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대한내과학회지 : 제 73 권 제 4 호 2007
신기능 저하 환자의 조영제 신독성 예방을 위한
N-acetylcysteine 복용과 수액요법의 비교
2
3
인제대학교 의과대학 부산 백병원 내과학교실, 임상병리학교실 , 대동병원
서정숙․전혜정․구호석․이원동․강선우
김영훈․김양욱․이정녀2․박성한3․이준식3․허 동3
=Abstract=
Comparison of oral N-acetylcysteine(NAC) and prehydration for preventing
contrast-induced nephropathy in patients with renal dysfunction
Jeong Sook Seo, M.D., Hae Jung Jun, M.D., Ho Seok Koo, M.D., Won Dong Lee, M.D.,
2
Sun Woo Kang, M.D., Yeong Hoon Kim, M.D., Yang Wook Kim, M.D., Jeong Nyeo Lee, M.D. ,
3
3
3
Sung Han Park, M.D. , Jun Sik Lee, M.D. and Dong Heo, M.D.
2
Departments of Internal Medicine, Laboratory Medicine ,
3
Inje University College of Medicine, Dae dong Hospital , Busan, Korea
Background : Contrast induced nephropathy (CIN) is an important cause of acute renal failure in patients with renal
dysfunction. We investigated whether oral NAC alone was sufficient to prevent CIN to the same extent as hydration in
patients with renal dysfunction, and whether these treatments resulted in diffierences in the urinary excretion of nitric
oxide, a vasodilator.
Methods : A total of 27 patients with renal dysfunction, who underwent radiographic examination with nonionic and
low osmolar contrast, were randomly assigned to receive either NAC (600 mg orally twice daily; N=11) or 0.45% saline
hydration (1 mL/kg/Hr; N=16) 12 hours prior to and 12 hours after the contrast procedure. We measured serum creatinine
(sCr), fractional excretion of sodium (FENa), creatinine clearance (CCr), and urinary nitrite before and after contrast
administration.
Results : The mean volume of contrast used was similar in the two groups (100.9±54.8 mL vs 114.7±38 mL; p=0.43),
as was baseline sCr in the two groups (2.31±1.59 mg/dL vs 2.18±1.41 mg/dL; p=0.98). Treatment did not significantly
affect the incidence of CIN, with 18.2% and 12.5% in the NAC group and hydration group, respectively (p=1.0). The
urinary nitrite/creatinine ratio (μmol/mg) was 1.26±0.57 and 1.43±0.64 at baseline and 48 hours after contrast exposure
in the NAC group, respectively, and 0.80±0.40 and 1.18±0.60 in the hydration group, respectively, which were not
significantly different. FENa increased significantly after contrast exposure in the NAC group compared with hydration
group (p=0.04)
Conclusions : NAC alone may prevent CIN. When bolus hydration is contraindicated in patients with renal
dysfunction, administration of NAC alone may be sufficient.(Korean J Med 73:361-367, 2007)
Key Words : Contrast induced nephropathy, N-acetylcysteine, Hydration
∙Received : 2006. 9. 27
∙Accepted : 2007. 2. 26
∙Correspondence to : Yang Wook Kim, M.D., Department of Internal Medicine, Busan Paik Hospital, College of Medicine, Inje
University, 633-165 Gaegeum-dong, Busanjin-gu, Busan 614-735, Korea E-mail : [email protected]
*This research was supported by research grants from Inje university in 2003.
- 361 -
－ The Korean Journal of Medicine : Vol. 73, No. 4, 2007 －
Table 1. Baseline clinical characteristics of patients treated with NAC or with hydration (sCr, serum
creatinine; Ccr, creatinine clearance; DM, diabetes mellitus)
Age
Male, n (%)
sCr
CCr
DM, n (%)
Hypertension, n (%)
Heart failure, n (%)
Contrast dose
서
NAC (n=11)
Hydration (n=16)
p-value
61.2±8.1
8 (73)
2.31±1.59
37.4±24.67
6 (54.5)
4 (36.4)
3 (27.3)
100.9±54.8
54.3±13.6
11 (69)
2.18±1.41
36.19±20.50
6 (37.5)
5 (31.3)
3 (18.8)
114.7±38.0
0.148
1.000
0.980
0.890
0.452
1.000
0.662
0.436
사의 시행이 예정된 신기능 저하 환자 27명을 대상으로
론
하였다. 크레아티닌 청소율이 10% 미만인 말기신부전
조영제에 의한 급성 신부전(contrast induced nephr-
환자 및 투석 환자는 대상 군에서 제외하였다.
