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대한정형외과학회지 : 제 39 권 제 6 호 2004
J. of Korean Orthop. Assoc. 2004; 39: 715-21
악성 근골격계 종양에서 CD117 (c-kit)과 Her-2/neu 유전자 발현
정진규ㆍ최익수ㆍ노수인ㆍ곽철호ㆍ김상은ㆍ장희경*ㆍ김재도�
성분도병원 정형외과, 고신대학교 복음병원 병리과*, 정형외과�
목 적: 본 연구는 악성 근골격계 종양에서 c-kit (CD117) 유전자 단백질 발현과 Her-2/neu 발현의 양상을 조사하고, 임상
예후와 치료의 측면에서 발현의 의의를 연구하였다.
대상 및 방법: 파라핀 포매 조직이 보관된 32예의 악성 골종양(골 육종 23예, 연골 육종 9예)과 8예의 활막 육종을 대상으
로 후향적 연구를 시행하였다. 유전자의 발현은 면역조직화학 염색방법을 이용하여 조사하였다.
결 과: c-kit 발현은 골 육종에서 56.5% (13/23), 연골 육종에서 44.4% (4/9), 활막 육종에서 50.0% (4/8)의 발현율을 보였
다. 23예의 골 육종에서 c-kit의 발현은 여자에서(p=0.044), 폐로의 전이가 있는 증례에서(p=0.044), 종양 세포의 악성도
가 높을수록(p=0.023) 통계적으로 의미있는 높은 발현율을 보였다. Her-2/neu는 악성 골종양 32예와 활막 육종 8예 모두
에서 발현되지 않았다.
결 론: 악성 골종양과 활막 육종의 발생에 c-kit 유전자의 발현이 중요한 역할을 할 것으로 추정할 수 있으며, 특히 폐 전이
된 골 육종에서 높은 발현율을 보였다. 이로써 이 종양들의 치료에 c-kit 유전자를 겨냥한 tyrosine kinase억제제의 사용을
고려할 수 있겠다. 그러나 Her-2/neu 유전자는 악성 골 종양과 활막 육종 발생과 치료에 중요한 역할을 하는 것 같지 않다.
색인 단어: c-kit, Her-2/neu, 악성 골종양, 활막 육종
The Expressions of CD117 (c-kit) and Her-2/neu in Malignant Bone and
Soft Tissue Tumors
Jin Gyu Jeong, M.D., Ik Su Choi, M.D., Su In Roh, M.D., Cheol Ho Kwak, M.D., Sang Eun Kim, M.D.,
Hee Kyung Chang, M.D.*, and Jae Do Kim, M.D.�
Department of Orthopedic Surgery, St. Benedict Hospital, Busan; Departments of Pathology* and Orthopedic Surgery�,
Kosin University Gospel Hospital, Busan, Korea
Purpose: The aim of this study was to determine the prevalence of c-kit (CD117) and Her-2/neu expressions in malignant bone and soft tissue tumors and to identify a possible predictive role in patients with
these malignancies.
Materials and Methods: A retrospective study was conducted on 40 archival paraffin-embedded tissue specimens of patients with 32 malignant bone tumors (23 osteosarcomas, 9 chondrosarcomas) and
8 synovial sarcomas. The gene expressions levels were evaluated by immunohistochemistry.
Results: C-kit expression was observed in 13 out of 23 osteosarcoma patients (56.5%), 4 out of 9 chondrosarcoma patients (44.4%) and 4 of 8 synovial sarcoma patients (50.0%). In particular, the relationship
between c-kit expression and gender (p=0.044), a pulmonary metastasis (p=0.044), and the tumor cell
grade (p=0.023) in osteosarcoma were found to be statistically significant. On the other hand, Her-2/neu
expression was not found in any of the 40 cases under study.
Conclusion: These results suggest that the c-kit expression appears to play an important role in the
development of a malignant bone tumor and synovial sarcoma. In particular, it should be noted that c-kit
expression is found frequently in an osteosarcoma with a pulmonary metastasis. In this respect, the
tyrosine kinase inhibitors can be considered to be significant in the treatment of a malignant bone tumor
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통신저자 : 정 진 규
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정진규ㆍ최익수ㆍ노수인 외 4인
and a synovial sarcoma. However, Her-2/neu does not appear to play any significant role in these malignancies.
