Störungen der Balance zwischen vasodilatativen und vasokonstriktiven

Störungen der Balance zwischen vasodilatativen und vasokonstriktiven
Mediatoren während des extrakorporalen Kreislaufs bei Neugeborenen
Von der Medizinischen Fakultät
der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule Aachen
zur Erlangung des akademischen Grades
einer Doktorin der Medizin
genehmigte Dissertation
vorgelegt von
Verena Marcinkowski geb. Seebach
aus
Siegburg
Berichter: Frau Professorin
Dr.med. Marie-Christine Seghaye
Herr Universitätsprofessor
Dr.med. Götz von Bernuth
Tag der mündlichen Prüfung: 15. Dezember 2009
Diese Dissertation ist auf den Internetseiten der Hochschulbibliothek online
verfügbar.
Meiner Familie
in Dankbarkeit gewidmet
INHALTSVERZEICHNIS
VERWENDETE ABKÜRZUNGEN .................................................................... III
1. EINLEITUNG ...................................................................................................1
1.1 Problembereich..................................................................................... 1
1.2 Angeborene Herzfehler......................................................................... 2
1.2.1 Transposition der großen Arterien (TGA) ........................................2
1.2.2 Totale Lungenvenenfehleinmündung (TAPVC)...............................4
1.2.3 Ventrikelseptumdefekt (VSD) ..........................................................5
1.3 Der extrakorporale Kreislauf (EKK)....................................................... 6
1.3.1 Aufbau des EKK ..............................................................................6
1.3.2 Einfluss auf den Organismus ..........................................................6
1.4 Vasoaktive Mediatoren ....................................................................... 10
1.4.1 Stickstoffmonoxid (NO) .................................................................10
1.4.2 Vasopressin ..................................................................................22
2. ZIELSETZUNG ..............................................................................................35
3. METHODIK ...................................................................................................36
3.1 Patienten und klinische Betreuung ..................................................... 36
3.1.1 Patienten .......................................................................................36
3.1.2 Präoperative Therapie...................................................................37
3.1.3 Anästhesie-Protokoll und EKK-Protokoll .......................................38
3.1.4 Postoperative Therapie und Überwachung ...................................39
3.2 Laboruntersuchungen ......................................................................... 40
3.2.1 Probenentnahme und Bearbeitung ...............................................40
3.2.2 Stickstoffmonoxidbestimmung.......................................................41
3.2.3 Vasopressinbestimmung ...............................................................41
3.3 Statistik ............................................................................................... 42
4. ERGEBNISSE................................................................................................43
4.1 Klinische Ergebnisse .......................................................................... 43
4.1.1 Perioperative Daten.......................................................................43
4.1.2 Postoperative Daten......................................................................44
4.2 Laborergebnisse ................................................................................. 45
4.2.1 Perioperative Plasmaspiegel von Nitrat und Nitrit .........................45
4.2.2 Perioperative Plasmaspiegel von Vasopressin .............................46
4.3 Beziehung zwischen dem EKK und den klinischen Ergebnissen........ 46
I
4.4 Beziehung zwischen dem EKK und den vasoaktiven Mediatoren ...... 47
4.4.1 EKK und Stickstoffmonoxid (NO) ..................................................47
4.4.2 EKK und Vasopressin ...................................................................47
4.5 Beziehung zwischen den vasoaktiven Mediatoren und den klinischen
Ergebnissen.............................................................................................. 48
4.5.1 Stickstoffmonoxid (NO) und Klinik.................................................48
4.5.2 Vasopressin und Klinik ..................................................................49
5. DISKUSSION ................................................................................................50
5.1 Einfluss der Herzoperation mit EKK auf die Herz-Kreislauffunktion.... 50
5.2 Freisetzung der vasoaktiven Mediatoren durch den EKK ................... 52
5.2.1 Einfluss der Herzoperation mit EKK auf die Freisetzung von
Stickstoffmonoxid (NO) ..........................................................................52
5.2.2 Einfluss der Herzoperation mit EKK auf die Freisetzung von
Vasopressin ...........................................................................................55
5.3 Beziehung zwischen den Plasmaspiegeln der vasoaktiven Mediatoren
und den postoperativen Komplikationen................................................... 58
5.3.1 Stickstoffmonoxid (NO) bei Neugeborenen nach EKK ..................58
5.3.2 Vasopressin bei Neugeborenen nach EKK ...................................59
5.4 Schlussfolgerung ................................................................................ 61
6. ZUSAMMENFASSUNG ....................................................................................63
7. LITERATURVERZEICHNIS ...............................................................................64
8. ANHANG ......................................................................................................84
II
Verwendete Abkürzungen
AAZ
Aortenabklemmzeit
AChE
Acetylcholinesterase
ACTH
Adrenocorticotropes Hormon
ADH
Antidiuretisches Hormon, Adiuretin = Arginin-Vasopressin (AVP)
AI
Aorteninsuffizienz
AK
Aortenklappe
ANF = ANP
Atrialer natriuretischer Faktor = atriales natriuretisches Peptid
AQP-2, AQP-3
Aquaporin-2-Kanal, Aquaporin-3-Kanal
ASD
Vorhofseptumdefekt
AST = GOT
Aspartat-Aminotransferase = Glutamat-Oxalacetat-Transaminase
ATP
Adenosintriphosphat
AV-Block
Atrioventrikulärer Block
AVP
Arginin-Vasopressin = Antidiuretisches Hormon (ADH), Adiuretin
AVSD
Atrioventrikulärer Septumdefekt
Bcl-2
B-cell lymphoma 2 Protein
cAMP
Zyklisches Adenosinmonophosphat
cGMP
Zyklisches Guanosinmonophosphat
CLS
Capillary leak syndrome
Cox-2
Cyclooxygenase 2
CRH
Corticotropin releasing hormone
CVVH
Kontinuierliche veno-venöse Hämofiltration
DAG
Diacylglycerin
DIC
Disseminated intravascular coagulation = Disseminierte intravasale Gerinnung
D-TGA
Dextro-TGA, komplette TGA
EAT
Ektope atriale Tachykardie
ECMO
Extrakorporale Membranoxygenierung
EIA
Enzymgekoppelter Immunadsorptionstest = enzyme linked immunosorbent assay (ELISA)
EKG
Elektrokardiogramm
EKK
Extrakorporaler Kreislauf
ELISA
Enzyme linked immunosorbent assay = Enzymgekoppelter Immunadsorptionstest (EIA)
ER
Endoplasmatisches Retikulum
ES
Extrasystole
GABA
γ-Aminobuttersäure
GPCR
G-Protein-gekoppelter Rezeptor
H
+
Wasserstoffion
III
Hb
Hämoglobin
HF
Herzfrequenz
HK
Herzkatheteruntersuchung
HLM
Herzlungenmaschine
HMV
Herzminutenvolumen
HSP
Hitzeschockprotein
HWZ
Halbwertszeit
IFNγ
Interferon γ
IL
Interleukin
IL-1
Interleukin 1
IL-6
Interleukin 6
IP3
Inositoltrisphosphat
IQR
Interquartile range = Interquartilsabstand
ISTA
Aortenisthmusstenose
KATP
ATP-sensitive Kaliumkanäle
LA
Linker Vorhof
LPS
Lipopolysaccharide
L-TGA
Laevo-TGA, korrigierte TGA
LV
Linker Ventrikel
MAD
Mittlerer arterieller Blutdruck
MKE
Mitralklappenersatz
MOV
Multiorganversagen
mRNA
Messenger RNA
NADP
Nicotinsäureamid-Adenin-Dinucleotid-Phosphat
NMDA-Rezeptor
Durch N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) und Glutamat aktivierbarer
Ionenkanal
NO
Stickstoffmonoxid
NO
+
Nitrosoniumion
NO
-
Nitroxylanion
˙NO2
Stickstoffdioxid
−
NO2
Nitrit
−
NO3
Nitrat
NOS
Stickstoffmonoxidsynthase
NOS 1 = nNOS
Neuronale Stickstoffmonoxidsynthase
NOS 2 = iNOS
Induzierbare Stickstoffmonoxidsynthase
NOS 3 = eNOS
Endotheliale Stickstoffmonoxidsynthase
O2
Sauerstoff
−
O2
ONOO
Superoxid
-
Peroxynitrit
OTR
Oxytocinrezeptor
PDA
Persistierender Ductus arteriosus
PFO
Persistierendes Foramen ovale
IV
PKC
Proteinkinase C
PLA2
Phospholipase A2
PLC(β)
Phospholipase C(β)
RA
Rechter Vorhof
RBF
Renal blood flow
RNS
Reactive nitrogen species = reaktive Stickstoffarten
ROS
Reactive oxygen species = reaktive Sauerstoffarten
RSB
Rechtsschenkelblock
RV
Rechter Ventrikel
SaO2
Arterielle Sauerstoffsättigung
SON
Nucleus supraopticus
SR
Sinusrhythmus
SVES
Supraventrikuläre Extrasystole
SVT
Supraventrikuläre Tachykardie
TGA
Transposition der großen Arterien
TGF-β 1
Transforming growth factor β 1 = transformierender Wachstumsfaktor β 1
TNFα
Tumornekrosefaktor α
V1R
Vasopressinrezeptor 1
V2R
Vasopressinrezeptor 2
V3R = V1bR
Vasopressinrezeptor 3 = Vasopressinrezeptor 1b
VEGF
Vascular endothelial growth factor
VES
Ventrikuläre Extrasystole
VSD
Ventrikelseptumdefekt
VT
Ventrikuläre Tachykardie
ZVD
Zentraler Venendruck
ZVK
Zentraler Venenkatheter
V
1. EINLEITUNG
1. Einleitung
Zu Beginn des ersten Kapitels wird die der Arbeit zu Grunde liegende Problematik kurz erläutert und im Folgenden werden wichtige Grundlagen für das
bessere Verständnis dieser Studie dargestellt.
1.1 Problembereich
Kinder, die unter einem angeborenen Herzfehler leiden, müssen häufig am offenen Herzen operiert werden. Die Verwendung einer Herz-Lungen-Maschine
(HLM) zur Herstellung eines extrakorporalen Kreislaufs (EKK) während der
Operation macht solche intrakardialen Eingriffe erst möglich.
Allerdings ist der kindliche Organismus dabei vielfältigen Belastungen ausgesetzt, welche zu teilweise schweren perioperativen Komplikationen führen
können.
Auf der einen Seite stellt der Herzfehler an sich eine Belastung besonders für
das kindliche Herz-Kreislaufsystem und die Lunge dar, weil z.B. durch defekte
Klappen, Shuntvolumina oder Stenosen die Effektivität der Herzarbeit stark
herabgesetzt ist.
Auf der anderen Seite bringen der große operative Eingriff und insbesondere
auch der Einsatz der HLM zusätzliche Belastungsfaktoren mit sich. So wird
durch den Kontakt des Blutes mit Fremdoberflächen eine Vielzahl biochemischer Interaktionen ausgelöst. Es kommt zu einer Komplementaktivierung und
einer Ausschüttung verschiedener Mediatoren, die zu einer unspezifischen Entzündungsreaktion
führen.
