1. No category

PREPARATOMTALE
1.
LEGEMIDLETS NAVN
Carboplatin Actavis 10 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske.
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
1 ml inneholder 10 mg karboplatin.
Ett 5 ml hetteglass inneholder 50 mg karboplatin.
Ett 15 ml hetteglass inneholder 150 mg karboplatin.
Ett 45 ml hetteglass inneholder 450 mg karboplatin.
Ett 60 ml hetteglass inneholder 600 mg karboplatin.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.
3.
LEGEMIDDELFORM
Konsentrat til infusjonsvæske.
Carboplatin Actavis er en klar, fargeløs oppløsning uten partikler.
4.
KLINISKE OPPLYSNINGER
4.1
Indikasjoner
Carboplatin Actavis er indisert for behandling av:
1. avansert ovarial karsinom av epitelial opprinnelse som:
(a) førstelinjebehandling
(b) andrelinjebehandling hvis annen behandling har mislyktes
2. småcellet lungekarsinom
4.2
Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
Anbefalt dose av Carboplatin Actavis hos tidligere ubehandlede voksne med normal nyrefunksjon, dvs.
kreatininclearance > 60 ml/minutt, er 400 mg/m² gitt som én enkelt korttids intravenøs infusjon i løpet
av 15 til 60 minutter. Alternativt kan Calverts formel som er angitt nedenfor, brukes til å bestemme
dosen:
Dose (mg) = målverdi AUC (mg/ml x minutt) x [GFR ml/minutt + 25]
Målverdi AUC
Planlagt kjemoterapi
Pasientens behandlingsstatus
5 – 7 mg/ml x minutt
Karboplatin monoterapi
Tidligere ubehandlet
4 – 6 mg/ml x minutt
Karboplatin monoterapi
Tidligere behandlet
4 – 6 mg/ml x minutt
Karboplatin + cyklofosfamid
Tidligere ubehandlet
1
Merk: Med Calverts formel blir den totale dosen Carboplatin Actavis beregnet i mg, ikke mg/m².
Calverts formel bør ikke brukes til doseberegning hos pasienter som tidligere har vært gjennom
omfattende forbehandling**.
**Pasientene regnes som omfattende forbehandlet hvis de er blitt behandlet med noe av følgende:
- Mitomycin C
- Nitrogenurea
- Kombinasjonsbehandling med doksorubicin/cyklofosfamid/cisplatin
- Kombinasjonsbehandling med 5 eller flere midler mot kreft
- Strålebehandling ≥ 4500 rad, fokusert på et 20 x 20 cm felt eller på mer enn et strålefelt
Behandlingen med karboplatin skal seponeres hvis tumoren ikke responderer på behandlingen, ved
progressiv sykdom og/eller ved ikke-tolererbare bivirkninger.
Behandlingen bør ikke gjentas før fire uker etter forrige kur med Carboplatin Actavis og/eller før
antall nøytrofile granulocytter er minst 2 000 celler /mm3 og platetallet er minst 100 000 celler/mm3.
Startdosen bør reduseres med 20-25 % hos pasienter med risikofaktorer som tidligere myelosuppressiv
behandling og lavt funksjonsnivå (ECOG-Zubrod-indeks 2-4 eller Karnofsky- indeks under 80).
Bestemmelse av hematologisk nadir ved ukentlig blodcelletelling under de første kurene er anbefalt
for dosejusteringer av Carboplatin Actavis ved påfølgende kurer.
Kanyler eller i.v.-sett som inneholder aluminiumdeler som kan komme i kontakt med
karboplatininjeksjonen, skal ikke brukes ved tilberedning eller administrasjon. Aluminium reagerer
med karboplatininjeksjonen og fører til dannelse av bunnfall og/eller tap av effekt.
Sikkerhetsrutiner for farlige stoffer må følges ved tilberedning eller administrasjon.
Tilberedning skal utføres av personell som har fått opplæring i sikker bruk, og vernehansker,
ansiktsmaske og verneklær skal benyttes.
Nedsatt nyrefunksjon:
Pasienter med kreatininclearance under 60 ml/min har økt risiko for alvorlig myelosuppresjon.
Hyppigheten av alvorlig leukopeni, nøytropeni eller trombocytopeni har vært opprettholdt ved om lag
25 % med følgende doseringsanbefalinger:
Baseline-kreatininclearance
41–59 ml/min
16–40 ml/min
Innledende dose (dag 1)
250 mg/m2 i.v.
200 mg/m2 i.v.
Det foreligger ikke tilstrekkelige data om bruk av karboplatininjeksjon hos pasienter med
kreatininclearance på 15 ml/min eller lavere til at det kan gis behandlingsanbefalinger.
