1. No category

Alkuperäistutkimus
Ympäristö ja perimä syövän synnyssä:
kolmen pohjoismaisen kaksosaineiston
analyyseja
Pia K. Verkasalo*, Jaakko Kaprio*, Markku Koskenvuo*, Eero Pukkala*,
Paul Lichtenstein, Niels V. Holm, Anastasia Iliadou, Axel Skytthe ja Kari Hemminki
Perintötekijöiden kokonaismerkitys syövän synnyssä on ollut epäselvä. Vertailemalla
mono- ja ditsygoottisten kaksosten sairastuvuutta syöpään voidaan arvioida ympäristön
ja perimän osuuksia pahanlaatuisten kasvainten kehittymisessä. Yhdistimme yhteensä
44 788 suomalaisen, ruotsalaisen ja tanskalaisen samaa sukupuolta olevan kaksosparin
tiedot kunkin maan syöpärekisterin syöpätietoihin ja arvioimme tilastollisten mallien
avulla perintö- ja ympäristötekijöiden osuutta 11:n eri syövän synnyssä. Perintötekijöiden laskennallinen osuus syöpäalttiuden eroissa oli tilastollisesti merkitsevä eturauhassyövässä, paksu- ja peräsuolisyövässä ja rintasyövässä. Perintötekijät vaikuttavat syövän
syntyyn joko itsenäisesti, yhdessä elintapatekijöiden kanssa tai siten, että geenit ohjaavat
elämäntapojen valintaa. Kokonaisuudessaan perintötekijöillä on kuitenkin vain vähän
merkitystä syövän kehittymisessä, kun taas ympäristötekijät ovat tärkeitä useimpien syöpien synnyssä. Tietomme syöpägenetiikasta näyttävät edelleen olevan huomattavan vajavaisia.
P
erintötekijöillä ajatellaan olevan suhteellisen
vähän merkitystä syövän synnyssä lukuun
ottamatta muutamia suvuittain esiintyviä
syöpätyyppejä kuten familiaaliseen adenomatoosiin liittyvää paksusuolen syöpää (Easton
1994, Li 1995, Fearon 1997). Tämä periaate
koskee dominantteja geenejä, joiden merkitystä
on arvioitu kaksi tai kolme sukupolvea kattavissa geenitutkimuksissa. Näissä tutkimuksissa
on sitä vastoin vaikea määrittää resessiivisesti
Kirjoitus perustuu englanninkieliseen artikkeliin Lichtenstein P, Holm N V, Verkasalo P K, Iliadou A, Kaprio J,
Koskenvuo M, Pukkala E, Skytthe A, Hemminki K.
Environmental and heritable factors in the causation of
cancer: analyses of cohorts of twins from Sweden,
Denmark and Finland. N Engl J Med 2000;343:78–85.
Julkaistu Massachusets Medical Societyn luvalla. © 2000
Massachusetts Medical Society. Kaikki oikeudet pidätetään.
* = osallistuneet alkuperäisartikkelin muokkaamiseen suomalaista lukijakuntaa varten.
Duodecim 2000; 116: 2497–503
periytyvien geenien tai geeniyhdistelmien merkitystä sporadisten syöpien synnyssä (Lander ja
Schork 1994). Tämän vuoksi mutaatioiden merkitys dominanteissa vähäisen penetranssin geeneissä (dominanteissa geeneissä, jotka eivät kuitenkaan aiheuta sairautta kaikille geenin kantajille), resessiivisissä geeneissä ja monigeenisissä
syöpää aiheuttavissa mekanismeissa on epäselvä.
Perhetutkimuksissa voidaan arvioida sisarusten tai vanhempi-lapsiparien vaaraa sairastua
esimerkiksi rinta-, munasarja-, kohtu- tai eturauhassyöpään (Thompson 1994, Auranen ym.
1996a, b, Easton ym. 1996, Gruber ym. 1996,
Lesko ym. 1996, Peto ym. 1996, Aarnio ym.
1999), mutta niiden perusteella ei ole mahdollista erottaa geneettisten tekijöiden ja ei-geneettisten ympäristötekijöiden (kemiallinen, fysikaalinen ja psykososiaalinen ympäristö, infektiot ja
sattuma) osuuksia perheittäin esiintyvissä syövissä. Vertailemalla monotsygoottisten ja ditsy2497
goottisten kaksosparien sairastuvuutta syöpään
(syöpäkonkordanssia eli sitä, että molemmilla
kaksosilla on syöpä) on sitä vastoin mahdollista
saada tietoa siitä, liittyykö syövän perheittäinen
esiintyminen perintötekijöihin vai selittyykö se
ympäristön vaikutuksilla (Neale ja Cardon
1992).
