Amphotericin B 투여에 의한 신장 유해반응 분석
한국임상약학회지 제22권 제4호 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 22, No. 4. 2012 Amphotericin B 투여에 의한 신장 유해반응 분석 이송빈·김태경·고종희·안지현·김성은·석현주·김현아1 연세대학교 세브란스 병원 약무국, 아주대학교 약학대학1 (2012년 11월 28일 접수·2012년 12월 14일 수정·2012년 12월 17일 승인) Analysis of Renal Adverse Reaction Caused by Amphotericin B Song Bin Lee, Tae Kyung Kim, Jong Hee Ko, Ji Hyune Ahn, Sung Eun Kim, Hyun Ju Seok, and Hyunah Kim1 Department of Pharmacy, Yonsei University Healthcare System, 50 Yonsei-ro, Seodeamun-gu, Seoul, 120-752, Korea 1 College of Pharmacy, Ajou University, San-5, Woncheon-dong, Youngtong-gu, Suwon, Korea (Received November 28, 2012·Revised December 14, 2012·Accepted December 17, 2012) Background: Amphotericin B is a mainstay in the treatment of many systemic fungal infections due to its wide antifungal spectrum and low incidence of resistance. However, the use of amphotericin B is limited by its nephrotoxicity. Objectives: The objective of this study was to evaluate the incidence and risk factors of renal adverse drug reactions (ADRs) of conventional amphotericin B (Fungizone®). In addition, we compared the changes of serum creatinine (SCr) between patients who remained conventional amphotericin B and patients who were switched to liposomal amphotericin B after occurrence of renal adverse reactions. Methods: Adult hospitalized patients who reported renal adverse reactions caused by conventional amphotericin B from January 2011 to July 2012 at pharmacovigilance center in Yonsei University Healthcare System included in this study. ADRs scored as ‘doubtful’ in Naranjo probability ADR scale were excluded. We retrospectively analyzed patients’ basic clinical characteristics, concurrent diseases or nephrotoxic drugs in order to find variables that can correlate with occurrence of renal ADRs. Changes in SCr were compared between conventional amphotericin B group and liposomal amphotericin B group. Results: A total of 231 ADRs after administration of conventional amphotericin B in 75 patients were reported to pharmacovigilance center and assessed their severities as ‘possible’, ‘probable’, or ‘definite’. Renal adverse reaction was the most common ADR with incidence rate of 42% (96 