Key Words: c-kit, Her-2/neu, Malignant bone tumor, Synovial sarcoma
c-kit 유전자는 transmembrane receptor tyro27)
sine kinase를 발현하는 유전자로서
sue tumor에 따라서 I-IV로 분류하였다.
비만세포와 위
장관 간질의 Cajal 세포 등의 정상적인 조직과 몇 종류
25)
2) 면역조직화학염색
의 종양에서 발현되는 유전자로 알려져 있다 . Her-2/
면역 조직 화학 염색은 c-kit (CD117) (Novocas-
neu 유전자는 Epidermal growth factor receptor
tra, USA) 항체를 사용하였다. 조직 절편을 4 m 두
(EGFR) 군의 하나로 C-erbB2로 잘 알려진 암유전자
께로 세절한 후 probe-on plus slide (Fisher Sci-
인데 세포표면에 수용체로 작용하여 성장 신호를 핵내로
entific, USA)에 부착시켜 건조시켰다. 이후 탈파라핀
3,4,26)
, 유방암 등
전달하는 역할을 한다고 알려져 있으며
17)
후 함수시키고 0.01 M citrate buffer (pH 6.0)를 이
의 악성 종양에서 과발현 된다고 보고 되고 있다 . 최근
용해 microwave 오븐에서 15분간 처리하였다. 조직내
들어 c-kit 유전자 산물인 KIT 단백(CD117)과 Her-2/
과산화수소 효소의 작용을 억제하기 위하여 3% H2O2에
neu의 발현이 여러 악성 종양의 예후 및 치료적인 측면
10분간 처리한 후, 조직내의 항원과 비특이적 단백 결합
1,2,6,11,12,16,31)
.그
을 억제하기 위하여 정상 혈청으로 단백질을 차단시켰
러나 몇몇 종양에서는 발현 유무에 대한 결과들이 서로
다. 그리고 일차 단일 항체에 1시간 동안 부착시킨 다음
에서 중요한 의의를 가진다는 보고가 있다
9,13,18,20,22,24)
.더
완충액으로 수세하였다. LSLB kit (ScyTek, USA)를
구나 골종양을 대상으로 한 연구는 드물다. 최근 이 두
이용하여 biotin이 부착된 이차항체에 30분간 반응시킨
5,10,29)
다음 streptoavidin-HRP를 결합시켰다. 발색을 위해
과 Herceptin 이라는 약제가 각각 개발되어 백혈병
3-amino-9-ethyl carbazole (ScyTek. USA)를 이
일부나 유방암 등에서는 이미 사용이 되고 있으나 아직
용하여 10분간 반응시킨 후 Mayer’
s hematoxylin으
은 골종양을 대상으로 한 치료에 대한 연구는 거의 없는
로 1분간 대조 염색을 시행하였다. c-kit와 Her-2 neu
실정이다. 따라서 악성 근골격계 종양에서 c-kit 유전
가 종양세포의 세포막에 발현되고, 전체 종양 세포의 5%
달라 동일한 결론에 이르지 못한 상태이다
유전자를 겨냥한 ST1-571 (Gleevec, Novartis)
28)
자 단백질 발현과 Her-2/neu 발현의 양상을 조사하
고, 임상 경과와 예후 및 치료 측면에서 발현의 의의를
연구하였다.
재료 및 방법
1. 재료
1999년 3월부터 2002년 3월까지 만 3년 동안 악성
근골격계 종양으로 진단된 항암 치료 전의 총 40명 환자
들의 파라핀 포매 조직을 이용하였다. 병리조직학적 진
단은 골 육종 23예, 연골 육종 9예, 활막육종 8예였다
(Table 1).
2. 방법
1) 종양의 악성도 등급 분류
골종양과 연부 조직종양의 악성도 등급은 WHO classification (2002), NCI grading system of soft tis-
Table 1. Correlation between malignant bone and soft tissue
tumors and the clinicopathological parameters
Types of Bone and soft tissue tumors
chondrosarsynovial
osteosarcoma
coma
sarcoma
Total numbers
23
9
8
mean age
23.13 (±15.14) 38.56 (±13.60) 40.38 (±16.19)
(±SD)
Sex (male:female)
16:7
6:3
3:5
Pulmonary metastasis
present
12
1
2
absent
11
8
6
Site
clavicle
1
0
0
face
1
0
0
femur
10
3
3
foot
0
0
1
humerus
1
0
0
pelvis
1
4
2
tibia
9
1
2
vertebra
0
1
0
717
악성 근골격계 종양에서 CD117(c-kit)과 Her-2/neu 유전자 발현
이상에서 발현될 때를 면역 조직 화학 염색 양성으로 판
양성 반응을 보여 52.5%의 양성률을 나타냈다. 23예의
정하였다.