Alle doseringsanbefalingene ovenfor gjelder for den første kuren. Påfølgende doser må justeres i
henhold til pasientens toleransenivå og akseptabel grad av myelosuppresjon.
Kombinasjonsbehandling:
Optimal bruk av Carboplatin Actavis i kombinasjon med andre myelosuppressive midler krever
dosejusteringer iht. regime og plan som skal følges.
Pediatrisk populasjon
Det foreligger ikke tilstrekkelig informasjon til at det kan anbefales noen dosering til pediatriske
pasienter.
2
Eldre
Hos pasienter over 65 år må karboplatindosen justeres etter allmenntilstanden under den første kuren
og ved påfølgende kurer.
Administrasjonsmåte
Carboplatin Actavis skal bare gis som intravenøs infusjon.
Legemidlet må fortynnes før infusjonen. For instruksjon om fortynning før administrering, se pkt. 6.6.
4.3
Kontraindikasjoner
Carboplatin Actavis injeksjon er kontraindisert:
- ved overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt.
6.1.
- hos pasienter med alvorlig myelosuppresjon
- hos pasienter med blødende tumorer
- hos pasienter med eksisterende alvorlig nedsatt nyrefunksjon (med kreatininclearance på
< 30 ml/minutt), med mindre fordelene ved behandlingen veier opp for risikoene etter legens og
pasientens vurdering
- ved samtidig bruk av gulfebervaksine (se pkt. 4.5)
4.4
Advarsler og forsiktighetsregler
Karboplatininjeksjon skal kun brukes av leger som har erfaring med kjemoterapeutiske kreftmidler.
Blodcelletellinger og funksjonstester av nyrer og lever skal utføres regelmessig, og legemidlet skal
seponeres hvis det observeres unormal benmargsdepresjon eller unormal nyre- eller leverfunksjon.
Hematologisk toksisitet
Leukopeni, nøytropeni og trombocytopeni er doseavhengige og dosebegrensende. Perifere blodverdier
bør overvåkes ofte under behandling med karboplatininjeksjon og, ved toksisitet, inntil gjenoppretting
er oppnådd. Median dag for nadir er dag 21 hos pasienter som får karboplatininjeksjon som
monoterapi, og dag 15 hos pasienter som får karboplatininjeksjon i kombinasjon med andre
kjemoterapeutiske midler. Generelt bør ikke enkelte intermitterende kurer med karboplatininjeksjon
gjentas før leukocytt-, nøytrofil- og trombocyttallet er tilbake til normalt. Behandlingen bør ikke
gjentas før 4 uker etter den forrige kuren med karboplatininjeksjon og/eller før nøytrofiltallet er minst
2000 celler/mm3 og trombocyttallet er minst 100 000 celler /mm3.
Anemi forekommer ofte og kumulativt, men det er sjelden nødvendig med transfusjon.
Alvorlighetsgraden av myelosuppresjon er større hos pasienter som har blitt behandlet tidligere (særlig
med cisplatin) og/eller har nedsatt nyrefunksjon. Innledende doseringer av karboplatininjeksjon i disse
pasientgruppene bør reduseres hensiktsmessig (se pkt. 4.2), og effekten bør overvåkes nøye ved
hyppige blodcelletellinger mellom kurene. Kombinasjonsbehandling med karboplatininjeksjon og
andre myelosuppresive behandlingsformer må planlegges svært nøye med hensyn til dosering og
timing for å minimere additive effekter. Støttende behandling med transfusjoner kan være nødvendig
hos pasienter som opplever alvorlig myelosuppresjon.
Allergiske reaksjoner
I likhet med andre platinabaserte legemidler kan det oppstå allergiske reaksjoner som forekommer
oftest under perfusjon, og som medfører at perfusjonen må avbrytes og hensiktsmessig symptomatisk
behandling igangsettes. Sporadiske allergiske reaksjoner på karboplatin har vært rapportert, f.eks.
erytematøst utslett, feber uten åpenbar årsak eller pruritus. I sjeldne tilfeller har det forekommet
anafylaksi, angioødem og anafylaktoide reaksjoner, inkludert bronkospasme, urtikaria og ansiktsødem.
Disse reaksjonene ligner de som er observert etter administrasjon av andre platinaforbindelser, og kan
inntre i løpet av minutter. Insidensen av allergiske reaksjoner kan øke ved tidligere eksponering for
platinabehandling, men det har blitt observert allergiske reaksjoner ved første gangs eksponering for
karboplatin. Pasientene bør observeres nøye med tanke på mulige allergiske reaksjoner og gis
3
støttende behandling, inkludert antihistaminer, adrenalin og/eller glukokortikoider. Det har vært
rapportert om kryssreaksjoner, som i noen tilfeller har vært fatale, i forbindelse med alle
platinaforbindelsene (se pkt. 4.8).