Diese
Entzündungsreaktion,
auch
systemic
inflammatory response syndrome (SIRS) genannt, äußert sich klinisch vor allem
als capillary leak syndrome mit Wassereinlagerungen im gesamten Körper
(Anasarka, Lungenödem) (Seghaye et al., 1993). In diesem Zusammenhang ist
eine Veränderung des Gleichgewichtes zwischen vasokonstriktiven und vasodilatativen Mediatoren von besonders großer Bedeutung. Die körpereigene
Ausschüttung bzw. die therapeutische Applikation dieser Stoffe kann die Funktion von Herz-Kreislauf-System und Lunge verbessern oder auch zusätzlich
belasten. Schon geringe Verschiebungen können gravierende Einflüsse auf den
postoperativen klinischen Verlauf haben.
1
1. EINLEITUNG
Nur durch ein besseres Verständnis dieser komplexen Wechselwirkungen zwischen Organismus, Herzfehler, EKK und Komplikationen können präventive
und therapeutische Ansätze entwickelt werden, die den perioperativen Verlauf
günstig beeinflussen.
In dieser Studie wird daher die Ausschüttung des vasokonstriktiv wirkenden
Faktors Vasopressin (ADH, Antidiuretisches Hormon) und des vasodilatativ wirkenden Faktors Stickstoffmonoxid (NO) bei Neugeborenen, die unter Einsatz
des EKK am offenen Herzen operiert werden, untersucht. Dabei wird auch ein
möglicher Zusammenhang zwischen veränderten Plasmakonzentrationen dieser Stoffe und postoperativen Komplikationen diskutiert.
1.2 Angeborene Herzfehler
Die Neugeborenen, welche in diese Studie einbezogen wurden, litten an unterschiedlichen angeborenen Herzfehlern. Zum Teil lag auch eine Kombination
mehrerer Vitien vor. Im Folgenden sind die Wichtigsten dieser Herzfehler erläutert.
1.2.1 Transposition der großen Arterien (TGA)
Bei der Transposition der großen Arterien kommt es durch eine Rotationsstörung des embryonalen Herzens zu einer ventrikulo-arteriellen Diskordanz.
Somit entspringen die Aorta aus dem rechten Ventrikel und die Pulmonalarterie
aus dem linken Ventrikel.
Die dextro-TGA (d-TGA, komplette TGA) ist mit 11% aller angeborenen Vitien
der häufigste zyanotische Herzfehler und tritt bei Jungen in etwa doppelt so
häufig auf wie bei Mädchen. Ca. 1/3 der Patienten mit d-TGA leidet an assoziierten Fehlbildungen (Ventrikelseptumdefekt, Pulmonalstenose, Aortenisthmusstenose oder Mitralstenose); in diesen Fällen spricht man von einer komplexen
d-Transposition.
Die ventrikulo-arterielle Diskordanz hat eine Parallelschaltung von Körper- und
Lungenkreislauf zur Folge. Intrauterin wird die Entwicklung der Feten dadurch
noch nicht beeinträchtigt, da die Lunge kaum durchblutet wird und die Sauerstoffanreicherung über die Nabelschnur erfolgt. Ab der Geburt aber sind die
2
1. EINLEITUNG
Kinder auf Verbindungen zwischen den beiden Kreisläufen angewiesen. Daher
erfolgt nach Diagnosestellung sofort eine intravenöse Prostaglandin E1-Zufuhr,
um den Ductus arteriosus offen zu halten. Sind die intrakardialen Shunts (VSD,
ASD) nicht ausreichend groß, wird mittels Herzkatheter eine Ballonatrioseptostomie (Rashkind-Manöver) durchgeführt. Neben einer zunehmenden
Zyanose fallen die Kinder durch ausgeprägte Tachykardie und Dyspnoe auf,
was im Extremfall schon in den ersten Tagen zu Azidose, Schock und globaler
Herzinsuffizienz führen kann. Ohne die Durchführung einer Korrekturoperation
beträgt die Letalität innerhalb des ersten Lebensjahres 90%.
Der Korrektureingriff sollte innerhalb der ersten zwei Lebenswochen des Neugeborenen durchgeführt werden, da sonst die Muskelmasse des linken
Ventrikels so stark abgenommen hat, dass er nicht mehr die Funktion des
Systemventrikels erfüllen kann. Heute wird in der Regel die arterielle SwitchOperation nach Jatene durchgeführt. Dabei werden Aorta, Pulmonalarterie und
Koronararterien umgepflanzt, so dass physiologische Verhältnisse geschaffen
werden und die beiden Kreisläufe in Reihe geschaltet sind. (Apitz, 2002; Pschyrembel, 2001; Schumacher et al., 2001; Sitzmann, 2002)
Abb. 1.1: Transposition der großen Gefäße mit assoziiertem VSD
3
1. EINLEITUNG
Abb. 1.2: Korrekturoperation der TGA
1.2.2 Totale Lungenvenenfehleinmündung (TAPVC)
Die totale Lungenvenenfehleinmündung (TAPVC, total anomalous pulmonary
venous connection) bezeichnet die abnorme Mündung sämtlicher Pulmonalvenen in den rechten Vorhof bzw. in venöse Gefäße, die mit dem rechten
Vorhof in Verbindung stehen. Sie macht ca. 1% aller angeborenen Herzfehler
aus. Der System-Kreislauf wird nur über einen obligat vorhandenen Vorhofseptumdefekt (ASD) und in 25% der Fälle über einen persistierenden Ductus
arteriosus (PDA) mit Blut versorgt (Rechts-Links-Shunt). In der Regel vereinigen sich die Pulmonalvenen retrokardial, hinter dem linken Vorhof zu einem
pulmonalvenösen Sammelgefäß. Je nach Verlauf dieser abnormen Gefäße unterscheidet man den suprakardialen Typ (ca. 55%) vom kardialen Typ (ca. 30%)
und vom infrakardialen Typ (ca. 13%). Selten treten auch Mischformen dieser
drei TAPVC-Formen auf.
Die Klinik der Kinder mit TAPVC ist vor allem abhängig vom Ausmaß der pulmonalvenösen Obstruktion sowie von der Größe des Shuntvolumens durch den
ASD. Neben einer Tachypnoe und einer meist leicht ausgeprägten Zyanose
4
1. EINLEITUNG
findet man eine Herzinsuffizienz, die meist bis zum Ende des ersten Lebensmonats zur kardialen Dekompensation führt.
Bei restriktivem ASD muss gegebenenfalls eine palliative Ballonatrioseptostomie (Rashkind-Manöver) durchgeführt werden.
Therapie der Wahl ist eine Korrekturoperation, die im Neugeborenenalter
durchgeführt wird, da sonst der linke Ventrikel zu viel Muskelmasse abbaut und
der Drucksituation des Systemkreislaufs nicht mehr standhalten kann. Man
anastomosiert das pulmonalvenöse Sammelgefäß mit dem linken Vorhof, verschließt den ASD und führt ggf. eine Ligatur der abführenden Systemvenen
durch. Ohne eine solche Korrekturoperation ist die Prognose dieses Herzfehlers
sehr schlecht: Nur 20% der Kinder überleben das erste Lebensjahr. (Apitz,
2002; Pschyrembel, 2001; Schumacher et al., 2001; Sitzmann, 2002)
1.2.3 Ventrikelseptumdefekt (VSD)
Die häufigste Form eines Herzfehlers ist der Ventrikelseptumdefekt (VSD).
Mehr als 25% aller angeborenen Herzfehler sind isolierte VSD. Sehr häufig findet man ihn aber auch in Kombination mit komplexeren Vitien (z.B. als Teil der
Fallot-Tetralogie, bei der TGA, Aortenisthmusstenose oder Pulmonalatresie).
Aufgrund der deutlich höheren Widerstände im Systemkreislauf im Vergleich
zum Lungenkreislauf kommt es zu einem Links-Rechts-Shunt durch den Defekt
in der Herzkammerscheidewand. Abhängig von der Größe des Defektes und
damit vom Shuntvolumen wird der rechte Ventrikel druckbelastet und der linke
Ventrikel volumenbelastet. Bei lang andauerndem großen links-rechts-Shunt
steigt der pulmonale Widerstand an, und es kann zu einer fixierten pulmonalen
Hypertonie mit Shuntumkehr (sogenannte Eisenmenger Reaktion) kommen,
wodurch der Herzfehler inoperabel wird.
Keines der Neugeborenen dieser Studie wurde allein wegen eines Ventrikelseptumdefekts operiert; der VSD war hier immer Teil eines komplexen Vitiums
und wurde im Rahmen der durchgeführten Korrekturoperation verschlossen.
(Apitz, 2002; Pschyrembel, 2001; Schumacher et al., 2001; Sitzmann, 2002)
5
1. EINLEITUNG
1.3 Der extrakorporale Kreislauf (EKK)
Im Folgenden wird kurz erklärt, wie eine Herz-Lungen-Maschine aufgebaut ist,
welche Funktionen sie erfüllt, und welche Einflüsse des extrakorporalen Kreislaufs auf den menschlichen Organismus bisher bekannt sind.
1.3.1 Aufbau des EKK
Der Einsatz eines EKK ermöglicht kardiochirurgische Eingriffe am stillstehenden, blutleeren Herzen unter gleichzeitiger Aufrechterhaltung der Körperperfusion und Körperoxygenierung. Herz und Lunge werden aus der Zirkulation
ausgeschaltet; deren Funktion wird von der Herz-Lungen-Maschine (HLM)
übernommen. Das ischämische Herz wird durch intrakoronare Perfusion einer 4
°C kalten, kaliumhaltigen Kardioplegielösung geschützt. Diese senkt den kardialen
Sauerstoffverbrauch
sowie
die
Laktatbildung
durch
Kühlung
und
Unterdrückung der elektrischen Aktivität der Myozyten.
Blutpumpen der HLM sorgen für einen kontinuierlichen, pulsatilen oder nichtpulsatilen Blutfluss. Der Membranoxygenator ermöglicht die Sättigung mit
Sauerstoff und die Elimination des anfallenden Kohlenstoffdioxids. Ein Wärmeaustauscher kann durch Temperaturänderungen des Perfusats die Körpertemperatur des Patienten verändern. So können die Stoffwechselvorgänge
durch eine Temperatursenkung so weit heruntergefahren werden, dass die
Körperperfusion auf 25% des vollen Flusses vermindert werden kann (sogenannte Low-Flow-Perfusion). Ein vorübergehender Kreislaufstillstand ist bei
Temperaturen < 18 °C möglich.
Die wesentlichen Besonderheiten des EKK bei Säuglingen und Neugeborenen
sind der niedrigere Perfusionsdruck (30-50 mmHg), höhere Flussvolumina (150175 ml/kg KG) und eine höhere Dilution von Medikamenten und Gerinnungsfaktoren, bedingt durch das erheblich größere Füllvolumen der HLM im Verhältnis
zum zirkulierenden Blutvolumen (Schumacher et al., 2001; Seghaye, 1996;
Weichsel, 2005).
1.3.2 Einfluss auf den Organismus
Der Einfluss von Herzoperationen mit Hilfe des extrakorporalen Kreislaufs auf
den Organismus ist sehr komplex. Ganz allgemein kommt es über verschiede6
1. EINLEITUNG
ne Initiationsmechanismen zu einer humoralen und zellulären Aktivierung, welche schließlich in einer systemischen, entzündlichen Reaktion mit multiplen
Organdysfunktionen münden kann (Hall et al., 1997).