of 231 ADRs). Mean change in SCr from baseline was 0.26 mg/dL (change % 37.8) and statistically significant (p=0.000). Simple correlations analysis revealed that the number of concurrent diseases and number of nephrotoxic drugs were positively correlated with changes in SCr, but these results were not statistically significant. Among 43 patients who remained amphotericin B after occurrence of renal ADRs, 27 patients was administered conventional amphotericin B and 16 patients changed to liposomal amphotericin B. Mean change in SCr in amphotericin B group was 0.23 mg/dL (32.75%), whereas mean change in SCr in liposomal amphotericin B group were -0.28 mg/dL (19.38%) and difference between two groups was statistically significant (p=0.003). The numbers of patient with SCr elevation more than 30% were 9 (33.3%) in amphotericin B group and 2 (12.5%) in liposomal amphotericin B group (Odd Ratio=3.50, 95% Confidence Interval 0.65-18.85; p=0.130). Conclusion: An analysis of ADRs due to amphotericin B administration revealed significant mean changes in SCr from baseline. Switching to liposomal amphotericin B showed significant decrease in SCr compared with conventional amphotericin B. □ Key words - Conventional amphotericin B, Liposomal amphotericin B, Changes in serum creatinine 항암 치료, 골수 이식, 장기 이식 등으로 인해 면역력이 저 하된 환자에서 침습성 진균 감염증의 발생 및 이로 인한 사 망률은 지속적으로 증가하고 있다. 이러한 고위험군 환자에 서 정확한 원인균이 감별되기 이전에 예방적으로 항진균제를 투여하거나 항생제로 조절이 되지 않는 발열이 지속되는 경 우 경험적으로 항진균제를 투여하기도 한다.1,2) 현재 임상에서 사용되고 있는 전신 항진균제로는 azole계, echinocandin계, polyene계 약물이 있으며 각각 다른 작용 기 전과 항진균 범위를 가지고 있어 감염 균주 또는 환자 상태 에 따라 선택적으로 사용할 수 있다. Polyene계 약물인 amphotericin B는 진균 세포막의 ergosterol에 결합하여 세포 막의 투과율을 증가시켜 항진균 작용을 나타낸다.3,4) Amphotericin B는 넓은 항진균 스펙트럼과 매우 낮은 내성 Correspondence to : 김현아 아주대학교 약학대학 경기도 수원시 영통구 원천동 산 5 (443-749) Tel: +82-31-219-3453, Fax: +82-31-219-3435 E-mail: [email protected] 340 Amphotericin B 투여에 의한 신장 유해반응 분석 발현율을 장점으로 진균 감염질환에 광범위하게 사용되고 있 다.3-5) 그러나 다양한 유해반응을 유발하며 특히 세뇨관 상피 세포막에 비특이적으로 결합하여 세포막 투과성을 변화시킴 으로써 혈관 수축 작용 및 신혈류가 감소되는 신독성을 나타 낸다.4-6) 이는 amphotericin B의 임상적 유용성을 제한하는 주요한 원인이 된다.4) Liposomal amphotericin B는 amphotericin B의 신독성을 비 롯한 유해반응의 감소를 목적으로 개발되었다.7-9) Liposomal amphotericin B는 ergosterol에 대한 lipid affinity를 증가시켜 정상 세포와 상호작용은 감소시키고 진균 세포에 선택적으로 작용한다. 