Ruhr-Universität Bochum Prof. Dr. med. Hans-Werner Duchna Dienstort: Fachkliniken Wangen, Waldburg-Zeil Kliniken
Ruhr-Universität Bochum Prof. Dr. med. Hans-Werner Duchna Dienstort: Fachkliniken Wangen, Waldburg-Zeil Kliniken Medizinische Klinik für Atemwegserkrankungen und Allergien Einfluss der CPAP- (continous positive airway pressure) Therapie auf die kardiale Funktion und Struktur bei Patienten mit koprävalenter, behandelter arterieller Hypertonie und obstruktivem Schlafapnoe-Syndrom (OSAS) Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Deborah Dorothea Wehde aus Bochum 2011 Dekan: Prof. Dr. med. Klaus Überla Referent: Prof. Dr. med. Hans-Werner Duchna Korreferent: PD Dr. med. Bernhard Henning Tag der mündlichen Prüfung: 26.06.2012 Diese Arbeit ist in liebevollem Gedenken meinen Großeltern Gertrud und Paul Bals, sowie meinen Eltern Ortrud und Dr. KarlHeinz Wehde in tiefer Dankbarkeit gewidmet. Inhaltsverzeichnis 1. EINLEITUNG ............................................................................................................................ 6 1.1. KLINISCHER HINTERGRUND .................................................................................................... 6 1.1.1. OBSTRUKTIVES SCHLAFAPNOE SYNDROM (OSAS) .................................................................. 6 1.1.2. OSAS UND KARDIOVASKULÄRES RISIKO ................................................................................. 7 1.1.3. OSAS UND HERZINSUFFIZIENZ ................................................................................................ 7 1.1.4. OSAS UND ARTERIELLE HYPERTONIE ...................................................................................... 9 1.1.5. DIAGNOSTIK DES OSAS ......................................................................................................... 10 1.1.6. PATHOPHYSIOLOGISCHE ZUSAMMENHÄNGE ....................................................................... 10 1.1.7. LINKSVENTRIKULÄRE HYPERTROPHIE ................................................................................... 14 1.1.8. LINKSVENTRIKULÄRE SYSTOLISCHE FUNKTION ..................................................................... 15 1.1.9. LINKSVENTRIKULÄRE DIASTOLISCHE FUNKTION ................................................................... 16 1.1.10. RECHTSVENTRIKULÄRE FUNKTION........................................................................................ 18 1.1.11. CONTINOUS POSITIVE AIRWAY PRESSURE (CPAP)-THERAPIE ................................................ 19 2. ZIELSETZUNG ........................................................................................................................ 22 3. MATERIAL UND METHODEN ................................................................................................. 23 3.1. STUDIENKOLLEKTIV UND KLINISCHE DATEN ......................................................................... 23 3.2. METHODIK ............................................................................................................................ 26 3.2.1. ECHOKARDIOGRAPHIE .......................................................................................................... 27 3.2.2. POLYGRAPHIE ....................................................................................................................... 29 3.2.3. POLYSOMNOGRAPHIE .......................................................................................................... 30 3.3. STATISTISCHE AUSWERTUNG................................................................................................ 30 4. ERGEBNISSE .......................................................................................................................... 31 4.1. ANTHROPOMETRISCHE DATEN UND STUDIENKOLLEKTIV ..................................................... 31 4.2. POLY(SOMNO)GRAPHISCHE PARAMETER ............................................................................. 34 4.3. LINKSKARDIALE PARAMETER ................................................................................................ 35 4.4. LINKSVENTRIKULÄRE HYPERTROPHIE ................................................................................... 39 1 4.5. LINKSVENTRIKULÄRE DIASTOLISCHE FUNKTION ................................................................... 42 4.6. RECHTSKARDIALE PARAMETER ............................................................................................. 44 4.7. ZUSAMMENFASSUNG DER ERGEBNISSE ............................................................................... 46 5. DISKUSSION .......................................................................................................................... 47 5.1. OSAS UND AHT ..................................................................................................................... 48 5.2. MEDIKAMENTÖSE ANTIHYPERTENSIVE THERAPIE, Β-BLOCKERTHERAPIE ............................. 49 5.3. OSAS UND LVEDD ................................................................................................................. 49 5.4. OSAS, LVEDD UND CPAP ....................................................................................................... 50 5.5. OSAS, ZUNAHME DES LINKSVENTRIKULÄREN VOLUMENS UND ............................................ 51 ADIPOSITAS .......................................................................................................................... 51 5.6. LVM, LVM INDEX UND CPAP ................................................................................................. 51 5.7. LVHW, IVSD .......................................................................................................................... 53 5.8. LV- HYPERTROPHIE ............................................................................................................... 53 5.9. LINKSVENTRIKULÄRE SYSTOLISCHE FUNKTION, EF ................................................................ 57 5.10. LINKSVENTRIKULÄRE DIASTOLISCHE FUNKTION ................................................................... 60 5.11. RECHTSVENTRIKULÄRE STRUKTUR UND FUNKTION .............................................................. 63 5.12. MÖGLICHE METHODISCHE FEHLER ....................................................................................... 65 5.12.1. ECHOKARDIOGRAPHIE .......................................................................................................... 65 5.12.2. POLY(SOMNO)GRAPHIE ........................................................................................................ 66 5.12.3. STUDIENKOLLEKTIV UND STICHPROBENUMFANG ................................................................ 67 5.12.4. ANWENDUNGSSTUNDEN ...................................................................................................... 68 5.13. AUSBLICK .............................................................................................................................. 68 5.13.1. KARDIOVASKULÄRE MORTALITÄT ........................................................................................ 68 5.13.2. STELLENWERT DER CPAP-THERAPIE ...................................................................................... 70 6. ZUSAMMENFASSUNG ........................................................................................................... 71 7. LITERATURVERZEICHNIS ....................................................................................................... 73 8. DANKSAGUNG .......................................................................................................................... 9. LEBENSLAUF ............................................................................................................................. 2 Abkürzungsverzeichnis Abb. Abbildung ADH Antidiuretisches Hormon AHI Apnoe-Hypopnoe-Index AHT Arterielle Hypertonie AZ Akzelerationszeit Pulmonalarterienfluss (ms) BMI Body mass index BP Blood pressure CPAP Continous Positive Airway Pressure cm H2O Zentimeter Wassersäule cm/s Zentimeter pro Sekunde CRP C-reaktives Protein DGSM Deutsche Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin EEG Elektroenzephalographie EF Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (%) EMG Elektromyographie EOG Elektrookulographie h/Nacht Stunden pro Nacht HOCM Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie HR Heart ratio (Herzfrequenz; Schläge/Minute) ICAM Intracellular adhesion mollecule IL Interleukin KHK Koronare Herzkrankheit LAD Endsystolischer Durchmesser des linken Vorhofs (mm) LVEDD Linksventrikulärer enddiastolischer Durchmesser (mm) LVEF Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (%) LVH Linksventrikuläre Hypertrophie LVHW Linksventrikuläre diastolische Hinterwanddicke (mm) LVM Linksventrikuläre Masse (g) LVM index linksventrikulärer Masseindex (g/cm²) 3 IVSD Interventrikuläre diastolische Septumdicke (mm) MA Maximale spätdiastolische transmitrale Füllungsge- transmitrale Füllungsge- schwindigkeit (cm/s) ME Maximale frühdiastolische schwindigkeit (cm/s) ME/A Verhältnis von maximaler frühdiastolischer zu spätdiastolischer transmitraler Füllungsgeschwindigkeit MDT Dezelerationszeit der frühen transmitralen Füllungsgeschwindigkeit (ms) mm HG Millimeter Quecksilbersäule ms Millisekunde n Anzahl n-CPAP Nasale Überdruckbeatmung NO Stickstoffmonoxid OSAS Obstruktives Schlafapnoesyndrom PaCO2 Kohlendioxidpartialdruck (mm Hg) PaO2 Sauerstoffpartialdruck (mm Hg) PF Maximale Flussgeschwindigkeit in der Pulmonalarterie (cm/s) Pit Intrathoracic pressure (intrathorakaler Druck) RAAS Renin-Angiotensin-Aldosteron-System REM Rapid eye movement RDI Respiratory disturbance index RR Blutdruck nach Riva Rocci RR diast. Diastolischer Blutdruck RR syst. Systolischer Blutdruck RVEDD Rechtsventrikulärer enddiastolischer Durchmesser (mm) RVET Rechtsventrikuläre Austreibungszeit (ms) RVVW Rechtsventrikuläre enddiastolische (mm) RWD Relative Wanddicke SNA Sympathetic nervous system activity 4 Vorderwanddicke T 90 Sauerstoffsättigung unter 90 % in Prozent der Gesamtschlafdauer (%) TA Maximale spätdiastolische transtrikuspidale Füllungsgeschwindigkeit (cm/s) TE Maximale frühdiastolische transtrikuspidale Füllungsgeschwindigkeit (cm/s) TE/A Verhältnis von maximaler frühdiastolischer zu spätdiastolischer transtrikuspidaler Füllungsgeschwindigkeit TDT Dezelerationszeit der frühen transtrikuspidalen Füllungsgeschwindigkeit (ms) TNF α Tumor necrosis factor alpha WHO World Health Organisation 5 1. Einleitung 1.1. Klinischer Hintergrund 1.1.1. Obstruktives Schlafapnoe Syndrom (OSAS) Das obstruktive Schlafapnoe Syndrom (OSAS) stellt die häufigste Form schlafbezogener Atmungsstörungen dar [199]. Mindestens 4 % der Männer und 2 % der Frauen im Alter zwischen 30 und 60 Jahren sind davon betroffen [42, 101, 198]. Neueren epidemiologischen Studien zu Folge hat etwa einer von fünf Erwachsenen ein mindestens mildes OSAS mit einem Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) von 5-15; einer von 15 Erwachsenen hat mit einem AHI von 15-30 ein mindestens mittelgradiges OSAS [166]. Das obstruktive Schlafapnoesyndrom geht in 70 % der Fälle mit Adipositas einher [194], aber auch bei nicht adipösen Patienten kann ein Schlafapnoesyndrom vorliegen [125]. Das obstruktive Schlafapnoe Syndrom äußert sich symptomatisch vor allem als lautes und unregelmäßiges Schnarchen mit Atemaussetzern in der Nacht und ausgeprägter Tagesmüdigkeit mit Einschlafneigung am Tage [47]. Es kann jedoch auch mit unspezifischen Symptomen wie vermehrter Reizbarkeit, Antriebslosigkeit, Nykturie, Konzentrationsstörungen, Kopfschmerzen oder Potenzstörungen einhergehen [12]. Im Schlaf sinkt der Tonus der Pharynx erweiternden Muskulatur. Bei Patienten mit obstruktivem Schlafapnoe Syndrom ist der Pharynx häufig anatomisch verengt und hochgradig compliant, so dass es bei diesen Patienten während der Inspiration zu einem Kollaps pharyngealer Wandstrukturen kommt. Dieses geht mit einem zeitweisen, nur teilweisen oder vollständigen Verschluss der oberen Atemwege einher, wodurch es trotz fortbestehender Aktivität der Atemmuskulatur mit frustrahnen abdominalen und thorakalen Atemexkursionen zu einem Abfall der Sauerstoffsättigung im Blut kommt. Die Apnoe- und Hypopnoephasen können akute Stress- und Weckreaktionen (Arousals) mit einer Anhebung der zentralnervösen Vigilanz zur Folge haben. Diese Zustände können zyklisch auftreten und sich bis zu mehrere Hundert Male pro Nacht wiederholen. Daraus können Komplikationen im Herz-Kreislauf-System resultieren [45, 51]. 6 1.1.2. OSAS und kardiovaskuläres Risiko Große epidemiologische Studien, wie die Wisconsin Sleep Cohort Study und die Sleep Heart Health Study haben belegt, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen OSAS und kardio- und cerebrovaskulären Erkrankungen besteht. An einer Kohorte der Sleep Heart Health Study konnte gezeigt werden, dass die Prävalenz von kardiovaskulären Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzinsuffizienz und Hirninfarkt bei Patienten mit OSAS 1,42 mal höher war als bei Patienten ohne OSAS [165]. Ein OSAS wird inzwischen als ein von anderen etablierten Einflussfaktoren unabhängiger Faktor für die Entstehung einer arteriellen Hypertonie angesehen [86, 97, 135, 142] und geht mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko sowie einer erhöhten Morbidität und Mortalität einher [72, 73, 95, 110, 116, 141, 146, 165]. Dieses ist von großer Bedeutung, da die arterielle Hypertonie (AHT) und die koronare Herzkrankheit (KHK) zu den häufigsten Erkrankungen zählen, die direkt eine Herzinsuffizienz bedingen können [142, 171]. 1.1.3. OSAS und Herzinsuffizienz Die Assoziation zwischen OSAS und Herzinsuffizienz wurde ebenfalls mehrfach durch epidemiologische Studien belegt [75, 165, 170]. Sin et al. haben anhand einer retrospektiven Kohortenanalyse, bei der insgesamt 450 Patienten mit der klinischen Diagnose einer chronischen Herzinsuffizienz eingeschlossen wurden, gezeigt, dass bei insgesamt 70 % der Patienten eine schlafbezogene Atmungsstörung vorliegt. Hierbei handelt es sich bei 38 % um ein vorwiegend obstruktives Schlafapnoesyndrom [170]. In einer prospektiven Kohortenstudie von Ferrier et al. ist bei 36 von 53 Patienten (68 %) mit chronischer Herzinsuffizienz eine schlafbezogene Atmungsstörung, gemessen anhand eines AHI >10 diagnostiziert worden. Hierbei überwiegt der Anteil der Herzinsuffizienzpatienten mit koprävalentem obstruktivem Schlafapnoesyndrom mit 53 %. Bei 15 % der Herzinsuffizienzpatienten wurde die Diagnose eines zentralen Schlafapnoesyndroms gestellt [52]. 7 Auch Wang et al. konnten eine hohe Koprävalenz eines Schlafapnoesyndroms bei Patienten mit Herzinsuffizienz zeigen. Von 218 Patienten mit Herzinsuffizienz hatten 46 % eine koprävalente, schlafbezogene Atmungsstörung und 25 % ein vorwiegend obstruktives Schlafapnoesyndrom [189]. Zu einem ähnlichen Ergebnis kamen Javaheri et al., welche im Rahmen einer prospektiven Kohortenstudie 100 Probanden mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 % untersucht haben. Eine schlafbezogene Atmungsstörung wurde bei 49 % der Probanden diagnostiziert. 12 % der Probanden hatten ein vorwiegend obstruktives, 37 % ein zentrales Schlafapnoesyndrom [74]. Echokardiografische Studien haben ergeben, dass eine Korrelation zwischen AHI und einer Beeinträchtigung sowohl der systolischen [96] als auch der diastolischen Herzfunktion besteht [60]. In einer an einem Subkollektiv der Framingham-Studie durchgeführten Querschnittsstudie wurde bei Patienten mit nächtlichen Atmungsstörungen signifikant häufiger Zeichen der Rechtsherzhypertrophie insbesondere eine größere rechtsventrikuläre Wanddicke nachgewiesen als bei einem Kontrollkollektiv [65]. In einer Studie von Bradley et al. wiesen 12 % der Apnoepatienten Zeichen der Rechtsherzdekompensation auf [17] . Sanner et al. fanden bei 27,9 % der von ihnen untersuchten OSAS Patienten eine reduzierte rechtsventrikuläre Funktion [154]. Eine linksventrikuläre Hypertrophie mit sowohl systolischer als auch diastolischer Dysfunktion in Zusammenhang mit einem OSAS ist mehrfach beschrieben worden [3, 60, 96, 162]. Einige Autoren haben den Zusammenhang zwischen OSAS und Herzfunktion mittels eines myokardialen Performanceindexes echokardiographisch untersucht. Dieser berechnet sich für den rechten Ventrikel aus der Summe der isovolumetrischen Kontraktions- und Relaxationszeit des rechten Ventrikels dividiert durch die pulmonale Ejektionszeit. Für den linken Ventrikel ergibt sich dieser analog aus der Summe der isovolumetrischen Kontraktions- und Relaxationszeit des linken Ventrikels dividiert durch die aortale Ejektionszeit. Anhand dieses myokardialen Performanceindexes zeigte sich eine Assoziation zwischen einem OSAS und einer sowohl rechts- als auch linksventrikulären Dysfunktion [148]. Zudem ist ein OSAS gehäuft assoziiert mit Herzrhythmusstörungen. Bradykarde Herzrhythmusstörungen, insbesondere Sinusbradykardien und Sinuatriale-Blockierungen 8 konnten bei bis zu 10 % der OSAS Patienten nachgewiesen werden [61, 85]. Auch tachykarde Herzrhythmusstörungen wie Vorhofflimmern, supraventrikuläre und ventrikuläre Tachykardien treten vermehrt auf [60, 64, 83, 196]. 