Nyretoksisitet og leverfunksjon
Nedsatt nyre- og leverfunksjon kan oppstå ved behandling med karboplatin. Svært høye doser
karboplatin (≥ 5 ganger anbefalt dose i monoterapi) har resultert i alvorlige forstyrrelser i leverog/eller nyrefunksjonen. Det er ikke klarlagt om en adekvat hydreringsplan kan hindre en slik effekt
på nyrefunksjonen. Dosereduksjon eller seponering av behandlingen er nødvendig ved moderat eller
alvorlig endring i lever- eller nyrefunksjonstester (se pkt. 4.8).
Insidensen og alvorlighetsgraden av nefrotoksisitet kan forverres hos pasienter som har nedsatt
nyrefunksjon før behandling med karboplatin. Nedsatt nyrefunksjon er mer sannsynlig hos pasienter
som tidligere har opplevd nefrotoksisitet som et resultat av cisplatinbehandling. I denne risikogruppen
må behandling med karboplatin utføres med særskilt forsiktighet (se pkt. 4.2). Selv om det ikke er
registrert kliniske beviser for kombinert nefrotoksisitet, anbefales det å ikke kombinere karboplatin
med aminoglykosider eller andre nefrotoksiske forbindelser (se pkt. 4.5).
Nevrologisk toksisitet
Selv om perifer nevrotoksisitet generelt er vanlig og mild, begrenset til parestesi og reduserte dype
senereflekser, øker frekvensen hos pasienter som er eldre enn 65 år og/ eller hos pasienter som
tidligere er behandlet med cisplatin. Nevrologisk undersøkelse bør foretas regelmessig.
Synsforstyrrelser, inkludert synstap, har vært rapportert hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon etter
bruk av høyere doser med karboplatininjeksjon enn det som er anbefalt. Synet ser ut til å vende tilbake
helt eller i betydelig grad i løpet av noen uker etter at disse høye dosene er stoppet.
Bruk hos eldre
I studier som omfattet kombinasjonsbehandling med karboplatin og syklofosfamid, hadde eldre
pasienter som ble behandlet med karboplatin, større sannsynlighet for å utvikle trombocytopeni enn
yngre pasienter. Ettersom nyrefunksjonen ofte er redusert hos eldre, bør nyrefunksjonen vurderes når
doseringen fastslås (se pkt. 4.2)
Ototoksisitet
Hørselsdefekter har blitt rapportert under behandling med karboplatin.
Ototoksisitet hos barn
Ototoksisitet kan være mer uttalt hos barn. Tilfeller av forsinket innsettende hørselstap har vært
rapportert hos pediatriske pasienter. Det anbefales langsiktig audiometrisk oppfølging i denne
populasjonen.
Vaksinering
Administrasjon av levende eller levende, svekkede vaksiner hos pasienter som er
immunkompromitterte på grunn av kjemoterapeutiske midler, inkludert karboplatin, kan føre til
alvorlige eller fatale infeksjoner. Vaksinasjon med levende vaksiner bør unngås hos pasienter som får
karboplatin. Drepte eller inaktiverte vaksiner kan administreres, men responsen på slike vaksiner kan
være redusert.
Andre
Det karsinogene potensialet for karboplatin er ikke undersøkt, men forbindelser med lignende
virkningsmekanismer og mutagenisitet er rapportert å være karsinogene (se pkt. 5.3).
Sikkerhet og effekt av karboplatinadministrasjon hos barn er ikke dokumentert.
Karboplatin kan fremkalle kvalme og oppkast. Det er rapportert at premedisinering med antiemetika er
nyttig for å redusere insidensen og intensiteten av disse effektene.
4
Utstyr som inneholder aluminium, skal ikke brukes ved tilberedning og administrering av Carboplatin
Actavis (se pkt. 6.2).
4.5
Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
På grunn av økt trombotisk risiko ved tumorsykdommer er det vanlig med bruk av
antikoagulasjonsbehandling. Den høye intra-individuelle variabiliteten av koaguleringsevnen ved
sykdom og muligheten for interaksjon mellom orale antikoagulantia og kjemoterapi mot kreft krever
hyppigere INR-overvåking dersom det besluttes at pasienten skal behandles med orale antikoagulantia.