Die Initiation erfolgt auf drei Ebenen:
1. Kontakt des Blutes mit den Fremdoberflächen der Herz-LungenMaschine (Kirklin et al., 1983)
2. Organischämie und anschließende -reperfusion (Sawa et al., 1996)
3. Erhöhte Endotoxinplasmaspiegel (Kharazmi et al., 1989)
Der Kontakt zwischen Blut und Fremdoberfläche der HLM führt zu einer Aktivierung des Komplementsystems besonders über den alternativen Weg. Es
kommt über die Bildung der Anaphylatoxine C3a und C5 (Chenoweth et al.,
1981; Utley, 1990) zur Bildung des Membran-Attack-Komplexes (Edmunds, Jr.,
1998; Steinberg et al., 1993). Zusätzlich wird durch die zur Antikoagulation notwendige Heparingabe und deren Antagonisierung mittels Protamin nach
Abschluss des EKK der klassische Weg aktiviert (Cavarocchi et al., 1985;
Kirklin et al., 1986; Moore, Jr. et al., 1988). Endotoxine können das Komplementsystem über beide Wege aktivieren (Jansen et al., 1992). Mehrere
klinische Studien konnten eine EKK-induzierte Komplementaktivierung auch für
Kinder und Neugeborene zeigen sowie den Zusammenhang zwischen postoperativen C3a-Konzentrationen und Organdysfunktionen darstellen (Kirklin et
al., 1983; Seghaye et al., 1993; Seghaye et al., 1994).
Des Weiteren kommt es zur Aktivierung der Blutgerinnung: Die Fremdoberfläche startet die Gerinnungskaskade über den Faktor XII (Hagemann Faktor) und
den intrinsischen Weg. Veränderungen des Endothels aktivieren zusätzlich den
extrinsischen Weg über Thromboplastin und Faktor VII. Beide Wege münden
schließlich in einer Bildung von Thrombin und quervernetztem Fibrin (Edmunds,
Jr., 1998; Verrier and Morgan, 1998). Das zum Schutz vor den damit verbundenen klinischen Komplikationen (Thrombose, Embolie) applizierte Heparin setzt
erst am Ende der Gerinnungskaskade (Thrombinbildung) ein. Daher kommt es
zu einem Verbrauch an Gerinnungsfaktoren. Dieser Verbrauch sowie die parallele Aktivierung der Fibrinolyse und die Heparinwirkung an sich können zu einer
verstärkten Blutungsneigung führen.
7
1. EINLEITUNG
Eine Störung der Balance zwischen pro- und antithrombotischer Aktivität durch
den extrakorporalen Kreislauf konnte auch speziell für Kinder mit komplexen
Herzfehlern in einer anderen Aachener Arbeit nachgewiesen werden (Heying et
al., 2006).
Sowohl die Gerinnungskaskade als auch das Komplementsystem aktivieren
sich nicht nur gegenseitig, sondern beide Systeme führen auch zu einer Zellaktivierung
der
Leukozyten
(besonders
Monozyten,
Makrophagen
und
Mastzellen, sowie basophile und neutrophile Granulozyten). Bei Beginn des
EKK beobachtet man eine initiale Leukopenie, was durch eine Sequestration
der weißen Blutkörperchen in der Lunge erklärt wird. Mit der Reperfusion
kommt es zur Leukozytose, die durch zusätzliche Rekrutierung von Leukozyten
aus dem Knochenmark verstärkt wird (Butler et al., 1993). Die Aktivierung führt
zur Adhäsion der neutrophilen Granulozyten mit nachfolgender Migration durch
das Endothel sowie zur Leukozytendegranulation. So gelangen neben proteolytischen Enzymen (Elastase, Myeloperoxidase) auch freie Radikale und
vasoaktive Mediatoren in die Blutbahn (Butler et al., 1993; Smedly et al., 1986;
Tonz et al., 1995).
Neutrophile, Monozyten und Makrophagen synthetisieren unter dem Stimulus
des Komplementsystems auch Zytokine (z.B. Tumornekrosefaktor, Interleukine, Interferone) (Fong et al., 1989). Diese kleinen regulatorischen Proteine
fungieren als interzelluläre Botenstoffe und entfalten ihre Wirkungen an den
verschiedenen Organsystemen (Herz, Lunge, Leber, Gerinnungssystem, ZNS)
(Finkel et al., 1992; Hennein et al., 1994; Schorer et al., 1987; Stadler et al.,
1992). In der Leber kommt es zur Synthese von Akute-Phase-Proteinen; die
Produktion anderer Proteine wird allerdings herabgesetzt, wodurch der onkotische Druck des Blutes abfällt und die Entstehung von Ödemen begünstigt wird.
Durch die Interaktionen der humoralen und zellulären Aktivierung (Komplementsystem, Gerinnung, Zytokine, Leukozyten und Endothelzellen) kommt es
zur Bildung und Freisetzung einer Vielzahl verschiedener vasoaktiver Mediatoren. Durch die Störung der Balance der vasokonstriktiven und vasodilatativen
Faktoren werden neben Gefäßwiderstand und Blutdruck auch Gefäßpermeabili-
8
1. EINLEITUNG
tät und Flüssigkeitshaushalt, myokardiale Kontraktilität und bronchiale Konstriktion beeinflusst (Weichsel, 2005).
Insgesamt führen die durch den EKK ausgelösten komplexen Wechselwirkungen zu einer systemischen entzündlichen Reaktion (SIRS), klinisch definiert
durch Tachypnoe oder Hyperventilation, Tachykardie, Leukozytose bzw. Leukopenie sowie Fieber bzw. Hypothermie (Pschyrembel, 2001). Hinzu kommen
häufig noch hämodynamische Instabilität, myokardiale Dysfunktionen, Herzrhythmusstörungen, renale Funktionsstörungen, capillary leak syndrome
(Seghaye, 1996) und disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC). Das capillary leak syndrome bezeichnet eine klinische Situation, in welcher die
Durchlässigkeit der Kapillaren erhöht ist und so ein Symptomkomplex bestehend aus Hypotonie, Hämokonzentration, Hypalbuminämie und generalisierten
Ödemen hervorgerufen wird. Eine folgende Minderperfusion kann die Entstehung eines Multiorganversagens verursachen. In Abbildung 1.3 ist der Einfluss
des extrakorporalen Kreislaufs auf den Organismus schematisch zusammengefasst.
Das Ausmaß und die Dauer der Entzündungsreaktion werden von vielen Faktoren beeinflusst. Neben dem Alter der Patienten zum Zeitpunkt der Operation
und den perioperativ applizierten Medikamenten kommt es insbesondere auf
die Art der Durchführung des extrakorporalen Kreislaufs an: der Typ der HerzLungen-Maschine, des Oxygenators und des Filters, die Verwendung von nicht
pulsatilem Fluss gegenüber pulsatilem Fluss, die Art des Füllvolumens (Hall et
al., 1997), die Dauer des EKK, der Aortenabklemmung und des Kreislaufstillstandes sowie die Tiefe der Hypothermie können die klinische Situation
postoperativ bestimmen.
Die Beendigung der systemischen Entzündungsreaktion erfolgt meist durch
körpereigene Gegenregulationsmechanismen (IL-1-Rezeptorantagonist, IL-10,
TNFα-Rezeptor), nachdem der initiierende Stimulus (hier der EKK) nicht mehr
vorliegt (Hall et al., 1997).
9
1. EINLEITUNG
Abb. 1.3: Die systemische entzündliche Reaktion
1.4 Vasoaktive Mediatoren
In dieser Studie werden die Wechselwirkungen der zwei vasoaktiven Mediatoren Stickstoffmonoxid und Vasopressin untersucht. Das folgende Kapitel dient
zunächst der zusammenfassenden Darstellung des aktuellen Wissensstandes
bezüglich der Eigenschaften der beiden Stoffe.
1.4.1 Stickstoffmonoxid (NO)
Stickstoffmonoxid (früher EDRF, endothelial derived relaxing factor) ist ein kleines, neutrales und lipophiles Molekül, welches bei allen Wirbeltieren ubiquitär
10
1. EINLEITUNG
vorkommt (Pacher et al., 2007; Pschyrembel, 2001; Seghaye et al., 1997). Diese Eigenschaften ermöglichen es, dass NO ohne Kanäle oder spezielle CarrierProteine frei durch Zellmembranen und durch das Zytoplasma diffundieren kann
(Pacher et al., 2007). Gleichzeitig bedeutet dies aber auch, dass die produzierenden Zellen dieses kleine Signalmolekül nicht speichern können und die
Signalkapazität somit direkt durch die Synthese und die lokale Verfügbarkeit
festgelegt wird (Oess et al., 2006). Obwohl Stickstoffmonoxid ein ungepaartes
Elektron enthält (NO˙) und somit ein freies Radikal ist, weist es eine vergleichsweise geringe Reaktivität auf (Burtscher et al., 2004). Allerdings entstehen
durch verschiede Reaktionen mit Sauerstoff (O2) oder Superoxid (O2−) sowie
durch Elektronenabgaben an Eisen- oder Kupferionen StickstoffmonoxidDerivate wie z.B. Nitrosoniumionen (NO+), Nitrit (NO2−), Stickstoffdioxid (˙NO2)
oder Peroxynitrit (ONOO-), welche eine deutlich höhere Reaktivität z.B. gegenüber Thiolen aufweisen (Manukhina et al., 2006; Seghaye et al., 1997).
Gemeinsam mit NO˙ und dem Nitroxylanion (NO-) gehören diese Moleküle zur
Gruppe der reaktiven Stickstoffarten (RNS, reactive nitrogen species) und sind
höchstwahrscheinlich für einen Großteil der physiologischen und pathologischen Wirkungen von NO verantwortlich (Bian et al., 2006; Manukhina et al.,
2006).
Synthese und Abbau
Die Produktion von Stickstoffmonoxid erfolgt enzymatisch durch NO-Synthasen
(NOS) (Anggard, 1994; Moncada et al., 1991; Moncada and Higgs, 1993). Dabei wird aus L-Arginin in zwei Schritten durch Reduktion Citrullin und NO
gebildet (Löffler and Petrides, 1997). Für diese Reaktionen sind neben Sauerstoff und NADPH/H+ auch Flavine und Tetrahydrobiopterin als Kofaktoren der
Enzyme nötig (Manukhina et al., 2006).
Bei den NO-Synthasen handelt es sich um Hämproteine mit oxidativen und reduktiven Domänen (Manukhina et al., 2006). Derzeit sind drei verschiedene
NOS-Isoformen bekannt: Die neuronale NOS (nNOS) und die endotheliale NOS
(eNOS) werden konstitutiv exprimiert; bei der iNOS hingegen handelt es sich
um eine induzierbare NO-Synthase. Wie aus den Namen schon hervorgeht liegen die Unterschiede der drei NOS-Formen sowohl in der Regulation als auch
in ihrem Vorkommen im Organismus. So findet man die nNOS vor allem zytosolisch in Nervensystem und
Skelettmuskulatur, aber auch in Niere, Lungen11
1. EINLEITUNG
epithelien (Bredt et al., 1991; Manukhina et al., 2006; Papapetropoulos et al.,
1999) und im Myokard (Xu et al., 1999a). Unter physiologischen Bedingungen
ist sie allerdings kaum exprimiert (Bian et al., 2006). Die membrangebundene
eNOS befindet sich hauptsächlich im Endothel des kardiovaskulären Systems
(Mayer and Hemmens, 1997), aber auch in Myokard, Endokard und in Thrombozyten (Manukhina et al., 2006). Zu den iNOS-exprimierenden Geweben
gehören Lunge, Dünndarm und Thrombozyten (Chandra et al., 2006), verschiedene Immunzellen (besonders Makrophagen), die glatte Gefäßmuskulatur,
Fibroblasten, Hepatozyten und Astrozyten (Singh and Evans, 1997).
