 18 Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Endo-/eksobiotika inn sterk lipofil & metabolsk stabil polar lipofil hydrofil & metabolsk stabil akkumulering i fettvev Fase 1 (funksjonalisering) (oksidering, reduksjon, hydrolyse) And then there is the epigenetics… polar Fase 2 (konjugering) (sulfat, glukuronsyre, acetat mm.) hydrofil ut Renal ekskresjon (biliær ekskresjon) 19 22 Reimers 2016 Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Fase 1 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Oxidoreduktaser Cytokrom-P450-avhengige monooksygenaser (CYP) Flavin-avhengige monooksygenaser (FMO) Monoaminoksidaser (MAO) Cyklooksygenaser (COX) Alkohol- og aldehyddehydrogenaser (ADH, ALDH) mm. Hydrolaser Esteraser Amidaser Epoxidhydrolaser (EH) mm. Fase 2 20 Ekskresjon Transferaser UDP-glukuronosyltransferaser (UGT) Glutationtransferaser (GST) Sulfotransferaser Acetyltransferaser Metyltransferaser Aminoacyltransferaser 23 Reimers 2016 Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Genetiske polymorfismer Renal ekskresjon Finnes for praktisk talt alle enzymsystemer Mest kjent for CYP og UGT Også viktig: Glomerulær filtrering: Molekylstørrelse <20 kDa (fritt, ikke proteinbundet legemiddel!) CES (carboxyl-esterase) Tubulær sekresjon/reabsorpsjon Aktiv transport FMO (flavin-inneholdende mono-oxygenase) SULT (sulfotransferase) GST (glutation-S-transferase) NAT (N-acetyl-transferase) TPMT (tiopurin-S-metyl-transferase) DPYD (dihydropyrimidin-dehydrogenase) MTHFR (metylentetrahydrofolat-reduktase) 21 Reimers 2016 24 Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Interaksjoner 25 Barn og ungdom Enzyminduksjon (auto-/alloinduksjon) Enzymhemming Proteinbinding Kjemisk inkompatibilitet (injeksjoner/infusjoner) (Farmakodynamiske) Som regel langsommere metabolisme høyere C/D-ratio enn voksne Mange UGTer ikke fullt aktiv ved fødsel, noen først i puberteten 28 Reimers 2016 Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Enzymhemmere Barn og ungdom Fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin Erytromycin og andre makrolider Ketoconazol og andre azol-antimykotika Valproat Ritonavir og andre proteasehemmere Levomepromazin Grapefruitjuice Reimers et al., Eur J Clin Pharmacol 2007;63(7):627-629 26 29 Reimers 2016 Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Enzyminduktorer Eldre De klassiske: Karbamazepin, fenytoin, fenoarbital, rifampicin Redusert blodgjennomstrømning i lever og nyre redusert legemiddel-metabolisme Bruker ofte mange legemidler Naturmidler: Johannisurt 27 Reimers 2016 30 Reimers 2016 interaksjoner, bivirkninger ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Komorbiditet: inflammasjon/infeksjon Hva påvirker serumkonsentrasjonen? Farmakokinetikk: ADME − Absorpsjon − Distribusjon − Metabolisme (-> genetiske polymorfismer, e.g. slow metabolizers) − Ekskresjon Clin Pharmacol Ther 2009;85(4):434-438 Etterlevelse Formulering (galenikk) 31 34 Reimers 2016 Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Etterlevelse (adherence, compliance) 40-60 % av pasientene har dårlig etterlevelse Gjelder også kroniske, livstruende sykdommer og gravide kvinner Betydelig variasjon: − underforbruk − overforbruk − varierende bruk (uregelmessig inntak) − autoseponering Hov I et al. Tidsskr Nor Legeforen 2012 Matsui D, Obst Gynecol Int 2012 Hancock RL et al. Reprod Toxicol 2007 Nordeng H et al. Eur J Clin Pharmacol 2010 Lupattelli A et al. Int J Clin Pharm. 2014 Morgan ET: Clin Pharmacol Ther 2009;85(4):434-438 32 35 Reimers 2016 Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Graviditet Reduksjon i serumspeil Lamotrigin >50 % Levetiracetam 40 % Oxkarbazapin 30-40 % Topiramat 30-40 % Valproat 50 % Karbamazepin 10-40 % Fenytoin 60 % Fenobarbital 55 % Noen sentrale begrep Brodtkorb & Reimers, Seizure 2008;17(2):160–165 Reimers & Brodtkorb, Exp Rev Neurother 2012;12(6):707-717 33 Reimers 2016 36 Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Halveringstid t½ : tid til C = C0 2 C = C0 * e-kt derfor: 0,5 = e – kt eller ln 0,5 = -k t½ C C0 = 0,5 Halveringstider -0,693 = -k t½ 0,693 t1/2 = k 37 40 Reimers 2016 Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Halveringstid og steady-state Clearance Fiktiv, teoretisk størrelse Def: “det blodvolumet som blir renset for legemiddel per tidsenhet.” Cl = 0,693 * Vd t½ 38 41 Reimers 2016 Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Halveringstid: eliminasjon