opathy, CIN)은 1937년 Pendergrass 등이 처음 보고한
2. 연구 방법
이래 병원 내에서 발생하는 의인성 급성 신부전의 원인
1)
중 세번째를 차지하고 있다 . CIN의 발생은 조사대상,
대상 환자를 두 group으로 나누고 11명은 수액의 공
방법 또는 신부전의 진단기준에 따라 보고자 마다 많은
급을 제한하고 NAC 600 mg을 하루 두 번 복용시켰고,
차이가 있다. 특히 조영제 신독성은 신부전이 있는 환자
16명은 0.45% saline을 1 mL/kg/Hr의 비율로 조영제를
에서 조영제를 사용할 때 신기능의 저하가 초래될 가능
투여하기 전 12시간 동안과 1일 후 12시간 동안 투여하
2)
성이 높다 . 조영제 신독성의 발생기전은 혈역학적 변
였다. 각 군의 환자들은 조영제 투여 전 기저 BUN, 혈청
화, 미세순환의 변화, 뇨단백이나 요산 결정에 의한 요관
크레아티닌, 혈청 Na, K, Cl, Ca, P, Mg, FENa, 혈청과
폐쇄, 면역 반응 외에 조영제에 의한 근위 세뇨관 상피
요삼투압을 측정하였고, 요 검사 및 크레아티닌 청소률
세포의 직접적인 독성작용 등이 거론되고 있으나 아직
을 계산하고 요중 nitric oxide (NO)를 측정하였다. 방사
확실하지 않다.
선학적검사 시행 후 72시간 경과 후 상기 항목을 재측정
CIN을 예방하기 위한 여러 가지 방법들이 거론되고
3-5)
있으나 그 중 효과를 검증 받은 것은 수액요법
과 N-
acetylcysteine (NAC) 투여이다. 하지만 지금까지 NAC
하였다. 아울러 NAC군 중 5명과 수액공급군 중 10명을
대상으로 조영제 사용 전과 사용 48시간 후의 요 nitrite
를 측정하였다.
의 투여는 수액요법과 동시에 이루어졌고 단독투여의
3. 정의
효과에 대해서는 연구가 미미한 실정이다. 이에 우리는
신기능 저하 환자에게 있어 단독 경구 NAC 투여와 단
조영제에 의한 신부전(CIN)은 조영제 주사 후 48시간
독 수액 공급이 CIN의 예방에 유사한 효과가 있는지 알
내에 혈청 크레아티닌이 0.5 mg/dL 이상 증가하는 경우
아보기 위해 본 연구를 시행하였다. 아울러 조영제 사용
로 정의하였다
2, 3, 6, 8, 18)
.
후 감소한다고 알려져 있는 nitric oxide의 양이 NAC 투
4. 통계적 분석
여 후 변화하는지 유무 및 이러한 변화가 CIN 예방과의
관련되는 지를 알아보기 위해 본 연구를 시행하였다.
측정값들은 평균±표준편차로 나타내었고 모든 통계
자료는 SPSS 12.0을 이용하여 처리하며, 두 그룹간의 비
대상 및 방법
교는 Chi-square test와 Student's t-test를 이용한 분석
1. 연구 대상
을 실시하고 p<0.05인 경우를 통계적으로 유의한 것으
로 하였다.
비이온성, 저삼투성 조영제를 이용한 방사선학적 검
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－ Jeong Sook Seo, et al : Oral N-acetylcysteine for preventing CIN in patients with renal dysfunction －
Figure 1. Incidence of contrast induced nephropathy (CIN) in both NAC and hydration groups.