골 육종 중 13예(56.5%)가 양성이었고(Fig. 1), 9예의
연골 육종 중 4예(44.4%)(Fig. 2), 8예의 활막 육종 중
3) 통계학적 분석
4예(50.0%)가 양성 반응을 보였다(Fig. 3). 골 육종에
악성 근골격계 종양의 종류, 조직학적 악성도 등급, 연
서 연골 육종보다 높은 양성 반응을 보였으나, 통계적으
령, 성별 등 임상 병리학적인 요소들과 면역 조직화학염
로 의미 있는 차이는 아니었다(Table 3).
색 발현의 관련성을 분석하기 위하여 SPSS version 10.0
(SPSS Inc. Chicago, USA) 통계 프로그램을 이용하
였다. 통계학적 유의성은 p값이 0.05 이하인 것으로 하
였다.
3. 골 육종에서의 CD117 발현과 임상 및 병리학적
인자와의 관련성
남자는 16명 중 8명에서 양성 반응을, 여자는 7명 중
5명이 양성 반응을 보여 성별에 따라 여자에게서 의미
결 과
Table 3. C-kit expression in malignant bone and soft tissue
tumors
1. 종양의 종류에 따른 악성도 분류
골 육종은 I이 3예, II가 7예, III가 4예, IV가 9예였
으며, 연골 육종은 각각 4, 3, 2예였으며, IV는 한 예도
없었다. 활막 육종은 II가 5예, IV가 3예였다(Table 2).
Osteosarcoma
Chondrosarcoma
Synovial sarcoma
Positive (N=21)
Negative (N=19)
13 (56.5%)
4 (44.4%)
4 (50.0%)
10
5
4
2. 종양의 종류에 따른 c-kit의 발현
총 40예의 악성 근골격계 종양에서 21예가 CD117에
Table 2. The result of the grading of tumor cells of malignant
bone and soft tissue tumors
Diagnosis
grades
I
II
III
IV
osteosarcoma
chondrosarcoma
synovial sarcoma
3
7
4
9
4
3
2
0
0
5
3
0
Grading of osteosarcoma and chondrosarcoma are based on WHO
classification (2002). Grading of synovial sarcoma is based on NCI
grading system of soft tissue tumor.
Fig. 2. The strong c-kit expression is observed in the chondrosarcoma (ABC, ×100).
Fig. 1. The strong c-kit expression is observed in the osteosarcoma (ABC, ×100).
Fig. 3. The strong c-kit expression is observed in the synovial
sarcoma (ABC, ×100).
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정진규ㆍ최익수ㆍ노수인 외 4인
Table 4. The relationship between Kit expression and the
clinicopathological parameters in osteosarcoma
Kit expression in osteosarcoma
p-value
Positive
Negative
8
5
8
2
9
3
4
7
2
2
2
7
1
5
2
2
Fig. 4. No Her-2/neu expression is observed in the osteosarcoma
(ABC, ×100).
있는 CD117 발현을 보였다(p=0.044).
합형은 카이네이즈 활성이 급속히 감소되는 것을 방지하
Sex
male
female
Pulmonary metastasis
presence
absence
Tumor cell grade
I
II
III
IV
0.044
0.044
0.023
폐로의 전이가 있는 경우는 13명 중 9명이 양성 반응
고 이 활성이 계속 유지되도록 함으로써 c-kit 수용체
을, 전이가 없는 경우는 10명 중 3명만이 양성 반응을
의 안정성을 증가시킨다고 알려져 있다7). c-kit 수용체
보여 폐로의 전이가 있는 증례에서 통계적으로 의미 있
는 정상적으로 비만세포, 피부 기저세포, 위장관 간질의
는 발현을 보였다(p=0.044).