Kinetikktyper 1. orden 0. orden (det vanlige) 39 Reimers 2016 42 Reimers 2016 Konstant ANDEL per tidsenhet metaboliseres Konstant MENGDE per tidsenhet metaboliseres Rate øker når dosen økes Rate øker IKKE når dosen økes ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) 1. ordens kinetikk (det normale, altså) Praktisk eksempel 1 Rate = kel * C C = Co * e-kel*t Pas. med status epilepticus Loading dose 2400 mg valproat i.v. C vs. t graf er exponentielt fallende Eliminasjonsrate er dose(=konsentrasjons)avhengig Jo lavere konsentrasjon, desto lavere LM-mengde blir metabolisert Hvilken maksimal serumkonsentrasjon (Cmax) kan vi forvente? (Vd for valproat er 0,15 l/kg, pas. veier 70 kg -> 10,5 l) A C= V d Svar: Cmax = 240 mg/L (1440 µmol/l) 43 46 Reimers 2016 Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Mindre vanlig: 0. ordens kinetikk Praktisk eksempel 2 Rate = kel C = Co - kel*t Pasient veier 70 kg Ønsket VPA-serumspeil: 450 µmol/l = 75 mg/l (mellom 60-85 mg/l) Loading dose, vedlikeholdsdose, doseringsintervall? Cønsket = 75 mg/l C vs. t kurve er lineær Eliminasjonshastighet er doseuavhengig Samme mengde legemiddel per tidsenhet metaboliseres t1/2= 12 t CL = 0,693 * Vd = 0,6 L/time t½ Vd= 10 l R = Cmin/Cmax = 0,7 = e–kel*τ kel = 0,693/t1/2 = 0,06 time-1 Dload = Cønsket * V Eksempler: Etanol, fenytoin, acetylsalicylsyre, teofyllin, warfarin = 75 mg/L * 10 L = 750 mg Dvedl = Cønsket * CL R = 0,7 = e–kel*τ = 75 mg/l * 0,6 l/time = 45 mg/time ln 0,7 = –kel*τ Dvedl = 45 mg/time, τ = 6 h 44 47 Reimers 2016 -0,36 = –kel*τ ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) TDM Reimers 2016 = -0,36/-0,06 = 6 h Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) 45 τ 270 mg hver 6. time 48 Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) TDM Therapeutic drug (concentration) monitoring 49 52 Reimers 2016 Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Konsentrasjon vs. effekt 50 Dose vs. konsentrasjon 53 Reimers 2016 Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Dose vs. konsentrasjon (i praksis) Terapeutisk vindu Konsentrasjonsområde der et legemiddel er terapeutisk effektivt. Kan variere fra pasient til pasient Smalt terapeutisk vindu: lavere og hyppigere enkeltdoser, evt. annen tilberedningsform (eks. “retard”, “slow release” osv.) 51 Reimers 2016 54 Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Referanseområdet Dose vs. konsentrasjon (i praksis) Oftest basert på farmakokinetiske studier Dose Minimum kons. Maksimum kons. Sertralin ( Zoloft ® ) 100 mg 24 nmol/l 234 nmol/l Paroxetin (Seroxat ®) 20 mg 15 nmol/l 558 nmol/l Sjeldent: dose-effekt studier Angir normalfordelingen av medikamentfastende steady state serumkonsentrasjonen som doseres innenfor det anbefalte doseringsområdet Reis M., 2003 55 58 Reimers 2016 Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Praktisk bruk av TDM Referanseområdet Eksempel: C/D ratio av antiepileptika Lamotrigin Levetiracetam Valproat Karbamazepin Pregabalin 56 Rimelig godt definert for antiepileptika, litium, flekainid, trisykliske antidepressiva 100 mg gir ca. 6 (4-8) µmol/l 100 mg gir ca. 5 (2-9) µmol/l 100 mg gir ca. 30 (20-40) µmol/l 100 mg gir ca. 4 (2-5) µmol/l 100 mg gir ca. 4 (2-5) µmol/l Dårlig dokumentert for nyere antipsykotika, SSRI mm. og benzodiazepiner 59 Reimers 2016 Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Referanseområdet Referanseområdet Det er ikke dosen som teller Gjelder en større populasjon ("flere hundre") Som regel dårlig klinisk dokumentert Serumkonsentrasjonen teller mye mer Ikke bindende (ingen "forskrift" om å ligge innafor!) Den kliniske effekten teller mest ("Se på pasienten, ikke på serumkonsentrasjonen") Gjelder for vedlikeholdsbehandling Et intervall der de fleste (men ikke alle!) pasienter vil: - ha effekt - uten bivirkninger Kan brukes som initial målområde ved oppstart 57 Reimers 2016 60 Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Quiz (1) − − − − 61 Pas. ♀ 26 år Levetiracetam gradvis økt til 1500 + 1500 Ikke anfallsfri Serumspeil 90 µmol/l (ref.område 70-240) Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Quiz (2) − − − − 62 Pas. ♂ 43 år Lamotrigin: 150 + 150 mg Ikke anfallsfri Serumspeil 32 µmol/l (ref.område 10-50) Reimers 2016 ”Science advances one funeral at a time.” (Max Planck) Quiz (3) "Vi har redusert dosen fordi medikamentspeilet lå over referanseområdet, altså i det toksiske området" 63 Reimers 2016
© Copyright 2024