3. CIN발생 환자 중에서 기저 혈청 크레아티닌
정도와 조영제 양, 나이, 기저질환과의 관련성
CIN 발생에 전 처치 여부 외에 연령, 기저 혈청 크레
아티닌 수준, 투여된 조영제 양, 기저질환이 영향을 미쳤
을 가능성을 고려하여, 이들 변수를 다중 로지스틱 회귀
분석을 통해 보정한 각각의 영향을 평가하였다. 각각의
독립변수들이 CIN 발생에 미치는 영향은 승산비로 표 2
에 기술하였다.
연령과 조영제 투여량, 기저질환은 영향이 미미한 것
Figure 2. Change in urinary NO concentration before and
after injection of contrast agent in the Nac and hydration
groups. NO, nitric oxide; NAC, N-acetylcysteine.
으로 나타났다. CIN 발생위험은 기저 혈청 크레아티닌
수치가 높을수록 큰 것으로 나타났다. 기저 크레아티닌
을 보정한 후 CIN 발생빈도를 비교하였을 때에도 결과
결
과
는 차이를 보이지 않았다. 보정 없이 odds ratio는 1.55이
고 보정시 1.7 정도로 NAC군이 수액요법군에 비해 CIN
발생위험이 큰 것으로 나타났다. 하지만 통계적 유의성
1. 대상 환자의 임상적 특성
은 없었다.
표 1은 NAC군과 수액요법군 환자들 사이의 특성을
4. NO 측정 군에서 각 군 간의 기저 NO 및 처치
나타낸 것으로 두 군 사이에 성별, 연령 분포 및 기저질
후 NO 양의 관련 및 CIN 발생차이
환의 차이는 없었다. 두 군의 기저 혈청 크레아티닌
각각의 군에서 처치 전 소변 내 기저 NO 수준과 처치
(sCr)과 크레아티닌 청소율(Ccr)에 차이는 없었으며 조
후 NO의 차를 검정하였다. 뇨 nitrite/크레아티닌 비(μ
영제 사용량도 유사한 것으로 나타났다.
mol/mg)는 NAC군에서는 투여 전, 후 각각 1.26±0.57,
2. 조영제에 의한 급성 신부전(CIN)의 발생빈도
1.43±0.64였고, 수액요법군에서는 0.80±0.40, 1.18±0.60
본 연구 대상에서 CIN은 NAC군에서 2명(18.2 %), 수
로 두 군간의 유의한 차이는 없었다.
액요법군에서 2명(12.5%)이 발생하여 NAC군에서 CIN
두 군 모두 처치 전보다 처치 후에 NO 수준이 증가하
의 발생이 1.72배 높은 것으로 나타났으나 통계적으로
는 것으로 나타났으나 통계적으로 유의한 차를 보이진
유의한 차이를 보이지는 않았다(p=1.000) (그림 1).
않았다(그림 2).
각각의 군에서 처치 전 소변 내 기저 FENa 수준과
처치 후 FENa의 차를 검정하였다. NAC군에서는 기저
- 363 -
－ 대한내과학회지 : 제 73 권 제 4 호 통권 제 566 호 2007 －
Table 2. Effect of risk factor on CIN
Risk factor
Odds ratio
95%CI
Age
Baseline serum creatinine
Contrast dose
DM
Hypertension
Heart failure
preprocedure hydration group vs NAC group
0.9718
3.6930
1.0067
1.3000
0.6250
1.2000
0.5808
0.8447 to 1.1180
0.9128 to 14.9422
0.9651 to 1.0500
0.1550 to 10.899
0.0560 to 7.031
0.1010 to 14.195
0.0259 to 13.0418
Table 3. Effect of contrast on NO and FENa (Diff NO)=(post procedure NO)-(baseline NO), (Diff FENa)=(post
procedure FENa)-(baseline FENa)
NAC (N=5)
Hydration (N=10)
p-value
Diff NO
1.47
3.04
0.699
Diff FENa
0.033
-0.01
0.185
CIN (N=4)
Non‐CIN (N=11)
p-value
2.81±4.46
2.41±7.92
0.926
Table 4. Comparison of difference NO between CIN and non-CIN
Diff NO
FENa보다 처치 후 FENa 수준이 증가하였으나 수액용
개개인의 처치 전후의 FENa 변화량을 조사한 결과
법군에서는 기저 FENa보다 처치 후 FENa 수준이 감소
평균적으로 NAC군은 약간 증가하였고 수액요법군은 오
하는 것으로 나타났다. 그러나 양 군 간의 통계적으로
히려 감소한 것으로 나타났다. 두 군 간의 변화량을 통
유의한 차이는 없었다(그림 3).