Jos kaksostutkimuksessa havaitaan, että monotsygoottisten kaksosparien (joilla on samat
geenit) syöpäkonkordanssi on suurempi kuin
ditsygoottisten (joiden geeneistä keskimäärin
50 % on samoja), voidaan päätellä perittyjen
geneettisten tekijöiden olevan tärkeitä (taulukko 1). Jos sitä vastoin molempien kaksostyyppien konkordanssit ovat yhtä suuret mutta väestön riskiä suuremmat, niin kaksosparille yhteisillä ympäristöaltisteilla lienee keskeinen merkitys. Jos ditsygoottisten ja monotsygoottisten
kaksosparien konkordanssi ei eroa väestöriskistä, niin kaksosten omat yksilölliset ympäristöt
ja henkilökohtaiset elämänkokemukset ovat
merkitsevimpiä.
Yhteispohjoismaisessa tutkimuksessa, josta
julkaistiin hiljattain englanninkielinen raportti,
(Lichtenstein ym. 2000), on käytetty Suomen,
Ruotsin ja Tanskan kaksosaineistoja sekä syöpärekisterien tietoja perintö- ja ympäristötekijöiden kokonaisvaikutusten määrittämiseksi tavallisimmissa syöpätyypeissä.
Aineisto ja menetelmät
Suomalaiseen kaksoskohorttiin kuuluu 12 941, ruotsalaiseen 23 386 ja tanskalaiseen 8 461 samaa sukupuolta olevaa kaksosparia (Hauge ym. 1968, Kaprio ym. 1978, Hauge 1981, Kyvik ym. 1996). Kaikki kohortit ovat valtakunnanlaajuisia, ja ne on koottu käyttäen apuna väestörekistereitä. Kohorttien ikärakenne ja aineistojen keruun yksityiskohdat vaihtelevat kuitenkin maittain. Kaikissa kolmessa aineistossa parien tsygoottisuus määritettiin validoidun kyselylomakkeen avulla. Tämän menetelmän on
osoitettu luokittelevan vähintään 95 % kaksospareista oikein (Cederlöf ym. 1961, Sarna ym. 1978, Hauge 1981).
Syöpätiedot saatiin kansallisista syöpärekistereistä.
Suomalaiset kaksoset ovat syntyneet vuosina 1880–58,
ja he asuivat Suomessa 31.12.1975 (Kaprio ym. 1978).
Heidän tietonsa löydettiin vuonna 1974 väestön keskusrekisteristä. Seuraavana vuonna kaikille 18 vuotta täyttäneille kaksosille, joista oli riittävät osoitetiedot, lähetettiin
laaja kyselylomake (vastausosuusprosentti oli 89 %). Suomen Syöpärekisterissä on tietoa kaikista Suomessa vuonna 1953 tai sen jälkeen diagnosoiduista syövistä (Teppo
ym. 1994). Yhdistämällä kyselytiedot Suomen Syöpärekisteriin saatiin tiedot suomalaisessa kaksoskohortissa vuosina 1976–96 todetuista pahanlaatuisista kasvaimista. Väestön keskusrekisteristä saatiin tiedot kuolemista ja ulkomaille muutoista. Suomalaisessa aineistossa todettiin prospektiivisessa seurannassa yksi tai useampi pahanlaatuinen syöpä 1584 kaksosella.
Määritimme tiettyyn syöpään sairastuneen henkilön
mono- tai ditsygoottisen kaksosen suhteellisen riskin (odds
ratio) sairastua samanlaiseen syöpään. Vertailuryhmänä toimivat ne henkilöt, joiden kaksoparikilla ei ollut kyseistä
syöpää. Syöpään sairastuneen henkilön mono- tai ditsygoottisen kaksosparikin riski sairastua seuranta-aikana samanlaiseen syöpään määritettiin jakamalla tapausten mää-
Taulukko 1. Perintö- ja ympäristötekijöiden vaikutukset syöpäalttiuteen kvantitatiivisissa geneettisissä analyyseissä.
Tekijät
Määritelmä
Vaikutuksen indikaattori
Esimerkkejä
Perintötekijät
(heritabiliteetti)
Perimän selittämä osuus
fenotyyppisestä eli ilmiasun vaihtelusta
Monotsygoottiset kaksoset
ovat samankaltaisempia
kuin ditsygoottiset
Perimän vaikutus1
Yhteinen ympäristö
Kaksosparikeille yhteisen ympäristön selittämä osuus
fenotyyppisestä vaihtelusta;
nämä tekijät lisäävät saman
perheen kaksosten (ja myös
muiden sisarusten) samankaltaisuutta
Monotsygoottiset ja ditsygoottiset kaksoset ovat
samankaltaisempia kuin
pelkästään perimän perusteella olisi odotettavissa
Kaksosparikkien samankaltaisuutta
edistävät ympäristötekijät, esimerkiksi passiivinen tupakointi
lapsuuden aikana (keuhkosyöpä)
tai samanlaiset ruokailutottumukset
(mahasyöpä)
Erillinen ympäristö
Kaksosparikkien erillisten
ympäristötekijöiden selittämä
osuus fenotyyppisestä
vaihtelusta. Nämä tekijät
lisäävät parkkien välisiä eroja
Monotsygoottiset ja ditsygoottiset kaksoset eivät
ole niin samankaltaisia,
kuin perimän perusteella
olisi odotettavissa
Ne ympäristötekijät, jotka eivät ole
parikeille yhteisiä, esimerkiksi
ammattialtistus ja aikuisena
sairastetut virusinfektiot.