1.1.4. OSAS und arterielle Hypertonie Eine Koprävalenz der arteriellen Hypertonie bei OSAS Patienten ist häufig. Nach den Leitlinien der deutschen Hochdruckliga und der World Health Organization (WHO) ist eine arterielle Hypertonie durch einen systolischen Blutdruck von ≥ 140 und oder einen diastolischen Blutdruckwert von ≥ 90 mm Hg definiert [46]. Ein OSAS gilt als häufigste Ursache einer sekundären arteriellen Hypertonie. Die Prävalenz der arteriellen Hypertonie liegt in Europa zwischen dem 35. und 64. Lebensjahr bei 44,2 % [193]. Bei Patienten mit OSAS findet sich eine arterielle Hypertonie bei 3070 % [163]. Entgegengesetzt konnte gezeigt werden, dass bei 30-50 % der Patienten mit arterieller Hypertonie auch gleichzeitig ein OSAS vorliegt. Typisch ist bei diesen Patienten eine fehlende Nachtabsenkung der Blutdruckwerte. Unter diesen „Non-Dippern“ fand sich eine Koprävalenz eines OSAS von 90 % [38, 39, 55, 127, 130, 136, 145, 169]. Eine nächtliche Hypoxämie ist ein bedeutender pathogenetischer Faktor in der Pathogenese der arteriellen Hypertonie bei Patienten mit OSAS [67, 69, 149, 182]. Die beiden Erkrankungen stehen über neurohumerale Veränderungen, insbesondere eine Aktivierung des adrenergen und des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), sowie über Alterationen der vaskulären Endothelfunktion in einem pathophysiologischen Zusammenhang [40, 54, 108, 120, 158]. Alle Patienten des bei der vorliegenden Studie untersuchten Studienkollektivs hatten zusätzlich zum OSAS eine koprävalente arterielle Hypertonie, welche medikamentös therapiert wurde. 9 1.1.5. Diagnostik des OSAS Nach den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM) kann bei Verdacht auf ein Schlafapnoesyndrom zur Diagnosesicherung zunächst eine ambulante Polygraphie erfolgen [1]. Hierbei werden während des Nachtschlafes hauptsächlich atemrelevante Messgrößen wie Atemfluss, Bauch- und Thoraxbewegungen, sowie die Sauerstoffsättigung abgeleitet. Bei einem positiven Befund wird daraufhin eine Polysomnographie durchgeführt. Diese wird unter standardisierten und kontrollierten Bedingungen mit Hilfe eines computergestützten Analyseverfahrens im Schlaflabor durchgeführt und gilt als Goldstandard in der Diagnostik schlafbezogener Atmungsstörungen [58]. In Ergänzung zur Polygraphie umfasst die Polysomnographie zusätzlich eine Aufzeichnung von Schlafparametern mittels Elektroenzephalographie (EEG), Elektrookulographie (EOG) und Elektromyographie (EMG) anhand derer eine Beurteilung der Schlafstadien und Schlafarchitektur möglich ist. Für die Definition eines klinisch relevanten Schlafapnoesyndroms kommt dem ApnoeHypopnoe-Index (AHI) eine zentrale Bedeutung zu. Unter dem AHI versteht man die Anzahl der Apnoe und Hypopnoephasen pro Stunde. Eine Apnoephase ist definiert als eine Unterbrechung des Atemflusses von mehr als 10 Sekunden Dauer. Eine Hypopnoephase liegt bei einer Reduktion des Atemflusses von mindestens 50 % des Ausgangswertes ebenfalls über mindestens 10 Sekunden vor. Von einem klinisch relevanten Schlafapnoesyndrom ist ab einem AHI von 10 (also 10 Apnoe- oder Hypopnoephasen pro Stunde) einhergehend mit dem Leitsymptom der Tagesmüdigkeit auszugehen [36]. 1.1.6. Pathophysiologische Zusammenhänge Bei Gesunden vollzieht sich im Schlaf abhängig von den Schlafstadien eine Regulation im kardiovaskulären System. Die Aktivität des sympathischen Nervensystems, die Herzfrequenz, der Blutdruck, das Schlagvolumen des Herzens, das Herzzeitvolumen und der systemische Gefäßwiderstand nehmen allesamt in tiefen Schlafstadien ohne schnelle Augenbewegungen (Non-REM-Schlaf) ab [82, 175]. 10 Bei Schlafapnoepatienten verhält sich das anders. Die Schlafarchitektur ist im Sinne einer Schlaffragmentation gestört. Die apnoebedingten rezidivierenden Weckreaktionen führen dazu, dass tiefe Schlafstadien oft nicht erreicht werden und die physiologischen Regulationsmechanismen nicht greifen können. Daraus resultieren erhebliche Auswirkungen des OSAS auf das kardiovaskuläre System (siehe Abb.1). Obstruktive Apnoen führen über einen vermehrt negativen intrathorakalen Druck (Pit) und eine Erhöhung des systemischen Blutdruckes (BP), zu einer Steigerung des linksventrikulären, transmuralen Druckes und der Nachlast. Die Erhöhung des systemischen Blutdruckes (BP) ist sekundär bedingt durch Hypoxämie, Arousals und vermehrte Aktivität des sympathischen Nervensystems (SNA). Die Steigerung der Nachlast und die Steigerung der Herzfrequenz (HR), welche durch die vermehrte sympathische Aktivität bedingt sind, haben einen erhöhten myokardialen Sauerstoffbedarf zur Folge, welches für eine kardiale Ischämie oder Arrhythmie, sowie Hypertrophie und Herzinsuffizienz prädisponiert [15]. Abbildung 1: Dargestellt sind die pathophysiologischen Auswirkungen eines OSAS auf das kardiovaskuläre System. Pit = intrathoracic pressure, BP = systemic blood pressure, SNA = sympathetic nervous system activity, HR = heart rate, PaO2 = Sauerstoffpartialdruck, PaCO2 = Kohlendioxidpartialdruck [15]. 11 In diesem Zusammenhang sind drei Pathomechanismen von ursächlich wesentlicher Bedeutung. Hierzu zählen ein erhöhter Sympathikotonus, eine Negativierung des intrathorakalen Druckes und apnoebedingte Sauerstoffdesaturationen [16, 87]. Durch die Einatmung gegen verschlossene Atemwege kommt es zu einem vermehrt negativen intrathorakalen Druck mit Werten von bis zu -80 cm H2O [167]. Hieraus resultieren Veränderungen der Hämodynamik mit Einflüssen auf die kardiale Füllung und Funktion [188]. Durch Steigerung des linksventrikulären transmuralen Druckes (Differenz zwischen intrakardialem und intrathorakalem Druck) [160] kommt es zu einer Zunahme der linksventrikulären Nachlast [20, 47] und zu einem erhöhten myokardialen Sauerstoffverbrauch [160]. Der vermehrt negative intrathorakale Druck behindert zudem die Relaxation des linken Ventrikels, wodurch die linksventrikuläre Füllung behindert ist [188]. Aus der Zunahme der linksventrikulären Nachlast und der Abnahme des linksventrikulären end-diastolischen Volumens (Vorlast) resultiert ein vermindertes Schlagvolumen [14]. Diese Abnahme des Schlagvolumens ist bei Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Herzfunktion noch ausgeprägter und länger fortwährend als bei Patienten mit normaler linksventrikulärer Funktion [16]. Des Weiteren kommt es durch den vermehrt negativen intrathorakalen Druck zu einer Zunahme des venösen Rückflusses zum Herzen. Diese Volumenbelastung kann zu einer Dehnung des rechten Ventrikels und zu einer Verlagerung des interventrikulären Septums nach links führen, was wiederum die linksventrikuläre Compliance und die linksventrikuläre diastolische Füllung behindert [16, 167]. Weitere Auswirkungen auf den Volumenhaushalt ergeben sich beim OSAS durch eine Einschränkung der Funktion des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), einen erhöhten Spiegel des antidiuretischen Hormons (ADH) und einen Anstieg des Hämatokrits [48, 153]. Die durch Hypoxie und Weckreaktionen bedingte, Chemoreflex vermittelte, vermehrte Aktivität des sympathischen Nervensystems, die bei Schlafapnoepatienten auch am Tage besteht [121, 174], führt zu Tachykardie, zu verminderter Herzfrequenzvariabilität, zu Vasokonstriktion mit Anstieg des systemischen und des pulmonal-arteriellen Blutdruckes und erhöht ebenfalls die linksventrikuläre Nachlast [166, 174]. Tierexperimentelle Untersuchungen an Mäusen haben ergeben, dass intermittierende Hypoxämien zu einem Anstieg des rechtsventrikulären Druckes und im Verlauf zu Rechtsherzhypertro- 12 phie [51] sowie zu einer myokardialen Zellschädigung [102] führen. Möglicherweise behindert die Hypoxie auch direkt die energieabhängige Myozytenkontraktion und -relaxation [23]. Das erhöhte kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit obstruktivem Schlafapnoesyndrom basiert auf einer multifaktoriellen Genese. Sie ist durch eine vermehrte Sympathikusaktivität, eine selektive Aktivität von Entzündungsmediatoren, eine endotheliale Dysfunktion sowie metabolische Dysregulationen wie Insulinresistenz und Störungen im Lipidstoffwechsel bedingt [112]. Bei der Entstehung der Arteriosklerose spielt eine Entzündungsreaktion eine entscheidende Rolle. Einige Entzündungsmarker wie die proinflammatorischen Cytokine TNF-α und IL-6, Chemokine wie IL-8, Adhäsionsmoleküle wie das lösliche ICAM-1 und das akute Phase Protein CRP sind hier von Bedeutung [63, 150, 192]. Um den Zusammenhang zwischen OSAS und dem erhöhten kardiovaskulären Risiko zu erklären, ist in einigen vorherigen Studien die Expression dieser Entzündungsmediatoren bei Patienten mit OSAS untersucht worden [131, 197]. Hierbei zeigte sich ein erhöhter Spiegel von TNF-α bei Patienten mit OSAS, welcher unter einer effektiven CPAP-Therapie rückläufig war [45, 150]. Eine Endotheldysfunktion bei OSAS Patienten basiert auf folgenden Mechanismen. Eine der vorwiegenden vasodilatatorisch wirkenden Substanzen, welche vom Endothel freigesetzt wird ist Stickstoffmonoxid (NO). Eine verminderte Freisetzung oder Aktivität von NO wird als ein frühes Anzeichen der Arteriosklerose angesehen. Man hat bei Patienten mit OSAS verminderte NO-Spiegel nachgewiesen. Zudem kam es zu einem Anstieg des NO-Spiegels unter CPAP-Therapie [164]. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein komplexer pathophysiologischer Zusammenhang zwischen einem OSAS und den Umbauvorgängen am Herzen besteht, der auf einer Reihe von mechanischen, hämodynamischen, neurohumoralen, thrombotischen, metabolischen und inflammatorischen Prozessen basiert [15, 166] (Abb.2), deren Ausmaß und Relevanz im Einzelnen noch nicht gänzlich geklärt ist. 13 Abbildung 2: Wesentliche Pathomechanismen und intermediäre Mechanismen eines OSAS, welche in einem erhöhten kardiovaskulären Risiko resultieren, modifiziert nach [168]. 1.1.7. Linksventrikuläre Hypertrophie Eine linksventrikuläre Hypertrophie gilt als häufige Folge einer systemischen arteriellen Hypertonie. Auch im Zusammenhang mit einem OSAS wurde unabhängig von der arteriellen Hypertonie gehäuft eine linksventrikuläre Hypertrophie beobachtet [68, 157], wobei die Häufigkeit der linksventrikulären Hypertrophie mit dem Schweregrad des OSAS korreliert [129]. Die Prävalenz der linksventrikulären Hypertrophie steigt mit zunehmendem Lebensalter an [62]. Einer linksventrikulären Hypertrophie kommt insofern eine wichtige Bedeutung zu, dass eine zunehmende linksventrikuläre Masse mit einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität einher geht [79]. Dieser Zusammenhang ist als linear beschrieben worden [98, 161]. Im Gegensatz zu Hypertonikern ohne Myokardhypertrophie, bei denen die Zehnjahressterblichkeitsrate 1 % beträgt, ist die Zehnjahressterblichkeitsrate bei Hypertonikern mit bestehender Wandverdickung jedoch ohne signifikante Erhöhung der Herzmuskelmasse bereits auf 6 % erhöht. Bei Patienten mit essentieller arterieller Hypertonie und exzentrischer linksventrikulärer Hypertrophie liegt diese bei 10 % und im Falle einer konzentrischen linksventrikulären Hypertrophie bei 21 % [88]. Die linksventrikuläre Hypertrophie ist als wichtigster prognostischer Prädiktor einer Herzinsuffizienz anzusehen [89, 117] und bildet sich in Folge einer fortbestehenden Volumenbelastung insbesondere einer erhöhten Nachlast sowie bei einer chronischen 14 Druckbelastung des linken Herzens aus [32]. Um die Pumpleistung des Herzens aufrecht zu erhalten, kommt es zu strukturellen Umbauvorgängen des Myokards [19], welche sich mikroskopisch in einer Vergrößerung der Myozyten äußern. Es kommt zu einer progredienten Fibrosierung des Myokards, welches eine Abnahme der Compliance des linken Ventrikels zur Folge hat und woraus eine erschwerte Ventrikelfüllung resultiert. Die Wandspannung kann durch eine Zunahme der Wanddicke (Ventrikelhypertrophie) zunächst noch konstant gehalten werden (Gesetz von Laplace). In Folgestadien kommt es jedoch zur Verminderung der Pumpleistung und zu einem Druckanstieg im linken Ventrikel [190]. Die linksventrikuläre Hypertrophie wird in eine exzentrische und eine konzentrische Form differenziert. Eine Druckbelastung hat vor allem eine konzentrische Hypertrophie mit einer parallelen Addition von Muskelfibrillen und konsekutiver relativer Reduktion des Ventrikelinhaltes zur Folge. Die exzentrische linksventrikuläre Hypertrophie resultiert vornehmlich aus einer Volumenbelastung und äußert sich in einer Verlängerung bzw. Dehnung der Myozyten mit einer relativen Zunahme des Ventrikelinhaltes. Durch eine amitotische Teilung von Myozyten in Form einer Längsspaltung entsteht eine serielle Addition von Muskelfibrillen und hierdurch bedingt eine strukturelle wohl zumindest teilreversible Dilatation mit erhöhter Wandspannung [105, 187]. 1.1.8. Linksventrikuläre systolische Funktion Eine Abnahme der linksventrikulären systolischen Funktion bei Patienten mit OSAS lässt sich über eine durch die obstruktiven Apnoen bedingte Zunahme der linksventrikulären Nachlast während des Schlafes erklären. Diese resultiert aus einem zunehmend negativen intrathorakalen Druck, sowie aus einer Apnoe bedingten Hypoxämie und Arousals [122], welche wiederum eine vermehrte Aktivität des sympathischen Nervensystems zur Folge haben und in einer Vasokonstriktion resultieren [56]. Eine akute Zunahme der linksventrikulären Nachlast als Folge von obstruktiven Apnoen und eine hieraus resultierende akute linksventrikuläre systolische Dysfunktion ist beschrieben worden [99, 137]. Ob es folglich auch zu einer Einschränkung der linksventrikulären systolischen Funktion am Tage kommt, wird in der Literatur kontrovers diskutiert [96]. 15 Im Tiermodell konnte unter OSAS eine signifikante Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion gezeigt werden [137]. Bei der Übertragung auf den Menschen kam es zu widersprüchlichen Studienergebnissen. Sowohl Laaban et al. als auch Shivalkar et al. konnten bei Patienten mit OSAS ohne kardiale Vorerkrankungen vermehrt eine linksventrikuläre systolische Dysfunktion nachweisen [96, 168]. Hingegen zeigte sich in mehreren Querschnittsstudien von geringem Stichprobenumfang bei Patienten mit OSAS keine Einschränkung der linksventrikulären systolischen Funktion [2, 66, 68, 94]. Unter kurzzeitig angewandter CPAPTherapie konnte jedoch eine signifikant bessere LV-Funktion beobachtet werden [78, 91, 106]. Im Gegensatz hierzu konnte im Rahmen einer weiteren randomisierten, kontrollierten Cross-Over-Studie, bei der 26 Patienten mit OSAS und eingeschränkter LVFunktion (mittlere linksventrikuläre Auswurffraktion 29 %) untersucht wurden, kein signifikanter Effekt der CPAP-Therapie auf die linksventrikuläre Auswurffraktion festgestellt werden [173]. 1.1.9. Linksventrikuläre diastolische Funktion Die linksventrikuläre Hypertrophie gilt als eine der Hauptursachen für eine diastolische Dysfunktion. Hierbei korreliert das Ausmaß der linksventrikulären Hypertrophie nachweislich mit dem Schweregrad der diastolischen Dysfunktion [29, 114]. Bei Patienten mit arterieller Hypertonie ist die Prävalenz einer asymptomatischen diastolischen Dysfunktion mit 10-59 % deutlich erhöht [4, 200]. Während eine systolische Dysfunktion daraus resultiert, dass sich die Herzmuskelfasern nicht adäquat verkürzen können, ist eine diastolische Dysfunktion dadurch kennzeichnet, dass die Myokardfilamente nicht ausreichend schnell oder nur unvollständig zu ihrer Ausgangslänge zurückkehren. In der Diastole schließt sich an die isovolumetrische Relaxation eine schnelle, frühdiastolische Kammerfüllung an, in der 75 % der Kammerfüllung erfolgt. Darauf folgt eine langsame mesodiastolische Füllung, die lediglich 5 % der Kammerfüllung ausmacht. Schließlich kommt es zu einer aktiven Vorhofkontraktion, woraus die restlichen 20 % der Kammerfüllung resultieren. Dadurch, dass die Myo- 16 kardfilamente bei der diastolischen Dysfunktion nicht ausreichend schnell bzw. nur unvollständig zu ihrer Ausgangslänge zurückkehren, kommt es zu einer verzögerten Aufnahme des linken Ventrikels in der passiven Füllungsphase der Diastole und zu einer vermehrten aktiven Ventrikelfüllung durch den linken Vorhof. Die ventrikuläre Füllung wird somit in die mittlere und späte Diastole verlagert und verlängert sich. Mit zunehmendem linksventrikulärem Druck wird sie unvollständig. Der erhöhte Druck im linken Vorhof hat zudem eine Druckerhöhung in den Pulmonalvenen und eine Dilatation des linken Vorhofs zur Folge. Die Erfassung der diastolischen Dysfunktion kann nicht invasiv mittels Echokardiographie erfolgen [103]. Die Echokardiographie wird von der „Europäischen Arbeitsgruppe für diastolische Herzinsuffizienz“ als bildgebendes Verfahren zur Diagnostik von diastolischen Funktionsstörungen empfohlen und ist als solches etabliert. Das Verhältnis des schnellen, passiven Ventrikeleinstromes (mitrale E-Welle) und des aktiven vorhofkontraktionsbedingten Einstroms (mitrale A-Welle) sind sensible echokardiographische Parameter der diastolischen Herzfunktion [71]. Bereits eine asymptomatische diastolische Dysfunktion bedingt im Vergleich zur altersentsprechenden Allgemeinbevölkerung eine erhöhte Mortalität [133, 147], so dass der diastolischen Dysfunktion eine besondere Bedeutung zukommt. Der Zusammenhang zwischen OSAS und diastolischer linksventrikulärer Dysfunktion wird in der Literatur kontrovers diskutiert. Niroumand et al. haben bei Herzgesunden keinen Zusammenhang zwischen AHI und dem ME/A-Verhältnis aufgezeigt [128]. Bei Patienten mit unbehandeltem OSAS konnten jedoch zuvor vermehrt Zeichen einer gestörten diastolischen Funktion des linken Ventrikels (ME/A <1) nachgewiesen werden [41]. Insbesondere wiesen Patienten mit OSAS, deren systolische linksventrikuläre Funktion nicht eingeschränkt war, Zeichen einer diastolischen linksventrikulären Dysfunktion auf, welches als prädisponierend für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz angesehen wird [3, 60, 81]. Darüber hinaus wurde im Rahmen von kurzzeitig angelegten Studien eine Verbesserung der linksventrikulären diastolischen Funktion bei Patienten mit OSAS nach nur wenigen Monaten CPAP-Therapie beschrieben [5, 41]. 