또한 reticuloendothelial cells과 macrophage와 같 은 체내 면역 세포에 의해 선택적으로 uptake 됨으로써, 진 균 감염이 일어난 곳으로 수송되어 약효는 증가되고 다른 장기에서 나타나는 독성은 최소화되었다.5,10) 기존 연구들은 liposomal amphotericin B 투여시 amphotericin B 투여시와 비 교할 때 유해반응 발현율은 적고 치료 효과는 최소 동등하다 는 결과를 나타내고 있다.9-11) 그러나 liposomal amphotericin B 는 고가의 약제로 사용에 어려움이 있으며4,12) amphotericin B 투여 후 치료에 실패하였거나 유해반응 등의 이유로 투여가 불가능한 경우에만 제한적으로 보험이 적용 가능하다는 한계 점이 있다.13) 본 연구의 목적은 연세대학교 세브란스 병원의 지역약물 감시센터에 보고된 amphotericin B(Fungizone®)의 약물유해반 응 중 신장과 관련한 증상의 빈도를 파악하고, 신장 유해반 응을 일으킨 환자군의 임상적 특징 및 그 위험인자를 분석하 는데 있다. 또한 amphotericin B 사용으로 신장 유해반응이 발생한 환자들에서 liposomal amphotericin B(Ambisome®) 로 제형을 변경시 신기능 변화를 비교하고자 하였다. 이는 amphotericin B 투여 환자에서 신독성의 발생 가능성을 미리 예측하고 이를 미연에 방지함으로써 안전한 약물 사용에 도 움을 줄 수 있을 것이다. 연구 방법 연구 대상 본 연구는 2011년 1월부터 2012년 7월까지 연세대학교 세 브란스 병원 지역약물 감시센터에 보고된 amphotericin B (Fungizone®) 투여와 관련한 유해반응을 나타낸 만 18세 이상 의 환자를 대상으로 하였다. Amphotericin B 투여 기간이 24 시간 이상인 환자를 대상으로, 약물 투여 후 7일 이내에 나타 난 유해반응만을 포함하였다. 유해반응은 Naranjo probability ADR scale로 인과관계를 평가시14), ‘possible’, ‘probable’ 또는 ‘definite’으로 평가된 ADR만을 포함하였고, ‘doubtful’로 평가 된 ADR은 제외하였다. 대상 환자의 전자 의무기록을 바탕으로 다음의 자료들을 후향적으로 수집하였다: 환자의 기본 정보(성별, 나이, 진단 명, 진료과), 신기능에 영향을 줄 수 있는 기저질환의 유무(고 341 혈압, 당뇨병, 만성신장질환, 신세포암 등), 신기능에 영향을 줄 수 있는 병용 약물의 투여 여부(acyclovir, aminoglycosides, carboplatin, cisplatin, cyclosporine, furosemide, ganciclovir, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, rifampicin, tacrolimus, vancomycin, co-trimethoxazole 등), amphotericin B 투여 정보(제 형, 적응증, 용량, 축적 용량, 투여 기간) 평가 변수 Amphotericin B 투여와 관련한 신기능을 평가하기 위해 혈청 크레아티닌(serum creatinine: SCr)의 변화를 측정하여 이를 비교하였다. 측정 시점에 따른 각 SCr의 정의는 다음 과 같다. • SCr1: amphotericin B 투여 직전 측정된 SCr • SCr2: 유해반응 보고 당시 측정된 SCr • SCr3: amphotericin B 또는 liposomal amphotericin B 투 여 종료 시 측정된 SCr 신독성은 amphotericin B 투여 후 측정된 SCr이 투여 전 SCr 에 비해 30% 이상 증가한 것으로 정의하였다.15) Amphotericin B 투여에 의한 신기능 변화는 SCr1, SCr2를 비교하였으며 liposomal amphotericin B로 변경 후 신기능의 변화는 SCr2, SCr3를 비교하였다. 통계분석 각 환자군의 특성을 비교하기 위하여 연속형 변수 분석의 경우 student t-test, 범주형 변수 분석에 대해서는 chi-square test를 이용하였다. Amphotericin B 및 liposomal amphotericin B 각 약물의 투여 직전과 이후의 SCr 변화를 비교하기 위하 여 paired t-test를, amphotericin B군과 liposomal amphotericin B군 간의 SCr 변화를 비교하기 위하여 student t-test를 사용 하였다. Chi-square test를 통해 두 군의 신기능 저하에 대한 odds ratio(OR)를 산출하였다. Amphotericin B의 투여 기간 과 축적 용량, 기저 질환, 병용 약제 등의 위험인자와 신독성 의 상관성 분석은 simple correlation analysis를 이용하였다. 