Sattuman ja sporadisten mutaatioiden
vaikutukset
1
Ympäristön ja geenien yhteisvaikutukset kuuluvat tähän.
2498
P. K. Verkasalo ym.
rä pareissa, joissa kumpikin kaksosista oli sairastunut samaan syöpään, näiden syöpien määrällä koko kaksosaineistossa (laskemalla konkordanssi) (McGue 1992).
Kvantitatiivisten geneettisten analyysien avulla selvitimme perintö- ja ympäristötekijöiden vaikutuksen yksilöiden
välisiin syöpäalttiuden eroihin (Heath ym. 1989, Neale ja
Cardon 1992, Sham 1998) (taulukko 1). Analyysien perusoletukset olivat samat kuin kaksostutkimuksissa yleensäkin (esimerkiksi se, että puolison valinta on satunnainen
ja että monotsygoottisten ja ditsygoottisten kaksosten ympäristöt eivät eroa toisistaan syövän syytekijöiden suhteen) (Martin ym. 1997).
Yhdistetyssä pohjoismaisessa aineistossa oli riittävästi
syöpätapauksia (vähintään 50 kaksosparia, joilla oli sama
syöpä), jotta kolorektaali-, rinta- ja eturauhassyöpäanalyysit voitiin tehdä erikseen kahdessa ikäryhmässä. Nuo-
rempi ikäryhmä sisälsi noin 35 % kuhunkin syöpään sairastuneista kaksosista. Kolorektaalisyövässä ikäraja oli siten 63, rintasyövässä 56 ja eturauhassyövässä 70 vuotta.
Tulokset
Seuranta-aikana kaikkiaan 10 803 kaksosparikkia yhteensä 9 512 kaksosparista sairastui yhteen tai useampaan syöpään.
Syöpään sairastuneiden kaksosparikeilla oli
kaiken kaikkiaan suurentunut vaara sairastua
samaan syöpään (taulukko 2) (alkuperäisjulkaisussa on esitetty tulokset kaikkiaan 28:sta eri
Taulukko 2. Kaksosten sairastuminen pahanlaatuisiin syöpiin 44 788 suomalaisen, ruotsalaisen ja tanskalaisen kaksosparin aineistossa.
Syövän
sijainti
Maha
Paksu- ja
peräsuoli
Haima
Keuhkot
Rinta
Kohdunkaula
Kohdunrunko
Munasarjat
Eturauhanen
Virtsarakko
Leukemia
Sukupuoli
M
M
N
N
M
M
N
N
M
M
N
N
M
M
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
M
M
M
M
N
N
M
M
N
N
Tsygoottisuus Kaksospareja,
joissa molemmilla syöpä
Mono
Di
Mono
Di
Mono
Di
Mono
Di
Mono
Di
Mono
Di
Mono
Di
Mono
Di
Mono
Di
Mono
Di
Mono
Di
Mono
Di
Mono
Di
Mono
Di
Mono
Di
Mono
Di
Mono
Di
6
8
5
4
10
17
20
15
2
1
1
0
15
24
3
1
42
52
1
3
1
5
3
1
40
20
5
2
0
0
2
1
0
1
Kaksospareja,
joissa toisella
syöpä
131
256
92
198
202
393
214
453
64
127
59
127
233
436
63
185
505
1023
107
201
122
245
125
230
299
584
146
253
43
76
51
105
52
93
Suhteellinen
syöpävaara1
9.9
6.6
19.7
6.2
6.9
5.9
14.3
4.4
14.0
12.7
9.6
–
7.7
6.7
25.3
1.8
5.2
2.8
2.9
4.5
2.2
5.0
6.4
1.1
12.3
3.1
6.6
1.7
–
–
22.1
5.0
–
7.1
95%:n
luottamusväli
4.1–23.6
3.2–13.8
7.5–51.6
2.2–17.1
3.5–13.6
3.5–9.8
8.6–24.0
2.5–7.5
3.2–60.9
3.0–54.1
1.3–73.0
–
4.4–13.6
4.3–10.5
7.4–87.0
0.2–12.8
3.7–7.4
2.1–3.8
0.4–21.4
1.4–14.4
0.3–16.4
2.0–12.5
2.0–20.9
0.2–8.2
8.4–18.1
1.9–4.9
2.6–16.9
0.4–6.9
–
–
5.0–98.1
0.7–36.5
–
1.0–52.2
Syöpäpotilaan
parikin
syöpävaara
0.08
0.06
0.10
0.04
0.09
0.08
0.16
0.06
0.06
0.03
0.03
0
0.11
0.10
0.09
0.01
0.14
0.09
0.02
0.03
0.02
0.04
0.05
0.01
0.21
0.06
0.06
0.02
0
0
0.07
0.02
0
0.02
1
Suhteellinen syöpävaara = ad/bc, missä a = niiden kaksosparien lukumäärä, joissa molemmilla on syöpä, b = c = puolet niiden
kaksosparien lukumäärästä, joissa vain toisella on syöpä, ja d = niiden kaksosparien lukumäärä, joissa kummallakaan ei ole
syöpää. Syöpäpotilaan parikin syöpävaara laskettiin jakamalla niiden henkilöiden lukumäärä, joiden parikki on myös sairastunut
samanlaiseen syöpään, kaikkien syöpään sairastuneiden kaksosten lukumäärällä.