계적으로 유의한차이를 보이진 않았다(표 3).
개개인의 처치 전후의 NO량의 증가량 평균은 두 군
뇨 중 NO를 측정한 군 중에서 CIN이 발생한 군과 발
중 수액요법군이 더 높은 것으로 나타났다. 하지만 통계
생하지 않은 군 간의 처치 전후 소변 NO량의 증가여부
적으로 유의하진 않았다.
를 살펴보았다. CIN 발생군이 비발생군에 비하여 약간
더 높은 NO량 증가가 있었다. 하지만 통계적으로 유의
하지 않았다(표 4).
고
찰
본 연구는 무작위 선정 전향적 연구로서 방사선 조영
제를 사용하는 신기능 저하 환자에서 검사 전 0.45% 생
리식염수의 수액공급과 유사하게 예방적 경구 NAC의
투여는 조영제 신독성을 억제할 수 있음을 보여주고 있다.
CIN의 정의는 연구마다 다양하게 내려지고 있는데
본 연구에서는 CIN을 조영제 주사 후 48시간 내에 혈청
크레아티닌이 0.5 mg/dL 이상 증가하는 경우로 정의하
2, 3, 6, 8, 18)
Figure 3. Change in FENa before and after injection of
contrast agent in the NAC and hydration groups. NO,
nitric oxide; NAC, N-acetylcysteine.
였다
- 364 -
.
본 연구에서는 조영제를 사용한 방사선 촬영의 종류
－ 서정숙 외 10인 : 신기능 저하 환자의 조영제 신독성 예방을 위한 N-acetylcysteine 복용 －
는 관상동맥 조영술 및 확장술, 복부 전산화 단층촬영,
하여 조영제 노출 후 1～2일 이내에 나타나는 것으로 알
형광안저촬영, 간동맥 색전술, 장간막동맥 조영술이었다.
려져 있다 . 조영제에 의한 급성신부전증의 진단은 조
14)
CIN의 발생빈도는 0～90%까지 매우 다양한데 특히
영제 노출 후 1～2일 이내에 핍뇨의 발생 등의 임상 증
만성 신기능 저하, 당뇨병, 과도한 조영제의 양을 사용한
세와 혈청 크레아티닌의 상승으로 쉽게 진단할 수 있다.
2)
경우에 발생 빈도가 증가한다 . 그 중 중등도의 신기능
치료는 대부분의 환자에서 추가적인 조영제의 노출이
저하 환자에서는 CIN의 발생이 11～44%정도로 보고되
없으면 별다른 치료 없이 자연적으로 수일 이내에 회복
고 있다2, 6). 본 연구에서는 총 27명 중 4명에서 CIN이
된다. 그러나 급성신부전에서 회복되기 전에 조영제에
발생하여 14.8%의 발생빈도를 보여 주었다.
반복적으로 재노출되거나 신기능 저하, 당뇨병 등의 위
조영제 종류에 따른 신독성의 발생빈도는 요오드 제
험인자가 있는 환자들에서 급성신부전증의 정도가 심하
제의 이온성 유무와 삼투압 농도에 따라 다르다. 조영제
게 발생되는 경우에는 혈액투석 등의 신대체 요법이 필
신독성의 위험인자가 없는 환자군에서는 조영제 종류에
요할 수 있다 .
15)
CIN은 치료보다 예방이 강조되고 있다. CIN 빈도를
따른 차이가 없다는 보고도 있으나 신기능 저하, 당뇨병,
고령 등의 위험인자가 있는 환자군에서는 이온성 제제
줄이기 위해 많은 연구가 있었는데 기존의 고식적인 신
보다는 비이온성 제제의 사용이 고삼투압성 제제보다는
독성의 예방법은 0.45% 생리식염수와 함께 저삼투성 조영
저삼투압성 제제의 사용이 조영제 신독성을 낮추는 것
제를 저용량으로 사용하는 방법을 사용하는 것이었다
6, 7)
16, 17)
.