Samtidig bruk som er kontraindisert
-
Gulfebervaksine: risiko for dødelig generalisert vaksinesykdom (se pkt. 4.3)
Samtidig bruk som ikke anbefales
- Levende, svekkede vaksiner (unntatt gulfeber): risiko for systemisk, mulig fatal sykdom.
Denne risikoen er økt hos personer som allerede er immunsupprimerte på grunn av den
underliggende sykdommen. Bruk en inaktivert vaksine der dette finnes (poliomyelitt).
- Fenytoin, fosfenytoin: Risiko for forverring av kramper som følge av reduksjon av den
gastrointestinale absorpsjonen av fenytoin på grunn av det cytotoksiske legemidlet eller
risiko for økt toksisitet eller redusert effekt av det cytotoksiske legemidlet på grunn av økt
hepatisk metabolisme forårsaket av fenytoin.
Samtidig bruk som skal vurderes
- Ciklosporin (og tacrolimus og sirolimus ved ekstrapolering): Utstrakt immunsuppresjon
med risiko for lymfoproliferasjon.
- Aminoglykosider: Samtidig bruk av karboplatin og aminoglykosid-antibiotika bør vurderes
på grunn av kumulativ nefrotoksisitet og øretoksisitet, særlig hos pasienter med nyresvikt.
- Loop-diuretika: Samtidig bruk av karboplatin og loop-diuretika bør vurderes på grunn av
kumulativ nefrotoksisitet og øretoksisitet.
- Chelaterende midler: Samtidig bruk av karboplatin og chelaterende midler bør unngås, da
det i teorien kan føre til at den antineoplastiske effekten av karboplatin reduseres.
4.6
Fertilitet, graviditet og amming
Graviditet
Karboplatininjeksjon kan skade fosteret hvis det administreres til en gravid kvinne.
Karboplatininjeksjon har vist seg å være embryotoksisk og teratogen i rotter som får
legemidlet under organogenese. Det er ikke utført kontrollerte studier av gravide kvinner.
Hvis dette legemidlet brukes under graviditet, eller hvis pasienten blir gravid mens hun tar
dette legemidlet, bør pasienten informeres om den potensielle risikoen for fosteret. Fertile
kvinner bør frarådes å bli gravide.
Amming:
Det er ikke kjent om karboplatin utskilles i morsmelk hos mennesker. Hvis det blir nødvendig med
behandling i ammeperioden, må ammingen avbrytes.
Fertilitet
Gonadal suppresjon som fører til amenoré eller azospermi, kan forekomme hos pasienter som får
antineoplastisk behandling. Disse virkningene synes å ha sammenheng med dosen og behandlingens
lengde og kan være irreversible. Muligheten til å forutsi graden av nedsatt testikkel- eller
eggstokkfunksjon kompliseres av at det er vanlig å kombinere flere antineoplastiske midler, som gjør
det vanskelig å vurdere effektene av de enkelte midlene.
Menn i kjønnsmoden alder som behandles med karboplatin, anbefales å ikke gjøre en kvinne gravid
under behandlingen og i opptil seks måneder etterpå, og bør søke råd om konservering av sæd før
behandlingen igangsettes, på grunn av muligheten for irreversibel infertilitet som følge av behandling
med karboplatin.
5
4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Det er ikke utført studier vedrørende påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.
Karboplatin kan imidlertid forårsake kvalme, oppkast, synsforstyrrelser og ototoksisitet. Pasientene
bør derfor advares om virkningene disse hendelsene kan ha på evnen til å kjøre bil eller bruke
maskiner.
4.8
Bivirkninger
Hyppigheten av rapporterte bivirkninger er basert på en kumulativ database med 1893 pasienter
som fikk karboplatininjeksjon som monobehandling, og erfaringer etter markedsføring.