Ympäristö ja perimä syövän synnyssä
2499
syövästä). Tämä piti erityisesti paikkansa maha-,
kolorektaali-, keuhko-, rinta- ja eturauhassyövän suhteen. Esimerkiksi mahasyöpään sairastuneen miehen monotsygoottisen kaksosparikin
mahasyöpävaara oli 9.9-kertainen verrattuna
mahasyöpään sairastumattoman miehen monotsygoottisen kaksosparikin mahasyöpävaaraan.
Mahasyövän konkordanssi oli monotsygoottisilla miehillä 0.08, mikä tarkoittaa, että mahasyöpään sairastuneen miehen identtisellä kaksoisveljellä on 8 %:n todennäköisyys sairastua
elinaikanaan mahasyöpään. Syöpäspesifiset konkordanssit olivat yleensä alle 0.10, ja yhdeksän
syöpätyypin (non-Hodgkin-lymfooma, Hodgkinin tauti, huuli-, suuontelo-, nielu-, munuais-,
kilpirauhas-, luu- ja pehmytkudossyövät) suhteen konkordantteja pareja ei ollut aineistossa
lainkaan. Useimmissa muissa syövissä monotsygoottikaksosten konkordanssit olivat jonkin verran suuremmat kuin ditsygoottikaksosten.
Taulukossa 3 on esitetty rakenneyhtälömalleihin perustuvat arviot perinnöllisten ja ympäristötekijöiden osuuksista eri syövissä. Heritabiliteetti, johon tässä luetaan myös mahdolliset
yhteisvaikutukset ympäristötekijöiden kanssa
sekä perintötekijöiden elintapavalintoja ohjaavat vaikutukset, selitti esimerkiksi 28 % yksilöiden välisistä eroista mahasyöpäalttiudessa, kun
taas yhteiset ympäristötekijät selittivät 10 % ja
yksilölliset ympäristötekijät selittivät 62 % alttiuseroista. Mahasyövän suhteen mallimme esittää siis suurta merkitystä ympäristötekijöille. Tilastollisesti merkitseviä heritabiliteettiestimaatteja havaittiin kolorektaali- (35 %), rinta- (27 %)
ja eturauhassyövässä (42 %). Arviot yhteisen
ympäristön osuudesta vaihtelivat nollasta
20 %:iin, mutta mikään niistä ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Sukupuolten välisiä merkitseviä eroja perintö- tai ympäristötekijöitten
osuuksissa ei havaittu missään syöpätyypissä.
Kolorektaali-, rinta- ja eturauhassyövissä perintötekijöitten osuus oli hieman suurempi nuoremmassa kuin vanhemmassa ikäryhmässä. Eturauhas- ja rintasyövässä aika ensimmäisenä sairastuneen kaksosparikin diagnoosista toisen parikin diagnoosiin oli 2–3 vuotta lyhyempi monotsygootti- kuin ditsygoottipareissa.
2500
Pohdinta
Aikaisemmilla kaksostutkimuksilla ympäristöja perintötekijöiden osuudesta syövän synnyssä
on ollut vain vähän merkitystä tieteelle tai kliiniselle lääkärintyölle. Selityksenä on ollut paitsi
kaksosuuden suhteellinen harvinaisuus myös se,
että vain muutama kaksosaineisto maailmassa
on ollut riittävän vanha mahdollistaakseen tarpeeksi pitkän syöpäseurannan ja siten riskin luotettavassa arvioinnissa tarvittavan syöpätapausmäärän kertymisen. Tämän tutkimuksen vahvuuksia on kolmen Pohjoismaan väestöpohjaisten kaksosaineistojen ja laadukkaiden syöpärekisteritietojen yhdistäminen.