18)
. 본 연구에서 사용된 조영제의 종
Tepel 등 의 연구 이후로 CIN을 예방하기 위한 약제로
류는 비이온성 등장성 조영제 또는 저삼투성 조영제였
NAC가 주목을 받게 되었는데 특히 저렴한 가격과 안정
다.
성, 투약의 용의성 때문에 더욱더 관심을 끌게 되었다.
으로 알려지고 있다
CIN을 야기할 수 있는 위험인자들은 만성 신기능 저
최근 조영제를 이용한 방사선적인 검사를 시행하는 만
하, 당뇨병, 조영제의 양, 반복적인 조영제의 투여, 고령
성신기능 저하 환자를 대상으로 NAC의 CIN 예방효과
2)
등이 있다 . 이번 연구에 참여한 환자들 중 당뇨 환자는
에 대한 연구들이 보고되고 있으나 연구 결과마다 상반
총 12명(NAC 군 6명, 수액요법군 6명)이 포함되었으며
되는 결과를 보여 그 유용성에 대해 논란이 되고 있다.
NAC가 조영제 신독성을 예방하는 기전은 확실히 규
당뇨의 유무와 CIN 발생에는 유의한 관계가 없었다.
그 외 인자 중에서는 기저 혈청 크레아티닌의 정도가
명되어 있지 않다. 그러나 NAC는 항산화제와 혈관확장
효과가 있는 thio 복합체로서 항산화 효과가 있어 이 작
가장 강력한 위험인자로 나타났다.
비록 CIN의 발생기전은 아직 정확히 규명되지 않았
18)
용이 가장 큰 신보호 효과로 추정되며
식염수 수액공
급과 함께 만성신부전 환자에게 투여하였을 때 CIN의
으나 여러 가지 기전이 제시되고 있다.
첫째, 조영제로 인해 내피세포에서 분비하는 혈관 수
예방할 수 있음이 보고되고 있다16, 18-20).
축물질(endothelin)과 혈관 확장물질(nitric oxide, pro-
심근경색 환자를 대상으로 한 연구결과에 따르면
staglandin) 과의 불균형으로 신혈관이 수축되어 신세관
NAC는 활성산소 유리기를 제거하여 세포손상을 최소화
이 허혈성 손상을 받아 신세포가 분리하거나 자멸사 또
한다21). NAC는 또한 산화질소와 결합하여 보다 안정적
8-11)
는 괴사를 일으킨다
. 둘째, 조영제가 원위세뇨관에
형태이며 강력한 혈관확장효과가 있는 S-mitrosothiol을
침착되어 Tamm-Horsfall glycoprotein과 작용하여 원
형성하여 NO의 생화학적 효과를 증가시키며, NO의 합
주를 형성한다12). 셋째, 조직 허혈 후 재관류 손상이 일
성을 증가시켜 조영제 신독성으로 인한 신혈관 수축을
어나는데 이에는 여러 가지 요인들이 작용하는데 대표
약화시켜 혈류를 개선시키기도 한다 . 그리고 NAC는
11)
적인 것이 산화 스트레스이다 . 넷째, 조영제가 직접적
으로 신세관에 작용하여 손상을 유발한다는 것이다.
22)
신장의 허혈성- 재관류 손상으로 인해 발생한 세포괴사
를 억제하여 산화스트레스에 있는 세포를 회복시키고
이것은 조영제 투여에 의해 삼투압의 증가로 인한 조
22, 23)
생존을 증가시킨다
. 비록 이번 연구에서는 NAC군
직손상 또는 조영제의 직접적 세포독성으로 인해 발생
이 수액요법군에 비해 뇨중 NO가 높지 않았고, NO의
하는 것으로 보고되고 있다13).