17 1.1.10. Rechtsventrikuläre Funktion Beim OSAS kommt es zu einer episodisch auftretenden nächtlichen pulmonalen Hypertonie [144]. Über mögliche Störungen der rechtsventrikulären Füllung und Funktion bei Patienten mit OSAS existieren bisher nur wenige und inkonsistente Daten [118, 156]. Es ist jedoch belegt, dass eine mittels nächtlichem Einschwemmkatheter verifizierte Erhöhung des pulmonalarteriellen Druckes während der Apnoephasen bei etwa jedem vierten Patienten mit OSAS zu einer Beeinträchtigung der funktionellen Dynamik des drucksensiblen rechten Ventrikel führt [178]. Als wesentliche pathophysiologische Mechanismen, welche zu einer rechtsventrikulären Dysfunktion führen, werden eine fortwährende Hypoxie und eine Hyperkapnie sowie eine hypoxiebedingte pulmonale Vasokonstriktion mit nachfolgender pulmonaler Hypertonie angesehen [17, 92]. Analog der linksventrikulären Ventrikelfüllung vollzieht sich die Füllung des rechten Ventrikels in zwei Phasen. Entsprechend eines Druckgradienten erfolgt nach Öffnung der Trikuspidalklappe in der Diastole die passive Füllung des rechten Ventrikels. Diese kann echokardiographisch als trikuspidale E-Welle dargestellt werden. Die trikuspidale A-Welle entspricht der aktiven rechtsventrikulären Füllung durch die Kontraktion des rechten Vorhofs. Die transtrikuspidale Flussgeschwindigkeit einschließlich der E- und A- Welle ist niedriger als diejenigen über der Mitralklappe [53]. Die Flussgeschwindigkeit gibt Aufschluss über die rechtsventrikuläre diastolische Funktion. OSAS bedingte Beeinträchtigungen der rechtsventrikulären Funktion sind beschrieben worden [7, 17, 134, 154, 178]. Anhand eines Subkollektivs der Framingham Studie (n = 1001, Querschnittsstudie) wurden echokardiographisch erhobene Zeichen einer Rechtsherzhypertrophie mit dem Schweregerad der schlafbezogenen Atmungsstörung korreliert. Hierbei wiesen Patienten mit hohem AHI eine signifikant größere rechtsventrikuläre Wanddicke auf als Kontrollprobanden [65]. Zudem konnte gezeigt werden, dass eine effektive CPAP-Therapie einen nächtlichen pulmonalarteriellen Druckanstieg sowie eine apnoeassoziierte Zunahme von rechtsventrikulären Diametern verhindert [183]. Auch Dursunoglu et al. konnten anhand ihrer echokardiographischen Untersuchungen eine signifikant kleinere rechtsventrikuläre Vorderwanddicke sowie eine gebesserte globale rechtsventrikuläre Funktion nach nur 6 monatiger CPAP-Therapie 18 nachweisen. Allerdings wurden hier Probanden mit OSAS ohne koprävalente arterielle Hypertonie untersucht [44]. 1.1.11. Continous Positive Airway Pressure (CPAP)-Therapie Schlafbezogene Atmungsstörungen sind bereits vor fast 200 Jahren beschrieben worden [73]. Jedoch hat ihre Diagnostik erst in den letzten 30 Jahren, durch die Einführung der nasalen Überdruck (CPAP)- Therapie in die klinische Routine durch Sullivan et al. 1981 [181], besondere Bedeutung erlangt. Bei der CPAP-Therapie wird über eine Nasenmaske oder eine Nasen-Mund-Maske kontinuierlich ein positiver Druck in den oberen Atemwegen aufgebaut. Dadurch wird einem Kollaps der oberen Atemwege entgegengewirkt und die Atmung im Schlaf normalisiert [152]. Die CPAP-Therapie gilt als Goldstandard in der Therapie des OSAS. Bei mehr als 90% der Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe ist mittels CPAP eine Normalisierung der Atmung im Schlaf möglich [10]. Hierdurch kann eine wesentliche Besserung der Tagessymptomatik, insbesondere eine Leistungssteigerung neurokognitiver Funktionen [49], eine Abnahme der Tagesmüdigkeit [76] sowie eine Verbesserung der Lebensqualität [155] erzielt werden. Hier sei nur kurz darauf hingewiesen, dass ergänzend zur CPAP-Therapie im Rahmen eines multimodalen konservativen Therapiekonzeptes auch auf eine entsprechende Schlafhygiene zu achten ist und ggfs. eine Gewichtsreduktion erfolgen sollte. Gegenstand der Forschung der letzten Jahre war die Frage, ob eine CPAP-Therapie auch die schwerwiegenden Begleiterscheinungen wie arterielle Hypertonie und das erhöhte kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit OSAS positiv beeinflussen kann [185]. Ein solcher positiver Effekt der CPAP-Therapie auf die OSAS induzierte vermehrte Sympathikusaktivität [70, 119, 174, 201], den Blutdruck [9, 11, 18, 33, 34, 37, 50, 109, 143, 191], eine Normalisierung der bei Schlafapnoepatienten gestörten Endothelfunktion [27, 40, 132, 151] und ein Rückgang sowohl pro-inflammatorischer Faktoren wie Creaktives Protein und Interleukin 6 [197] ist beschrieben worden. Auch die Mortalität war bei CPAP therapierten OSAS Patienten geringer als bei unbehandelten OSAS Pati- 19 enten [108, 186]. Marin et al. haben gezeigt, dass Patienten mit unbehandeltem schwerstgradigem OSAS signifikant häufiger kardiovaskuläre Ereignisse erleiden als Probanden ohne OSAS [107]. Eine Behandlung des OSAS mit CPAP reduziert hingegen das erhöhte kardiovaskuläre Risiko [35, 110, 115, 179], so dass sich das kardiovaskuläre Risiko von mit CPAP therapierten OSAS-Patienten nicht signifikant von Patienten ohne OSAS unterscheidet [107]. Des Weiteren wurde ein positiver Effekt der CPAP-Therapie auf die linksventrikuläre Nachlast im Sinne einer Nachlastsenkung gezeigt [184]. Eine positive Wirkung der CPAP-Therapie am Herzen durch die kombinierte Vor- und Nachlastsenkung wird angenommen [178]. Es gibt primäre, hämodynamische Wirkmechanismen einer CPAP-Therapie auf die kardiale Funktion und sekundäre Wirkmechanismen, welche durch die Therapie des OSAS bedingt sind (Abb. 3). Hieraus resultiert die Annahme einer Besserung der Herzfunktion unter CPAP-Therapie. Abbildung 3: Wirkmechanismen einer CPAP-Therapie mit Auswirkung auf die Herzfunktion unterteilt in primäre hämodynamische Wirkungen und sekundäre Wirkungen durch Therapie des OSAS, modifiziert nach [159, 176]. 20 Die CPAP-Therapie ist im Rahmen der Akuttherapie des kardiogenen Lungenödems empfohlen und etabliert [126]. Eine additive CPAP-Therapie im Sinne eines kardiopulmonalen Therapiekonzeptes als Therapieoption bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz wird diskutiert [6, 160]. Insbesondere werden durch CPAP-Therapie bei herzinsuffizienten Patienten Effekte erzielt, die denen einer ß-Blockade gleichen sollen. Hierzu zählen eine vermehrte Herzfrequenzvariabilität und eine vermehrte vagale Steuerung [15]. Es gibt Studien mit geringem Stichprobenumfang, welche bei Patienten mit Herzinsuffizienz und einer koprävalenten, zentralen Schlafapnoe einen positiven Effekt auf die linksventrikuläre Funktion im Sinne einer Steigerung der LVEF um bis zu 7% unter einer dreimonatigen CPAP-Therapie gezeigt haben [123, 172]. In einer großen Multicenterstudie, welche ebenfalls bei Patienten mit zentralem Schlafapnoesyndrom durchgeführt wurde, zeigte sich ein geringerer Anstieg der EF um 2,2% unter CPAPTherapie[189]. Malone et al. wiesen in einer unkontrollierten Studie bei acht Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz und idiopathischer dilatativer Kardiomyopathie einen signifikanten Anstieg der EF nach nur 4 Wochen CPAP-Therapie sowie eine Verminderung der EF bei Patienten mit einwöchiger Therapiepause im Gegensatz zu Patienten mit regelmäßiger Therapieanwendung nach [104]. Weiterhin wurde bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz und idiopathischer dilatativer Kardiomyopathie nach 30 minütiger CPAP-Anwendung eine Verminderung v.a. der rechtsventrikulären Ventrikelvolumina beobachtet [113]. Auch bei Patienten mit einer obstruktiven Form des Schlafapnoesyndroms konnte eine mäßige Verbesserung der linksventrikulären Funktion nach CPAP-Therapie beobachtet werden [78, 96]. In einer kontrollierten randomisierten Studie konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit Herzinsuffizienz und gleichzeitig bestehendem OSAS durch CPAP-Therapie zusätzlich zur medikamentösen Therapie eine signifikante Besserung der linksventrikulären Pumpfunktion herbei geführt werden kann [78]. Laaban et al. wiesen bei sechs Patienten mit OSAS und linksventrikulärer systolischer Dysfunktion 21 eine signifikante Besserung der EF hin zu Normalwerten nach 12±5 Monaten CPAPTherapie nach [96]. Auch Nelesen et al. konnten eine bessere kardiale Funktion nach nur einer Woche CPAP-Therapie aufzeigen [124]. Dieses deckt sich mit den Ergebnissen von Shivalkar und Alchanatis et al., die inzwischen eine AHI abhängige Einschränkung sowohl der links- als auch der rechtsventrikulären Struktur und Funktion sowie eine signifikante Besserung nach sechs Monaten CPAP-Therapie bei OSAS Patienten nachwiesen [3, 168]. Die vorstehend beschriebenen Erkenntnisse deuten darauf hin, dass eine effektive CPAP-Therapie nicht nur die Symptomatik des OSAS kupieren kann, sondern zudem eine positive Wirkung auf die mit dem OSAS einhergehenden Störungen der Herzfunktion und -struktur haben könnte. Die Auswirkungen der CPAP-Therapie auf die Herzfunktion und -struktur bei Patienten mit OSAS und koprävalenter arterieller Hypertonie ist dennoch nicht gänzlich geklärt, da insbesondere Langzeitstudien bisher noch fehlen. 2. Zielsetzung Vor dem Hintergrund der hohen Koprävalenz eines OSAS und einer arteriellen Hypertonie, den schwerwiegenden Auswirkungen des OSAS auf die kardiale Funktion und Struktur, welche durch eine CPAP-Therapie zumindest teilweise reversibel zu sein scheinen, und deren große epidemiologische Bedeutung sind die Untersuchungen zu der vorliegenden Studie durchgeführt worden. In der vorliegenden prospektiv angelegten Interventionsstudie wurden Patienten mit OSAS und koprävalenter arterieller Hypertonie nach 5 Jahren CPAP-Therapie zusätzlich zu einer bereits vorbestehenden medikamentösen, antihypertensiven Therapie auf mögliche Auswirkungen einer suffizienten CPAP-Therapie auf Struktur- und Funktionseinschränkungen am Herzen echokardiographisch nachuntersucht. Hierbei fungierten Studienteilnehmer ohne regelmäßige CPAP Anwendung als Kontrollgruppe. 22 Folgende Fragestellungen leiten sich für die vorliegende Untersuchung ab: 1. Kommt es bei Patienten mit OSAS und koprävalenter medikamentös therapierter arterieller Hypertonie unter suffizienter CPAP-Therapie nach 5 Jahren zu echokardiographisch darstellbaren Veränderungen der kardialen Struktur und Funktion? 2. Kann sich eine suffiziente CPAP-Therapie über 5 Jahre bei Patienten mit OSAS und koprävalenter medikamentös therapierter arterieller Hypertonie positiv auf die kardiale Struktur und Funktion auswirken? 3. Sind mögliche OSAS assoziierte strukturelle und funktionelle Veränderungen am Herzen bei Patienten mit OSAS und koprävalenter medikamentös therapierter arterieller Hypertonie unter einer suffizienten CPAP-Therapie über 5 Jahre reversibel? 4. Gibt es Unterschiede bezüglich der kardialen Struktur und Funktion bei Patienten mit OSAS und koprävalenter medikamentös behandelter arterieller Hypertonie zwischen CPAP-Complianten und CPAP-Non-Complianten Probanden? 3. Material und Methoden 3.1. Studienkollektiv und klinische Daten Die Untersuchungen zu dieser Studie wurden an 23 Patienten durchgeführt. Die Patienten stammten aus einem bereits im Jahre 2001 untersuchten Kollektiv von 42 Patienten mit unbehandeltem OSAS und koprävalenter medikamentös behandelter arterieller Hypertonie. 55 % des initialen Patientenkollektivs wurde nach 5 Jahren nachuntersucht. Bei allen Patienten des Studienkollektivs ist im Jahre 2001 in der Medizinischen Klinik III der BG-Kliniken Bergmannsheil, Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum (Direktor Univ.-Prof. Dr. G. Schultze-Werninghaus) eine Polysomnographie durchgeführt worden. Hierbei ist bei allen Patienten ein OSAS diagnostiziert worden (AHI >10), welches zum damaligen Zeitpunkt nicht behandelt war. Alle Patienten wurden im Jahre 2001 im Rahmen einer Querschnittuntersuchung echokardiographisch hinsichtlich 23 der kardialen Funktion und Struktur untersucht [41]. Alle Patienten des initialen Kollektivs wurden polysomnographisch auf eine CPAP-Therapie eingestellt. Dieses Patientenkollektiv wurde im Rahmen dieser Studie nach 5 Jahren CPAP-Therapie reevaluiert (Abb.4). Abbildung 4: Darstellung der Untersuchungen und Therapien im Zeitverlauf. CPAP = Continous positive Airway pressure. Alle Patienten sind in der Zeit von April bis Dezember 2006 in der Medizinischen Klinik III, Pneumologie, Allergologie, Schlaf- und Beatmungsmedizin der BG-Kliniken Bergmannsheil, Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum (Direktor Univ.-Prof. Dr. med. G. Schultze-Werninghaus) ambulant nachuntersucht worden. Als Einschlusskriterien galten neben der anamnestisch seit mindestens 5 Jahren bestehenden, effektiv medikamentös behandelten arteriellen Hypertonie ein polysomnographisch gesichertes und initial unbehandeltes OSAS mit einem AHI > 10/h. Patienten mit Diabetes mellitus, chronischen Lungenerkrankungen, koronarer Herzkrankheit, Herzrhythmusstörungen, venösen Thrombosen in der Vorgeschichte, mit unzureichender antihypertensiver Therapie sowie Erkrankungen der Herzklappen oder schlechter echokardiographischer Darstellbarkeit des Herzens wurden aus der Studie ausgeschlossen. Ein neues Auftreten der Ausschlusskriterien während des Interventionsintervalls von 5 Jahren hat nicht zu einem nachträglichen Ausschluss aus der Studie geführt. 24 Die Rekrutierung der Patienten erfolgte durch ein per Post versandtes Anschreiben mit Informationen über die Ziele und Durchführung der Studie. Diesem lag die schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie bei. Anschließend wurden die Probanden ca. eine Woche später telefonisch kontaktiert, um noch offen gebliebene Fragen zum Ablauf der Studie zu klären und um einen Termin für die Verlaufsuntersuchung zu vereinbaren. Von den 42 in 2001 untersuchten Patienten haben sich 24 Patienten dazu bereit erklärt, an der Nachuntersuchung teilzunehmen. Einer dieser 24 Patienten wurde auf Grund einer hypertrophen Kardiomyopathie nachträglich aus der Studie ausgeschlossen. Sieben Patienten des initialen Patientenkollektives waren in der Zwischenzeit verstorben, zwei waren unbekannt verzogen. Weitere neun Patienten lehnten die Studienteilnahme ab. Von den 23 nachuntersuchten Patienten haben 18 Patienten ihr CPAP-Gerät über fünf Jahre regelmäßig angewendet (≥ 1Stunde pro Nacht). Fünf Patienten haben ihr CPAPGerät gar nicht oder nur unzureichend benutzt. Eine unzureichende Anwendung wurde als eine CPAP-Anwendung von <1 Stunde pro Nacht definiert. Diese fünf Patienten fungierten als Kontrollgruppe (Abb.5). Abbildung 5: Übersicht über das Studienkollektiv, OSAS = Obstruktives Schlafapnoe Syndrom, HOCM = Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, CPAP = continous positive airway pressure. 25 Bei der Nachuntersuchung haben insgesamt drei Patienten die Durchführung einer nächtlichen Polygraphie abgelehnt. Von diesen drei Probanden haben zwei Patienten nach Auslesung der Anwendungsstunden des CPAP-Gerätes ihr CPAP-Gerät nicht regelmäßig angewendet. Der dritte Proband ist im Verlauf der fünf Jahre in die USA ausgewandert. Die Nachuntersuchung ist im Rahmen eines Heimaturlaubes durchgeführt worden. Der Proband hatte sein CPAP-Gerät nicht vor Ort, so dass eine Auslesung des Anwendungsstundenzählers und eine Polygraphie unter CPAP-Therapie nicht möglich waren. Der Proband versicherte jedoch eine regelmäßige CPAP-Anwendung von durchschnittlich sieben h/Nacht. Alle Patienten haben freiwillig an der Studie teilgenommen und ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an der Studie gegeben. Das Studienprotokoll ist von der Ethikkommission der medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum mit der Registriernummer 2673 geprüft und genehmigt worden. 3.2. Methodik Bei jedem eingeschlossenen Patienten wurde zweimalig, jeweils zu Beginn und im Verlauf von 5 Jahren, eine transthorakale Echokardiographie durchgeführt. Weiterhin ist bei allen Patienten im Jahre 2001 ein OSAS erstmalig mittels Polysomnographie diagnostiziert worden. Bei 20 der 23 Studienteilnehmer ist im Verlauf von 5 Jahren eine nächtliche Polygraphie erfolgt. Des Weiteren wurde unterstützt durch standardisierte Fragebögen eine ausführliche Anamnese erhoben. An Fragebögen kamen ein Fragebogen zur Schlafqualität (PSQI), ein Fragebogen zum Schlafverhalten, ein standardisierter Fragebogen zur Tagesschläfrigkeit (Epworth Sleepiness Scale), sowie ein Fragebogen zur CPAP-Therapie, der regelmäßig im Rahmen der jährlichen Therapiekontrollen im Schlaflabor der Medizinischen Klinik III der BG-Kliniken Bergmannsheil, Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum verwendet wird, zum Einsatz. Zudem wurde bei allen Patienten, die ein CPAP-Gerät benutzten, der Anwendungsstundenzähler des CPAP-Gerätes ausgelesen. Anhand der so ermittelten Anwendungsstunden und der Anzahl der Nächte, in denen die CPAP-Therapie angewendet wurde, ließen 26 sich die Anwendungsstunden pro Nacht errechnen. Des Weiteren wurde jeweils bei der Ausgangsuntersuchung und auch bei der Nachuntersuchung im Verlauf von 5 Jahren eine zweimalige nicht-invasive Blutdruckmessung nach Riva Rocci (RR) mit anschließender Mittelwertbestimmung durchgeführt. Zudem wurden Körpermaße wie Größe und Gewicht erhoben. 