Cajal 세포에서 발현되는 것으로 알려져 있다25). 종양
종양 세포의 악성도 등급에 따른 CD117의 발현은 I은
발생에서 c-kit이 하는 역할은 위장관 간질종양(gas-
3명 중 2명, II는 7명 중 2명, III은 4명 중 2명, IV는 9
trointestinal stromal tumor: GIST)에서 잘 알려져
명 중 7명에서 양성 반응을 보여 악성도가 높을수록 의
있는데8), 이 종양에서는 대개 c-kit tyrosine kinase
미 있는 CD 117 발현을 보였다(p=0.023)(Table 4).
가 돌연변이에 의해서 활성화되고 면역 조직화학 염색에
서 막형이나 세포질형으로 염색이 잘되는 것으로 알려져
4. Her-2/neu의 발현
있다15). GIST외에 Ewing sarcoma19,20), Germino-
Her-2의 발현은 골 육종 1예가 세포질에서 다소 약
ma25), Acute myeloid leukemia25) 등의 고형성 종양
한 발현을 보였을 뿐, 다른 종양에서는 발현을 보이지
이나 육종에서 면역 조직 화학 염색에서 양성 반응을 보
않았다(Fig. 4).
이는 경우가 많다고 알려져 있다. 비록 증례수가 적고
소아를 대상으로 한 연구 보고이기는 하지만, 활막 육종
고 찰
의 64% (9/14)에서 강한 양성 반응을 보였고, 골 육종
c-kit 유전자는 4번 염색체의 장완에 위치하고 있는
원암유전자로, tyrosine kinase 수용체를 만드는 유전
자이며25,27), HZ4 feline sarcoma virus의 v-kit 종양
14)
의 83%에서 양성 반응을 보였으며, 이 중 39%는 강한
미만성 반응을 보였다는 보고도 있다23).
본 연구에서는 골 육종에서는 56.5% (13/23)에서 강
유전자와 상동물이다 . tyrosine kinase수용체 구조
한 양성 반응을 보여 기존의 보고와 큰 차이는 없으며,
는 리간드와 결합하는 세포외영역, 막영역, 근처막영역
연골 육종에서는 44.4%, 활막 육종에서 50.0%의 양성
25,27)
과 카이네이즈 영역으로 구성되어 있다
. tyrosine
반응을 보여 소아에서의 보고보다는 다소 적은 비율로
kinase 수용체는 혈소판 유래 성장 인자(platelet derived
발현하였다. 그러나 이 방면의 기존 연구 결과가 적어서
growth factor: PDGF)와 줄기 세포 인자 수용체군
단정적인 결론을 유도하기 어려우므로 본 연구 결과의
(stem cell factor: SCF)과 구조적으로 유사하여 이들
검정을 위해서는 추후 증례수를 추가한 보다 큰 규모의
27)
의 아형으로 알려져 있다 . SCF는 c-kit와 결합하여
연구가 필요하다 하겠다. 따라서 이러한 c-kit에 대한
발생의 여러 단계에 관여하며, 세포 생존, 증식, 분화,
면역 조직화학 염색에서 강한 양성 반응을 보이는 종양
7,27)
이주와 귀소에 관여한다고 알려져 있다
. SCF의 막결
은 종양의 발생에 KIT 의존성 신호 전달 체계의 활성화
719
악성 근골격계 종양에서 CD117(c-kit)과 Her-2/neu 유전자 발현
보이며, tyrosine kinase활성도를 갖는다3). 기능이 아
가 관여할 것으로 생각된다.