Die NO-Biosynthese wird durch verschiedene Mechanismen eng kontrolliert.
Dazu gehören vor allem die Regulation von Transkription und Translation der
NO-Synthasen sowie co- und posttranslationale Modifizierungen. Aber auch
Substrat- und Kofaktorenverfügbarkeit und die spezifische Verteilung der NOSynthasen in subzelluläre Kompartimente (Nähe zu Targetproteinen, Substraten und Aktivatoren) scheinen eine essentielle Rolle zu spielen (Oess et al.,
2006). Im Folgenden werden die wichtigsten Mechanismen der Aktivierung und
Hemmung der NO-Synthese dargestellt.
Die physiologischen basalen NO-Konzentrationen werden größtenteils Kalzium/Calmodulinabhängig durch die konstitutiven NO-Synthasen - insbesondere
durch die eNOS - hergestellt. Neben Bradykinin erhöhen auch Acetylcholin,
ATP, Serotonin und Thrombin die intrazelluläre Kalziumkonzentration und steigern so durch Phosphorylation und Translokation des Enzyms zur Plasmamembran die eNOS-Aktivität (Manukhina et al., 2006). Scherspannung, wie sie
bei turbulenten Blutströmungen auftritt, ist einer der stärksten endogenen
eNOS-Aktivatoren (Anggard, 1994; Celermajer et al., 1994; Moncada et al.,
1991; Searles, 2006). Bei Zuständen der Ischämie führen erhöhte Katecholaminplasmaspiegel zu einem intrazellulären Kalziumanstieg und damit zur
eNOS-Aktivierung (Huk et al., 1997). Bei gleichzeitig niedrigen L-Argininspiegeln kommt es zur vermehrten Bildung von Superoxid und damit zur
Peroxynitritformation. Des Weiteren wird beschrieben, dass TGF-β 1, Lysophosphatidylcholin und Zellwachstum (Searles, 2006) sowie chronisches
Training und Schwangerschaft (Sessa et al., 1994; Weiner et al., 1994) die
eNOS-Expression bzw. deren Bioaktivität fördern.
12
1. EINLEITUNG
In verschiedenen pathologischen Zuständen können sehr große Mengen Stickstoffmonoxid durch Aktivierung der iNOS produziert werden. Zu den wichtigsten
iNOS-Aktivatoren gehören einige proinflammatorische Zytokine wie TNFα,
IFNγ, IL-1 und IL-6, welche unter anderem bei Arteriosklerose und im septischen Schock vermehrt ausgeschüttet werden (Chandra et al., 2006; Gotoh and
Mori, 2006; Kim-Shapiro et al., 2006). Auch bakterielle Endotoxine (Lipopolysaccharide) sowie Zellwandkomponenten und Enterotoxine von gramnegativen
Bakterien wirken iNOS-aktivierend (Chandra et al., 2006; Löffler and Petrides,
1997). Bei vielen weiteren Erkrankungen hat man exzessiv erhöhte NOPlasmaspiegel gefunden, die wahrscheinlich auf einer gesteigerten Aktivität der
iNOS beruhen. Besonders Herz-Kreislauf-Erkrankungen (arterielle Hypertonie,
ischämische Herzkrankheiten, Myokarditis, Kardiomyopathie (Pacher et al.,
2007), Reperfusion von Koronararterien (Manukhina et al., 2006)) aber auch
Autoimmunerkrankungen, Diabetes mellitus, Apoplex (Dimmeler and Zeiher,
1997; Kroncke et al., 1997) und Karzinome bzw. Tumorzellproliferationen
(Kagoura et al., 2001; Kondo et al., 2002) werden als Auslöser gesteigerter
Stickstoffmonoxidsynthese beschrieben.
Gehemmt wird die NO-Biosynthese zunächst durch negative Rückkopplungsmechanismen: Zum einen nitrosyliert sich die aktivierte endotheliale NOSynthase selbst und verhindert dadurch eine exzessive NO-Produktion (Erwin
et al., 2005; Hurshman and Marletta, 1995); zum anderen führt die Hemmung
von L-Typ-Kalziumkanälen zu einer Unterbrechung des Aktivierungsmechanismus der konstitutiven NO-Synthasen (Casadei, 2006). Aber auch Inhibitoren
der Proteinbiosynthese (z.B. Actinomycin), Glukokortikoide und Inhibitoren des
L-Arginin-Stoffwechsels vermindern die NOS-Expression bzw. deren Aktivität
(Knowles et al., 1990; Podesser et al., 2002; Redondo et al., 2000; Shukla et
al., 2003). Weiterhin wurde gezeigt, dass eine erhöhte Expression des endogenen
Enzyms
Arginase
(z.B.
durch
arterielle
Hypertonie
oder
durch
Entzündungen) über verschiedene Wege zu einer verminderten NO-Synthese
führt (Durante et al., 2007). Auch die Akkumulation des Tumorsuppressorproteins p53 senkt die Aktivität von eNOS und iNOS (Choi et al., 2002). Seghaye
et al. konnten zeigen, dass die Verbesserung der hämodynamischen Situation
bei Kindern mit angeborenem Herzfehler zur Reduktion der NO-Synthese führt
(Seghaye et al., 1997). Durch Stressoren wie Hypothermie oder Organischämie
13
1. EINLEITUNG
mit anschließender Reperfusion kann es zum sogenannten endothelial stunning
kommen (Dietl et al., 2006), welches durch eine vorübergehende endotheliale
Dysfunktion mit stark herabgesetzter NO-Produktion definiert wird und sich klinisch als Vasoplegie bzw. als reduzierte Vasodilatation manifestiert. Eine
Verminderung der eNOS mRNA wird durch Hypoxie hervorgerufen aber auch
durch Thrombin, Lipopolysaccharide und TNFα (Searles, 2006) (Stoffe, die
oben schon als NOS-Aktivatoren aufgeführt wurden), was die Komplexität der
Regulation der NO-Biosynthese hervorhebt.
Auch bei Patienten mit Herzversagen wurden unterschiedliche Beeinflussungen
der NO-Synthese beobachtet: Während die Aktivität myokardial lokalisierter
iNOS und nNOS zunimmt, kann die Aktivität myokardialer eNOS sowohl zu als
auch abnehmen, in Abhängigkeit von dem Stadium des Herzversagens oder
der angewendeten Therapie (Bendall et al., 2004; Damy et al., 2003; Damy et
al., 2004; Fukuchi et al., 1998; Haywood et al., 1996). Dabei ist bisher noch unklar, ob es sich um positive Adaptationsmechanismen handelt oder aber um
Fehlanpassungen, die das Fortschreiten der Erkrankung begünstigen (Casadei,
2006).
Der Einfluss von Hypoxie auf die Stickstoffmonoxidsynthese ist ebenfalls komplex: Durch Sauerstoffmangel wird die NO-Produktion aller drei NO-Synthasen
reduziert, da ihnen O2 als Substrat für die NO-Biosynthese fehlt (Abu-Soud et
al., 1996; Le Cras and McMurtry, 2001). Auf der anderen Seite entsteht unter
hypoxischen Bedingungen auch weniger NO2− und NO3−, was wiederum die
Bioverfügbarkeit von NO erhöht (Manukhina et al., 2006). Zudem führt Hypoxie
auch zur Aktivierung von iNOS-Transkriptionsfaktoren (Semenza, 2004), zur
Induktion von verschiedenen Hitzeschockproteinen (HSP) (Garcia-Cardena et
al., 1998; Pritchard, Jr. et al., 2001; Song et al., 2001) und zu einem Anstieg
der intrazellulären Kalziumkonzentration (Hampl et al., 1995; Luckhoff and Busse, 1990); alle drei Wege münden in einer gesteigerten NO-Synthese. Dauert
die Hypoxie allerdings länger an, nehmen der Kalziumeinstrom und damit die
eNOS-bedingte NO-Synthese wieder ab. Bei intermittierender moderater Hypoxie
beobachtet
man
insgesamt
eine
Zunahme
der
NO-Produktion
(insbesondere iNOS-bedingt), welche sich durch den lang andauernden Schutz
vor endothelialen Dysfunktionen positiv auf den Organismus auswirkt
(Manukhina et al., 2000; Neckar et al., 2004). Ähnlich wie die intermittierende
14
1. EINLEITUNG
Hypoxie wirkt sich auch die ischämische Präkonditionierung positiv aus. In beiden Fällen scheinen durch das komplexe Wechselspiel von Aktivierung und
Hemmung der verschiedenen NOS-Isoformen sowohl NO-Überproduktionen
(durch die Reperfusion) begrenzt als auch NO-Defizite ausgeglichen zu werden
(Malyshev et al., 1999), was endothel- und kardioprotektiv wirkt (Neckar et al.,
2004).
Die Halbwertzeit von NO beträgt weniger als eine Sekunde (Pacher et al.,
2007); der Abbau erfolgt hauptsächlich in Erythrozyten durch Reaktion mit oxygeniertem Hämoglobin. Dadurch ergibt sich eine intraerythrozytäre Halbwertzeit
von nur 0,5 µs (Kim-Shapiro et al., 2006). Bei der Reaktion handelt es sich um
eine Dioxygenation des Stickstoffmonoxids, und so entstehen Nitrat und
Methämoglobin (Kim-Shapiro et al., 2006). Durch den schnellen NO-Abbau in
den Erythrozyten ergibt sich ein Diffusionsgradient zu den Gefäßen hin (Burney
et al., 1999; Tsoukias and Popel, 2002; Wood and Garthwaite, 1994). Begrenzt
wird der Abbau durch verschiedene physikalische und chemische Gegebenheiten: In Endothelzellen produziertes Stickstoffmonoxid braucht eine gewisse Zeit,
bis es zu den Erythrozyten im Gefäßinnern gelangt, zumal die Fließeigenschaften des Blutes eine zellfreie Zone am Endothel bedingen (Butler et al., 1998;
Liao et al., 1999; Vaughn et al., 1998). Das sogenannte unstirred layer (unbewegte Schicht) um die roten Blutkörperchen herum und schließlich eine
intrinsische Membranbarriere verzögern weiterhin die Diffusion von NO in die
Erythrozyten (Kim-Shapiro et al., 2006). So kann NO trotz des schnellen intraerythozytären Abbaus seine parakrine Wirkung entfalten. Kommt es allerdings
zur Extravasion von zellfreiem Hämoglobin durch den Einsatz hämoglobinbasierter Blutersatzprodukte oder durch Hämolysen z. B. bei Sichelzellanämie,
wird die NO-Degradation beschleunigt, was einen hypertensiven Effekt erklärt
(Dull et al., 2004; Gladwin et al., 2004; Lamkin-Kennard et al., 2004; Liu et al.,
1998; Loscalzo, 1997; Matheson et al., 2002; Nolan et al., 2005; Reiter et al.,
2002; Sakai et al., 2000).