Listen presenteres etter organklassesystem, foretrukket MedDRA-term og hyppighet, og følgende
frekvenskategorier benyttes:
Svært vanlige (≥ 1/10);
Vanlige (≥ 1/100 til < 1/10);
Mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100);
Sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1 000);
Svært sjeldne (< 1/10 000);
ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data)
Organklassesystem
Infeksiøse og parasittære
sykdommer
Godartede, ondartede og
uspesifiserte svulster
(inkludert cyster og
polypper)
Frekvens
MedDRA-term
Vanlige
Infeksjoner*
Mindre
vanlige
Behandlingsrelatert sekundær
malignitet
Svært vanlige
Sykdommer i blod og
lymfatiske organer
Vanlige
Sjeldne
Ikke kjent
Forstyrrelser i
immunsystemet
Stoffskifte- og
ernæringsbetingede
sykdommer
Vanlige
Sjeldne
Svært vanlige
Sjeldne
Ikke kjent
Vanlige
Nevrologiske sykdommer
Svært sjeldne
Øyesykdommer
Vanlige
Sjeldne
Trombocytopeni, nøytropeni,
leukopeni, anemi
Blødning*
Febril nøytropeni
Hemolytisk-uremisk syndrom,
benmargssvikt
Overfølsomhet, anafylaktoide
reaksjoner
Anafylaksi, anafylaktisk sjokk,
angioødem
Hyperurikemi
Hyponatremi, anoreksi
Dehydrering
Perifer nevropati, parestesier, reduserte
reflekser i skjelettsener,
sanseforstyrrelser, dysgeusi
Cerebrovaskulær hendelse*
Synsforstyrrelser, sjeldne tilfeller av
synstap
Optisk nevritt
6
Sykdommer i øre og
labyrint
Hjertesykdommer
Svært vanlige
Vanlige
Vanlige
Svært sjeldne
Subklinisk nedsatt hørselsskarphet som
består av hørselstap i
høyfrekvensområdet (4000–8000 Hz)
Tinnitus, ototoksisitet
Kardiovaskulær lidelse*
Hjertesvikt*
Embolisme*, hypertensjon,
hypotensjon
Karsykdommer
Svært sjeldne
Sykdommer i
respirasjonsorganer,
thorax og mediastinum
Vanlige
Respiratorisk forstyrrelse, interstitiell
lungesykdom, bronkospasme
Gastrointestinale
sykdommer
Svært vanlige
Vanlige
Ikke kjent
Oppkast, kvalme, magesmerter
Diaré, forstoppelse, slimhinnelidelse
Stomatitt
Sykdommer i lever og
galleveier
Sjeldne
Alvorlig leverdysfunksjon
Vanlige
Alopesi, hudlidelser, urtikaria,
erytematøst utslett, pruritus
Vanlige
Lidelser i muskler og skjelett
Vanlige
Urogenital lidelse
Svært vanlige
Asteni
Vanlige
Influensalignende syndrom
Hud- og
underhudssykdommer
Sykdommer i muskler og
bindevev
Sykdommer i nyre og
urinveier
Generelle lidelser og
reaksjoner på
administrasjonsstedet
Mindre
vanlige
Feber og frysninger uten tegn på
infeksjon, nekrose på injeksjonsstedet,
reaksjoner på injeksjonsstedet,
ekstravasasjon på injeksjonsstedet,
erytem på injeksjonsstedet,
sykdomsfølelse
Svært vanlige
Undersøkelser
Vanlige
Redusert renal kreatininclearance, økt
blodurea, økt alkalisk fosfatase i
blodet, økt aspartataminotransferase,
unormale leverfunksjonstester, redusert
natrium i blodet, redusert kalium i
blodet, redusert kalsium i blodet,
redusert magnesium i blodet
Økt bilirubin i blodet, økt kreatinin i
blodet, økt urinsyre i blodet
Fatalt hos < 1 %, fatale kardiovaskulære hendelser hos < 1 % omfattet en kombinasjon av hjertesvikt,
embolisme og cerebrovaskulær hendelse.
Hematologiske
Myelosuppresjon er den dosebegrensende toksiske reaksjonen på karboplatininjeksjon. Hos pasienter
med normale baselineverdier forekommer trombocytopeni med blodplatetall under 50 000/mm3 hos
25 % av pasientene, nøytropeni med granulocytttall under 1000/mm3 hos 18 % av pasientene og
leukopeni med hvite blodceller under 2000/mm3, hos 14 % av pasientene. Nadir oppstår vanligvis på
dag 21. Myelosuppresjon kan forverres hvis karboplatininjeksjon kombineres med andre
myelosuppressive forbindelser eller andre behandlingsformer.
7
Myelotoksisitet er mer alvorlig hos tidligere behandlede pasienter, særlig hos pasienter som tidligere
er blitt behandlet med cisplatin, og hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Pasienter med dårlig
funksjonsstatus har også opplevd økt leukopeni og trombocytopeni. Selv om disse virkningene
vanligvis er reversible, har de ført til infeksiøse og hemoragiske komplikasjoner hos henholdsvis 4 %
og 5 % av pasientene som har fått karboplatininjeksjon. Disse komplikasjonene har ført til dødsfall hos
mindre 1 % av pasientene. Anemi med hemoglobinverdier under 8 g/dl er observert hos 15 % av
pasientene med normale baseline-verdier. Insidensen av anemi øker med økt eksponering for
karboplatininjeksjon.