Tutkimustuloksemme tukevat yleistä käsitystä siitä, että ympäristötekijät ja somaattiset tapahtumat ovat keskeisessä asemassa sporadisten syöpien synnyssä (International Agency for
Research on Cancer 1990). Vaikka havaitsimmekin familiaalisia (geneettisiä ja ei-geneettisiä)
vaikutuksia useassa eri syöpätyypissä, konkordanssit olivat yleensä alle 0.10. Tämä tarkoittaa, että syöpään sairastuneen kaksoisveljellä tai
-sisarella on yleensä enintään kohtalainen vaara
sairastua samaan syöpään. Tilastomallien avulla arvioimamme yksilöllisen ympäristön merkitys vaihteli 58 %:sta 82 %:iin eri syövissä. Ympäristöllä tarkoitetaan tässä kaikkia syöpää
aiheuttavia tekijöitä paitsi vanhemmilta saatuja
geenejä ja kaksosparikin kanssa esimerkiksi
raskauden tai lapsuuden aikana yhdessä koettuja ympäristöaltistuksia ja yhteisiä tapoja.
Yhteinen ympäristö selitti nollasta 20 %:iin
yksilöiden välisistä eroista, mutta mikään näistä
riskiestimaateista ei ollut merkitsevä. Esimerkkejä kaksosille yhteisten ympäristötekijöiden ja
syövän yhteyksistä saattavat olla HPV-infektio
kohdunkaulan syövässä, aktiivinen tai passiivinen tupakointi keuhkosyövässä, sekä ravinto ja
Helicobacter pylori -infektio mahasyövässä.
Perintötekijöiden kokonaismerkitys sporadisten syöpien synnyssä on epäselvä; aikaisemmissa
arvioissa on käsitelty lähes pelkästään perinnöllisiin oireyhtymiin liittyvää syöpävaaraa. On väitetty, että »perinnölliset syöpäsyndroomat aiheuttavat prosentin kaikista syövistä ja vähintään 10–
15 %:ssa syövistä on mukana tärkeä geneettinen
P. K. Verkasalo ym.
komponentti» (Fearon 1997), että mutaatiot yhdessä dominoivassa suuren penetranssin geenissä
selittävät 5 % syövistä (Li 1995) ja että geneettisillä tekijöillä on keskeinen merkitys 5–10 %:ssa
kaikista syövistä (Lynch ja Smyrk 1996). Tässä
tutkimuksessa esitetään tiivistelmä kaikkien perinnöllisten geneettisten tekijöiden vaikutuksesta
syövän kehittymisessä. On korostettava, että tutkimustulokset ovat väestöspesifisiä. Jos jonkin
väestöryhmän altistuminen ympäristötekijöille on
kovin erilaista kuin Pohjoismaiden väestöjen,
niin myös perintötekijöiden suhteellinen osuus
kyseisessä väestöryhmässä on erilainen kuin pohjoismaisessa väestössä. Esimerkiksi kokonaan tupakoivassa tai kokonaan tupakoimattomassa väestössä tupakointi ei aiheuta samanlaista vaihtelua syöpävaaraan kuin väestössä, jossa on sekä
tupakoivia että tupakoimattomia.
Havaitsimme perintötekijöiden selittävän 27–
42 % kolorektaali-, rinta- ja eturauhassyövistä.
Nämä tulokset ovat yhteneväisiä aikaisemmissa
kaksostutkimuksissa saatujen kanssa (Grönberg
ym. 1994, Ahlbom ym. 1997, Page ym. 1997,
Verkasalo ym. 1999). Tilastolliset mallimme viittaavat lisäksi perintötekijöiden mahdolliseen vaikutukseen leukemiassa sekä maha-, keuhko-, haima-, munasarja- ja virtsarakkosyövissä, mutta
nämä estimaatit eivät olleet tilastollisesti merkitseviä. Myös Utahissa ja Ruotsissa tehdyissä väestöpohjaisissa ei-kaksostutkimuksissa on havaittu
familiaalista vaikutusta kaikissa näissä syöpätyypeissä (Goldgar ym. 1994, Hemminki ym. 1998
ja 1999).