또한 본 연구 결과에서, 골육종의 경우 c-kit에 대한
직 완전히 알려져 있지는 않으나, 세포 표면에 수용체로
발현이 여성일수록, 전이가 일어난 예에서 의미 있는 발
작용하여 성장 신호를 핵내로 전달하는 역할을 담당한다
현을 보였으며, 또한 종양 세포의 악성도가 높을수록 과
고 알려져 있고4,26), 유방암 등에서 나쁜 예후와 관련이
발현 되는 소견을 보였다. 이 결과로서, 골의 악성 종양
있다고 알려져 있다21). 이 암유전자는 유방암17,21), 췌장
에서 c-kit의 발현은 불량한 예후인자로 고려할 수 있
암18,30), 난소암21) 등 여러 종류의 암종에서 과발현 된다
으나 이의 검증을 위해 생존분석과 증례수를 추가한 연
고 알려져 있으며, 이미 유방암 등에서는 이 유전자 발
구가 필요하다고 생각된다. Ewing sarcoma에서 c-
현을 억제하는 치료 약제가 개발되어 사용되고 있다. 그
kit의 발현이 치료적인 의미만 있을 뿐 예후적인 의미는
러나 본 연구 결과에서는 발현되는 예가 한 예도 없어
20)
외에, c-kit와 예후, 특히 골종양의 예후
Her-2 유전자는 악성 근골격계 종양의 발생에는 그 역
와의 상관성에 대한 연구결과가 없어 비교 검정은 곤란
할이 없거나 극히 미미할 것으로 추정되나, 다른 일부
하였다. c-kit의 과발현이 관찰되는 증례에서 KIT 돌
연구자들은 Her-2의 발현이 폐로의 전이에 대한 지표
연변이가 보고 되기도 하는 데, 이 경우에도 면역 조직화
가 될 수 있어, 불량한 예후 인자로 보고하고 있다6,16,31).
학 염색상의 변화는 차이가 없다고 한다8,15). 따라서 골
또 다른 연구자들은 본 연구 결과와 같이 아예 발현이 되
의 악성 종양에서 c-kit이 과발현 되는 경우에 돌연변
지 않는다고 하였다2,9,24). 따라서 Herceptin을 치료 약
이에 대한 검사가 추후 필요하다 하겠다.
제로 악성 근골격계 종양에 이용하기 위해서는 본 연구
없다는 보고
최근에는 c-kit 유전자를 겨냥한 tyrosine kinase
TM
억제제인 Imatinib mesylate (STI-571, Gleevec )
5,10,29)
이 개발되었다
. Imatinib mesylate (STI-571,
결과의 상이성을 감안하여, 임상 추적이 가능한 보다 많
은 증례를 추가한 큰 규모의 연구가 선행되어야 할 것으
로 생각된다.
TM
Gleevec )는 만성 골수성 백혈병(chronic myeloge-
결 론
nous leukemia: CML)의 원인인 Philadelphia chromosome에 의해 생성되는 BCR-ABL tyrosine kinase
악성 골종양 및 활막 육종의 발생에 c-kit 유전자의
의 저해 물질로서 1993년 개발되어 이미 만성 백혈병 일
발현이 중요한 역할을 할 것으로 추정되며, 특히 골 육
5)
10)
부 와 위장관 간질성 종양(GIST) 에서는 임상적으로
종에서 c-kit 유전자 발현은 여자에서, 악성도가 높을
이용되기 시작하였다. STI-571은 Philadelphia chro-
수록, 폐에 전이가 있는 경우 높은 발현 빈도를 나타내
mosome 양성(Ph+) CML 환자로부터 채취된 혈액의
어 이에 대한 예후적인 지표로 사료되나 추후 생존 분석
백혈구세포에서와 마찬가지로 BCR-ABL (+) cell line
과 증례수를 추가한 연구가 필요할 것으로 생각된다. 그
5,29)
.또
러나 Her-2/neu 유전자가 이 종양들의 발생에 미치는
한 BCR-ABL tyrosine kinase에 대한 완전 선택성을
영향은 의문시 된다. 따라서 악성 골종양과 활막육종 치
나타내지는 않으며 PDGF와 SCF, c-kit에 대한 수용
료에 c-kit유전자를 겨냥한 tyrosine kinase억제제의
체 tyrosine kinase와 PDGF와 SCF가 매개하는 작용
사용은 고려할 수 있는 대상이 되기는 하지만, 이에 대
에서도 증식을 억제하고 apoptosis를 유도한다
5)
도 저해한다 . 따라서 악성 골종양중 c-kit에 양성 반응
한 추가 임상 실험이 필요하다고 하겠다.
을 보이는 증례들은 이론적으로 본 약제의 적응증이 된
다고 할 수 있으나, 임상적으로 이용에 앞서, 여러 단계
의 실험들이 필요하다고 생각된다.
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(EGFR)군의 하나이며, C-erbB2로 잘 알려진 암유전
3,4,26)
자이다
참고문헌
4,26)
. 이 유전자는 염색체 17q에 위치하며
,
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