Gastrointestinale
Oppkast forekommer hos 65 % av pasientene ,og en tredel av tilfellene er alvorlige. Kvalme
forekommer hos ytterligere 15 %. Tidligere behandlede pasienter (særlig pasienter tidligere behandlet
med cisplatin) synes å være mer utsatt for oppkast. Disse virkningene forsvinner vanligvis i løpet av
24 timer etter behandling og responderer vanligvis på eller kan forebygges med antiemetiske
legemidler. Det er større sannsynlighet for oppkast når karboplatininjeksjon gis i kombinasjon med
andre emetogene forbindelser. Av øvrige gastrointestinale plager inntraff smerte hos 8 % av
pasientene og diaré og forstoppelse hos 6 % av pasientene.
Nevrologiske
Perifer nevropati (hovedsakelig parestesier og reduksjon av reflekser i skjelettsener) forekom hos 4 %
av pasientene som fikk karboplatininjeksjon. Pasienter over 65 år og pasienter tidligere behandlet med
cisplatin, samt de som fikk forlenget behandling med karboplatininjeksjon, synes å ha økt risiko.
Klinisk signifikante sanseforstyrrelser (dvs. synsforstyrrelser og smaksforandringer) forekom hos 1 %
av pasientene. Samlet hyppighet av nevrologiske bivirkninger synes å være større hos pasienter som
får karboplatininjeksjon i kombinasjon. Dette kan også være forbundet med lengre kumulativ
eksponering.
Ototoksisitet
Hørselsdefekter utenfor taleområdet, med svekkelse i høyfrekvensområdet (4000–8000 Hz), ble
observert i en rekke audiometriske undersøkelser med en frekvens på 15 %. Svært sjeldne tilfeller av
hypoakusi er rapportert. Hos pasienter med et hørselsorgan som allerede er skadet på grunn av
cisplatin, oppstår det noen ganger en ytterligere forverring av hørselen under behandling med
karboplatin.
Renale
Ved administrering av vanlige doser har det ikke vært vanlig med utvikling av unormal nyrefunksjon,
selv om karboplatininjeksjon har blitt administrert uten væskehydrering med stort volum og/eller
forsert diurese. Økt serumkreatininnivå forekommer hos 6 % av pasientene, økt ureanitrogen i blodet
hos 14 % og av urinsyre hos 5 % av pasientene. Disse er vanligvis milde og er reversible hos om lag
halvparten av pasientene. Kreatininclearance har vist seg å være det mest følsomme målet på
nyrefunksjon hos pasienter som får karboplatininjeksjon. 27 % av pasientene som har en baselineverdi på 60 ml/min eller mer, opplever en reduksjon i kreatininclearance under behandling med
karboplatininjeksjon.
Insidensen og alvorlighetsgraden av nefrotoksisitet kan øke hos pasienter som har nedsatt
nyrefunksjon før behandling med karboplatin.
Det er ikke klart om et egnet hydreringsprogram kan forebygge en slik effekt, men det kreves
dosereduksjon eller seponering av behandlingen ved moderate endringer i nyrefunksjon
(kreatininclearance på 41–59 ml/min) eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance på 21–
40 ml/min). Karboplatin er kontraindisert hos pasienter med en kreatininclearance på 20 ml/min eller
under.
Elektrolytter
Reduksjon av natrium, kalium, kalsium og magnesium i serum forekommer hos henholdsvis 29 %,
20 %, 22 % og 29 % av pasientene. Særlig er det rapportert tilfeller av tidlig hyponatremi.
Elektrolyttapene er små og forløper vanligvis uten kliniske symptomer.
8
Hepatiske
Det ble observert forandringer i leverfunksjonen hos pasienter med normale baseline-verdier, inkludert
forhøyet totalt bilirubin hos 5 %, SGOT hos 15% og alkalisk fosfatase hos 24 % av pasientene. Disse
forandringene var generelt milde og reversible hos om lag halvparten av pasientene. I et begrenset
utvalg av pasienter som fikk svært høye doser med karboplatininjeksjon og autolog
benmargstransplantasjon, har det forekommet alvorlige økninger i leverfunksjonstester. Det har
forekommet tilfeller av akutt fulminant levercellenekrose etter administrasjon av karboplatin i høye
doser.
Allergiske reaksjoner
Anafylaksilignende reaksjoner, noen ganger fatale, kan oppstå i de første minuttene etter injeksjon av
legemidlet: ansiktsødem, dyspné, takykardi, lavt blodtrykk, urtikaria, anafylaktisk sjokk,
bronkospasme.