통계분석은 SPSS Statistics 18.0 version을 사용하였고, P값이 0.05 미만인 경우를 통계학적으로 유의하다고 판단하였다. 연구 결과 대상 환자의 특성 2011년 1월부터 2012년 7월까지 연세대학교 세브란스 병 원 지역약물 감시센터에 보고된 amphotericin B 투여 관련하 여 인과 관계가 possible 이상으로 평가된 유해반응은 231건 이었다. 그 중 신장 유해반응은 96건(42%)으로 가장 많았으 며, 전신반응(82건, 35%), 소화기계 반응(25건, 11%) 순서로 나타났다(Figure 1). 신장과 관련한 유해반응 보고 항목에는 SCr 증가, 혈중 요소 질소 증가, 저칼륨혈증, 콩팥기능장애 342 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 22, No. 4, 2012 Fig. 1. Number ofAdverse Drug Reactions after Amphotericin B Administration. Table 1. Baseline Characteristics (n=73) Variables Number (%) Male 50 (68.5%) Female 23 (31.5%) Age (years, Mean±SD) 57.7±14.0 Gender Acute lymphoblastic leukemia Diagnosis 5 (6.8%) Acute myeloid leukemia 12 (16.4%) Multiple myeloma 8 (11.0%) Chronic myeloid leukemia 1 (1.4%) Non-hodgkin's lymphoma 17 (23.3%) Other hematology 7 (9.6%) Solid tumor 6 (8.2%) Infections 13 (17.8%) Other 4 (5.5%) Fever spiking 등이 포함되었다. 신장 유해반응 231건 중 환자당 한가지 이상의 유해반응을 나타냈으므로, 실제 신장 유해반응을 나타낸 환자 수는 75명 이었다. 그 중 amphotericin B 투여 기간이 24시간 미만이어 서 그로 인한 신기능 변화를 평가하기 어려울 것으로 간주된 환자 2명을 제외한 73명 환자가 연구에 포함되었으며, 기본 정보는 Table 1에 나타내었다. 평균 연령은 57.7±14.0세이었으 며, 남자 50명(68.5%), 여자23명(31.5%)이었다. Amphotericin B 사용 적응증은 발열 등으로 인한 경험적 항생제 치료가 25명 (34.2%)으로 가장 많았고, 진균 감염 폐렴 23명(31.5%), 폐렴 14명(19.2%) 순이었다. 신장 유해반응이 나타난 73명 중 29명(39.7%)은 azole계 항 진균제로, 1명(1.4%)은 echinocandin계 항진균제로 변경하였다. 그 외 43명(58.9%)은 amphotericin B 투여를 유지하였는데, 이 중 27명은 amphotericin B를 유지하였고, 16명은 liposomal amphotericin B로 제형을 변경하였다. 25 (34.2%) Fungal pneumonia Indication of amphotericin Pneumonia B Fungal infection Prophylaxis 23 (31.5%) 14 (19.2%) 10 (13.7 %) 1 (1.4%) Number of comorbidity (mean±SD) 0.77±0.76 Number of nephrotoxic drugs (mean±SD) 2.25±1.40 Amphotericin B administration duration (days, mean±SD) 13.0±15.7 Cumulative dose (mg, mean±SD) Serum creatinine (mg/dL, mean±SD) 660.6±550.9 0.78±0.27 Amphotericin B 신장 유해반응분석 Amphotericin B 투여 후 신장 유해반응을 나타낸 대상 환 자 73명의 amphotericin B 치료직전과 유해반응 보고 당시를 비교한 SCr 변화는 다음과 같다. 