Jos perintötekijät todellakin selittävät 42 %
eturauhassyövästä, 35 % kolorektaalisyövästä ja
27 % rintasyövästä ja jos yhden geenin mutaatiot familiaalisissa syöpäoireyhtymissä selittävät
1–15 % eri syövistä (Li 1995, Lynch ja Smyrk
1996, Fearon 1997), niin tiedoissamme syöpägenetiikasta täytyy edelleenkin olla suuria aukkoja erityisesti kolorektaali-, rinta- ja eturauhassyövän etiologian suhteen. Tunnettujen suuren
riskin syöpägeenien (BRCA1 ja BRCA2 rintasyövässä, DNA-vauriota korjaavat geenit perinnöllisessä ei-polypoottisessa kolorektaalisyövässä, ehdokasgeeni HPC1 eturauhassyövässä) mutaatiotaajuus riittää selittämään vain murto-osan
havaitsemistamme perinnöllisistä vaikutuksista.
Esimerkiksi tuoreessa ruotsalaistutkimuksessa
havaittiin BRCA2-mutaatio vain kahdella 12:sta
rintasyövän suhteen konkordantista monotsygoottisesta kaksosparista, jotka olivat mukana
myös tässä tutkimuksessa, eikä kenelläkään havaittu BRCA1-mutaatiota (julkaisematon aineisto). Tutkimustuloksemme viittaavat siis vielä
tunnistamattomien syöpägeenien olemassaoloon,
mutta koska ne todennäköisesti ovat suhteellisen yleisiä ja aiheuttavat riskiin vain kohtalaisen
lisän, niiden vaikutuksen osoittaminen syövän
synnyssä tulee olemaan vaikeaa.
Taulukko 3. Perintö- ja ympäristötekijöiden selitysosuudet eri syövissä. Selitysosuudet on arvioitu tilastollisten
mallien perusteella, ja ne viittaavat Suomessa, Ruotsissa ja Tanskassa havaittuihin kyseisen tekijän aiheuttamiin
eroihin syöpäalttiudessa.
Syövän sijainti
Selitysosuus eri syöpien vaihtelusta (%)
Perintötekijät
(95 %:n luottamusväli)
Maha
Paksu- ja peräsuoli
Haima
Keuhkot
Rinta
Kohdunkaula
Kohdunrunko
Munasarja
Eturauhanen
Virtsarakko
Leukemia
28 (0–51)
35 (10–48)
36 (0–53)
26 (0–49)
27 (4–41)
0 (0–42)
0 (0–35)
22 (0–41)
42 (29–50)
31 (0–45)
21 (0–54)
Ympäristö ja perimä syövän synnyssä
Yhteinen ympäristö
(95 %:n luottamusväli)
10
5
0
12
6
20
17
0
0
0
12
(0–34)
(0–23)
(0–35)
(0–34)
(0–22)
(0–35)
(0–31)
(0–24)
(0–9)
(0–28)
(0–41)
Erillinen ympäristö
(95 %:n luottamusväli)
62
60
64
62
67
80
82
78
58
69
66
(49–76)
(52–70)
(47–86)
(51–73)
(59–76)
(57–97)
(64–98)
(59–99)
(50–67)
(53–86)
(45–88)
2501
Tilastollisten mallien avulla voidaan arvioida
periytyvän syöpäalttiuden suuruutta, mutta niillä ei voida selvittää biologisia vaikutusmekanismeja eikä geenien ja ympäristön interaktioita.
Syöpägeeni saattaa aktivoitua täysin ilman ympäristötekijöiden vaikutusta tai ainoastaan niiden vaikutuksen kautta. Tämän vuoksi tutkimuksessamme ympäristö on hyvinkin saattanut
muovata perintötekijöiden vaikutusta; tätä ei
voida kuitenkaan tutkia ilman tietoa spesifisistä
ympäristötekijöistä.
Kolorektaali-, rinta- ja eturauhassyövissä perintötekijöiden vaikutus todettiin hieman suuremmaksi nuoremmassa ikäryhmässä; tämä havainto on yhtäpitävä niiden havaintojen kanssa,
jotka viittaavat perintötekijöiden osuuden olevan suurempi varhain alkavissa syövissä (Goldgar ym. 1994, Thompson 1994, Lesko ym.
1996, Hemminki ym. 1998, Grönberg ym.
1999). Kolorektaali-, rinta- tai eturauhassyöpään sairastuneen henkilön monotsygoottisen
kaksosparikin riski sairastua samaan syöpään
vaihteli välillä 9–21 %. Ditsygootisilla kaksosparikeilla, jotka geneettisesti vastaavat sisaruksia, todennäköisyys oli 6–9 %. Näillä luvuilla
saattaa siis olla käyttöä paitsi kaksosten myös
muiden ensimmäisen asteen sukulaisten kliinisessä neuvonnassa.
Tsygoottisuuden tai syöpädiagnoosin määrittämisessä mahdollisesti tapahtuneet virheet johtaisivat periaatteessa yksilöllisen ympäristön
merkityksen korostumiseen ja siten familiaalisten vaikutusten aliarviointiin. Suomalaisessa tutkimuksessa kaksosten sairastuvuus syöpään oli
sama kuin väestön yleensä (Verkasalo ym.