Andre bivirkninger
Det er rapportert sekundære akutte maligniteter etter cytostatiske kombinasjonsbehandlinger med
karboplatin. Alopesi, feber og frysninger, mukositt, asteni, sykdomsfølelse samt dysgeusi er til tider
observert. I isolerte tilfeller har det forekommet et hemolytisk-uremisk syndrom. Isolerte tilfeller av
kardiovaskulære hendelser (hjerteinsuffisiens, embolisme) samt isolerte tilfeller av cerebrovaskulære
hendelser er rapportert. Det er rapportert tilfeller av hypertensjon.
Lokale reaksjoner
Reaksjoner på injeksjonsstedet (brennende følelse, smerte, rødhet, hevelse, urtikaria, nekrose i
forbindelse med ekstravasasjon) er rapportert.
Melding av mistenkte bivirkninger
Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å
overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å
melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens
legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema.
4.9
Overdosering
Symptomer på overdosering
Karboplatin ble administrert i fase 1-studier i doser opptil 1600 mg/m2 i.v. per kur. Ved denne
doseringen ble det observert livstruende hematologiske bivirkninger med granulocytopeni,
trombocytopeni og anemi. Nadirverdier av granulocytter, blodplater og hemoglobin ble observert
mellom dag 9-25 (median: dag 12-17). Granulocyttallet hadde nådd verdier på ≥ 500/μl etter 8-14
dager (median: 11) og platetallet var ≥25 000/μl etter 3-8 dager (median: 7).
Følgende ikke-hematologiske bivirkninger oppstod også: forstyrrelser i nyrefunksjonen med en
halvering i glomerulusfiltrasjonshastigheten, nevropati, ototoksisitet, synstap, hyperbilirubinemi,
mukositt, diaré, kvalme og oppkast med hodepine, erytem og alvorlig infeksjon. I de fleste tilfellene
var hørselsforstyrrelser forbigående og reversible.
Behandling av overdosering
Det finnes ingen kjente antidot mot karboplatin. Antatte komplikasjoner ved overdosering er relatert til
myelosuppresjon, nedsatt lever- og nyrefunksjon og nedsatt hørsel. Beinmargstransplantasjon og
transfusjon (blodplater, blod) kan være effektive måter å håndtere hematologiske bivirkninger på.
Bruk av høyere doser med karboplatininjeksjon enn anbefalt har vært forbundet med synstap (se pkt.
4.4).
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiske egenskaper
9
Field Cod
Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske midler, platinaforbindelser.
ATC-kode: L01XA 02
Karboplatin er et antineoplastisk middel. Det er påvist at det har effekt hos en rekke mus- og humane
cellelinjer.
Karboplatin viser tilsvarende effekt som cisplatin mot en lang rekke ulike tumorer, uavhengig av deres
lokalisasjon.
Virkningsmekanisme
Alkaliske elusjonsteknikker og studier av DNA-binding viser kvalitativt like virkningsmekanismer hos
karboplatin og cisplatin. Karboplatin, i likhet med cisplatin, induserer endringer i superhelikskonformasjonen i DNA-kjeden, og dette er konsistent med en "DNA-forkortende effekt".
Pediatrisk populasjon
Barn og ungdom: Sikkerhet og effekt hos barn er ikke fastslått.
5.2
Farmakokinetiske egenskaper
Distribusjon
Gjentatte doser i fire påfølgende dager førte ikke til akkumulasjon av platina i plasma.
Biotransformasjon
Etter administrasjon av karboplatin er de rapporterte verdiene for terminal eliminasjonshalveringstid
for fritt ultrafiltrerbart platina og karboplatin i mennesker henholdsvis 6 timer og 1,5 timer. Under
første fase finnes mesteparten av fritt, ultrafiltrerbart platina i form av karboplatin. Terminal
halveringstid for totalt plasmaplatina er 24 timer. Rundt 87 % av plasmaplatina er proteinbundet innen
24 timer etter administrasjon.
Eliminasjon
Karboplatin utskilles primært i urinen, og ca. 70 % av totalt administrert platina gjenvinnes innen 24
timer. Storparten av legemidlet utskilles i løpet av de første 6 timene. Total kropps- og nyreclearance
av fritt, ultrafiltrerbart platina er korrelert med den glomerulære filtrasjonsraten, men ikke med
tubulær sekresjon.
Det er rapportert at karboplatinclearance har variert med det 3- til 4-dobbelte hos barn. Når det gjelder
voksne pasienter, indikerer faglitteraturen at nyrefunksjonen kan bidra til variasjonen i
karboplatinclearance.