약물 투여 직전의 SCr(SCr1) 의 평균값은 0.78 mg/dL, 유해반응 보고 당시 SCr(SCr2)의 평 균값은 1.05 mg/dL으로 평균 0.26 mg/dL(변화비율 37.87%, 95% CI 24.27-51.42) 증가하였으며 통계적으로 유의한 차이 (p=0.000)를 나타냈다(Table 2). 총 73명의 대상 환자 중 amphotericin B 투여 후 SCr이 30% 이상 증가하여 신독성으로 판정된 환자는 28명(38.4%) 이었으며, 이들의 평균 나이는 54.3±13.7세였고, 평균 11.8일 에 걸쳐 평균 670.9 mg을 투여 받았다(Table 3). 전체 대상 Table 2. Changes in Serum Creatinine (SCr) after Amphotericin B Administration (n=73) Value SCr1 (mg/dL) SCr2 (mg/dL) ∆SCr (mg/dL) ∆SCr (%) p-value Mean±SD 0.78±0.27 1.05±0.52 0.27±0.43 37.87 0.000 Amphotericin B 투여에 의한 신장 유해반응 분석 343 Table 3.Characteristics of Patients with Amphotericin B-Related Nephrotoxicity (n=28) Value Age (year) Duration (days) Cumulative Dose (mg) Mean±SD 54.3±13.7 11.8±9.3 670.9±542.1 Table 4. Correlation Coefficients for Association Between Variables and Changes in Serum Creatinine Correlation Coefficient p-value Duration (days) -0.120 0.313 Cumulative dose (mg) -0.154 0.194 Number of comorbidity 0.016 0.892 Number of nephrotoxic drugs 0.019 0.872 Variables 환자와 비교 하였을 때 평균 나이는 3.4세 적었고 평균 투여 기간은 1.2일 짧았으며 평균 축적 용량은 10.3 mg 많았다. Amphotericin B 신장 유해반응의 위험인자 분석 Amphotericin B 의 신장 유해반응에 영향을 주는 위험인 자를 확인하기 위하여 약물 투여 후 유해반응 보고 시점까 지의 SCr 변화량(SCr2-SCr1)과 네가지 변수(약물 투여기간, 축적 용량, 신기능에 영향을 줄 수 있는 기저질환의 수, 병 용 신독성 약물의 수)를 포함한 simple correlation analysis를 실시하였다. 그 결과 SCr의 변화량은 병용 신독성 약물의 수 및 기저 질환의 수 와 양의 상관관계를 나타냈으며, 약물 투여기간과 축적 용량은 음의 상관관계를 나타냈으나, 이는 통계학적으로 유의하지 않았다(Table 4). Amphotericin B군과 Liposomal amphotericin B군의 신독성 비교 신장 유해반응 보고 이후 총 43명(58.9%)의 환자는 amphotericin B 투여를 유지하였으며, 이 중 27명은 amphotericin B를 유지하였고, 16명은 liposomal amphotericin B로 제형을 변경하였다. 제형을 변경한 16명 중 9명(60%)이 투여불가(SCr Table 5. Baseline Characteristics between Fungizone® and Ambisome® Fungizone® (n=27) Ambisome® (n=16) Male 18 11 Female 9 5 Variables Gender Age (years, mean±SD) Diagnosis 59.41±13.69 54.37±14.01 Acute lymphoblastic leukemia 1 4 Acute myeloid leukemia 2 3 Multiple myeloma 6 0 Non-hodgkin's lymphoma 5 2 Other hematology 4 1 Solid tumor 6 0 Infections 3 3 p-value 1.100 0.255 0.010 Other 0 3 Fever spiking 13 2 Fungal pneumonia 7 5 Pneumonia 7 4 Fungal infection 0 4 Prophylaxis 0 1 Number of comorbidity (mean±SD) 0.81±0.79 0.81±0.75 0.992 Number of nephrotoxic drugs(mean±SD) 2.19±1.30 2.06±1.12 0.755 Indication