3.2.1. Echokardiographie Die transthorakale Echokardiographie erfolgte bei der Ausgangsmessung 2001 mit dem Gerät „HITACHI EUB-525®“, ausgestattet mit einem konvexen 3,5-MHz-Schallkopf. Bei der Nachuntersuchung 2006 wurde das Gerät „Philips Sonos 5500®“ verwendet. Die echokardiographischen Untersuchungen 2001 und 2006 sind jeweils von zwei verschiedenen und erfahrenen Untersuchern ohne Kenntnis über die Gruppenzugehörigkeit der Patienten (CPAP-Compliant / CPAP-Non-Compliant), somit verblindet, durchgeführt worden. Dabei wurden die Patienten in Linksseitenlage positioniert und entsprechend der Penn-Konvention im zweidimensionalen M-Modus folgende Parameter unter ruhiger und gleichmäßiger Atmung des Patienten bestimmt: • LAD: endsystolischer Durchmesser des linken Vorhofs (mm), • LVEDD: linksventrikulärer enddiastolischer Durchmesser (mm), • LVHW: linksventrikuläre enddiastolische Hinterwanddicke (mm), • IVSD: interventrikuläre diastolische Septumdicke (mm), • EF: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (%) [49] • RVEDD: rechtsventrikulärer enddiastolischer Durchmesser (mm), • RVVW: rechtsventrikuläre enddiastolische Vorderwanddicke (mm). Anschließend wurde aus den o.g. Parametern die linksventrikuläre Masse (LVM) anhand der Devereux-Formel berechnet: LVM (g) = 1,04 × [(LVEDD + IVSD + LVHW)3 – LVEDD3] – 13,6 Hieraus wurde der linksventrikuläre Masse-Index (LVM-Index), das Verhältnis von linksventrikulärer Masse (LVM) zur Körperoberfläche bestimmt. Bei einem LVM index ≥ 134 g/m2 wurde von einer linksventrikulären Hypertrophie ausgegangen [30, 98]. 27 Zudem wurde die relative Wanddicke (RWD) nach folgender Formel berechnet: RWD = 2 × LVHW/LVEDD. Anhand der relativen Wanddicke ist eine weitere Differenzierung der linksventrikulären Hypertrophie in eine konzentrische und in eine exzentrische Form erfolgt. Von einer konzentrischen linksventrikulären Hypertrophie wurde bei einem LVM-Index ≥ 134 g/m2 mit einer RWD > 0,45 ausgegangen. Bei einem LVM-Index ≥ 134 g/m2 mit einer RWD < 0,45 wurde eine exzentrische linksventrikuläre Hypertrophie angenommen [59]. Die diastolischen Füllungsparameter wurden mittels Puls-Doppler-Untersuchung im apikalen Vier- oder Fünfkammerblick bzw. von links parasternal in der kurzen Achse erfasst. Folgende links- und rechtsventrikuläre diastolische Füllungsparameter sind so bestimmt worden: ME: maximale frühdiastolische transmitrale Füllungsgeschwindigkeit (cm/s) MA: maximale spätdiastolische transmitrale Füllungsgeschwindigkeit (cm/s) MDT: Dezelerationszeit der frühen transmitralen Füllungsgeschwindigkeit (ms) TE: maximale frühdiastolische transtrikuspidale Füllungsgeschwindigkeit (cm/s) TA: maximale spätdiastolische transtrikuspidale Füllungsgeschwindigkeit (cm/s) TDT: Dezelerationszeit der frühen transtrikuspidalen Füllungsgeschwindigkeit (ms) PF: maximale Flussgeschwindigkeit in der Pulmonalarterie (cm/s) AZ: Akzelerationszeit Pulmonalarterienfluss (ms, [84]) Anhand dieser Parameter wurde das Verhältnis der früh- und spätdiastolischen maximalen Füllungsgeschwindigkeiten über der Mitralklappe (ME/A) und Trikuspidalklappe (TE/A) berechnet. 28 3.2.2. Polygraphie Als medizinisch technisches Gerät zur ambulanten Untersuchung des Nachtschlafes diente „Merlin V® 1.35g“, ein Produkt der Firma Heinen & Löwenstein MedizinElektronik GmbH, Bad Ems. Dieses tragbare Gerät ist zur ambulanten Untersuchung des Nachtschlafes vorgesehen. Die Aufzeichnung des Nachtschlafes erfolgte über eine Dauer von sechs Stunden in der häuslichen Umgebung der Studienteilnehmer. Das „Merlin V®“ Gerät wurde mit Hilfe der zugehörigen Software, wie vom Hersteller vorgesehen, standardmäßig programmiert. Das Anlegen der Messsonden erfolgte bei 9 Patienten in den Räumlichkeiten des Schlaflabors der BG-Kliniken Bergmannsheil. Bei 11 Patienten war es notwendig, die Verkabelung an ihrem Wohnort vorzunehmen. An Messparametern sind der nasal-orale Luftfluss (Thermistor), die Atemexkursion des Thorax und des Abdomens, die Sauerstoffsättigung und die Herzfrequenz erhoben worden. Des Weiteren wurden Schnarchgeräusche und die Körperlage aufgezeichnet. Das Auslesen und Speichern der Daten ist im Schlaflabor der BG Kliniken Bergmannsheil erfolgt. Die Auswertung der erhobenen Befunde erfolgte mittels einer automatischen Analysefunktion. Zudem erfolgte bei jedem Patienten eine manuelle Nacheditierung, verblindet ohne Kenntnis der Studienteilnahme. Diese wurde anhand von Standard Kriterien für schlafbezogene Atmungsstörungen vorgenommen. Als Apnoe wurde ein vollständiges Ausbleiben der Atmung über mindestens 10 Sekunden zusammen mit einer Sauerstoffentsättigung von ≥ 4 % gewertet. Als Hypopnoe galt eine Verminderung des Luftflusses um mindestens 50 % bei einer Sauerstoffentsättigung von ≥ 4 %. Aus der Summe der respiratorischen Ereignisse (Apnoen und Hypopnoen) dividiert durch die Aufzeichnungsdauer in Stunden, ergab sich der respiratory disturbance Index (RDI). Als weiterer wichtiger Parameter wurde der Anteil der Zeit, bei der die Sauerstoffsättigung unter 90 % lag, in Prozent der Gesamtschlaf- bzw. Aufzeichnungsdauer erhoben (T90). Die nächtliche Polygraphie kam bei der Verlaufsuntersuchung unter CPAP-Therapie zur Anwendung. 29 3.2.3. Polysomnographie Alle Patienten wurden bei der Ausgangsmessung polysomnographisch (Alice 4®, Healthdyne/Heinen & Löwenstein, Bad Ems) unter Standardbedingungen untersucht [57]. Hierbei wurden die abdominellen und thorakalen Exkursionen, die Elektrokardiographie und der oro-nasale Luftfluss (Staudrucksensoren) gemessen, die Beinbewegungen erfasst und das Schnarchen registriert. Zudem erfolgte eine Erfassung der Hirnstromaktivität (EEG), der Augenbewegungen (EOG) und der Muskelaktivität des Musculus mentalis (EMG) zur Beurteilung der Schlafstadien. Die Auswertung und manuelle Nacheditierung erfolgte verblindet ohne Kenntnis der Studienteilnahme und wurde auch hier analog zur Polygraphie nach den o.g. Standard Kriterien für schlafbezogene Atmungsstörungen vorgenommen. Da hier im Gegensatz zur Polygraphie, ein SchlafEEG aufgezeichnet wurde, konnte die Anzahl der Apnoen und Hypopnoen pro Stunde Schlaf (Apnoe-Hypopnoe-Index) bestimmt werden. Die Diagnose eines OSAS wurde bei einem AHI ≥ 10 in Verbindung mit einer entsprechenden klinischen Symptomatik gestellt. 3.3. Statistische Auswertung Alle Berechnungen wurden mit Hilfe der Software SPSS® 15 für Windows durchgeführt. Die Prüfung auf Normalverteilung ist mittels zweier alternativer Tests, des Kolmogorov-Smirnov-Tests bzw. einer Modifikation des K-S-Lilliefors-Tests sowie des Shapiro-Wilks-Tests bei einem Stichprobenumfang von n < 50 erfolgt. Hiernach wurde der Student-T-Test zur Analyse von Mittelwerten für unverbundene Stichproben für den Vergleich von CPAP-Complianten und CPAP-Non-Complianten Probanden und zusätzlich der Levene-Test angewendet. Der Vorher/Nachher-Vergleich zwischen Basisuntersuchung und Nachuntersuchung ist mit Hilfe des T-Tests für abhängige Stichproben erfolgt. Wenn keine Normalverteilung vor lag wurden parameterfreie Tests wie der Mann Whitney-U-Test für zwei unabhängige Stichproben und der Wilcoxon-Test für zwei abhängige Stichproben verwendet. Häufigkeiten wurden mit Kreuztabellen und dem Chi-Quadrat-Test bzw. dem Fisher-Exakt-Test verglichen. Angegeben wurden Mittelwerte mit Standardabweichung; das Signifikanzniveau betrug p < 0,05. 30 4. Ergebnisse 4.1. Anthropometrische Daten und Studienkollektiv Insgesamt sind 23 Studienteilnehmer innerhalb von 260 Tagen (März bis November 2006) nachuntersucht worden. Alle Patienten hatten eine langjährig behandelte arterielle Hypertonie sowie ein koprävalentes OSAS, zudem waren sie mit einem body mass index (BMI) ≥ 25 übergewichtig. Anhand der polygraphischen Parameter ergab sich eine Einteilung der 23 Studienteilnehmer in zwei Gruppen. 18 der Probanden haben mit einer durchschnittlichen CPAP-Anwendung von 5,5 ± 2,0 Stunden/Nacht ihre CPAP-Therapie regelmäßig angewendet. Zudem wurde bei ihnen mittels Polygraphie mit einem Apnoe-Hypopnoe-Index [AHI] < 10 unter Therapie eine suffiziente CPAP-Therapie nachgewiesen. Diese 18 Probanden wurden der Gruppe der CPAP-Complianten Studienteilnehmer zugeteilt. Fünf Patienten haben hingegen ihre CPAP-Geräte gar nicht oder weniger als 1 h/Nacht benutzt. Sie wurden daher in eine Gruppe der CPAP-Non-Complianten Studienteilnehmer zusammengefasst und dienen im Folgenden als Kontrollgruppe. Anhand der bei der Ausgangsmessung erhobenen Daten und der Ergebnisse der Nachuntersuchung nach 5 Jahren ist eine Verlaufsbeurteilung der kardialen Struktur und Funktion möglich. Zudem ist ein Vergleich zwischen CPAP-Complianten und CPAP-Non-Complianten Studienteilnehmern vorgenommen worden. Bezüglich Alter, Größe, Gewicht, BMI und nach RIVA ROCCI zweimalig gemessenen und anschließend gemittelten diastolischen sowie systolischen Blutdruckwerten bestanden sowohl bei der Ausgangsmessung als auch bei der Kontrolluntersuchung nach fünf Jahren keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den CPAP-Complianten und den CPAP-Non-Complianten Studienteilnehmern (Tabelle 1). 31 Tabelle 1: Anthropometrische Parameter: Mittelwerte, einfache Standardabweichung, statistische Signifikanz p < 0,05, n.s. = nicht signifikant, * = Vergleich CPAP-Compliant vs CPAP-Non-Compliant Parameter Basis nach ca. 5 Jahren statistische Signifikanz CPAP-Compliant (n=18) 17 Männer, 1Frau 17 Männer, 1 Frau 5 Männer 5 Männer 54,2±11,7 59,4±11,6 50,0±10,6 56,0±9,9 n.s.* n.s.* 178,4±5,2 177,1±7,2 n.s. 176,6±2,6 176,4±3,0 n.s. n.s.* n.s.* 102,9±13,3 105,4±21,8 n.s. 106,2±31,3 101,7±31,8 n.s. n.s.* n.s.* 32,3±3,9 33,5±6,4 n.s. 34,1±10,2 32,7±10,4 n.s. n.s.* n.s.* 132,2±15,4 133,9±14,5 n.s. 120,0±12,7 139,0±18,2 n.s. n.s.* n.s.* 80,0±7,1 84,2±7,9 n.s. 77,0±9,7 83,0±9,7 n.s. n.s.* n.s.* Geschlecht CPAP-Non-Compliant (n=5) CPAP-Compliant (n=18) Alter (Jahre) CPAP-Non-Compliant (n=5) CPAP-Compliant (n=18) Größe (cm) CPAP-Non-Compliant (n=5) CPAP-Compliant (n=18) Gewicht (kg) CPAP-Non-Compliant (n=5) CPAP-Compliant (n=18) BMI (kg/m2) CPAP-Non-Compliant (n=5) CPAP-Compliant (n=18) RRsys. (mm Hg) CPAP-Non-Compliant (n=5) CPAP-Compliant (n=18) RRdiast. (mm Hg) CPAP-Non-Compliant (n=5) 32 Von den 18 Probanden der CPAP-Complianten Gruppe waren 17 männlichen und eine weiblichen Geschlechtes. Die Studienteilnehmer der CPAP-Non-Complianten Gruppe waren allesamt männlich. Auch in der Verlaufsbeurteilung ergaben sich im Vorher/Nachher-Vergleich diesbezüglich keine statistisch signifikanten Unterschiede. Auffällig war jedoch, dass die CPAPComplianten Probanden nicht signifikant an Körpergewicht von 102,9 ± 13,3 kg bei der Ausgangsmessung auf 105,4 ± 21,8 kg bei der Kontrollmessung nach 5 Jahren zu und die CPAP-Non-Complianten Studienteilnehmer im Zeitverlauf nicht signifikant von 106,2 ± 31,3 kg auf 101,7 ± 31,8 kg abgenommen haben. Zudem ist der systolische Blutdruck unter antihypertensiver medikamentöser Therapie bei den CPAPComplianten Patienten mit 132,2 ± 15,4 mm Hg bei der Ausgangsmessung und 133,9 ± 14,5 mm Hg bei der Kontrollmessung nach 5 Jahren nur geringfügig höher bestimmt worden. Bei den CPAP-Non-Complianten Studienteilnehmern kam es hingegen zu einem deutlichen, jedoch nicht statistisch signifikanten Anstieg der systolischen Blutdruckwerte nach 5 Jahren von gemittelt 120,0 ± 12,7 mm Hg auf 139,0 ± 18,2 mm Hg. Durchschnittlich waren alle Studienpatienten mit systolischen Blutdruckwerten unter 140 mm Hg und diastolischen Blutdruckwerten unter 90 mm Hg effektiv antihypertensiv therapiert. 33 4.2. Poly(somno)graphische Parameter Tabelle 2 stellt die Ergebnisse der Polysomnographie und der im Verlauf durchgeführten nächtlichen Polygraphie dar. Tabelle 2: Poly(somno)graphische Parameter: Mittelwerte, einfache Standardabweichung, statistische Signifikanz p < 0,05, n.s. = nicht signifikant, * = Vergleich CPAP-Compliant vs CPAP-Non-Compliant, AHI = Apnoe-Hypopnoe-Index bestimmt mittels Polysomnographie; RDI = respiratory disturbance Index ermittelt mittels Polygraphie Parameter Basis nach ca. 5 Jahren statistische Signifikanz CPAP-Compliant (n=17) 34,6±24,3 5,0±5,42 p=0,0001 38,5±42,4 12,5±10,2 p=0,029 n.s.* p*=0,066 17,1±22,4 2,7±7,8 p=0,002 19,1±36,4 9,7±16,5 n.s. n.s.* n.s.* - 10388,9±124,9 - 323,2±646,4 AHI/RDI (/h) CPAP-Non-Compliant (n=3) CPAP-Compliant (n=17) T90 (%) CPAP-Non-Compliant (n=3) CPAP-Compliant (n=17) CPAP-Stunden (h) CPAP-Non-Compliant (n=5) p*=0,02 - 5,5±2,0 - 0,1±0,3 CPAP-Compliant (n=17) CPAP-Nutzung (h/Nacht) CPAP-Non-Compliant (n=5) p*=0,03 Bei der Basisuntersuchung ergaben sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich des AHI und der T 90 zwischen den CPAP-Non-Complianten Probanden und den Studienteilnehmern mit effektiver und suffizienter CPAP-Therapie vor Beginn der Therapie. Für beide Gruppen (CPAP-Compliant und CPAP-Non-Compliant) wurden die An- 34 zahl der Apnoen bzw. Hypopnoen pro Stunde im Verlauf mittels Polygraphie signifikant niedriger bestimmt als bei der initial durchgeführten Polysomnographie. Bei der Verlaufsuntersuchung ergab sich für die CPAP-Non-Complianten Studienteilnehmer ein RDI von 12,5 ± 10. Für die CPAP-Complianten Probanden ist der RDI mit 5,0 ± 5,42 auf einen Wert deutlich kleiner als 10 bestimmt worden. Auch die T 90 ist bei beiden Gruppen im Verlauf mittels Polygraphie niedriger bestimmt worden, als bei der initialen Polysomnographie. Die Anwendungsstunden des CPAP Gerätes insgesamt und die CPAP-Nutzung, die Anzahl der Anwendungsstunden insgesamt gerechnet auf die Anzahl der Nächte, war bei den CPAP-Complianten Studienteilnehmern erwartungsgemäß statistisch signifikant höher. 4.3. Linkskardiale Parameter Bezüglich der linkskardialen Parameter bestanden zum Zeitpunkt der Ausgangsmessung keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der Gruppe der CPAPComplianten und den CPAP-Non-Complianten Probanden, wie aus Tabelle 3 hervor geht. 35 Tabelle 3: Echokardiographie: linkskardiale Parameter: Mittelwerte, einfache Standardabweichung, statistische Signifikanz p < 0,05, n.s. = nicht signifikant, * = Vergleich CPAP-Compliant vs CPAP-Non-Compliant, ▪ 2 Patienten: Vorhofflimmern; ME/A nicht möglich, MDT im Verlauf nicht möglich. Parameter Basis nach ca. 5 Jahren (Normwerte) • 1 Patient: ME/A und statistische Signifikanz 43,9±4,7 43,1±5,6 n.s. 39,1±11,2 42,7±4,6 n.s. n.s.* n.s.* 53,6±5,6 49,4±5,1 p=0,015 50,4±4,4 53,2±4,4 p=0,02 n.s.* n.s.* 12,1±1,5 11,8±1,5 n.s. 10,8±1,4 12,0±1,6 n.s. n.s.* n.s.* 12,8±1,9 13,2±1,8 n.s. 12,8±1,5 13,4±2,6 n.s. n.s.* n.s.* 62,6±4,7 67,2±5,7 p=0,03 66,6±6,6 64,0±9,0 n.s. n.s.* n.s.* 149,0±33,3 139,5±31,9 p=0,06 127,5±17,4 163,0±34,0 n.s. n.s.* n.s.* 1,1±0,4 (n=18) 1,0±0,2 (n=16) p=0,035 1,0±0,2 (n=5) 1,1±0,3 (n=4) n.s. n.s.* n.s.* 201,4±48,0 208,9±49,3 n.s. 188,0±21,7 (n=5) 210±63,8 (n=4) n.s. n.s.* n.s.* CPAP-Compliant (n=18) LAD (<40 mm) CPAP-Non-Compliant (n=5) CPAP-Compliant (n=18) LVEDD (<55 mm) CPAP-Non-Compliant (n=5) CPAP-Compliant (n=18) LVHW (5-12 mm) CPAP-Non-Compliant (n=5) CPAP-Compliant (n=18) IVSD (5-12 mm) CPAP-Non-Compliant (n=5) CPAP-Compliant (n=18) EF (55%) CPAP-Non-Compliant (n=5) CPAP-Compliant (n=18) LVMindex (<134 g/m2) CPAP-Non-Compliant (n=5) CPAP-Compliant (n=18/16)▪ ME/A CPAP-Non-Compliant (n=5/4)• CPAP-Compliant (n = 18) MDT (ms) CPAP-Non-Compliant (n=5/4)• 36 Im Verlauf zeigte sich bei Patienten mit OSAS und koprävalenter arterieller Hypertonie unter einer suffizienten CPAP-Therapie nach fünf Jahren eine signifikante Verkleinerung des linksventrikulären enddiastolischen Durchmessers (LVEDD). Der LVEDD ist bei den CPAP-Complianten Probanden zum Zeitpunkt der Basisuntersuchung auf 53,6 ± 5,6 mm bestimmt worden. Nach 5 Jahren regelmäßiger CPAP-Therapie Anwendung konnte ein LVEDD von durchschnittlich 49,4 ± 5,1 mm gemessen werden. Das Signifikanzniveau beträgt p = 0,015. Hingegen nahm der LVEDD bei Patienten mit unbehandeltem OSAS und koprävalenter antihypertensiv behandelter arterieller Hypertonie im Intervall mit einer statistischen Signifikanz von p = 0,02 signifikant an Größe zu. Bei den CPAP-Non-Complianten Studienteilnehmern ist bei der Ausgansmessung ein LVEDD von 50,4 ± 4,4 mm und im Verlauf von 53,2 ± 4,4 mm bestimmt worden. In Abbildung 6 ist die Größe des LVEDD jeweils zum Zeitpunkt der Basisuntersuchung und der Nachuntersuchung nach 5 Jahren im Gruppenvergleich in Form eines Boxplottdiagramms graphisch dargestellt. Sie zeigt die Verkleinerung des LVEDD bei Patienten mit OSAS und koprävalenter arterieller Hypertonie unter suffizienter mindestens fünfjähriger CPAP-Therapie sowie die Größenzunahme des LVEDD bei den CPAP-Non-Complianten Studienteilnehmern im Zeitverlauf. 