In den letzten Jahren konnten noch weitere Mechanismen der NOMetabolisierung nachgewiesen werden: So kann die Bindung an bestimmte
Proteine, Peptide oder Lipide große Mengen freien Stickstoffmonoxids abfangen und gleichzeitig der Speicherung und dem Transport von NO dienen
(Gladwin et al., 2006; Vanin, 1998). Durch diese Bindungen entstehen zum Bei15
1. EINLEITUNG
spiel SNO-Albumin (Scharfstein et al., 1994; Stamler et al., 1992), SNitrosothiole oder SNO-Hb (durch Verbindung mit deoxygeniertem Hämoglobin
im venösen System) (Gow et al., 1999; Gow and Stamler, 1998; Jia et al., 1996;
Luchsinger et al., 2003; McMahon et al., 2000; McMahon et al., 2002; Pawloski
et al., 2001; Singel and Stamler, 2005; Stamler et al., 1997). Des Weiteren
scheint auch Nitrit eine wichtige Rolle für die lokale Bioverfügbarkeit von NO zu
spielen, da es unter bestimmten Bedingungen (niedriger Sauerstoffpartialdruck,
niedriger pH) durch eine Nitritreduktase wieder zu Stickstoffmonoxid umgewandelt werden kann (Gladwin et al., 2006; Kim-Shapiro et al., 2006; Manukhina et
al., 2006).
Zusammenfassend ergibt sich eine sehr große Bedeutung des Hämoglobins,
welches auch eine Nitritreduktaseaktivität besitzt, sowie der Erythrozyten für die
Modulation der NO-Bioverfügbarkeit (Kim-Shapiro et al., 2006).
Plasmaspiegel
Die Plasmakonzentration von Stickstoffmonoxid wird durch Messung der Abbauprodukte Nitrat und Nitrit bestimmt. Physiologische Werte von Erwachsenen
liegen bei 13 µmol/l (Kanabrocki et al., 2001). Unmittelbar nach der Geburt findet man bei gesunden Reifgeborenen Werte um 27 µmol/l (Biban et al., 2001;
Endo et al., 1997), welche bis zum fünften Tag post partum auf durchschnittlich
46 µmol/l ansteigen (Endo et al., 1997). Nach der Neugeborenenperiode beobachtet man einen Abfall der Nitrat-/Nitritspiegel (Elli et al., 2005; Endo et al.,
2000). Frühgeborene zeigen unmittelbar nach der Geburt etwas niedrigere
Plasmaspiegel: 23 µmol/l im Vergleich zu 27 µmol/l (Biban et al., 2001). Bei
Kindern mit angeborenem Herzfehler (im Mittel 11 Monate alt) wurden Werte
von durchschnittlich 32 µmol/l gemessen (Seghaye et al., 1997). In der gleichen
Studie beobachtete man bei Kindern (im Mittel 3 Monate alt), die zusätzlich
Herzversagen und pulmonale Hypertonie aufwiesen, höhere Werte (Mittelwert
bei 57 µmol/l). 24 Stunden postoperativ stellte man hier eine signifikante Reduzierung der Plasmaspiegel fest. Es zeigte sich eine negative Korrelation mit
dem systolischen Blutdruck. Eine andere Studie fand bei 42 Patienten (Erwachsene und Kinder) mit kardialem Links-Rechts-Shunt ebenfalls erhöhte Nitrat/Nitrit-Konzentrationen (um 120 µmol/l), welche 3 Stunden postoperativ signifikant abfielen (auf 75 µmol/l) (Gorenflo et al., 2005).
16
1. EINLEITUNG
Unter starken proinflammatorischen Bedingungen kann die NO-Synthese sogar
auf das 1000fache ansteigen (Pacher et al., 2007).
Wirkung
Aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeit und der damit verbundenen geringen
Diffusionsstrecke wirkt NO in der Regel als parakrines Signalmolekül, wobei im
einfachsten Fall die Synthese endothelial und die Wirkung in der darunter liegenden glatten Muskelschicht erfolgt (Fleming and Busse, 1999).
•
cGMP-vermittelte Wirkungen
Grundsätzlich
kann
man
cGMP-vermittelte
NO-Wirkungen
von
cGMP-
unabhängigen Effekten unterscheiden. Im ersten Fall bindet NO an die HämGruppe der löslichen Guanylatzyklase und erhöht damit deren Aktivität. Die
Konzentration des Second Messenger cGMP steigt an, und es werden verschiedene cGMP-abhängige Proteinkinasen aktiviert, welche unter anderem die
Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur bedingen und damit zur Vasodilatation führen (Löffler and Petrides, 1997). Dieser Effekt ist besonders unter
hypoxischen Bedingungen (durch die vermehrte Freisetzung von gebundenem
NO) zu beobachten (Gladwin et al., 2006), was die Blutversorgung in den gefährdeten Gebieten steigert und sich somit z.B. im ischämischen Herzen
protektiv auswirkt (Pacher et al., 2007).
Eine NO-Überproduktion hingegen kann eine pathologische Hypotension während Schocksituationen zur Folge haben (Koch et al., 1995; Mitsuhata et al.,
1995; Stoclet et al., 1998). Schon eine sehr kleine Zunahme der NOKonzentration kann große Veränderungen des Gefäßtonus verursachen (Myers
et al., 1990; Sellke et al., 1990).
Eine durch endotheliale Dysfunktion abgeschwächte NO-Bioaktivität führt analog zur pathologischen Hypertension und zu arterieller Steifigkeit (Hunter et al.,
1991). Viele Studien konnten bereits eine streng negative Korrelation zwischen
der Stickstoffmonoxidproduktion und dem Blutdruck zeigen (Lyamina et al.,
2003). Allerdings weisen einige Arbeiten darauf hin, dass Nitrit den Großteil der
hypoxischen NO-Effekte vermittelt (Bryan et al., 2005; Crawford et al., 2006;
Duranski et al., 2005; Gladwin, 2005).
17
1. EINLEITUNG
Weiterhin phosphorylieren die aktivierten Proteinkinasen membranständige
Kalziumpumpen, die dann die intrazelluläre Kalziumkonzentration verringern.
Der Kalziumabfall begründet je nach Zelltyp einerseits wiederum eine Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur, andererseits aber auch eine Aggregationshemmung der Thrombozyten sowie eine Hemmung der Apoptose. Abhängig von der NO-Konzentration, vom Zelltyp und von den Umgebungskonditionen kann NO sowohl pro- als auch antiapoptotisch wirken (Choi et al.,
2002). Physiologische bzw. niedrige NO-Konzentrationen wirken eher antiapoptotisch. Neben dem genannten cGMP-abhängigen Mechanismus stehen hier
vor allem die Transkriptionssteigerung von protektiven Proteinen (HSP, Hämoxygenase, Cox-2) (Brune et al., 1995; Kroncke et al., 1995) und die Inhibition
von proapoptotischen Proteinen (Caspasen) durch S-Nitrosylierung im Vordergrund (Li et al., 1997). Auf diesem Weg schützt Stickstoffmonoxid den
Organismus z.B. vor hypoxiebedingten neuronalen Schäden oder vor Leberversagen bei Sepsis, andererseits kann aber auch das Fortschreiten eines
Karzinoms gefördert werden (Choi et al., 2002).
Langandauernde NO-Überproduktion hingegen fördert die Apoptose und
spielt so bei der Pathogenese von Arteriosklerose und neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle (Choi et al., 2002). NO führt dabei über eine vermehrte
Freisetzung von mitochondrialem Cytochrom c ins Zytosol (Brookes et al.,
2000) zur Aktivierung von Caspasen, hemmt die mitochondriale ATP-Synthese
(Drapier et al., 1988; Drapier and Hibbs, Jr., 1986), verstärkt die Expression des
Tumorsuppressorproteins p53 (Messmer and Brune, 1996) und moduliert die
Expression weiterer Apoptose-assoziierter Proteine (u.a. Bcl-2-Familie).
Die erhöhte cGMP-Konzentration wirkt zudem am Herzen negativ inotrop
(Mohan et al., 1996), erhöht die linksventrikuläre Compliance (Paulus and
Shah, 1999) und führt zur Öffnung von Natriumkanälen der renalen Sammelrohre, so dass die Natriurese stimuliert wird (Löffler and Petrides, 1997).
Schließlich werden in vielen Zellen auch cGMP-abhängige Phosphodiesterasen
aktiviert, die dann den Abbau des cGMP einleiten (Löffler and Petrides, 1997).
Ebenfalls im Sinne eines negativen Rückkopplungsmechanismus wird durch
eine Inhibition von NFκB die eNOS-Transkription terminiert (Grumbach et al.,
2005).
18
1. EINLEITUNG
•
c-GMP-unabhängige Wirkungen
Zu den cGMP-unabhängigen Wirkungen von NO gehört zum einen die Modulation der Gentranskription einiger Proteine (Pfeilschifter et al., 2001). So wird
z.B. die Bioverfügbarkeit von VEGF, von einigen Hitzeschockproteinen (s.o.)
sowie von Antioxidantien wie Glutathion und Superoxiddismutase erhöht. Durch
vermehrte Expression der Zyklooxygenasen werden verstärkt zytoprotektive
Prostaglandine gebildet (Mollace et al., 2005; Salvemini et al., 1993; Uno et al.,
1997).
Nitrosylierung, Methylierung oder Ribosylierung sind Beispiele für NO-induzierte
direkte bzw. indirekte posttranslationale Proteinmodifikationen, welche die Aktivität von Enzymen beeinflussen können (Schmidt, 1992).
Des Weiteren kommt es zur Interaktion von NO und seinen Derivaten mit verschiedenen Biomolekülen (neben Proteinen auch Lipide und DNA) (Manukhina
et al., 2006). Die dadurch verursachten Effekte hängen von den lokalen Konzentrationen von ROS und RNS ab, sowie von Antioxidantien und proinflammatorischen Zytokinen etc. (Bian et al., 2006).
Die Wirkung von Stickstoffmonoxid auf Kalziumkanäle scheint sowohl von dem
Typ des Kanals als auch von der subzellulären Lokalisation der NO-Synthasen
abhängig zu sein (Barouch et al., 2002). So kann der Ioneneinstrom in Kardiomyozyten über L-Typ-Kalziumkanäle eNOS-bedingt abgeschwächt werden
(Oess et al., 2006); nNOS-abhängig kann es aber auch über Ryanodin Rezeptoren zu einem Kalzium-Einstrom in das Sarkoplasma aus dem sarkoplasmatischen Retikulum kommen (Xu et al., 1998).