Linearitet/ikke-linearitet
Ved administrasjon av karboplatin i mennesker er det lineære sammenhenger mellom dose og
plasmakonsentrasjoner av totalt og fritt ultrafiltrerbart platina. Området under plasmakonsentrasjonen
versus tidskurven for totalt platina viser også et lineært forhold med dosen når kreatininclearance er
≥ 60 ml/min.
5.3
Prekliniske sikkerhetsdata
Det er vist at karboplatin er embryotoksisk og teratogent i rotte. Det er mutagent in vivo og in vitro, og
selv om karsinogent potensial for karboplatin ikke er undersøkt, er forbindelser med lignende
virkningsmekanismer og mutagenisitet rapportert å være karsinogene.
6.
FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
6.1
Fortegnelse over hjelpestoffer
10
Vann til injeksjonsvæsker.
6.2
Uforlikeligheter
Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under punkt 6.6.
Karboplatin kan reagere med aluminium og danne en svart utfelling. Sprøyter, sprøytespisser, katetre
eller i.v. administreringssett som inneholder aluminiumsdeler som kan komme i kontakt med
karboplatin, skal ikke brukes ved tilberedning eller administrering av legemidlet. Utfelling kan føre til
at den antineoplastiske aktiviteten reduseres.
6.3
Holdbarhet
Uåpnet: 18 måneder
Etter fortynning: 8 timer.
Kjemisk og fysisk stabilitet ved bruk er vist i 8 timer ved 25 °C.
Av mikrobiologiske hensyn bør produktet brukes umiddelbart. Dersom det ikke brukes umiddelbart, er
det brukerens ansvar å overholde oppbevaringstid og -betingelser før preparatet brukes, som normalt
ikke skal overstige 24 timer ved 2 - 8 °C, med mindre rekonstitueringen har foregått under kontrollerte
og validerte aseptiske betingelser.
6.4
Oppbevaringsbetingelser
Uåpnede hetteglass: Oppbevares ved høyst 25 °C. Oppbevar beholderen i ytteremballasjen for å
beskytte mot lys.
Etter fortynning: Oppbevares ved høyst 25 °C (se pkt. 6.3).
6.5
Emballasje (type og innhold)
Fargeløse hetteglass av type l glass med bromobutyl-gummipropp og aluminiumshette med et deksel
av polypropylen.
Hetteglassene kan være pakket med eller uten beskyttende plastfolie.
Pakningsstørrelser: 1x5 ml, 5 x 5 ml, 1x15 ml, 1x45 ml, 1x60 ml
Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.
6.6
Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering
Produktet er bare til engangsbruk.
Kontaminering
Dersom Carboplatin Actavis kommer i kontakt med øyne eller hud, skyll området med rikelige
mengder vann eller fysiologisk saltvann. En lindrende krem kan brukes for å behandle forbigående
stikking i huden. Medisinsk hjelp bør oppsøkes dersom øynene er berørt.
Avfall
Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.
Fortynning
Dette legemidlet skal fortynnes før infusjon i 5 % glukoseløsning eller 0,9 % natriumkloridløsning til
konsentrasjoner ned til 0,5 mg/ml.
11
Retningslinjer for sikker håndtering av antineoplastiske midler:
1. Carboplatin Actavis skal kun klargjøres til administrasjon av medisinsk personell som er
opplært i sikker håndtering av kjemoterapeutiske midler.
2. Klargjøringen skal foregå i et område som er beregnet på dette.
3. Egnede vernehansker må brukes.
4. Det må tas nødvendige forholdsregler for å unngå at legemidlet kommer i kontakt med øynene
ved et uhell. Hvis midlet kommer i kontakt med øynene, må du vaske dem med vann og/eller
saltvannsløsning.
5. Cytotoksiske midler skal ikke håndteres av personell som er gravide.
6. Tilstrekkelig forsiktighet må utvises og forholdsregler må treffes ved avhending av utstyr
(kanyler, nåler osv.) som er brukt til fortynning av cytotoksiske midler. Ubrukt utstyr og
materiell kasseres ved å plassere det i dobbeltforseglede plastposer og deretter sende det til
forbrenning over 1000 °C. Væskeavfall kan skylles ned i avløpet med rikelige mengder vann.
7. Arbeidsoverflater bør dekkes med engangspapir med absorberende forside og plastovertrukket
bakside.
8. Bruk Luer Lock-koblinger på alle kanyler og i.v.administreringssett. Store kanyler anbefales
for å redusere trykket og dannelsen av aerosoler. Aerosoldannelse kan også reduseres ved å
bruke en avluftingskanyle.
7.
INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-68
220 Hafnafjordur
Island
8.
MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
08-5853
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE
31.08.2010
10.
OPPDATERINGSDATO
17.02.2016
12