37 LVEDD P = 0,015 P = 0,02 Abbildung 6: Linksventrikulärer enddiastolischer Durchmesser (LVEDD) in mm, Mittelwerte, einfache Standardabweichung, statistische Signifikanz p < 0,05, 21 = Ausreißer Weiterhin signifikant war eine Steigerung der Auswurffraktion des linken Ventrikels (Ejektionsfraktion [EF]) bei den CPAP-Complianten Probanden. Die EF hat bei den CPAP-Complianten Probanden mit einer Signifikanz von p = 0,03 von initial 62,6 ± 4,7 % bei der Basisuntersuchung auf 67,2 ± 5,7 % bei der Nachuntersuchung zugenommen. In der Gruppe der CPAP-Non-Complianten Studienteilnehmern gab es diesbezüglich keine signifikante Änderung der EF. Bei der Ausgangsmessung wurde die EF bei den CPAP-Non-Complianten Probanden auf 66,6 ± 6,6 % bestimmt. Im Verlauf hat die EF bei den Studienteilnehmern, die Ihr CPAP-Gerät nicht regelmäßig anwendeten auf 64,0 ± 9,0 % nicht signifikant abgenommen. Bezüglich der Größe des linksatrialen Durchmessers (LAD), der linksventrikulären Hinterwanddicke (LVHW) und der interventrikulären Septumdicke (IVSD) ergaben sich 38 keine statistisch signifikanten, gruppenspezifischen Unterschiede. Der LAD und die LVHW sind nach 5 Jahren suffizienter CPAP-Therapie geringfügig kleiner gemessen worden. Im Studienkollektiv mit unbehandeltem OSAS nahmen der LAD und die LVHW nicht signifikant an Größe zu. Die durchschnittlichen Werte des LAD und des Septums lagen bei der Nachuntersuchung in beiden Studienkollektiven über dem Normwert für Gesunde. Die LVHW zeigte sich in beiden Studienkollektiven im Normbereich. Der linksventrikuläre Masseindex (LVM index), welcher sich aus der auf die Körperoberfläche bezogenen linksventrikulären Masse ergibt, die wie unter Kapitel 2.2.1 beschrieben aus dem LVEDD, der LVHW und der IVSD berechnet wird, hat bei den CPAP-Complianten Studienteilnehmern mit einer Signifikanz von p = 0,06 von initial 149,0 ± 33,3 g/m2 auf 139,5 ± 31,9 g/m2 statistisch nicht signifikant abgenommen. Bei den CPAP-Non-Complianten Probanden hat der linksventrikuläre Masseindex hingegen nicht signifikant von 127,5 ± 17,4 g/m2 auf 163,0 ± 34,0 g/m2 zugenommen. Anhand des LVM index konnten Angaben bezüglich einer linksventrikulären Hypertrophie gemacht werden. 4.4. Linksventrikuläre Hypertrophie Die Anzahl der Patienten mit und ohne linksventrikuläre Hypertrophie sowie deren prozentuale Verteilung ist in Tabelle 4 für die CPAP-Complianten und CPAP-NonComplianten Studienteilnehmer zum Zeitpunkt der Basisuntersuchung und im Verlauf dargestellt. Bei einem LVM index ≥ 134 g/m2 wurde von einer linksventrikulären Hypertrophie ausgegangen. Zusätzlich ist hier unter Berücksichtigung der relativen Wanddicke (RWD) eine Unterteilung der linksventrikulären Hypertrophie in eine konzentrische und eine exzentrische Form erfolgt. 39 Tabelle 4: Linksventrikuläre Hypertrophie: Angabe in Prozent, Absolutwerte in Klammern, Chi-Quadrat = 5,0; p = 0,082 für den Vergleich Basis vs. Verlauf bei CPAP-Non-Compliant, Chi-Quadrat = 14,6; p = 0,006 für den Vergleich Basis vs. Verlauf bei CPAP-Compliant Parameter Basis nach ca. 5 Jahren 33% (6) 39% (7) 80% (4) 40% (2) 28% (5) 33% (6) 20% (1) 40% (2) 39% (7) 28% (5) 0% (0) 20% (1) CPAP-Compliant (n = 18) Keine LV-Hypertrophie % (n) CPAP-Non-Compliant (n = 5) CPAP-Compliant (n = 18) Konzentrische LV-Hypertrophie % (n) CPAP-Non-Compliant (n = 5) CPAP-Compliant (n =18) Exzentrische LV-Hypertrophie % (n) CPAP-Non-Compliant (n = 5) Bei der Basisuntersuchung hatten 66,7 % der CPAP-Complianten Studienteilnehmer vor Therapiebeginn eine linksventrikuläre Hypertrophie. Im Verlauf nach 5 jähriger CPAP-Therapie konnte nur noch bei 61,1 % der CPAP-Complianten Studienteilnehmer eine linksventrikuläre Hypertrophie nachgewiesen werden. Das Signifikanzniveau betrug p < 0,01. In der Gruppe der Probanden ohne regelmäßige und suffiziente CPAP-Therapie nahm der Anteil der Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie hingegen zu. Bei der Basisuntersuchung hatten in der Gruppe der CPAP-Non-Complianten Patienten nur 20 % eine linksventrikuläre Hypertrophie. Bei der Verlaufsuntersuchung konnte jedoch bei 60 % der Patienten mit einem unbehandeltem OSAS und koprävalenter antihypertensiv behandelter arterieller Hypertonie eine linksventrikuläre Hypertrophie nachgewiesen werden. Diese Änderung ist mit einem p = 0,08 statistisch nicht signifikant. 40 Abbildung 7 zeigt eine graphische Darstellung der prozentualen Ausprägung der linksventrikulären Hypertrophie im Gruppenvergleich und Zeitverlauf. Im Verlauf von fünf Jahren kam es zu einer Abnahme des Anteils der Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie bei den Studienteilnehmern mit suffizienter CPAP-Therapie. Im Gegensatz hierzu ist die Zunahme des Anteils der Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie im Studienkollektiv mit unbehandeltem OSAS dargestellt. Linksventrikuläre Hypertrophie 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% exzentrische LV-Hypertrophie konzentrische LVHypertrophie keine LV-Hyperttrophie Gruppe Abbildung 7: Linksventrikuläre Hypertrophie in %, Keine LV-Hyperthrophie = LVM index < 134 g/m2, Konzentrische LV-Hypertrophie = LVM index ≥ 134 g/m2 mit einer RWD > 0,45 Exzentrische LV-Hypertrophie = LVM index ≥ 134 g/m2 mit einer RWD < 0,45 Bezüglich der weiteren Differenzierung der linksventrikulären Hypertrophie in eine konzentrische und eine exzentrische Form hat sich gezeigt, dass bei den CPAPComplianten Studienteilnehmern der Anteil von Patienten mit exzentrischer linksventrikulärer Hypertrophie im Verlauf unter CPAP-Therapie abgenommen hat. Im Gegensatz dazu war bei diesen Patienten, obwohl die linksventrikuläre Hypertrophie ins- 41 gesamt weniger häufig festgestellt werden konnte, der Anteil derer mit einer konzentrischen Form der linksventrikulären Hypertrophie bei der Nachuntersuchung höher als bei der Ausgangsuntersuchung. Bei Studienteilnehmern mit unbehandeltem OSAS und koprävalenter arterieller Hypertonie hat die linksventrikuläre Hypertrophie an Häufigkeit zugenommen. Diese Zunahme verteilt sich zu gleichen Teilen sowohl auf die exzentrische als auch auf die konzentrische Form der linksventrikulären Hypertrophie. Insgesamt zeigten sich in dem hier untersuchten Studienkollektiv unter einer suffizienten CPAP-Therapie weniger häufig Zeichen einer linksventrikulären Hypertrophie bei Patienten mit OSAS und koprävalenter, effektiv medikamentös therapierter arterieller Hypertonie. 4.5. Linksventrikuläre diastolische Funktion Für das Verhältnis der früh- und spätdiastolischen maximalen Füllungsgeschwindigkeit über der Mitralklappe (ME/A) und die Dezelerationszeit der frühen transmitralen Füllungsgeschwindigkeit über der Mitralklappe (MDT), welche eine Aussage über die Häufigkeit einer linksventrikulären diastolischen Dysfunktion ermöglichen, hat sich folgendes ergeben: Im Verlauf von 5 Jahren kam es unter CPAP-Therapie mit einem p = 0,035 zu einer statistisch signifikanten Abnahme des ME/A von 1,1 ± 0,4 bei der Basisuntersuchung auf 1,0 ± 0,2 bei der Nachuntersuchung. Bei den Studienteilnehmern mit unbehandeltem OSAS hat das ME/A Verhältnis hingegen von 1,0 ± 0,2 auf 1,1 ± 0,3 statistisch nicht signifikant zugenommen. Bei einem der 5 CPAP-Non-Complianten Probanden war die Bestimmung des ME/A-Verhältnisses bei der echokardiographischen Verlaufsuntersuchung auf Grund der erschwerten Untersuchungsbedingungen bei ausgeprägter Adipositas nicht möglich. Bei zwei weiteren Probanden der CPAP-Complianten Studienteilnehmern konnte bei Vorhofflimmern kein ME/A-Verhältnis bestimmt werden. 42 Die MDT hat sich in beiden Studienkollektiven im Verlauf nicht signifikant verlängert. Im Gruppenvergleich zeigten sich sowohl für das ME/A-Verhältnis als auch für die MDT keine statistisch signifikanten Unterschiede. Im Durchschnitt lag das ME/A bei beiden Studienkollektiven >1. 43 4.6. Rechtskardiale Parameter In Tabelle 5 sind die Ergebnisse der echokardiografischen Bestimmung der Parameter des rechten Ventrikels dargestellt. Tabelle 5: Echokardiographie: rechtskardiale Parameter, Mittelwerte, einfache Standardabweichung, statistische Signifikanz p < 0,05, n.s. = nicht signifikant, * = Vergleich CPAP-Compliant vs CPAP-NonCompliant Parameter (Normwerte) Basis nach ca. 5 Jahren statistische Signifikanz CPAP-Compliant (n = 18) 33,1±5,2 41,1±6,4 p = 0,0001 27,0±4,2 p* = 0,03 40,3±4,7 n.s.* p = 0,002 4,7±1,1 4,0±0,7 p = 0,02 4,0±0,7 n.s.* p = 0,16 CPAP-Non-Compliant (n = 5) 4,6±0,5 n.s.* CPAP-Compliant (n = 16) 1,3±0,4 1,1±0,26 p = 0,042 1,4±0,4 n.s.* 1,1±0,24 n.s.* p = 0,001 201,1±51,2 212,2±60,9 n.s. 198,0±58,9 n.s.* 267,5±26,3 p*=0,09 n.s. 74,3±13,4 92,8±33,8 p = 0,02 74,3±7,1 n.s.* 93,8±27,5 n.s.* n.s. 124,5±25,6 118,6±34,0 n.s. 123,3±9,5 n.s.* 102,5±17,1 n.s.* n.s. RVEDD (<30mm) CPAP-Non-Compliant (n = 4) CPAP-Compliant (n = 18) RVVW (<5mm) TE/A CPAP-Non-Compliant (n = 4) CPAP-Compliant (n = 18) TDT (ms) CPAP-Non-Compliant (n = 4) CPAP-Compliant (n = 18) PF (cm/s) CPAP-Non-Compliant (n = 5) CPAP-Compliant (n = 18) AZ (ms) CPAP-Non-Compliant (n = 5) 44 Zum Zeitpunkt der Basisuntersuchung wiesen die CPAP-Non-Complianten Studienteilnehmer insgesamt einen signifikant kleineren rechtsventrikulären enddiastolischen Durchmesser (RVEDD) auf als die CPAP-Complianten Probanden. Im Verlauf von 5 Jahren wurde bei beiden Gruppen der RVEDD statistisch signifikant größer bestimmt als bei der Basisuntersuchung und lag ebenfalls in beiden Studienkollektiven deutlich über dem Normwert. Auch nach 5 Jahren wiesen die CPAP-NonComplianten Studienteilnehmer weiterhin einen kleineren RVEDD auf als die CPAPComplianten Probanden. Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war hier jedoch nicht statistisch signifikant. Die rechtsventrikuläre Vorderwanddicke (RVVW) ist bei beiden Gruppen im Verlauf dünner bestimmt worden. Bei den CPAP-Complianten Studienteilnehmern war diese Größenabnahme statistisch signifikant. Bei den CPAP-Non-Complianten Probanden ergab sich eine statistisch nicht signifikante Größenabnahme der RVVW, gemessen in mm. Beim Vergleich der beiden Studienkollektive untereinander zeigte sich bezüglich der RVVW kein statistisch signifikanter Unterschied. Das Verhältnis der E- zur A- Welle über der Trikuspidalklappe (TE/A) ist bei beiden Gruppen im Zeitverlauf signifikant kleiner bestimmt worden, es ergab sich jedoch im Durchschnitt für beide Studienkollektive ein TE/A >1. Zwischen den beiden Gruppen zeigte sich diesbezüglich kein signifikanter Unterschied. Die Dezelerationszeit der frühen transtrikuspidalen Füllungsgeschwindigkeit (TDT) ist bei beiden Studienkollektiven bei der Nachuntersuchung nicht signifikant länger bestimmt worden als bei der Ausgangsuntersuchung. Im Durschnitt war die TDT zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung bei Patienten mit OSAS ohne Therapie länger als bei solchen mit CPAP-Therapie; mit einem Signifikanzniveau von p = 0,09 war dieser Unterschied statistisch nicht signifikant. Die doppler-sonographische Untersuchung der pumonal-arteriellen Parameter hat folgende Ergebnisse ergeben: Der maximale Fluss in der Pulmonalarterie (PF), gemessen in cm/s wurde sowohl bei OSAS Patienten mit und ohne CPAP-Therapie bei der Verlaufsuntersuchung deutlich größer bestimmt. Für die Gruppe der Studienteilnehmer mit 45 CPAP-Therapie war dieses statistisch signifikant. Bei den nicht behandelten OSAS Patienten ist der PF bei der Verlaufsuntersuchung nicht signifikant größer bestimmt worden. Für die Akzelerationszeit (AZ) ergab sich in beiden Studienkollektiven durchschnittlich bei der Nachuntersuchung ein kürzerer Wert als bei der Erstuntersuchung. Sowohl im Gruppenvergleich als auch im Zeitverlauf konnten diesbezüglich keine signifikanten Unterschiede nachgewiesen werden. Aufgrund der im gesamten Studienkollektiv vorherrschenden Adipositas (BMI ≥ 25) war eine valide Erhebung des pulmonalarteriellen Druckes auf Grund von trikuspidalen Regurgitationen nicht möglich. 4.7. Zusammenfassung der Ergebnisse Nach ca. 5 Jahren suffizienter und regelmäßiger CPAP-Therapie waren bei Patienten mit einem OSAS und koprävalenter, medikamentös behandelter arterieller Hypertonie signifikante Verbesserungen sowohl der linkskardialen Struktur als auch der linksventrikulären systolischen Funktion nachweisbar. Insbesondere zeigten sich unter suffizienter und regelmäßiger CPAP-Therapie eine signifikante Verkleinerung des linksventrikulären enddiastolischen Durchmessers (LVEDD) und eine statistisch signifikante Steigerung der Auswurffraktion des linken Ventrikels (EF). Bei Patienten mit unbehandeltem OSAS und koprävalenter, medikamentös behandelter arterieller Hypertonie hat hingegen der LVEDD durchschnittlich signifikant an Größe zugenommen. Unter einer suffizienten CPAP-Therapie wurde zudem ein signifikanter Rückgang einer linksventrikulären, insbesondere exzentrischen Hypertrophie beobachtet. 46 5. Diskussion Im Rahmen dieser Studie wurden 23 Patienten mit OSAS und koprävalenter medikamentös behandelter arterieller Hypertonie nach einem Zeitintervall von ca. fünf Jahren echokardiographisch nachuntersucht. Es handelt sich hierbei um Probanden eines Studienkollektivs, welche erstmalig 2001, bei zum damaligen Zeitpunkt unbehandeltem OSAS, echokardiographisch untersucht wurden. Im Anschluss hieran wurde bei allen Patienten eine CPAP-Therapie eingeleitet. Von den 23 Probanden haben 18 Patienten ein seit fünf Jahren effektiv und regelmäßig mittels CPAP-Therapie behandeltes OSAS. Weitere fünf Patienten haben die CPAP-Therapie gar nicht oder nur unzureichend angewendet. Diese wurden in der Gruppe der CPAP-Non-Complianten Probanden zusammengefasst. Im vorliegenden Studienkollektiv haben wir bei Patienten mit OSAS und koprävalenter medikamentös behandelter arterieller Hypertonie nach fünf Jahren effektiver und regelmäßiger CPAP-Anwendung echokardiographisch statistisch signifikant weniger häufig Zeichen einer linksventrikulären Hypertrophie nachweisen können als vor Beginn der CPAP-Therapie. Im Vergleich zur Ausgangsmessung hat der LVEDD im Zeitverlauf von fünf Jahren bei den CPAP-Complianten Studienteilnehmern unter einer effektiven und regelmäßigen CPAP-Therapie signifikant an Größe abgenommen. Zudem kam es bei diesen Patienten zu einer signifikanten Steigerung der EF. Der LVM index hat mit einem p = 0,06 nicht signifikant abgenommen. In der Gruppe der CPAP-Non-Complianten Studienteilnehmer mit unbehandeltem oder nicht effektiv behandeltem OSAS und koprävalenter medikamentös behandelter arterieller Hypertonie nahm der LVEED hingegen signifikant an Größe zu und eine linksventrikuläre Hypertrophie ließ sich hier statistisch nicht signifikant häufiger nachweisen. 47 5.1. OSAS und AHT Aufgrund der hohen Koprävalenz von OSAS und arterieller Hypertonie sowie der weitreichenden pathophysiologischen Zusammenhänge dieser beiden Erkrankungen wird die isolierte Betrachtung der Auswirkungen eines OSAS auf die kardiale Struktur und Funktion erschwert. Um die Einflussfaktoren der arteriellen Hypertonie möglichst gering zu halten, sind die Untersuchungen zu dieser Studie ausschließlich an Probanden durchgeführt worden, bei denen koprävalent zum OSAS eine medikamentös antihypertensiv behandelte arterielle Hypertonie bestand. Als ein Einschlusskriterium galt eine Mindestdauer der antihypertensiven Therapie von fünf Jahren. Da im Durchschnitt in beiden Studienkollektiven unter medikamentöser antihypertensiver Therapie Normwerte mit systolischen Blutdruckwerten unter 140 mm Hg und diastolischen Blutdruckwerten unter 90 mm Hg gemessen worden sind, kann von einer effektiven medikamentösen antihypertensiven Therapie ausgegangen werden. Des Weiteren war die arterielle Hypertonie im gesamten Studienkollektiv zum OSAS koprävalent vorhanden, so dass eine homogene Ausprägung der hypertoniebedingten Schädigung anzunehmen ist und die gruppenvergleichenden Ergebnisse als weitgehend unabhängig hiervon anzusehen sind. Da die essentielle arterielle Hypertonie zu einer der Hauptursachen einer linksventrikulären Hypertrophie zählt [28], ist dieses von besonderer Bedeutung. Unter der Annahme einer ausreichenden Eliminierung der arteriellen Hypertonie als Einflussgröße einer linksventrikulären Hypertrophie stellt das OSAS im untersuchten Patientenkollektiv einen eigenständigen Risikofaktor für die Entwicklung einer linksventrikulären Hypertrophie dar. 48 5.2. Medikamentöse antihypertensive Therapie, β-Blockertherapie Auf Grund des kleinen Studienkollektivs und wegen mangelnder Informationen ist eine Differenzierung in Subgruppen und eine Berücksichtigung von unterschiedlichen Substanzklassen der medikamentösen antihypertensiven Therapie im Rahmen dieser Studie nicht möglich. Die Angaben zur medikamentösen antihypertensiven Therapie, welche mittels Fragebogen erhoben wurden, konnten nicht von allen Probanden vollständig erhoben werden. Zudem wurde die medikamentöse antihypertensive Therapie bei einigen Probanden im Zeitverlauf umgestellt oder ergänzt. Eine Einflussnahme hierauf war auf Grund des Studiendesigns nicht möglich. Eine zusätzliche Gabe von ß-Blocker könnte die positiven Auswirkungen einer CPAP-Therapie auf die sympathische Nervenaktivität verringern [13]. Der Anteil der zusätzlich zur CPAP-Therapie mit ßBlocker therapierten Probanden könnte somit relevant sein und wurde in dieser Studie nicht erfasst. 