Ist neben NO auch Superoxid vorhanden, reagieren diese beiden Stoffe sehr
schnell (diffusionslimitiert) zu Peroxynitrit (Huie and Padmaja, 1993). Dieses ist
aufgrund seines hohen Redoxpotentials wesentlich aggressiver als seine Vorläufermoleküle und scheint die meisten zytotoxischen Effekte von NO zu
vermitteln (Wink et al., 1991). So kommt es über eine PARP-(Poly-ADP-ribosylpolymerase-)Aktivierung zur Depletion der ATP-Reserven, welche durch eine
Störung der mitochondrialen Funktion noch verstärkt wird und zu vermehrter
Synthese von ROS (Xu et al., 2005), zu Zelldysfunktionen mit Nekrose, Gewebsschädigungen und schließlich zum Multiorganversagen führen kann
(Tedder et al., 1995). Auch die ER-Funktionen werden beeinträchtigt, der ERStress-Pfad wird aktiviert und somit die Apoptose und die Entzündungsreaktion
19
1. EINLEITUNG
gefördert (Gotoh and Mori, 2006). Hinzu kommen peroxynitritvermittelte Proteininaktivierungen, Lipidperoxidationen (Manukhina et al., 2006) und DNASchädigungen (durch Genmutation und Hemmung von Reparaturenzymen
(Juedes and Wogan, 1996; Routledge et al., 1994)). Die Apoptose wird gefördert (Choi et al., 2002) und die Entzündungskaskade wird aktiviert, was
wiederum die iNOS-abhängige NO-Synthese steigert, also positiv rückkoppelnd
wirkt.
Zusammenfassend spielen NO und seine Derivate (RNS) eine wichtige Rolle
bei der Pathophysiologie des septischen Schocks (Chandra et al., 2006), des
Herzversagens, der Arteriosklerose und anderer kardiovaskulärer Dysfunktionen (Anggard, 1994; Moncada et al., 1991; Moncada and Higgs, 1993), sowie
bei der Entstehung von Ischämie-Reperfusionsschäden (Huk et al., 1997), von
neurodegenerativen Erkrankungen und Diabetes mellitus Typ 1 (Kroncke et al.,
1997).
Allerdings bringen diese destruktiven Effekte dem Organismus auch Nutzen:
Drapier et al. konnten zeigen, dass insbesondere abnorme Zellen (Tumorzellen
und deren Umgebung) betroffen sind (Drapier et al., 1988; Drapier and Hibbs,
Jr., 1986), was der Kanzerogenese entgegenwirkt. Zudem wirkt NO auch als
Bestandteil des unspezifischen Abwehrsystems gegen Bakterien und Viren
(Löffler and Petrides, 1997). Generell sind für diese zytotoxischen, zytostatischen und proinflammatorischen Wirkungen größere NO-Konzentrationen (in
der Regel iNOS-produziert) notwendig.
Ganz im Gegensatz dazu kann NO auch einige protektive Wirkungen entfalten: Durch verminderte Proliferation der glatten Gefäßmuskulatur, durch
Abschwächung der Thrombozytenaggregation und -aktivation, durch Apoptoseinhibition und Vasodilatation (s.o.) sowie durch verminderte Kollagensynthese,
verminderte endotheliale Entzündungsreaktion und abgeschwächte Leukozytenadhäsion wirkt das von eNOS und nNOS produzierte basale NO
antiarteriosklerotisch (Garg and Hassid, 1989; Kubes et al., 1991; Matsushita et
al., 2003; Moncada et al., 1991; Morrell et al., 2005; Radomski et al., 1987).
Eine verminderte NO-Produktion trägt analog zur Pathogenese von verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen wie z.B. Arteriosklerose, Hypertonus,
Myokardinfarkt oder Herzversagen bei (Harrison, 1997; Mayer and Hemmens,
1997).
20
1. EINLEITUNG
Das bei Hypoxie kardial synthetisierte NO führt cGMP-abhängig zu einem verminderten Kalziumeinstrom über die L-Typ-Kalziumkanäle und schafft so im
Sinne einer Präkonditionierung eine Toleranz gegenüber folgender Ischämie
(Baker et al., 1997; Baker et al., 1999). Durch die Verhinderung der Kalziumüberladung werden auch in anderen Zellen die Stressantwort reduziert (Pacher
et al., 2007) und das Ausmaß der Zellschädigung z.B. nach einem Myokardinfarkt oder nach einem Apoplex begrenzt (Laufs et al., 2000; Wolfrum et al.,
2003).
Wie schon erwähnt fördert NO zudem die Freisetzung von zytoprotektiven, antiinflammatorischen, antiapoptotischen, antinekrotischen sowie antioxidativen
Molekülen (Prostaglandine, Hitzeschockproteine, Glutathion, Superoxiddismutase) (Dhakshinamoorthy and Porter, 2004; Feinstein et al., 1996; Kim et al.,
1997; Malyshev et al., 1996; Mosser et al., 1997; Stuhlmeier, 2000; Wang et al.,
1995; Xu et al., 1997). Aber auch NO selbst wirkt antioxidativ, da es mit freien
Radikalen reagiert und dabei einen Kettenabbruch herbeiführt, d.h. es entstehen keine neuen freien Radikale bei der Reaktion und die bestehenden werden
abgefangen (Manukhina et al., 2006; Pacher et al., 2007). Weitere Pathologien,
die mit einer verminderten NO-Bioaktivität einhergehen, sind Präeklampsie, Osteoporose, Leber- und Nierenerkrankungen (Hollenberg, 2006).
Im Nervensystem fungiert NO als physiologischer parakriner Neurotransmitter
(Löffler and Petrides, 1997; Pschyrembel, 2001), vermindert die basale Sympathikusaktivität (Jumrussirikul et al., 1998) und ist zudem in Verbindung mit
neuronalen NMDA-Rezeptoren wichtiger Bestandteil für die synaptische Plastizität und den Prozess des Lernens (Boulton et al., 1995; Gally et al., 1990;
Schuman and Madison, 1991).
Therapieansätze
In der Intensivmedizin wird die kontinuierliche intravenöse Infusion von NOfreisetzenden Medikamenten wie Natriumnitroprussid zur systemischen Vasodilatation eingesetzt (Löffler and Petrides, 1997). Weiterhin nutzt man die kurze
HWZ von inhaliertem NO aus: NO-Zusatz bei der Beatmung von Patienten z.B.
mit ARDS (acute respiratory distress syndrome, Schocklunge) wirkt nahezu nur
im Lungenkreislauf (Pschyrembel, 2001). Auch bei Patienten mit postoperativem pulmonalem Hypertonus hat sich die NO-Inhalation bewährt (Wessel et al.,
21
1. EINLEITUNG
1993). Die Substitution von NO bei myokardialer Ischämie mit nachfolgender
Reperfusion zeigt ebenfalls überwiegend protektive Effekte (Bolli, 2001). Außerhalb der Intensivmedizin kommt Nitroglycerin insbesondere zur Akuttherapie
bei koronarer Herzkrankheit zum Einsatz (Löffler and Petrides, 1997). Des Weiteren ist bekannt, dass Antihypertensiva wie ACE-Hemmer, Kalziumkanalblocker, Statine und Nebivolol ihre positiven Effekte auch durch eine Erhöhung
der NO-Bioverfügbarkeit und durch die damit verbundene Steigerung der endothelialen Funktion erreichen (Mason, 2006).
Wie sich schon in einigen experimentellen Studien abzeichnet, werden sich zukünftig vermutlich noch neue therapeutische Optionen ergeben: So scheint der
Einsatz von iNOS-selektiven Inhibitoren oder von geringen Dosierungen unselektiver NOS-Hemmer bei Sepsis vor Kreislaufversagen zu schützen sowie
protektiv für Leber und Niere zu wirken. Allerdings wird gleichzeitig auch der
pulmonale Widerstand erhöht, was den klinischen Nutzen dieser Medikamente
noch in Frage stellt (Liaudet et al., 1997; Wu et al., 1996). Auch der Einsatz von
iNOS-Inhibitoren bei kongestivem Herzversagen zur Verhinderung der NObedingten negativ inotropen Wirkung wird diskutiert (Seghaye et al., 1997). Die
pro- und antiapoptotischen NO-Effekte könnten neue therapeutische Strategien
zur Tumorvernichtung bzw. zum Schutz vor ungewollter Apoptose ermöglichen
(Choi et al., 2002).
1.4.2 Vasopressin
Arginin-Vasopressin (AVP; Synonyme: Antidiuretisches Hormon (ADH), Adiuretin) ist ein aus neun Aminosäuren bestehendes zyklisches Neuropeptid (Stalla,
2007). Durch die verschiedenen Namen wird schon auf die beiden bedeutendsten Wirkbereiche des Vasopressins hingewiesen, die Erhöhung des Blutdrucks
durch Vasokonstriktion und die Antidiurese (Doenecke et al., 2005).
Synthese, Freisetzung und Abbau
Die Synthese dieses Hormons erfolgt in den magnocellulären Neuronen des
Hypothalamus (supraoptische und paraventrikuläre Kerne) (Holmes et al.,
2001a; Robinson and Verbalis, 2003). Das Prohormon, bestehend aus AVP,
dem Trägerprotein Neurophysin II (Löffler and Petrides, 1997) und einem Gly22
1. EINLEITUNG
kopeptid, wird dann via axonalem Transport entlang der supraoptischenhypophysealen Achse zum Hypophysenhinterlappen transportiert (Giovannucci
and Stuenkel, 1997; Holmes et al., 2001a; Nowycky et al., 1998) und dort in
Speichergranula bis zur Freisetzung gelagert. Der Weg von der Synthese bis
zur Speicherung dauert ein bis zwei Stunden (Holmes et al., 2001a).
Die Freisetzung von AVP in den Perivaskularraum wird durch die Fusion der
Speichergranula mit der Zellmembran und durch Abspaltung von AVP aus dem
Prohormon vermittelt. Die Stimulation der AVP-Sekretion erfolgt unter Einfluss
von Aktionspotentialen und Kalziuminflux (Giovannucci and Stuenkel, 1997;
Nowycky et al., 1998). Die wichtigste Rolle bei der Regulation spielen arterielle
und venöse Barorezeptoren, sowie Osmorezeptoren der Lamina terminalis
(aufgehobene Blut-Hirn-Schranke) (Holmes et al., 2001a) und der Portalvene
(Nicolet-Barousse et al., 2001). Unter physiologischen Bedingungen üben die
Barorezeptoren des Aortenbogens und des Carotissinus einen inhibitorischen
Einfluss auf die Vasopressinfreisetzung aus. Kommt es aber zu Hypotension
oder starker Hypovolämie, senden sie weniger Impulse, die Inhibition wird abgeschwächt und AVP wird ausgeschüttet (Robinson and Verbalis, 2003). Steigt
die extrazelluläre Osmolalität an (Hypernatriämie), kommt es zur Depolarisation
im Nucleus supraopticus (SON) und damit ebenfalls zur AVP-Sekretion; umgekehrt führt ein Abfall der Osmolalität zur Hyperpolarisation im SON und zu einer
verminderten Vasopressinausschüttung (Holmes et al., 2001a).
Des Weiteren wird die Freisetzung gefördert durch das adrenerge System, Acetylcholin, Histamin, Angiotensin II, Prostaglandine, Dopamin und Nikotin (Sklar
and Schrier, 1983), sowie durch Morphin, Hyperthermie, Erbrechen und Diarrhoe. Letzeres kann pathophysiologisch über den Flüssigkeitsverlust und die
damit einhergehende Steigerung der Plasmaosmolalität erklärt werden. Aber
auch Emetika wirken vasopressinfreisetzend, wahrscheinlich über eine Vagusstimulation. Azidose, Schmerzen, Hypoxie und Hyperkapnie erhöhen ebenfalls
die AVP-Plasmaspiegel (Leng et al., 1999).