1999), ja tanskalaisessa tutkimuksessa kyselyyn
vastanneiden kaksosten tsygoottisuusjakauma ja
syöpien ilmaantuvuus olivat samat kuin kyselyyn vastaamattomilla kaksosilla (Holm 1983).
Aineistovirheistä johtuvat harhat ovat siten tutkimuksessamme erittäin epätodennäköisiä.
Ympäristötekijät ovat tutkimassamme kaksosväestössä ehdottomasti tärkein syövän syntyä selittävä tekijä. Niissä syöpätyypeissä, joissa
yhteisellä ympäristöllä oli merkitystä, selitys
saattaa löytyä lapsuusajan ympäristötekijöistä
tai pitkäkestoisista perheittäisistä elintavoista.
Perintötekijöitten suhteellisen suuri merkitys
muutamassa syöpätyypissä viittaa siihen, että
myös tietomme syöpägenetiikasta ovat vielä hyvin vajavaiset. Niissäkin syöpätyypeissä, joiden
synnyssä perintötekijöillä todettiin olevan merkitsevä osuus, useimmat kaksosparit olivat syövän suhteen diskordantteja. Tämä viittaa siihen,
että syöpäpotilaiden lähiomaisten syöpävaara
on väestötasolla vain kohtalaisesti suurentunut.
Kirjallisuutta
Aarnio M, Sankila R, Pukkala E, ym. Cancer risk in mutation carriers of
DNA-mismatch-repair genes. Int J Cancer 1999;81:214–8.
Ahlbom A, Lichtenstein P, Malmström H, Feychting M, Hemminki K,
Pedersen N L. Cancer in twins: Genetic and nongenetic familial
risk factors. J Natl Cancer Inst 1997;89:287–93.
Auranen A, Grénman S, Mäkinen J, Pukkala E, Sankila R, Salmi T. Borderline ovarian tumors in Finland: Epidemiology and familial occurrence. Am J Epidemiol 1996(a);144:548–53.
Auranen A, Pukkala E, Mäkinen J, Sankila R, Grénman S, Salmi T. Cancer
incidence in the first-degree relatives of ovarian cancer patients.
Br J Cancer 1996(b);74:280–4.
Cederlöf R, Friberg L, Jonsson E, Kaij L. Studies on similarity diagnosis in
twins with the aid of mailed questionnaires. Acta Genet Med
Gemellol (Roma) 1961;11:338–62.
Easton DF. The inherited component of cancer. Br Med Bull 1994;
50:527–35.
Easton DF, Matthews FE, Ford D, Swerdlow AJ, Peto J. Cancer mortality
in relatives of women with ovarian cancer: The OPCS study. Int J
Cancer 1996;65:284–94.
Fearon ER. Human cancer syndromes: clues to the origin and nature of
cancer. Science 1997;278:1043–50.
Goldgar DE, Easton DF, Cannon-Albright LA, Skolnick MH. Systematic
population-based assessment of cancer risk in first-degree relatives of cancer probands. J Natl Cancer Inst 1994;86:1600–8.
2502
Gruber SB, Thompson WD, the Cancer and Steroid Hormone Study
Group. A population-based study of endometrial cancer and familial risk in younger women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
1996;5:411–7.
Grönberg H, Damber L, Damber J-E. Studies of genetic factors in prostate cancer in a twin population. J Urol 1994;152:1484–9.
Grönberg H, Smith J, Emanuelsson M. In Swedish families with hereditary prostate cancer, linkage to the HPC1 locus on chromosome
1q24–25 is restricted to families with early-onset prostate cancer.
Am J Hum Genet 1999;65:134–40.
Hauge M, Harvald B, Fischer M, ym. The Danish twin register. Acta
Genet Med Gemellol 1968;17:315–32.
Hauge M. The Danish twin register. Kirjassa: Mednick SA, Baert AE,
Bachmann BP, toim. Prospective longitudinal research: an
empirical basis for the primary prevention of psychosocial disorders. New York: Oxford University Press 1981, s. 218–21.
Heath AC, Neale MC, Hewitt JK, Eaves LJ, Fulker DW. Testing structural
equation models for twin data using LISREL. Behav Genet 1989;
19:9–36.
Hemminki K, Vaittinen P, Kyyrönen P. Age-specific familial risks in common cancers of the offspring. Int J Cancer 1998;78:172–5.
Hemminki K, Vaittinen P. Familial cancers in a nation-wide family-cancer database: age distribution and prevalence. Eur J Cancer
1999;35:1109–17.
P. K. Verkasalo ym.
Holm NV. Application of twin studies in the elucidation of causal relation in diseases of complex etiology with cancer as an example.