of amphotericin B Duration (days, mean±SD) Cumulative dose (mg, mean±SD) Serum creatinine (mg/dL, mean±SD) 0.000 5.26± 3.0 9.3±5.8 0.017 286.9±162.4 647.5±529.2 0.004 0.78±0.28 0.90±0.27 0.177 344 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 22, No. 4, 2012 Table 6.Changes of Serum Creatinine (SCr) between Fungizone® and Ambisome® Group Fungizone® (n=27) Ambisome® (n=16) SCr2 (Mean±SD) 0.97±0.42 1.36±0.72 SCr3 (Mean±SD) 1.20±0.61 1.08±0.57 ∆SCr 0.23±0.52 -0.28±0.53 ∆SCr (%) 32.75 -19.38 Number of patients with nephrotoxicity (%) 9 (33.3%) 2(12.5%) 증가가 2.5 mg/dL 이상시)를 사유로, 7명(40%)이 치료실패(7일 이상 또는 축적용량 500 mg 이상 투여했음에도 증상이 지속 되거나 악화)를 사유로 변경하였다. 두 군의 나이, 성별, 기저 질환의 수, 병용 신독성 약물의 수, 치료직전 SCr(SCr1)에는 모두 유의한 차이가 없었다. 두 군의 진단명과 amphotericin B 사용 적응증에는 유의한 차이가 있었으며 투여 기간과 축적 용량은 liposomal amphotericin B군에 비해 amphotericin B 군 에서 유의하게 적은 것을 확인할 수 있었다(Table 5). Amphotericin B군(27명)과 liposomal amphotericin B군(16명) 의 신기능 변화 양상은 Table 6에 나타나있다. Amphotericin B 군에서 SCr2의 평균값은 0.97 mg/dL, SCr3의 평균값은 1.20 mg/dL으로 평균 0.23 mg/dL(32.75%, 95% CI 11.37-58.28) 증가하였다. Liposomal amphotericin B군에서 SCr2의 평균값 은 1.36 mg/dL, SCr3의 평균값은 1.08 mg/dL으로 평균 0.28 mg/dL(19.38%, 95% CI -29.04-1.34) 감소하였으며 통계 학적으로 유의하였다(p=0.003). 유해반응 보고 이후 SCr 이 30% 이상 증가하여 신독성으로 판정된 환자는 amphotericin B군에서 총 9명(33.3%), liposomal amphotericin B군에서 총 2명(12.5%)으로 liposomal amphotericin B군이 신독성 측면 에서 더 안전한 것으로 나타났으나(OR=3.50, 95% CI 0.6518.85), 이는 통계학적으로 유의하지 않았다(p=0.130). 고찰 및 결론 본 연구에서는 amphotericin B에 의한 유해반응 중 신장 유해반응의 발현 정도 및 그와 관련한 위험인자를 분석하고, amphotericin B의 제형 변경에 따른 신독성 발현여부에 대해 분석하였다. 원내 amphotericin B 투여와 관련하여 보고된 유해반응 중 42%가 신장 유해반응이었으며, 가장 빈번하게 발생하였다. 이 중 28명(38.4%)이 치료 전과 비교하여 치료 후 SCr 이 30% 이상 상승한 것으로 정의한 신독성으로 판 정되었다. 신독성의 판정 여부와 관계 없이 전체 대상 환자 의 amphotericin B 투여 전·후 평균 SCr을 비교하였을 때 유의하게 증가된 양상을 나타냈다. 또한 simple correlation analysis을 이용하여 amphotericin B에 의한 신장 유해반응에 영향을 주는 위험인자를 분석해 본 결과 기저 질환 및 신독 성을 일으킬 수 있는 병용 약물의 수가 양의 상관관계를 나 타났으나 이는 통계학적으로 유의한 결과는 아니었다. 유해 Odd Ratio (95 % CI) p-value 0.003 3.50(0.65-18.85) 0.13 반응 보고 이후 amphotericin B를 유지한 경우 SCr이 평균 0.23 mg/dL 증가하였으나 liposomal amphotericin B으로 변 경한 경우 SCr 평균 0.28 mg/dL 감소하였으며, 신독성은 amphotericin B군에서 33.3%, Liposomal amphotericin B군에 서 12.5%로 나타나 liposomal amphotericin B군이 신장유해 반응 및 신독성이 더 낮은 결과를 나타내었다. Amphotericin B로 인한 신독성은 환자의 사망률을 높이고, 입원 기간을 연장시키며, 의료 비용을 증가시킨다.16) 따라서 amphotericin B 투여로 인한 신독성 발생을 미연에 예방하는 것이 중요하다. 