Vermindert wird die AVP-Freisetzung durch einige Opiate, Ethanol, GABA und
ANP (Delmas et al., 2005). Noradrenalin niedrig konzentriert führt zu einer erhöhten Vasopressinaktivität, wohingegen hohe Konzentrationen desselben die
AVP-Produktion herabsetzen (Leng et al., 1999).
23
1. EINLEITUNG
Die Halbwertzeit von Vasopressin beträgt 10 bis 35 Minuten; es wird durch
Aminopeptidasen in Leber und Niere abgebaut (Czaczkes et al., 1964).
Plasmaspiegel
Unter physiologischen Bedingungen liegt die Vasopressinplasmakonzentration
bei Erwachsenen zwischen 0,5 und 5 pg/ml (Cowley, Jr. et al., 1981; Robertson, 1976). Bei gesunden Kindern (im Median 11 Jahre alt) wurden
vergleichbare Werte gemessen: 1,8 bis 13,1 pg/ml (Median 4,0 pg/ml) (Eggert
et al., 1999) und auch gesunde Neugeborene weisen ähnliche AVPPlasmaspiegel auf: 6 ± 0,7 pg/ml (Stewart et al., 1988).
Wassermangel führt bei Erwachsenen über eine erhöhte Plasmaosmolalität zu
AVP-Werten von ca. 10 pg/ml (Morton et al., 1975).
In einigen Studien (Arnauld et al., 1977; Cowley, Jr. et al., 1980; Wang et al.,
1988; Wilson et al., 1981; Wilson and Brackett, 1983) wurde gezeigt, dass in
Zuständen des septischen Schocks die Vasopressinplasmaspiegel exponentiell
auf das 20 bis 200fache des Ausgangswertes ansteigen und so Werte von 100
bis 1000 pg/ml (bei Ratten, Hunden und Affen) erreichen. Pathophysiologisch
verantwortlich für diesen starken Anstieg können neben der mit dem Schock
einhergehenden Hypotension auch die vermehrte Aktivität des adrenergen Systems, die vermehrt ausgeschütteten Prostaglandine, sowie Azidose, Schmerzen
und Hypoxie sein (s.o.).
Bei andauerndem Schock hingegen werden deutlich verminderte Spiegel gemessen (Errington and Rocha e Silva, 1971; Landry et al., 1997a; Landry et al.,
1997b; Morales et al., 1999). Mit ± 3,1 pg/ml (Landry et al., 1997a) liegen die
Konzentrationen viel tiefer als bei anderen Situationen mit Hypotension (Delmas
et al., 2005). Wahrscheinlich ist die Entleerung der AVP-Speicher dafür verantwortlich (Holmes et al., 2001a; Nicolet-Barousse et al., 2001; Sharshar et al.,
2002). Aber auch erhöhte NO-Plasmaspiegel (Reid, 1994), sehr hohe Noradrenalinspiegel (Sharshar et al., 2002; Zerbe et al., 1983) und eine Insuffizienz des
autonomen Nervensystems (Zerbe et al., 1983) werden in diesem Zusammenhang diskutiert. Landry et al. sehen den Vasopressinmangel und die
Hypersensitivität bezüglich der vasokonstriktiven Eigenschaften dieses Hormons sogar als Kennzeichen für vasodilatative Schockzustände (Landry and
Oliver, 2001), wie sie zum Beispiel bei Sepsis (Holmes et al., 2001b; Landry et
24
1. EINLEITUNG
al., 1997a; Landry et al., 1997b; Malay et al., 1999; Patel et al., 2002) oder auch
nach kardiopulmonalem Bypass auftreten (Argenziano et al., 1997; Argenziano
et al., 1998; Argenziano et al., 1999; Mets et al., 1998; Rosenzweig et al.,
1999).
Leclerc et al. untersuchten Kinder mit Schock (Meningokokken-Sepsis) und
stellten ebenfalls erhöhte Vasopressinplasmakonzentrationen fest: Der Mittelwert betrug 41,6 pg/ml, allerdings mit einer hohen Streuung der individuellen
Werte (Leclerc et al., 2003).
Auch
beim
Krankheitsbild
der
Herzinsuffizienz
wurden
erhöhte
AVP-
Konzentrationen gemessen, verbunden mit einer angehobenen 1-JahresMortalität. Hierbei führt das verminderte Herzminutenvolumen (HMV) zu einer
herabgesetzten Aktivierung der arteriellen Barorezeptoren. Die hohen Vasopressinlevel wiederum begünstigen die klinisch beobachtete Wasserretention
mit Beinödemen, Aszites und Lungenödemen. Daher kam man zu dem
Schluss, dass chronisch hohe Vasopressinplasmaspiegel sowohl in der Pathophysiologie als auch in der Progression des Herzversagens eine Rolle
spielen können (Rouleau et al., 1994; Schrier and Abraham, 1999). Auch Neugeborene mit kongestiver Herzinsuffizienz zeigten erhöhte Vasopressinspiegel
(80 ± 18 pg/ml). Kam es allerdings zusätzlich zu einer Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes, waren die AVP-Werte hingegen erniedrigt: 3 ± 0,7
pg/ml (Stewart et al., 1988). Die Autoren erklären dieses Phänomen mit einer
Veränderung der arteriellen Barorezeptoren durch die abnormen anatomischen
Verhältnisse im Bereich des linksventrikulären Ausflusstraktes. Es wird die
Hypothese unterstützt, dass die nicht osmotisch bedingte Freisetzung von AVP
auf die Integrität dieser Barorezeptoren angewiesen ist. Demnach wird durch
die unphysiologischen Bedingungen der inhibitorische Einfluss der Barorezeptoren auf die Vasopressinfreisetzung extrem verstärkt und eine gesteigerte AVPFreisetzung bei bestehender Hypotension wird unmöglich gemacht.
Rezeptoren
Bisher sind drei Vasopressinrezeptoren beschrieben worden: Der V1R befindet
sich vor allem vaskulär, der V2R hauptsächlich renal und der V3R (früher: V1bR)
hypophysär (Thibonnier et al., 1998). Zusätzlich wirkt AVP auf den Oxytocinrezeptor (OTR), der die gleiche Affinität für AVP wie für Oxytocin hat (Peter et al.,
25
1. EINLEITUNG
1995), sowie auf Purinoceptoren der Klasse P2 (Zenteno-Savin et al., 2000).
Einige pharmakologische Beobachtungen lassen sogar die Existenz von noch
weiteren Vasopressin-/Oxytocinrezeptorsubtypen vermuten (de Wied et al.,
1991; Diaz and Brownson, 1993; Peter et al., 1995).
Eine Zusammenfassung der Rezeptoren, ihrer Lokalisation und der wichtigsten
Wirkungen gibt Tabelle 1.1 wieder.
Tab. 1.1: Vasopressinrezeptoren
Rezeptor
Vorkommen
V1R
Glatte Gefäßmuskulatur, Gehirn,
Niere, Milz, Harnblase, Hoden,
Signaltransduktion
Gq/11, PLC, IP3/DAG,
Effekte
Vasokonstriktion
2+
Ca /PKC, KATP
Hepatozyten, Kardiomyozyten,
Thrombozyten
V2R
Hauptzellen der renalen Sam-
Gs, Adenylylcyclase,
Erhöhte Wasserresorp-
melrohre, Gefäßendothel
cAMP
tion
V3R
Hypophysenvorderlappen
Gq/11, PLC, DAG, PKC
ACTH-Ausschüttung
OTR
Uterus, Mamma, Herz, Gefä-
Gq/11, PLC, IP3/DAG,
In reproduktiven Orga-
ßendothel
2+
Ca (-Calmodulin)
nen Kontraktion der
/PKC
glatten Muskulatur,
Vasodilatation (NOabhängig) , ANPSekretion
P2R
2+
Glatte Gefäßmuskulatur, Gefä-
PLC, Ca ,
Vasodilatation, positive
ßendothel, Herz
PLA2/NOS
Inotropie
ACTH, adrenokortikotropes Hormon; ANP, atriales natriuretisches Peptid; cAMP, zyklisches
Adenosinmonophosphat; DAG, Diacylglycerin; IP3, Inositoltrisphosphat; KATP, ATP-sensitive
Kaliumkanäle; NO, Stickstoffmonoxid; NOS, Stickstoffmonoxidsynthase; PKC, Proteinkinase C;
PLA2, Phospholipase A2; PLC, Phospholipase C.
Alle bisher bekannten Rezeptoren gehören zur Familie der G-Proteingekoppelten Rezeptoren (GPCR) und werden auf Grund ihrer Struktur auch als
Sieben-Transmembran-Rezeptoren (7-TM-Rezeptoren) bezeichnet (Barberis et
al., 1998). Weitere Gemeinsamkeit ist eine Downregulation bzw. Desensibilisierung der Rezeptoren bei andauernder Stimulation (z.B. bei Sepsis), was sich
durch eine reduzierte Antwort bei maximaler Stimulation äußert (Freedman and
Lefkowitz, 1996). Dafür verantwortlich sind neben β-Arrestinen wahrscheinlich
auch proinflammatorische Zytokine (Bucher et al., 2002).
26
1. EINLEITUNG
Den V1R findet man in besonders hoher Dichte auf glatten Gefäßmuskelzellen.
Aber auch auf Kardiomyozyten, auf Thrombozyten, im Gehirn und in den meisten peripheren Organen kommt er vor. Über G-Proteine der Familie Gq/11 (αUntereinheit) wird die Phospholipase Cβ (PLCβ) aktiviert, welche durch die Bildung der Second Messenger Inositoltrisphosphat (IP3) und Diacylglycerin
(DAG) zum einen die intrazelluläre Kalziumkonzentration erhöht und zum anderen die Proteinkinase C (PKC) aktiviert (Neves et al., 2002). Hinzu kommt eine
Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFκB durch die α-Untereinheit des GProteins. Ebenfalls V1R-abhängig wirkt Vasopressin auf ATP-sensitive Kaliumkanäle (KATP) der glatten Gefäßmuskulatur (Holmes et al., 2004; Wakatsuki et
al., 1992). Die Öffnung dieser Kanäle spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Hypotension und Vasodilatation als Antwort auf fallende zelluläre ATPKonzentrationen und steigende zelluläre Protonen sowie zelluläres Laktat.
(Holmes et al., 2004). Vasopressin hingegen verschließt diese Kaliumkanäle, es
kommt zur Depolarisation der glatten Muskelzellen und damit zur Vasokonstriktion (Wakatsuki et al., 1992).
Die V1-Rezeptoren unterliegen einer schnellen Sequestration innerhalb der Zellen, was die Desensibilisierung bei AVP-Einwirkung erklärt (Birnbaumer, 2000).
Im Gegensatz zu den V2-Rezeptoren erfolgen das Rezeptor-Recycling und die
erneute Sensibilisierung aber rasch (Oakley et al., 1999).