증가와 CIN의 발생에 유의한 관계가 있지는 않았지만
CIN은 다른 신독성 약제들에 비해 비교적 일찍 발생
이에 대해서는 보다 많은 대상 환자를 대상으로 한 연구
- 365 -
－ The Korean Journal of Medicine : Vol. 73, No. 4, 2007 －
가 필요할 것으로 생각된다.
(p=1.0). 또한 조영제 사용 전 혈청 크레아티닌이 CIN
이번 연구의 제한점은 연구 대상 환자의 수가 적어
발생에 가장 중요한 위험 요소였다. 뇨 nitrite/크레아티
통계적인 분석에 제한이 있어 추후 대규모의 연구의 결
닌 비(μmol/mg)는 NAC군에서는 투여 전, 후 각각 1.26
과의 뒷받침이 있어야 할 것이다.
±0.57, 1.43±0.64였고, 수액요법군에서는 0.80±0.40, 1.18
본 연구의 결론은 NAC 단독 사용이 수액 단독 사용
±0.60로 두 군 간의 유의한 차이는 없었다. 조영제 노출
만큼이나 신기능 저하 환자에 있어 CIN의 발생을 예방
후 수액용법군에 비해 NAC군에서 FENa는 증가하였다
할 수 있다는 것과 NAC 투여는 NO의 생성을 증가시켜
(p=0.04).
결론 : 단독 경구 NAC 투여 역시 CIN의 예방에 효과
신기능 저하 환자의 신기능을 보호한다는 것이다.
요
적이었다. 이에 따라 수액투여가 금기시 되는 신기능 저
약
하 환자에 있어 CIN의 예방에 NAC 단독요법이 효과적
목적 : 조영제로 인한 신부전(contrast induced nephr-
일 것으로 사료된다.
opathy, CIN)은 신기능 저하 환자에게 있어 급성신부전
중심 단어 : 조영제로 인한 신부전, N-acetylcysteine,
의 중요한 원인 중 하나이다. 이러한 CIN의 예방 방법으
수액요법
로서 N-acetylcysteine (NAC)와 수액 공급 병합요법이
효과적으로 알려져 있다. 그러나 단독 수액요법 또한 예
REFERENCES
방효과가 있다고 보고되고 있다. 이에 저자들은 신기능
저하 환자에게 있어 단독 경구 NAC 투여가 단독 수액
요법과 비교하여 CIN의 예방에 유사한 효과가 있는지,
혈관 확장제인 nitric oxide의 요중 배설에 차이가 있는
지를 비교함으로써 향후 충분한 수액요법을 하기 힘든
경우, 경구 NAC 투여만으로 CIN의 예방이 가능한가를
알아보기 위해 본 연구를 시행하였다.
방법 : 비이온성, 저삼투성 조영제를 이용한 방사선학
적 검사(복부 컴퓨터 단층 촬영 또는 관상동맥 조영술)
가 필요한 27명의 신기능 저하 환자를 대상으로 하였다.
CIN의 정의는 급성 신부전이 발생할 특별한 원인 없이
조영제 사용 전에 비교하여 사용 후 48시간 내에 혈청
크레아티닌이 0.5 mg/dL 이상 증가하는 것으로 정의하
였다. 이 환자들 중 11명은 NAC 600 mg을 하루 두 번
복용시켰고, 16명은 0.45% saline을 1 mL/kg/Hr의 비율
로 조영제를 투여하기 전 12시간 동안과 조영제 사용 후
12시간 동안 투여하였다. 환자들을 대상으로 조영제를
투여하기 전과 투여 후의 혈청 크레아티닌, FENa, 크레
아티닌 청소율을 측정하였다. 그리고 NAC 투여한 5명
과 수액 군의 10명을 대상으로 조영제 사용 전과 사용
48시간 후의 요중 nitrite를 측정하였다.
결과 : 사용한 조영제의 평균 양(100.9±54.8 vs 114.7
± 38 mL;p=0.43) 및 기본 혈청 크레아티닌의 수치는 양
군에서 차이가 없었다(2.31±1.59 vs 2.18±1.4 mg/dL;
p=0.98). CIN의 발생 빈도는 NAC군과 수액요법군에서
18.2%와 12.5%로 두 군 간의 유의할만한 차이가 없었다
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