PhD thesis, Odense University [tanskaksi], 1983.
International Agency for Research on Cancer. Cancer: causes, occurrence and control. Lyon: (IARC Scientific Publications No. 100).
Lyon, France, 1990.
Kaprio J, Sarna S, Koskenvuo M, Rantasalo I. The Finnish Twin Registry:
formation and compilation, questionnaire study, zygosity determination procedures and research program. Prog Clin Biol Res
1978;24B:179–84.
Kyvik KO, Christensen K, Skytthe A, Harvald B, Holm NV. The Danish
twin register. Dan Med Bull 1996;43:467–70.
Lander ES, Schork NJ. Genetic dissection of complex traits. Science
1994;265:2037–48.
Lesko SM, Rosenberg L, Shapiro S. Family history and prostate cancer
risk. Am J Epidemiol 1996;144:1041–7.
Li FP. Phenotypes, genotypes, and interventions for hereditary cancers.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1995;4:579–82.
Lichtenstein P, Holm NV, Verkasalo PK, ym. Environmental and heritable factors in the causation of cancer: analyses of cohorts of
twins from Sweden, Denmark and Finland. N Engl J Med 2000;
343:78–85.
Lynch HT, Smyrk T. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch
syndrome): An updated review. Cancer 1996;78:1149–67.
Martin N, Boomsma D, Machin G. A twin-pronged attack on complex
traits. Nature Genetics 1997;17:387–92.
McGue M. When assessing twin concordance, use the probandwise not
the pairwise rate. Schizophr Bull 1992;18:171–6.
Neale MC, Cardon LR. Methodology for genetic studies of twins and
families. Dordrecht, The Netherlands: Kluwer Academic Publisher,
1992.
Page WF, Braun MM, Partin AW, Caporaso N, Walsh P. Heredity and
prostate cancer: a study of World War II vetaran twins. Prostate
1997;33:240–5.
Peto J, Easton DF, Matthews FE, Ford D, Swerdlow AJ. Cancer mortality
in relatives of women with breast cancer: The OPCS study. Int J
Cancer 1996;65:275–83.
Sarna S, Kaprio J, Sistonen P, Koskenvuo M. Diagnosis of twin zygosity
by mailed questionnaires. Hum Hered 1978;28:241–54.
Sham P. Statistics in human genetics. London: Arnold, 1998.
Teppo L, Pukkala E, Lehtonen M. Data quality and quality control of a
population-based cancer registry: Experience in Finland. Acta
Oncol 1994;33:365–9.
Thompson WD. Genetic epidemiology of breast cancer. Cancer (Supplement) 1994;74:279–87.
Verkasalo PK, Kaprio J, Koskenvuo M, Pukkala E. Genetic predisposition, environment and and cancer incidence: a nationwide twin
study in Finland, 1976–1995. Int J Cancer; 1999;743–9.
PIA K. VERKASALO, LT, tutkija
[email protected]
Helsingin yliopiston kansanterveystieteen laitos
PL 41, 00014 Helsingin yliopisto
NIELS V HOLM, MD PhD, apulaisprofessori
The Danish Twin Registry, Institute of Community Health
University of Southern Denmark, Winslowparken 15
DK-5000 Odense C, Denmark
Imperial Cancer Research Fund, Cancer Epidemiology Unit,
University of Oxford
Department of Oncology, Odense University Hospital
Södra Boulevard 29
DK-5000 Odense C, Denmark
JAAKKO KAPRIO, professori
Oulun yliopiston kansanterveystieteen ja yleislääketieteen laitos
PL 5000, 90014 Oulun yliopisto
ja Helsingin yliopiston kansanterveystieteen laitos
ANASTASIA ILIAPOU, MSc, tutkija
Department of Epidemiology, Karolinska Institute
Box 281, S-17177 Stockholm, Sweden
MARKKU KOSKENVUO, professori
Turun yliopiston kansanterveystieteen ja yleislääketieteen laitos
20520 Turku
Helsingin yliopiston kansanterveystieteen laitos
AXEL SKYTTHE, MSc, tutkija
The Danish Twin Registry, Institute of Community Health
University of Southern Denmark
DK-5000 Odense C, Denmark
EERO PUKKALA, FT, dosentti
Suomen Syöpärekisteri
Liisankatu 21 B, 00170 Helsinki
KARI HEMMINKI
Department of Biosciences at Novum, Karolinska Institute
Novum Research PArk, S-14157 Huddinge, Sweden
PAUL LICHTENSTEIN, PhD, apulaisprofessori
Department of Medical Epidemiology, Karolinska Institute
Box 281, S-17177 Stockholm, Sweden
Ympäristö ja perimä syövän synnyssä
Hyväksytty julkaistavaksi 27.9.2000
2503