5.3. OSAS und LVEDD In mehreren zuvor durchgeführten Studien konnte eine Entwicklung einer linksventrikulären Hypertrophie bei Patienten mit unbehandeltem OSAS aufgezeigt werden [26, 43, 129]. Kaneko et al. haben bei Patienten mit unbehandeltem OSAS trotz Applikation einer medikamentösen antihypertensiven Standardtherapie eine Zunahme des LVEDD und des LVESD beschrieben [78]. Übereinstimmend mit der bisherigen Datenlage konnte anhand der echokardiographischen Untersuchungen bei den hier nachuntersuchten Patienten mit unbehandeltem OSAS und koprävalenter, medikamentös behandelter arterieller Hypertonie eine signifikante Größenzunahme des LVEDD nachgewiesen werden. Darüber hinaus legen die hier vorgelegten Daten einen positiven Einfluss der CPAPTherapie bei OSAS im Sinne einer signifikanten Reduktion des LVEDD nahe. 49 5.4. OSAS, LVEDD und CPAP Zudem haben die Untersuchungen gezeigt, dass in dem vorliegenden Studienkollektiv eine OSAS bedingte linksventrikuläre Hypertrophie in Form einer Größenzunahme des LVEDD unter einer regelmäßigen und suffizienten CPAP-Therapie im Langzeitverlauf zumindest teilreversibel ist, da es bei Studienpatienten mit CPAP-Therapie im Durchschnitt nach 5 Jahren zu einer signifikanten Verkleinerung des LVEDD gekommen ist. Die erhobenen Daten decken sich mit denen von bereits zuvor durchgeführten, kurzfristiger angelegten Studien. Kaneko et al. konnten eine statistisch signifikante Abnahme des LVESD und eine statistisch nicht signifikante Abnahme des LVEDD unter nur einmonatiger CPAP-Therapie nachweisen [78]. Hierfür wurden Patienten mit OSAS vor Beginn einer CPAP-Therapie und einen Monat nach Einleitung einer CPAP-Therapie untersucht. Allerdings war das Therapieintervall von einem Monat CPAP-Therapie sehr kurz, so dass es hier bezüglich des LVEDD zu einem statistisch nicht signifikanten Ergebnis kam. Dennoch unterstützen die Untersuchungen von Kaneko et al. die Annahme eines pathophysiologisch relevanten Zusammenhanges zwischen OSAS und linksventrikulärer Hypertrophie, die unter einer effektiven CPAP-Therapie reversibel zu sein scheint. Da die Größe des LVEDD nach Unterbindung der Einflussfaktoren des OSAS mittels einer suffizienten CPAP-Therapie abnimmt, kann davon ausgegangen werden, dass die Zunahme des LVEDD eine primäre Folge des OSAS ist, welche unabhängig von einer im gesamten Studienkollektiv koprävalenten medikamentös behandelten arteriellen Hypertonie vorliegt. Zusammenfassend hat sich anhand des untersuchten Studienkollektives die Annahme bestätigt, dass es unter den Einflüssen eines OSAS zu strukturellen Veränderungen des linken Ventrikels im Sinne einer Hypertrophie kommt, welche sich auch hier in einer Zunahme des LVEDD geäußert hat und unter einer effektiven CPAP-Therapie reversibel zu sein scheint. 50 5.5. OSAS, Zunahme des linksventrikulären Volumens und Adipositas Bei übergewichtigen Patienten ist das linksventrikuläre Volumen typischerweise als Konsequenz der Zunahme des gesamten Blutvolumens erhöht [177]. Hieraus ergibt sich die Hypothese, dass die hier aufgezeigten Zeichen der linksventrikulären Hypertrophie, welche sich pathophysiologisch als eine Zunahme des linksventrikulären Volumens äußern, vornehmlich auf die im gesamten Studienkollektiv vorherrschende Adipositas zurückzuführen sind. Die CPAP-Complianten Probanden haben im Mittel an Gewicht zugenommen. Trotzdem konnten hier signifikant weniger häufig Zeichen einer linksventrikulären Hypertrophie nachgewiesen werden. Die CPAP-Non-Complianten Probanden haben hingegen durchschnittlich an Gewicht abgenommen und wiesen dennoch bei der Verlaufsuntersuchung nach fünf Jahren häufiger Zeichen einer linksventrikulären Hypertrophie auf. Hieraus ergibt sich die Annahme, dass es bei einem OSAS unabhängig von der im gesamten Studienkollektiv vorherrschenden Adipositas zu einer Zunahme des linksventrikulären Volumens kommt. Ein OSAS scheint daher ein von einer häufig mit einem OSAS einhergehenden Adipositas unabhängiger Faktor zu sein, welcher eine Zunahme des linksventrikulären Volumens begünstigt und mit der Entwicklung einer linksventrikulären Hypertrophie einhergeht. 5.6. LVM, LVM index und CPAP Als weiterer Indikator für die Reversibilität einer linksventrikulären Hypertrophie unter einer suffizienten Therapie eines OSAS mittels CPAP ist die mit einem p = 0,06 statistisch nicht signifikante durchschnittliche Abnahme des LVM index bei den CPAP therapierten Studienteilnehmern anzusehen. Dieses Ergebnis gewinnt dadurch an Aussagekraft, dass es hingegen bei Patienten mit unbehandeltem OSAS im Verlauf von 5 Jahren 51 im Durchschnitt zu einer zwar statistisch nicht signifikanten aber dennoch deutlichen Zunahme des LVM index gekommen ist. Niroumand et al. beschreiben eine Beeinflussung der Zunahme der LV-Masse bei OSAS Patienten durch BMI, Alter und arterielle Hypertonie. Eine Korrelation zum Schweregrad des OSAS konnte hingegen nicht erhoben werden [128]. Auch Otto et al. haben 23 Probanden mit neu diagnostiziertem OSAS (AHI ≥15) und Adipositas (BMI ≥30 kg/m²) ohne weitere relevante Vorerkrankungen untersucht. Als Kontrollprobanden dienten 18 Probanden mit Adipositas ohne nachgewiesene obstruktive Atmungsstörung. Der linksventrikuläre Masseindex war hier in beiden Gruppen, unabhängig vom Vorhandensein eines OSAS erhöht [134]. Da die CPAP-therapierten Patienten im Studienkollektiv im Mittel an Gewicht zugenommen haben und die CPAP-Non-Complianten Probanden an Körpergewicht abgenommen haben und sich die linksventrikuläre Masse im Verlauf hierzu gegenläufig verhält, kommt dem BMI als Einflussgröße hier offensichtlich keine entscheidende Bedeutung zu. Anhand der Untersuchungen wird deutlich, dass die Zunahme des LVM index zumindest anteilig OSAS-bedingt ist und nicht allein aus der im gesamten Studienkollektiv koprävalenten arteriellen Hypertonie oder der Adipositas zu resultieren scheint. Diesbezüglich stimmen die Ergebnisse mit denen einer 2005 veröffentlichten Studie von Dursunoglu et al. überein, welche bei 67 Patienten mit insbesondere mittel- bis schwergradigem OSAS ohne weitere Koprävalenz einer kardioplumonalen Erkrankung eine erhöhte linksventrikuläre Masse bzw. einen erhöhten LVM index einhergehend mit einer eingeschränkten linksventrikulären Dysfunktion nachweisen konnten [43]. Die CPAP-Complianten Probanden sind zudem im Zeitverlauf fünf Jahre älter geworden, dennoch kam es entgegen einer zuvor beschriebenen alterstypischen Zunahme der LVM [77, 93, 138] zu einer durchschnittlichen Abnahme des LVM index (p = 0,06). 52 5.7. LVHW, IVSD Für die linksventrikuläre Hinterwand (LVHW) und die interventrikuläre Septumdicke (IVSD) ergaben sich keine signifikanten Veränderungen. Die LVHW wurde für beide Studienkollektive im Durschnitt im Bereich des oberen Normbereichs bestimmt. Das Septum war durchschnittlich in beiden Studienkollektiven über die Normwerte für Gesunde erhöht und hat im Zeitverlauf in beiden Studienkollektiven nicht signifikant an Dicke zugenommen. Shivalkar et al. haben jedoch eine signifikante Korrelation zwischen AHI und IVSD zeigen können [168]. Auch eine Arbeitsgruppe von Cloward hat bei 25 Patienten mit schwerem OSAS nach 6 Monaten CPAP-Therapie einen statistisch signifikanten Rückgang der diastolischen Dicke des interventrikulären Septums beschrieben [26]. Dieses Ergebnis lässt sich anhand der im Rahmen dieser Studie durchgeführten Untersuchung für eine über 5 Jahre angewendete CPAP-Therapie nicht bestätigen. Möglicherweise handelt es sich bei der echokardiographisch bestimmten Zunahme der IVSD um eine Auswirkung, die nicht spezifisch durch ein OSAS verursacht wird, sondern die vorwiegend durch die im gesamten Studienkollektiv vorherrschende arterielle Hypertonie bedingt ist. In der Studie von Sivalkar et al. wiesen die Kontrollprobanden signifikant niedrigere Blutdruckwerte auf, als die Patienten mit OSAS. Im Vergleich hierzu lag in dieser Studie eine behandelte arterielle Hypertonie im gesamten Studienkollektiv vor. 5.8. LV- Hypertrophie Im Studienkollektiv konnte nach einer 5-jährigen suffizienten und regelmäßig durchgeführten CPAP-Therapie signifikant weniger häufig echokardiographische Zeichen einer linksventrikulären Hypertrophie als vor Therapiebeginn dargestellt werden. So konnte vor Therapiebeginn noch bei 67 % des Studienkollektivs eine linksventrikuläre Hypertrophie nachgewiesen werden. Nach 5-jähriger CPAP-Therapie wiesen nur noch 61 % der Patienten eine linksventrikuläre Hypertrophie auf (p = 0,006). Insbesondere hat eine 53 weitere Differenzierung der linksventrikulären Hypertrophie in eine exzentrische und eine konzentrische Form gezeigt, dass es im vorliegendem Studienkollektiv bei Patienten mit OSAS und koprävalenter effektiv medikamentös antihypertensiv therapierter arterieller Hypertonie unter suffizienter CPAP Therapie nach 5 Jahren zu einer Verschiebung der Ausprägungsformen der linksventrikulären Hypertrophie gekommen ist. Bei der Ausgangsuntersuchung konnte im Kollektiv der CPAP therapierten Studienteilnehmer vor Therapiebeginn bei 39 % eine exzentrische linksventrikuläre Hypertrophie nachgewiesen werden. Nach ca. 5-jähriger CPAP-Therapie wiesen nur noch 28 % der CPAP-Complianten Probanden eine exzentrische linksventrikuläre Hypertrophie auf. Der Anteil der Studienteilnehmer mit einer konzentrischen linksventrikulären Hypertrophie nahm in diesem Studienkollektiv hingegen zu, obwohl insgesamt eine linksventrikuläre Hypertrophie weniger häufig nachgewiesen werden konnte (p = 0,082). Im Gruppenvergleich konnte bei den CPAP-Non-Complianten Probanden eine linksventrikuläre Hypertrophie signifikant häufiger nachgewiesen werden als bei suffizient CPAP-therapierten Probanden. Hierbei nahm die Häufigkeit der konzentrischen und der exzentrischen Form der linksventrikulären Hypertrophie zu gleichen Anteilen zu. Es ergibt sich die Frage nach einer für OSAS Patienten spezifischen Form der Hypertrophie des linken Ventrikels. Die Ergebnisse unserer echokardiographischen Untersuchungen lassen annehmen, dass es unter einem unbehandelten OSAS zu einer Zunahme der linksventrikulären Masse bezogen auf die Körperoberfläche kommt, welche unter einer suffizienten CPAP-Therapie reversibel zu sein scheint. Des Weiteren zeigt sich bei Patienten mit OSAS und koprävalenter medikamentös behandelter arterieller Hypertonie vor allem eine exzentrische Form der linksventrikulären Hypertrophie. Da die exzentrische Form der linksventrikulären Hypertrophie nach 5jähriger CPAP-Therapie im Studienkollektiv signifikant weniger häufig nachgewiesen werden konnte, deuten die Ergebnisse unter der Annahme, dass die pathophysiologischen Einflüsse des OSAS unter suffizienter und regelmäßiger CPAP-Therapie aufgehoben oder zumindest deutlich reduziert werden, darauf hin, dass die exzentrische Form der linksventrikulären Hypertrophie zu einem erheblichen Anteil durch ein OSAS be- 54 dingt und nicht allein durch eine koprävalente systemische arterielle Hypertonie aufrecht erhalten wird. Weiterhin lässt sich schlussfolgern, dass die Auswirkungen eines OSAS auf den linken Ventrikel unter einer effektiven und regelmäßig angewendeten sowie langjährig durchgeführten CPAP-Therapie zumindest teilweise reversibel zu sein scheinen. Jedoch konnte eine konzentrische linksventrikuläre Hypertrophie bei Patienten mit einem OSAS und koprävalenter medikamentös behandelter arterieller Hypertonie nach ca. 5jähriger suffizienter und regelmäßiger CPAP-Therapie häufiger nachgewiesen werden als vor Therapiebeginn. Dieses deutet darauf hin, dass es bei Patienten mit OSAS und koprävalenter medikamentös behandelter arterieller Hypertonie Einflüsse auf die relative Wanddicke (RWD), welche bei der konzentrischen Hypertrophie erhöht ist, gibt, die sich durch eine regelmäßige und suffiziente CPAP-Therapie möglicherweise nicht ausschalten lassen. Da die RWD wie oben beschrieben aus der Dimension der linksventrikulären Hinterwand (LVHW) und dem linksventrikulären enddiastolischen Durchmesser (LVEDD) berechnet wird, handelt es sich folglich um Einflüsse auf diese Parameter. Möglicherweise gibt es Auswirkungen eines OSAS auf den linken Ventrikel, die trotz suffizienter und regelmäßiger CPAP-Therapie weiter bestehen und im Verlauf eine konzentrische linksventrikuläre Hypertrophie bedingen. Naheliegender ist jedoch die Annahme, dass es sich hierbei um Einflussfaktoren handelt, die nicht primär durch ein OSAS bedingt sind. Es könnte sich hierbei um Auswirkungen der im gesamten Studienkollektiv koprävalenten arteriellen Hypertonie handeln. Die vorliegenden Daten bestätigen eine bereits in 2006 veröffentlichte Studie, in der Probanden mit OSAS und koprävalenter arterieller Hypertonie untersucht worden sind. Hier wurden 20 Patienten mit unbehandeltem OSAS und 20 Patienten mit einer über mindestens 6 Monate angewendeten CPAP-Therapie echokardiographisch untersucht und matched pairs gebildet. Es zeigte sich, dass Patienten mit OSAS und koprävalenter, medikamentös behandelter arterieller Hypertonie unter einer 6-monatigen CPAPTherapie einen niedrigeren linksventrikulären Massenindex aufwiesen und signifikant weniger häufig Zeichen einer linksventrikulären insbesondere exzentrischen Hypertrophie hatten als Patienten mit unbehandeltem OSAS und behandelter arterieller Hyperto- 55 nie [41]. Diese Ergebnisse, welche sich für eine CPAP-Therapie über 6 Monate ergeben haben, lassen sich anhand unserer Untersuchungen bestätigen und ausweiten. Längerfristig ausgelegte Studien zu dieser Fragestellung haben bisher noch gefehlt. Im Studienkollektiv wiesen Patienten mit OSAS und koprävalenter, medikamentös behandelter arterieller Hypertonie auch nach 5-jähriger CPAP-Therapie weiterhin einen niedrigeren linksventrikulären Massenindex und signifikant weniger häufig Zeichen einer linksventrikulären insbesondere exzentrischen Hypertrophie auf als Patienten mit unbehandeltem OSAS und behandelter arterieller Hypertonie, welches für eine kardioprotektive Langzeitwirkung der CPAP-Therapie spricht. Differierend von den erhobenen Ergebnissen haben Hedner et al. jedoch echokardiographische Veränderungen im Sinne einer konzentrischen linksventrikulären Hypertrophie einhergehend mit einer Zunahme der linksventrikulären Wanddicke und der interventrikulären Septumdicke bei konstantem linksventrikulärem Volumen als Folge der Einflussfaktoren eines OSAS beschrieben [68]. Von den in diese Studie eingeschlossenen Probanden waren lediglich 17 der 31 untersuchten Patienten mit arterieller Hypertonie und koprävalentem OSAS medikamentös antihypertensiv behandelt, so dass sich die Auswirkungen der koprävalenten arteriellen Hypertonie hier nicht ausreichend abgrenzen lassen. Insgesamt bestätigen die Untersuchungen, dass sich unter einem OSAS insbesondere eine exzentrische Form der linksventrikulären Hypertrophie ausbildet, welche sich unter einer über einen Zeitraum von fünf Jahren angewandten CPAP-Therapie zumindest teilweise reversibel zeigt. Dieses ist von großer epidemiologischer Bedeutung, da eine linksventrikuläre Hypertrophie mit einer deutlich erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität einhergeht [62, 88, 98, 161]. Weiterhin kann man anhand der Studienergebnisse annehmen, dass sich im Patientenkollektiv unter CPAP-Therapie häufiger eine konzentrische als eine exzentrische Form der linksventrikulären Hypertrophie beschreiben lässt. Allerdings ist der Stichprobenumfang der untersuchten Probanden mit n = 23 relativ klein, welches bei einer weiteren Unterteilung in Subgruppen zu wenig validen Ergeb- 56 nissen führt, so dass die Frage nach einer OSAS spezifischen Form der linksventrikulären Hypertrophie hier nicht ausreichend geklärt werden kann. Weitere Langzeitstudien mit einem größeren Stichprobenumfang sind notwendig, um zu untersuchen, ob es eine OSAS spezifische Form der linksventrikulären Hypertrophie gibt. Anschließend sollte die Frage geklärt werden, wie sich diese linksventrikuläre Hypertrophie unter regelmäßiger und suffizienter CPAP-Therapie verhält. 5.9. Linksventrikuläre systolische Funktion, EF Die EF ist im gesamten Studienkollektiv größer 50 % bestimmt worden und war somit bei keinem der OSAS Patienten relevant eingeschränkt. Die LVEF hat jedoch bei CPAP-Complianten Probanden von initial 62,6 ± 4,7 % nach 5 Jahren CPAP-Therapie auf 67,2 ± 5,7 % signifikant zugenommen. In der Gruppe der CPAP-Non-Complianten Studienteilnehmer gab es keine signifikante Änderung der EF. Die bisher publizierten Daten bezüglich der langfristigen Auswirkungen eines obstruktiven Schlafapnoesyndroms auf die linksventrikuläre systolische Funktion sind kontrovers [96]. Ein akuter Anstieg der linksventrikulären Nachlast mit nachfolgender akut auftretender linksventrikulärer Dysfunktion in Folge von obstruktiven Apnoen ist beobachtet worden [21, 100, 137]. Zudem wurde im Tiermodell gezeigt, dass es unter einem über drei Monate bestehenden OSAS zu einer signifikanten Abnahme der echokardiographisch bestimmten LVEF kommt [137]. Pathophysiologisch erklärt sich eine Abnahme der LVEF von Patienten mit OSAS durch die Zunahme der linksventrikulären Nachlast während des Schlafes, als Folge des zunehmend negativen intrathorakalen Druckes, sowie durch die Apnoe bedingte Hypoxämie und Arousals [122], welche wiederum eine vermehrte Aktivität des sympathischen Nervensystems zur Folge haben und woraus eine Vasokonstriktion resultiert [56]. Laaban et al. haben bei ihren Untersuchungen mittels Radionuklidventrikulographie bei 7,7 % ihres Studienkollektives, welches aus 169 Patienten mit OSAS ohne koprävalente kardiale Erkrankungen bestand, eine eingeschränkte linksventrikuläre systolische Funk- 57 tion, definiert als eine Ejektionsfraktion (EF) kleiner 50 % bestimmt [96]. Hiernach wäre eine eingeschränkte systolische LV-Funktion eine eher seltene Komplikation eines OSAS. Nach einer über einen Zeitraum von 12 ± 5 Monaten durchgeführten CPAPTherapie kam es bei den hier untersuchten Patienten zu einer Normalisierung der linksventrikulären systolische Pumpfunktion (EF ≥ 50 %). Auch Shivalkar et al. haben bei den 43 von ihnen untersuchten Patienten mit schwergradigem OSAS und ohne kardiale Vorerkrankungen mittels Echokardiographie eine signifikant geringere linksventrikuläre Ejektionsfraktion nachweisen können als im Kontrollkollektiv ohne OSAS [168]. Diese Ergebnisse erhärten die Hypothese, dass es einen Einfluss eines unbehandelten OSAS auf die linksventrikuläre Funktion gibt, welcher sich in einer gestörten linksventrikulären systolischen Funktion äußert. In mehreren Querschnittsstudien mit geringem Stichprobenumfang wurde analog zu den hier vorgestellten Studienergebnissen bei Patienten mit OSAS eine normale linksventrikuläre Ejektionsfraktion bestimmt [2, 66, 68, 94]. Eine in diesem Studienkollektiv vorherrschende arterielle Hypertonie galt in den vorgenannten Studien jedoch teilweise als Ausschlusskriterium [2, 68]. In der Literatur werden derzeit mögliche direkte Effekte des OSAS auf den Blutdruck untersucht, die zeigen, wie sich ein OSAS auf die linksventrikuläre systolische Funktion auswirkt [15, 168]. Da die arterielle Hypertonie bei unseren Untersuchungen im gesamten Studienkollektiv vorherrschend war und die Probanden medikamentös antihypertensiv therapiert wurden, ist davon aus zu gehen, dass die arterielle Hypertonie nicht der einzige und nicht der entscheidende Mechanismus ist, über den sich ein OSAS auf die linksventrikuläre LV-Funktion auswirkt. Unsere Untersuchungen stimmen nicht vollständig mit den Ergebnissen von Laaban et al. überein, da wir bei allen Probanden mit OSAS eine normale LVEF nachgewiesen haben. Dennoch deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die linksventrikuläre Funktion bei Patienten mit unbehandeltem OSAS und koprävalenter arterieller Hypertonie abzunehmen scheint. Es könnte sich also eine eingeschränkte linksventrikuläre systolische Funktion im Krankheitsverlauf entwickeln. 