이는 약물 투여 전 환자의 신기능과 위험인자 를 파악하고, 투여 중 주기적으로 신기능 모니터링을 실시함으 로써, 그 위험을 최소화할 수 있다. 국내외에서는 amphotericin B의 신독성 및 그에 대한 위험인자와 liposomal amphotericin B 제형의 신독성에 대한 연구들이 시행되어 왔다.17-19) Bates 등은 amphotericin B를 투여받은 643명의 환자를 대상으로 신장 유해반응의 위험인자에 대해 연구했으며 성별(남자), 치 료 기간 및 축적 용량, 중환자실 입실 여부, cyclosporine 병 용 투여 등이 amphotericin B의 신장 유해반응과 상관관계를 가진다는 것을 밝혔다.17) 또한 이러한 위험인자 분석을 통해 amphotericin B로 인한 급성신부전 발생 위험을 예측할 수 있 는 규칙을 만들 수 있고, 이를 통해 amphotericin B 투여 환자 의 사망률을 줄이고 급성신부전으로 인한 경제적 비용을 줄일 수 있다고 언급하고 있다.17) 본 연구에서도 amphotericin B에 의해 발생한 전체 유해반응 중 신장 관련 유해반응이 가장 빈 번하게 발생하였으며, 약물투여와 관련한 유의한 SCr의 변화 를 확인할 수 있었다. 그러나 amphotericin B의 신장유해반 응과 관련이 있다고 고려된 네가지 변수(약물 투여기간 및 축적 용량, 기저 질환의 수, 병용 신독성 약물의 수)에 대해 서 상관분석을 실시하였을때, 통계학적으로 유의한 결과를 나타내지 못했다. 이는 다른 연구와 비교시 상대적으로 적은 환자수를 포함했기 때문인 것으로 생각된다. Hamill RJ 등이 수행한 연구에서, liposomal amphotericin B는 conventional amphotericin B에 비해 최소한 동등한 효과 를 나타내면서 신장 유해반응을 비롯한 유해반응 발현 비율은 유의하게 적은 것이 밝혀졌다.18) 또한 약물 유해반응 등의 사 유로 인해 치료를 중단해야 하는 비율은 amphotericin B(3.5%) 와 liposomal amphotericin B(2.1%)가 유사하게 나타났으나, 신 기능이 저하된 환자에게는 신장 보호를 위해 liposomal 제형 Amphotericin B 투여에 의한 신장 유해반응 분석 을 투여할 것을 권장하고 있다. 다른 여러 연구에서도, 신기능 저하가 나타난 환자에서 liposomal 제형으로 변경함으로써 신 기능 악화를 예방할 수 있다는것을 예상할 수 있었다.17-18), 20) 본 연구에서도 liposomal amphotericin B의 제형 변경 시 SCr 변화 및 신독성의 발현 정도가 감소되는 것을 확인할 수 있었 다. 그러나 국내에서 liposomal amphotericin B(Ambisome®) 는 amphotericin B를 7일 이상 또는 축적 용량 500 mg 이상 투여하였으나 증상이 지속 또는 악화되어 치료 실패로 간주 되는 경우, 또는 amphotericin B 투여 후 SCr이 2.5 mg/dL 이상으로 증가하였거나 baseline SCr에 비해 2배 이상 증가 하여 투여가 불가능하다고 판단되는 경우에 한해서 보험 급 여가 인정된다는 제한점이 있다.12) 따라서 기존의 신기능 저 하 환자 혹은 amphotericin B 투여로 인해 신기능이 저하된 환자에서 적극적인 제형 변경이 용이하지 않은 실정이다. 본 연구는 다음과 같은 한계점이 있다. 지역약물 감시센터 에 보고된 유해반응은 강제성이 아닌 자발적 보고만을 포함 하고 있으므로, 실제 amphotericin B 투여로 신기능이 악화 되었음에도 불구하고 유해반응이 보고되지 않은 환자들은 포 함되지 못했을 가능성이 있다. 또한 신기능을 평가하기 위하 여 빈번하게 사용되는 SCr이 다른 요소들에 의하여 영향을 받을 수 있다는 점도 한계점이라 할 수 있다. 향후 대규모 환자를 대상으로 한 전향적 연구를 통하여 amphotericin B의 적절한 제형 선택을 통한 적극적인 약물 요법 가이드라인에 대한 고찰이 필요할 것으로 사료되며 본 연구가 그에 대한 기초 연구로써 활용될 수 있을 것으로 기대된다. 참고문헌 1. 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