58 Die linksventrikuläre systolische Funktion der untersuchten Probanden war bei der Ausgangsuntersuchung nicht eingeschränkt. Es konnte dennoch nach fünf Jahren CPAP-Therapie im Vergleich zur Ausgangsmessung vor Therapiebeginn bei Patienten mit OSAS und koprävalenter medikamentös antihypertensiv behandelter arterieller Hypertonie eine bessere kardiale Funktion in Form einer statistisch signifikanten Steigerung der Auswurffraktion des linken Ventrikels der Ejektionsfraktion [EF] nachgewiesen werden. Bei Patienten mit unbehandeltem OSAS und koprävalenter medikamentös therapierter arterieller Hypertonie hat die EF zudem im Zeitverlauf (nicht signifikant) abgenommen. Die Auswirkungen eines OSAS auf die linksventrikuläre Funktion scheinen daher unter CPAP-Therapie zumindest teilweise reversibel zu sein. Wie auch Malone und Mitarbeiter allerdings bei Patienten mit OSAS und idiopathischer dilatativer Kardiomyopathie nach einer nur vierwöchigen CPAP-Therapie bestätigten [104]. Krieger et al. haben bereits 1991 bei 29 Patienten mit OSAS eine signifikant bessere LVEF nach einjähriger CPAP-Therapie nachgewiesen [91]. Die LVEF hat in unserer Studie bei den CPAPComplianten Patienten von initial 62,6 ± 4,7 % nach 5 Jahren CPAP-Therapie auf 67,2 ± 5,7 % signifikant zugenommen. Die bisherige Datenlage bezüglich der Auswirkungen einer effektiven CPAP-Therapie auf die linksventrikuläre Funktion ist kontrovers. Langzeitstudien fehlen hier bisher noch. Kurzfristig angelegte Studien kamen zu unterschiedlichen Ergebnissen. Kaneko et al. konnten eine um absolut 9 % bessere Auswurffraktion nach nur 30 Tagen CPAPTherapie nachweisen [78]. Auch Mansfield et al. fanden einen Anstieg der Auswurffraktion nach 3-monatiger CPAP-Therapie [106]. Bei einer weiteren randomisierten Cross-Over-Studie ergab sich kein signifikanter Effekt einer CPAP-Therapie auf die EF [173]. Die von uns durchgeführte Studie unterscheidet sich wesentlich von diesen vorausgegangenen Studien, in denen Patienten mit mittelgradig und hochgradig eingeschränkter LV-Funktion untersucht wurden, da im Gegensatz hierzu die linksventrikuläre Funktion (LVEF) im Studienkollektiv per se nicht eingeschränkt war. Es konnte dennoch eine gewisse Reversibilität der LV-Dysfunktion unter regelmäßiger CPAPTherapie nachgewiesen werden. In der Literatur ist beschrieben worden, dass die Verbesserung der LV-systolischen Funktion durch CPAP-Therapie primär auf der Redukti- 59 on der nächtlichen LV-Nachlast basiert [184]. Diesem Mechanismus kommt sicherlich eine entscheidende Bedeutung zu. In einer erst kürzlich erschienenen Publikation wurde der Zusammenhang zwischen OSAS und linksventrikulärer Funktion untersucht, indem zusätzlich zur LVEF die Verkürzungsfraktion des linksventrikulären Durchmessers bestimmt wurde. Diese war in einer Subgruppe von Probanden mit mittel- und schwergradigem OSAS signifikant kleiner als bei Kontrollprobanden ohne OSAS (AHI <5) oder bei Patienten mit mildem OSAS. Über die Hälfte der in dieser Studie untersuchten Probanden mit OSAS ohne erkennbare kardiale Komorbidität hatten gemessen anhand der Verkürzung des linksventrikulären Durchmessers eine linksventrikuläre systolische Dysfunktion, bei jedoch erhaltener LVEF. Daher wird hier diskutiert, ob sich die LVEF als Indexparameter für eine systolische Funktionsstörung eignet. Insbesondere bei konzentrischer Hypertrophie wird die LVEF hier als kritisch angesehen, da es anhand der LVEF zu einer Überschätzung der linksventrikulären Funktion kommen kann [25]. Bei der LVEF handelt es sich jedoch um einen etablierten Parameter für die linksventrikuläre systolische Funktion. Allenfalls wäre anhand oben genannter Überlegungen eine Überschätzung der linksventrikulären Funktion denkbar. Unter der Annahme der LVEF als verlässlichen Parameter für die linksventrikuläre Funktion konnte anhand unserer Studie gezeigt werden, dass sich eine regelmäßige, effektive und langjährig angewendete CPAP-Therapie bei Patienten mit OSAS und koprävalenter arterieller Hypertonie nicht nur günstig auf strukturelle Veränderungen am linken Ventrikel auswirkt, sondern zudem zu einer Steigerung der linksventrikulären Funktion führt. 5.10. Linksventrikuläre diastolische Funktion Die Untersuchungen haben ergeben, dass das Verhältnis des passiven diastolischen Einstroms zum aktiven diastolischen Einstrom über der Mitralklappe bei Patienten mit OSAS und koprävalenter arterieller Hypertonie nach 5-jähriger CPAP-Therapie entgegen der bisherigen Studienlage statistisch signifikant abgenommen hat. Durchschnittlich 60 ist das ME/A-Verhältnis im gesamten Studienkollektiv nicht <1 bestimmt worden. Bei zwei Probanden konnte das ME/A-Verhältnis bei der Verlaufsuntersuchung auf Grund von Vorhofflimmern nicht bestimmt werden. Bei einem der 5 CPAP-Non-Complianten Probanden war die Bestimmung des ME/A-Verhältnisses bei der echokardiographischen Verlaufsuntersuchung auf Grund der erschwerten Untersuchungsbedingungen bei ausgeprägter Adipositas nicht möglich. Hier wird die Limitierung unserer Studie auf Grund des kleinen Studienkollektivs besonders deutlich. Der Zusammenhang zwischen OSAS und einer linksventrikulären diastolischen Funktion ist in der Literatur kontrovers diskutiert worden. Niroumand et al. haben bei Herzgesunden keinen Zusammenhang zwischen AHI unabhängig von Adipositas, arterieller Hypertonie und Alter feststellen können [128]. Andere Autoren haben jedoch zuvor vermehrt Zeichen einer linksventrikulären diastolischen Funktion bei Patienten mit unbehandeltem OSAS nachgewiesen [41, 81]. Kepez et al. haben 85 Patienten mit OSAS und 30 Kontrollprobanden ohne nachgewiesene schlafbezogene Atmungsstörung untersucht. Durchschnittlich wurde sowohl bei OSAS-Patienten als auch bei den Kontrollen ebenfalls ein ME/A-Verhältnis >1 bestimmt. Bei OSAS-Patienten konnte ein signifikant kleineres ME/A-Verhältnis nachgewiesen werden. Die in dieser Studie im gesamten Studienkollektiv koprävalente arterielle Hypertonie war bei Kepez et al. bei den Kontrollprobanden nur bei 25,8 % und bei den Patienten mit OSAS je nach Schweregrad des OSAS zwischen 18,2-35,6 % zugegen. Weiterhin waren die Probanden im Vergleich zur vorliegenden Studie deutlich jünger. Die hier erhobenen Studienergebnisse deuten darauf hin, dass sich eine suffiziente CPAP-Therapie vor allem positiv auf die systolische linksventrikuläre Funktion auswirkt. Für die diastolische linksventrikuläre Funktion konnte dieses nicht gezeigt werden. In vorherigen Studien ist bereits von verschiedenen Autoren eine Verbesserung der kardialen Funktion unter CPAP-Therapie beschrieben worden. Im Vergleich zur vorliegenden Studie war das Therapieintervall der vorausgegangenen Studien wesentlich kürzer. Alchanatis et al. haben nach nur ca. 3-monatiger CPAP-Therapie eine Verbesserung insbesondere der diastolischen linksventrikulären Funktion anhand einer statistisch sig- 61 nifikanten Zunahme des E/A-Verhältnisses über der Mitralklappe bei 15 Patienten mit OSAS zeigen können [2]. Eine polnische Arbeitsgruppe kam bereits 1995 zu ähnlichen Ergebnissen [24]. Bei der ventrikulären diastolischen Funktion handelt es sich um einen sensitiven Marker für den kardialen Metabolismus. Eine gestörte diastolische Relaxation geht häufig linksventrikulären strukturellen Veränderungen voraus [158]. Niroumand et al. haben ein Kollektiv von 533 Patienten ohne kardiale Erkrankungen untersucht und eine Korrelation zwischen dem E/A-Verhältnis des Flusses über der Mitralklappe und dem Lebensalter zeigen können. Eine Beziehung zwischen dem ME/A-Verhältnis und dem AHI ergab sich bei ihren Untersuchungen jedoch nicht [128]. In einer weiteren aktuelleren prospektiv randomisierten, placebo-kontrollierten, doppelbinden und Cross-Over durchgeführten Studie, welche an 27 Patienten mit OSAS ohne weitere kardiovaskulären Risikofaktoren unter 3-monatiger CPAP-Therapie von Arias et al. durchgeführt worden ist, konnte wiederum ein signifikanter Anstieg des ME/A-Verhältnisses unter CPAP-Therapie gezeigt werden. Ein OSAS wurde hier als unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung einer diastolischen Dysfunktion beschrieben [5]. Duchna et al. haben bei 14 von 20 der von ihnen eingeschlossenen Patienten mit unbehandeltem OSAS (70 %) eine gestörte diastolische Funktion des linken Ventrikels (ME/A <1) nachweisen können. Bei den 20 über 6 Monate effektiv CPAP-therapierten Probanden ist nur bei sieben (35 %) eine diastolischen Dysfunktion diagnostiziert worden [41]. Diese Untersuchungen weisen auf einen möglichen unabhängigen Einfluss des OSAS auf die linksventrikuläre diastolische Funktion hin. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie sind im Vergleich zu den vorstehend genannten Untersuchungen widersprüchlich. Durchschnittlich ist das ME/A-Verhältnis weder bei den CPAP-Complianten noch bei den CPAP-Non-Complianten Probanden <1 bestimmt worden. Das ME/A-Verhältnis hat bei Patienten mit OSAS und koprävalenter arterieller Hypertonie nach 5-jähriger CPAP-Therapie statistisch signifikant abgenommen. Anhand des Studienkollektivs konnte kein positiver Effekt der CPAP-Therapie auf die diastolische linksventrikuläre Funktion gezeigt werden. 62 Aufgrund dieser widersprüchlichen Studienergebnisse bezüglich des Verlaufes der linksventrikulären diastolischen Funktion bei Patienten mit OSAS unter CPAP-Therapie ist zu diskutieren, ob es Einflussfaktoren des OSAS gibt, die auch bei suffizienter CPAP-Therapie weiter bestehen und sich negativ auf die diastolische linksventrikuläre Funktion auswirken können. Auch OSAS-unabhängige Einflussfaktoren auf die diastolische linksventrikuläre Funktion sowie methodische oder Stichprobenfehler wären denkbar. Möglicherweise spielt auch der zeitliche Zusammenhang der Prozesse eine Rolle, da eine gestörte diastolische Relaxation häufig einer strukturellen linksventrikulären Veränderung voraus geht [158]. Nicht geklärt ist, wie strukturelle Veränderungen als Folge eines OSAS am linken Ventrikel zu bewerten sind, die unter einer CPAPTherapie (teil-) reversibel sind. Da sich die hier vorliegende Studie insofern von den vorangegangenen Studien unterscheidet, dass eine CPAP-Therapie über einen längeren Zeitraum von fünf Jahren angewendet worden ist, wäre dieser Effekt denkbar. Zur vollständigen Klärung dieses Sachverhaltes sind jedoch weitere insbesondere langfristig angelegte Untersuchungen an größeren Kollektiven notwendig. 5.11. Rechtsventrikuläre Struktur und Funktion Der rechtsventrikuläre enddiastolische Durchmesser (RVEDD) ist in diesem Studienkollektiv bei Patienten mit OSAS und koprävalenter, medikamentös behandelter arterieller Hypertonie sowohl bei den CPAP therapierten Probanden als auch bei den Probanden ohne effektive CPAP-Therapie deutlich über dem Normwert für Gesunde bestimmt worden und hat zudem im Interventionsintervall von fünf Jahren signifikant an Größe zugenommen. An einem Subkollektiv der Framingham Studie wurden im Rahmen einer Querschnittsstudie an 1001 Probanden echokardiographisch ermittelte Zeichen der Rechtsherzhypertrophie mit dem Schweregrad einer bestehenden schlafbezogenen Atmungsstörung korreliert. Hier wiesen Patienten mit hohem AHI eine signifikant dickere Wand des rechten Ventrikels auf als die Kontrollen [65]. Im Rahmen der hier vorliegenden Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass es bei Patienten mit OSAS und koprävalenter, medikamentös behandelter arterieller Hypertonie im Verlauf von fünf Jahren zu einer (statistisch nicht signifikanten) Zunahme des 63 RVEDD gekommen ist. Zu dieser Zunahme kam es unabhängig von der Gruppenzugehörigkeit sowohl bei CPAP-Complianten Patienten als auch bei CPAP-NonComplianten Probanden. Es ist jedoch zu beachten, dass sich die beiden Studienkollektive bereits bei der Ausgangsmessung bezüglich des RVEDD als einzigen kardialen Parameter signifikant unterschieden haben. Zum Zeitpunkt der Ausgangsmessung ist der RVEDD bei den CPAP-Non-Complianten Probanden signifikant kleiner gemessen worden als in der Therapiegruppe. Die rechtsventrikuläre Vorderwand wurde in der Therapiegruppe nach 5-jähriger CPAP-Therapie signifikant dünner bestimmt. Jedoch auch bei CPAP-Non-Complianten Probanden zeigte sich eine statistisch nicht signifikante Abnahme der RVVW. Dursunoglu et al. haben 18 Patienten mit polysomnographisch gesichertem mildem bis schwergradigem OSAS echokardiographisch untersucht und nach nur 6 Monaten CPAP-Therapie eine signifikant kleinere RVVW-Dicke und eine gebesserte globale rechtsventrikuläre Funktion erhoben [44]. Im Gegensatz zu unseren Untersuchungen war eine arterielle Hypertonie in diesem Studienkollektiv nicht koprävalent. Bezüglich der rechtsventrikulären Diameter stimmen die Ergebnisse weitgehend mit denen einer vorausgegangenen echokardiographischen Untersuchung, bei der 85 Patienten mit OSAS und 30 Kontrollprobanden ohne schlafbezogene Atmungsstörung untersucht und verglichen wurden, überein. Hier ergaben sich ebenfalls keine signifikanten Unterschiede bezüglich der rechtsventrikulären Diameter, auch wenn dabei zusammenfassend eine rechtsventrikuläre Dysfunktion beschrieben wurde [81]. In der hier vorliegenden Studie zeigte sich zudem das Verhältnis von maximaler frühdiastolischer zu spätdiastolischer transtrikuspidaler Füllungsgeschwindigkeit (TE/A), die Dezelerationszeit der frühen transtrikuspidalen Füllungsgeschwindigkeit (TDT) und die Akzelerationszeit (AZ) in beiden Gruppen gleichläufig. Das TE/A-Verhältnis hat im gesamten Studienkollektiv signifikant abgenommen und die TDT ebenfalls in beiden Gruppen gleichermaßen (nicht signifikant) zugenommen. Die AZ hat in beiden Gruppen abgenommen und die maximale Flussgeschwindigkeit in der Pulmonalarterie (PF) bei den CPAP-Complianten Probanden im Zeitverlauf statistisch signifikant und für die CPAP-Non-Complianten Probanden statistisch nicht signifikant zugenommen. 64 Zusammenfassend konnte keine positive Auswirkung einer langjährigen CPAPTherapie auf die rechtskardiale Struktur und Funktion nachgewiesen werden. Es wäre denkbar, dass bei OSAS Patienten Mechanismen am rechten Herzen einwirken, welche sich durch eine CPAP-Therapie nicht beeinflussen lassen. Insbesondere hämodynamische Effekte, der im gesamten Studienkollektiv vorherrschenden Adipositas sind zu berücksichtigen [195]. Hierbei ist auffällig, dass die CPAP-Complianten Probanden nicht signifikant an Körpergewicht von 102,9 ± 13,3 kg bei der Ausgangsmessung auf 105,4 ± 21,8 kg bei der Kontrollmessung nach 5 Jahren zu und die CPAP-NonComplianten Studienteilnehmer im Zeitverlauf nicht signifikant von 106,2 ± 31,3 kg auf 101,7 ± 31,8 kg abgenommen haben. Die hämodynamischen Effekte der Adipositas könnten also in diesem Zusammenhang einen entscheidenden Einfluss haben. 5.12. Mögliche Methodische Fehler 5.12.1. Echokardiographie Bei der Echokardiographie handelt es sich um eine aufschlussreiche und etablierte Methode zur Beurteilung der links- und rechtsventrikulären kardialen Struktur und Funktion, die jedoch einer gewissen Untersucherabhängigkeit unterliegt [22, 31]. Dennoch zeigt sich gerade bei den hier untersuchten teilweise stark übergewichtigen Patienten eine eingeschränkte Beurteilbarkeit insbesondere der rechtsventrikulären Struktur und Funktion. Die echokardiographischen Untersuchungen sind jeweils bei der Ausgangsuntersuchung und bei der Verlaufskontrolle nach fünf Jahren von zwei verschiedenen echokardiographisch erfahrenen und versierten Untersuchern ohne Kenntnis der Gruppenzugehörigkeit durchgeführt worden, um eine mögliche Untersucherbias gering zu halten. Da es sich bei der Echokardiographie um ein untersucherabhängiges Verfahren handelt, muss eine direkte Vergleichbarkeit der Untersuchungsergebnisse zwischen der Ausgangsmessung und der Verlaufskontrolle kritisch hinterfragt werden. 65 Der untersucherabhängige Faktor scheint jedoch hier zumindest bezüglich des LVEDD und der EF gering ausgeprägt zu sein, da sich im Gruppenvergleich zwischen CPAPComplianten und CPAP-Non-Complianten Probanden gegenläufige Veränderungen zeigen. 5.12.2. Poly(somno)graphie Bei den Parametern, die den Schlaf betreffen, fällt auf, dass der AHI/RDI im Verlauf sowohl bei den CPAP-Complianten Studienteilnehmern als auch in der Kontrollgruppe unabhängig von der CPAP-Therapie signifikant niedriger bestimmt worden ist. Dieser Verlauf des AHI/RDI Wertes basiert möglicherweise auf einem methodischen Unterschied zwischen Basisuntersuchung und Verlaufskontrolle. Bei der Basisuntersuchung ist der AHI mittels Polysomnographie bestimmt worden. Schlafstadien sind hier also anhand eines EEG aufgezeichnet und erhoben worden. Bei der Verlaufsuntersuchung wurde der RDI mittels Polygrafie ermittelt. Eine EEG Ableitung ist hier nicht erfolgt und eine Aussage über Schlafstadien folglich nicht möglich. Daher kann keine verlässliche, objektive Aussage darüber getroffen werden, ob die Probanden während der zuvor programmierten Aufzeichnungsperiode des Polygraphiegerätes tatsächlich geschlafen haben oder ob ausreichend Tiefschlafphasen oder REM-Schlaf vorhanden waren. Es ist anzunehmen, dass die Probanden bei der Polygraphie zumindest anteilig während der Aufzeichnung wach waren und somit für die Aufzeichnungsperiode zu wenig Atemaussetzer pro Stunde ermittelt worden sind. Die signifikante Abnahme des AHI/RDI im Zeitverlauf sowohl in der Therapie als auch in der Kontrollgruppe lässt sich damit zumindest teilweise erklären. Der Zweck der polygraphischen Verlaufskontrolle nach fünf Jahren war die Überprüfung der Einstellung und der Effektivität der CPAP-Therapie in der Therapiegruppe, welche mit einem RDI von 5,0 ± 5,42 formell erfüllt ist. Weitere Aussagen und Einteilungen des OSAS in Schweregrade sind anhand der polygraphischen Untersuchung sicher nicht ausreichend valide möglich. Da die Verlaufsuntersuchung ambulant durchgeführt worden ist und keine Aufnahme in ein Schlaflabor erfolgte, war die Untersuchung 66 des Nachtschlafes und die Überprüfung der CPAP-Therapie jedoch im Rahmen der Studie nicht anders möglich. 5.12.3. Studienkollektiv und Stichprobenumfang Weiterhin ist zu berücksichtigen, dass in die CPAP-Therapiegruppe nur eine Frau und ansonsten in die gesamte Studie nur Männer eingeschlossen worden sind. Dieses ist insofern kritisch zu bewerten, als dass es für Frauen und Männer unterschiedliche Grenz- und Richtwerte bezüglich der links- und rechtsventrikulären Parameter bereits für ein gesundes Normalkollektiv gibt. Geschlechtsspezifische Veränderungen könnten also die Studienergebnisse verfälschen und konnten hier auf Grund des geringen Umfanges des Studienkollektivs nicht ausreichend eliminiert werden. Der Stichprobenumfang ist in dieser Studie gering. Insbesondere die Gruppe der CPAPNon-Complianten Studienteilnehmer umfasst mit n = 5 wenig Probanden. Auffällig war, dass die Patienten, die 2001 initial untersucht worden sind und ihre CPAPTherapie nicht fortgeführt haben, weniger häufig dazu bereit waren, an der Nachuntersuchung teilzunehmen. Insbesondere ist einer der Studienteilnehmer, welcher dem Kollektiv der CPAP-Complianten Studienteilnehmern zugeordnet wurde, in die USA ausgewandert. Dieser wurde während eines Heimataufenthaltes nachuntersucht. Da sein CPAP-Gerät hierbei nicht vorhanden war, konnte die Effektivität der CPAP-Therapie nicht mittels Polygraphie überprüft werden und der Anwendungsstundenzähler nicht ausgelesen werden. Nach Angaben des Probanden habe er sein CPAP-Gerät durchschnittlich über sieben Stunden/Nacht angewendet. Wir haben daher eine effektive und regelmäßige CPAP-Therapie suggeriert, eine Verfälschung der Studienergebnisse wäre hierdurch möglich. Insgesamt konnten 45 % des initialen Studienkollektivs nicht nachuntersucht werden, da sie eine weitere Studienteilnahme abgelehnt haben. Hierdurch wäre eine Verzerrung der Untersuchungsergebnisse denkbar und zu diskutieren. Ursächlich für die Ablehnung der weiteren Studienteilnahme könnte die Methode der Nachrekrutierung mittels schriftli- 67 cher und telefonischer Einladung sein. Eine Verbesserung der Nachrekrutierungsmethoden wäre zukünftig zu überdenken, um ein größeres Patientenkollektiv zu erreichen. 5.12.4. Anwendungsstunden Aufgrund der geringen Anzahl von Studienteilnehmern des initialen Studienkollektives, welche eine CPAP-Therapie entweder gar nicht oder nur unzureichend angewendet haben und sich bereit erklärt haben an der Verlaufsuntersuchung teilzunehmen, ist eine weitere Differenzierung in ein Subkollektiv ohne CPAP-Therapie und ein Studienkollektiv mit geringer Anwendungsdauer der CPAP-Therapie nicht möglich. Folglich ist im Rahmen dieser Studie keine Aussage darüber möglich, ob eine Anwendung der CPAP-Therapie von weniger als einer Stunde/Nacht ebenfalls positive Auswirkungen auf die kardiale Funktion hat. Über die minimale nutzvolle Anwendungsdauer einer CPAP-Therapie pro Nacht existieren keine sicheren Daten [80]. In der Literatur wird eine CPAP-Therapie über mindestens 4 Stunden pro Nacht als gute Compliance angenommen [80, 90]. Eine verminderte Tagesmüdigkeit und eine Verbesserung der kognitiven Funktion wurde bereits unter einer durchschnittlich über 3 Stunden angewendeten CPAP-Therapie beschrieben [49, 111]. Die CPAP-Therapie wurde von den CPAP-Complianten Studienteilnehmern über durchschnittlich 5,5 ± 2,0 Stunden angewendet, so dass hier von einer guten Compliance ausgegangen werden kann. 5.13. Ausblick 5.13.1. Kardiovaskuläre Mortalität Dass sich eine CPAP-Therapie positiv auf die linksventrikuläre Funktion auswirkt konnte anhand dieser Studie gezeigt werden. Eine mögliche Korrelation zwischen kardialer Struktur und Funktion mit der Mortalität auf Grund kardiovaskulärer Erkrankungen konnte in dieser Studie nicht berücksichtigt werden. 68 Retrospektive war es nicht möglich, bei allen sieben im Verlauf verstorbenen Patienten die genaue Todesursache zu ermitteln. Todesfälle aufgrund kardialer Erkrankungen blieben demzufolge unberücksichtigt. Hieraus wird deutlich, dass weitere Studien, insbesondere aber randomisierte, prospektive Langzeitstudien mit größerem Stichprobenumfang notwendig sind, um die Auswirkungen einer über mehrere Jahre angewendeten CPAP-Therapie auf die linksventrikuläre Funktion bei Patienten mit OSAS und koprävalenter arterieller Hypertonie zu überprüfen. Randomisierte Studien sind jedoch aus ethischen Beweggründen nicht vertretbar, da Kontrollprobanden aufgrund des großen Benefit eine CPAP-Therapie über einen längeren Zeitraum nicht vorenthalten werden sollte. Eine erhöhte Mortalität aufgrund kardiovaskulärer Veränderungen bei Patienten mit obstruktivem Schlafapnoesyndrom ist bereits beschrieben worden [40, 110, 139, 180]. Hierbei wird die Assoziation von OSAS und kardiovaskulären Erkrankungen als unabhängig von anderen etablierten Risikofaktoren angesehen [110, 140]. Marin et al. haben bei Patienten mit unbehandeltem, schwergradigem OSAS ein signifikant erhöhtes Risiko für fatale kardiovaskuläre Ereignisse (Tod auf Grund Myokardinfarkt oder Hirninfarkt) sowie für nicht fatale kardiovaskuläre Ereignisse (nicht tödlich verlaufender Herz- oder Hirninfarkt, koronararterielle Bypass Operation und perkutane transluminale Koronarangiographie) im Vergleich zu gesunden Normalprobanden gezeigt. Unter CPAP-Therapie zeigte sich hingegen eine signifikante Risikoreduktion mit einem vergleichbaren Risiko für kardiovaskuläre Events von Normalprobanden [107]. In einer weiteren Studie ergab sich für Patienten mit OSAS unter CPAP-Therapie eine vergleichbare Mortalität zur übrigen französischen Bevölkerung [186]. Durch nachfolgende Langzeitstudien wäre die Frage zu beantworten, ob aus der Verbesserung der linkskardialen Funktion unter CPAP-Therapie eine Verringerung von kardiovaskulären Events und eine Abnahme der kardiovaskulären Mortalität bei OSASPatienten resultiert und ob diese miteinander korrelieren. 69 5.13.2. Stellenwert der CPAP-Therapie Die Untersuchungsergebnisse dieser Studie unterstreichen die große Bedeutung der Diagnostik und Therapie des OSAS im Sinne einer Prävention kardiovaskulärer Folgeerkrankungen. Barbe et al. wiesen im Rahmen einer placebokontrollierten, randomisierten Multicenterstudie mit 55 Probanden bei Patienten mit einem AHI ≥ 30 ohne subjektiv empfundene Tagesmüdigkeit nach, dass eine sechswöchige CPAP-Therapie keine Auswirkungen auf die Lebensqualität, Vigilanz, Aufmerksamkeit, Gedächtnisleistung und auf den arteriellen Blutdruck habe. Daher bestünde für Patienten mit pathologischem AHI ohne Tagesmüdigkeit keine Indikation zur CPAP-Therapie [8]. Viele Patienten mit OSAS unter den Herzinsuffizienzpatienten weisen jedoch keine ausgeprägte Tagessymptomatik auf [75]. Anhand von vorausgegangenen Studien zeigt sich eine zunehmende Evidenz bzgl. des Zusammenhangs von OSAS und kardiovaskulären Erkrankungen. Wang et al. haben 164 Patienten mit Herzinsuffizienz über durchschnittlich 3 Jahre nachverfolgt und gezeigt, dass bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz ein koprävalentes, unbehandeltes OSAS unabhängig von weiteren Einflussfaktoren wie Alter, LVEF und klinischem Schweregrad der Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium) mit einer signifikant niedrigeren Überlebenswahrscheinlichkeit korreliert [189]. Die mit einem OSAS einhergehenden Phänomene verschlechtern insbesondere die Funktion des bereits insuffizienten Herzens. Daher sollte gerade bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz ein koprävalentes OSAS diagnostiziert und therapiert werden [177]. Es wird zunehmend diskutiert, ob eine CPAP-Therapie auch bei asymptomatischen Patienten zur Verbesserung der kardialen Funktion sowie ein Screening von Herzinsuffizienzpatienten hinsichtlich der Prävalenz eines OSAS sinnvoll sein könnte. Dieses wird jedoch auf Grund fehlender Langzeitstudien und bei bestehender Unklarheit bezüglich einer möglichen Kostenersparnis nach derzeitiger Studienlage nicht empfohlen [13, 166]. 70 Die hier vorliegenden Untersuchungsergebnisse unterstreichen den positiven Effekt einer CPAP-Therapie bezüglich der kardialen Struktur und Funktion, so dass auch asymptomatische oder wenig symptomatische OSAS-Patienten mittels CPAP-Therapie behandelt werden sollten. Vor allem auf Grund der signifikant besseren LV-Funktion unter CPAP-Therapie bei Patienten mit OSAS und koprävalenter medikamentös behandelter arterieller Hypertonie erscheint zudem ein Screening von Patienten mit Herzinsuffizienz auf ein OSAS mit nachfolgender Einleitung einer CPAP-Therapie sinnvoll 6. Zusammenfassung Bei Patienten mit einem obstruktiven Schlafapnoesyndrom (OSAS) und koprävalenter arterieller Hypertonie sind Störungen der Herzfunktion und -struktur in Form von linksund rechtsventrikulärer Hypertrophie sowie systolischer und diastolischer Dysfunktion beschrieben. In der vorliegenden Interventionsstudie wurden mögliche Auswirkungen einer Therapie des OSAS mit nasalem Überdruck (CPAP) auf Struktur- und Funktionseinschränkungen am Herzen zusätzlich zu einer bereits vorbestehenden medikamentösen antihypertensiven Therapie untersucht. Aus einem im Jahr 2001 untersuchten Kollektiv von 42 Patienten mit unbehandeltem OSAS und koprävalenter behandelter arterieller Hypertonie wurden 23 Patienten (55 %) nach 5 Jahren CPAP-Therapie nachuntersucht. Es erfolgte eine erneute Anamneseerhebung, eine nächtliche Polygraphie und eine transthorakale echokardiographische Verlaufsuntersuchung der kardialen Struktur und Funktion. Von den 23 nachuntersuchten Patienten hatten 18 ihre CPAP-Therapie regelmäßig angewendet (5,5 ± 2,0 h/Nacht), fünf Patienten benutzten ihre CPAP-Geräte weniger als 1 h/Nacht. Sie wurden in der Gruppe der CPAP-Non-Complianten Probanden zusammengefasst und dienten als Kontrollgruppe. Im Verlauf zeigte sich bei den Studienteilnehmern mit regelmäßiger CPAP-Anwendung nach fünf Jahren eine signifikante Verkleinerung des linksventrikulären, enddiastolischen Durchmessers (LVEDD: 53,6 ± 5,6 mm vs. 49,4 ± 5,1 mm; p = 0,015). Im Gegensatz hierzu nahm der LVEDD in der Gruppe der CPAP-Non-Complianten Proban- 71 den im Intervall signifikant an Größe zu (LVEDD: 50,4 ± 4,4 mm vs. 53,2 ± 4,4 mm; p = 0,02). Des Weiteren war bei CPAP-Complianten Probanden eine signifikante Steigerung der Auswurffraktion des linken Ventrikels (Ejektionsfraktion [EF]: 62,6 ± 4,7 % vs. 67,2 ± 5,7 %; p = 0,03) zu beobachten. Hingegen gab es bei CPAP-NonComplianten Probanden keine signifikante Änderung der EF. Unter einer suffizienten CPAP-Therapie wurde zudem ein signifikanter Rückgang einer linksventrikulären, insbesondere exzentrischen Hypertrophie beobachtet (66,7 % Basis vs. 61,1 % Verlauf; p< 0,01), während der Anteil der Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie in der Kontrollgruppe zunahm (20 % Basis vs. 60 % Verlauf; p = 0,08). Bezüglich der Größe des linksatrialen Durchmessers (LAD), der linksventrikulären Hinterwanddicke (LVHW) und der interventrikulären Septumdicke (IVSD) ergaben sich keine statistisch signifikanten, gruppenspezifischen Unterschiede. Die rechtskardialen Parameter waren aufgrund der im gesamten Studienkollektiv vorherrschenden Adipositas schwierig zu erheben. Diesbezüglich konnte im Rahmen dieser Studie bei Patienten mit OSAS und koprävalenter medikamentös behandelter arterieller Hypertonie kein eindeutiger Benefit durch eine CPAP-Therapie nachgewiesen werden. Zusammenfassend waren nach 5 Jahren suffizienter und regelmäßiger CPAP-Therapie bei Patienten mit einem OSAS und koprävalenter, medikamentös behandelter arterieller Hypertonie signifikante Verbesserungen sowohl der kardialen Struktur als auch der linksventrikulären Funktion nachweisbar. Die Untersuchungsergebnisse dieser Studie unterstreichen die Bedeutung der Diagnostik und Therapie des OSAS im Sinne einer Prävention kardiovaskulärer Folgeerkrankungen. 72 7. Literaturverzeichnis [1] (DGSM) DGfSuS. (2009).(Zugriff vom 04.12.2011). Leitlinie Nicht erholsamer Schlaf -Schlafstörungen. AWMF online http://www.awmf.org [2] Alchanatis, M., Paradellis, G., Pini, H., Tourkohoriti, G., Jordanoglou, J. (2000). Left ventricular function in patients with obstructive sleep apnoea syndrome before and after treatment with nasal continuous positive airway pressure. 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Hans-Werner Duchna, nicht nur für die freundliche Überlassung des Themas, sondern auch für die Begeisterung für die Thematik und die Schlafmedizin, seine überaus strukturierte Vorgehensweise die mir eine große Hilfe war, seine fortwährende Motivation, konstruktive Kritik, schnelle und gründliche Korrektur sowie für seine vielfältige und stetige Unterstützung bei der Erstellung dieser Arbeit und bei meinem bisherigen beruflichen Werdegang. Weiterhin möchte ich mich bei Herrn PD Dr. med. M. Lindstaedt bedanken, welcher die echokardiographischen Verlaufsuntersuchungen zu dieser Studie durchgeführt hat. Er hat viel Arbeit und Mühe in dieses Vorhaben investiert und stets die Untersuchung unserer Studienpatienten ermöglicht. Er hat damit wesentlich zum Gelingen dieser Studie beigetragen. Vielen Dank auch an das Schlaflaborteam, insbesondere Dorothee Podbregar und Andrea Remsing für ihre fachlich kompetente und unentbehrliche Hilfe sowie ihre moralische Unterstützung. Die Zusammenarbeit mit ihnen hat mir einiges erleichtert und zudem sehr viel Freude bereitet. Ein weiterer Dank gilt der Bergbau BG für die Förderung der Studie und den Mitarbeitern des Archivs des BG-Klinikums Bergmannsheil für ihre motivierte Hilfestellung bei der Recherche. Danke an meine Kollegin Dr. Barbara Hauptmeier für die im Zeitmanagement unschlagbare, überaus hilfreiche „Eieruhr“ und meinem Oberarzt Dr. Jörg W. Walther für die Fürsprache sowie für seine Hilfe beim Kongress. Herzlichen Dank an meine gesamte Familie für ihr großes Interesse und die vielfältige Unterstützung bei meiner Doktorarbeit. Sie sind es allesamt nicht müde geworden mich an die Fertigstellung dieser Arbeit zu erinnern. Allen voran hat mein Großvater, trotz seines hohen Alters immer wieder darauf hingewiesen, wie wichtig es sei, seine Ziele im Leben zu verfolgen. Leider konnte er die Fertigstellung dieser Arbeit nicht mehr miterleben. Vielen Dank für das geduldige Korrekturlesen an meinen Vater, meinen Bruder Patric Wehde, meine Cousine Brigitte Holland und meine langjährige Freundin Nadine Schröder. Ein ganz besonderer Dank gilt zudem meinem Freund Dr. Martin Gothner für die Ermutigung und sein Verständnis, sowie die Hilfe beim Kampf mit dem Computer. 9. Lebenslauf Persönliche Daten: Name: Deborah Dorothea Wehde Geburtsdatum: 05.08.1981 Geburtsort: Bochum Familienstand: ledig Staatsangehörigkeit: deutsch Schulbildung: 1988-1992 Natorp-Grundschule in Bochum 1992-2001 Goethe-Schule, Städtisches Gymnasium in Bochum 1999 Farmington High School in MO, USA (High School Abschluss) 2001 Allgemeine Hochschulreife (Note 1,3) Universitäre Ausbildung: 2001- 2002 Studium der Betriebswirtschaftslehre, Westfälische Wilhelmsuniversität, Münster 2002-2008 Studium der Humanmedizin Ruhr-Universität Bochum 09/2004 Ärztliche Vorprüfung (Note: befriedigend (3,33)) 2007-2008 Praktisches Jahr, Bergmannsheil, Berufsgenossenschaftliches Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum (Wahlfach Neurologie) 11/2008 2. Abschnitt der ärztlichen Prüfung (Note: gut (2,0)) und Approbation als Ärztin Berufsausbildung: Seit 2009 Assistenzärztin, Klinik für Pneumologie, Allergologie und Schlafmedizin, Med. Klinik III, BG Universitätsklinikum Bergmannsheil GmbH, Direktor Prof. Dr. J. Behr Bochum, 30.12.2011 Deborah Dorothea Wehde
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