Die Signaltransduktion beim renalen V2R beinhaltet eine Gs-Proteinabhängige
Aktivierung der Adenylylcyclase und somit eine Erhöhung der intrazellulären
cAMP-Konzentration (Robinson and Verbalis, 2003). In Hauptzellen der Sammelrohre kommt es dadurch zu einer Fusion von Aquaporin-2-tragenden
Vesikeln mit der apikalen Plasmamembran (Harris, Jr. et al., 1994). Über die
Wirkung auf Transkriptionsfaktoren wird auch die mRNA für diese Ionenkanäle
vermehrt exprimiert (Knepper and Inoue, 1997). Eine zusätzliche Lokalisation
des V2R auf Endothelzellen wird kontrovers diskutiert (Bichet et al., 1988; Delmas et al., 2005; Phillips et al., 1990).
Den V3R findet man hauptsächlich in der Hypophyse, aber auch in einigen peripheren Organen (Lolait et al., 1995). Insgesamt ist er deutlich seltener und in
geringerer Dichte exprimiert als V1R und V2R. Der V3R interagiert mit verschiedenen G-Proteinen, abhängig vom Grad der Rezeptorexpression und von der
27
1. EINLEITUNG
AVP-Konzentration (Thibonnier et al., 1997). In Zellen des Hypophysenvorderlappens erfolgt die Signaltransduktion ähnlich wie beim V1R über G-Proteine
der Familie Gq/11 und eine Aktivierung der PKC, wodurch hier die ACTHFreisetzung gefördert wird (Liu et al., 1994).
Oxytocinrezeptoren werden nicht nur in reproduktiven Organen (Brustdrüse,
Uterus), sondern auch im Herzen und in hoher Dichte im Gefäßendothel exprimiert (Gimpl and Fahrenholz, 2001; Thibonnier et al., 1999). Die Aktivierung
des OTR erhöht ebenfalls über Gq/11, PLC und die Second Messenger DAG und
IP3 schließlich die PKC-Aktivität und die intrazelluläre Kalzium-Konzentration
(Gimpl and Fahrenholz, 2001). Die aktivierte PKC phosphoryliert bisher undefinierte Targetproteine (Lee et al., 1995); das Kalzium entfaltet seine vielfältigen
Wirkungen zum Teil als ionisierte Form (Ca2+), zum Teil aber auch als KalziumCalmodulin-Komplex. Letzteres wirkt im Myometrium und in den myoepithelialen Zellen der Mamma auf die Myosin-Leichtketten-Kinase und verursacht so
die Kontraktion der glatten Muskulatur (Sanborn et al., 1998). Ca2+ moduliert
unter anderem die Erregbarkeit, Transmitterfreisetzung und schließlich auch
Gentranskription von neurosekretorischen Zellen (Holmes et al., 2003).
Vor einigen Jahren konnte auch eine Aktivierung von Purinoceptoren der
Klasse P2 durch Vasopressin nachgewiesen werden (Zenteno-Savin et al.,
2000). Die genauen Mechanismen und Effekte sind allerdings bisher noch nicht
bekannt (Holmes et al., 2003). Man weiß aber, dass ATP, welches aus Thrombozyten oder verletzten Zellen freigesetzt wird, über P2R, PLC und erhöhte
zelluläre Kalziumkonzentrationen zur Aktivierung der Phospholipase A2 (PLA2)
und der Stickstoffmonoxidsynthase (NOS) führt. Die so gesteigerte Synthese
und Freisetzung von Prostacyclin und NO verursacht eine Vasodilatation
(Boarder et al., 1995). Im Myokard steigert die erhöhte intrazelluläre Kalziumkonzentration die Kontraktionsfähigkeit und wirkt so positiv inotrop; im
Gegensatz zu β–adrenergen Substanzen ohne positiv chronotrope Begleitwirkung (Zheng et al., 1992).
28
1. EINLEITUNG
Wirkung
Abhängig von der ausgeschütteten AVP-Konzentration, von der Art der Zielzelle
und des Rezeptorsubtypes kann die Wirkung von Vasopressin stark variieren.
Im Vordergrund stehen die Regulierung der osmotischen und der kardiovaskulären Homöostase (Holmes et al., 2003).
•
Diurese
Im gesunden Organismus führen schon vergleichsweise geringe AVPKonzentrationen bei steigender extrazellulärer Osmolalität V2R-abhängig zu
einer Erhöhung der Wasserdurchlässigkeit der renalen Sammelrohre und es
wird passiv mehr Wasser rückresorbiert (antidiuretischer Effekt) (Birnbaumer,
2000; Harris, Jr. et al., 1994; TURNER et al., 1951). Dabei besteht eine direkte
Korrelation zwischen den Plasmaspiegeln von Vasopressin und der AQP-2Expression (Sanghi et al., 2005). Im Extremfall, bei persistierender Dehydratation oder Schock mit anhaltend hohen AVP-Werten, werden neben den
erwähnten AQP-2-Kanälen auch AQP-3-Kanäle in die apikale Plasmamembran
eingebaut, wodurch die Wasserrückresorption maximiert wird (Ecelbarger et al.,
1995).
Ganz im Gegensatz zu diesem Mechanismus stehen Beobachtungen von diuretischen Effekten und Verbesserung der Nierenfunktion mit erhöhter KreatininClearance durch Vasopressinapplikation bei Patienten mit Schock oder Herzversagen (Eisenman et al., 1999; Holmes et al., 2001b; Landry et al., 1997a;
Patel et al., 2002; Tsuneyoshi et al., 2001). Die Vorgänge bei der Wiederherstellung der Diurese sind bisher noch wenig verstanden (Delmas et al., 2005).
Den Ouden und Meinders erklären diesen Gegensatz mit Hilfe der Effekte von
Vasopressin auf die renale Durchblutung: In einer schlecht durchbluteten Niere
(während Hypotension und Schock) kann der peritubuläre osmotische Gradient
nicht ausgebildet werden und daher ist die Urinkonzentration zunächst stark
eingeschränkt. AVP steigert den renalen Blutfluss (RBF) und damit die glomerulären Filtrationsrate (GFR) durch Kontraktion der efferenten Arteriole (V1Rvermittelt) (Edwards et al., 1989). Die afferente Arteriole hingegen wird NOabhängig dilatiert (Edwards et al., 1989; Tamaki et al., 1996). Durch den besseren Fluss wird zunächst die Wasser- und Elektrolytexkretion gesteigert;
gleichzeitig normalisiert sich aber auch der osmotische Gradient wieder, so
29
1. EINLEITUNG
dass die Reabsorption von Wasser und die Urinkonzentrierung wieder möglich
werden (den Ouden and Meinders, 2005).
•
Gefäßtonus
Die Bedeutung von Vasopressin für das kardiovaskuläre System ist im gesunden Organismus gering, in unphysiologischen Zuständen mit stark erhöhten
AVP-Plasmaspiegeln wie z.B. im Schock aber umso größer (Abboud et al.,
1990; Holmes et al., 2004; Schwartz and Reid, 1983).
Durch die starke vasokonstriktive Wirkung stellt AVP im vasoplegischen (katecholaminresistenten) Schock den Gefäßtonus wieder her und erhält so die
Endorgandurchblutung. Dies geschieht über mindestens vier verschiedene Mechanismen (Holmes et al., 2004; Landry and Oliver, 2001): Durch V1Rabhängige Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur, durch KATP-Modulation
(Wakatsuki et al., 1992) und NO-Modulation (Umino et al., 1999), sowie durch
Potentiation anderer Vasokonstriktoren (Adrenalin/Noradrenalin (Karmazyn et
al., 1978; Noguera et al., 1997) und Antithrombin III (Caramelo et al., 1990;
Emori et al., 1991; Iversen and Arendshorst, 1998)). Letzteres wird vermutlich
durch eine spezifische Inhibition der Internalisierung von β2-adrenergen Rezeptoren erreicht (Klein et al., 2001). Die NO-Modulation erfolgt auf zwei Ebenen:
Zum einen wird die von Lipopolysacchariden (LPS) aktivierte NO-Synthase
(NOS) V1R-abhängig in ihrer Aktivität vermindert (Kusano et al., 1997), zum
anderen wird die durch NO erhöhte intrazelluläre cGMP-Konzentration abgeschwächt (Kusano et al., 1997; Yamamoto et al., 1997). Beides vermindert die
NO-abhängige Vasodilatation.
Die vasokonstriktive Wirkung von appliziertem AVP dauert mehrere Stunden
länger an als die von Noradrenalin (Hamu et al., 1999; Noguera et al., 1997)
und ist je nach Topologie unterschiedlich stark ausgeprägt: In Haut, Skelettmuskulatur, Fettgewebe, Pankreas oder Schilddrüse (Laszlo et al., 1991) ist die
Vasokonstriktion stärker ausgeprägt als im Mesenterium, in den Koronararterien
oder cerebral (Altura, 1975; Kerr et al., 1985; Liard et al., 1982). Die Wirkung
auf die Lungengefäße ist bisher noch unklar: Eine in vivo Studie beobachtete
bei Hunden auch pulmonal vasokonstriktive Effekte (Leather et al., 2002), andere Studien hingegen stellten in der Lunge von Ratten (Eichinger and Walker,
1994b; Evora et al., 1993; Walker et al., 1989) bzw. Kaninchen (in vitro, (Sai et
al., 1995)) eine Gefäßweitstellung fest. Experimentell wurde auch in menschli30
1. EINLEITUNG
chen Lungenarterien und -venen eine AVP-induzierte Vasodilatation gezeigt
(Katusic et al., 1984; Tagawa et al., 1993; Vanhoutte et al., 1984).
Es ist bekannt, dass Vasopressin im Gegensatz zu allen anderen Vasokonstriktoren unter bestimmten Umständen auch vasodilatativ wirkt (Bichet et al., 1988;
Evora et al., 1993; Okamura et al., 1997; Okamura et al., 1999; Rudichenko and
Beierwaltes, 1995; Suzuki et al., 1993; Walker et al., 1989). Dieser Effekt erfolgt
im Gegensatz zur Vasokonstriktion eher bei niedrigen AVP-Konzentrationen
(Okamura et al., 1997) und ist endothelabhängig (Eichinger and Walker, 1994a;
Jin et al., 1989; Takayasu et al., 1993; Walker et al., 1989). Es wird unter physiologischen Bedingungen oder bei Hypoxie V1R-vermittelt NO aus Endothelien
freigesetzt (Eichinger and Walker, 1994a; Jin et al., 1989; Walker et al., 1989).
Auch der OTR kann Vasodilatation vermitteln, indem durch AVP-Bindung über
entstehende Kalzium-Calmodulin-Komplexe die neuronale und endotheliale
NOS-Aktivität gesteigert wird (Thibonnier et al., 1999).
Ob Vasopressin im Einzelfall vasokonstriktiv oder -dilatativ wirkt, hängt von der
Lokalisation des Gefäßbettes (Garcia-Villalon et al., 1996), von der Rezeptordichte und der Art des vorherrschenden Rezeptorsubtypes, von der AVP-Dosis
(Holmes et al., 2001a) sowie von der Dauer der AVP-Exposition (Liard, 1987)
ab. Zhang et al. postulieren, dass die Typ III Adenylylcyclase ein Schlüsselenzym für die Vernetzung der beiden Signaltransduktionen darstellen könnte
(Zhang et al., 1997).
•
Herz
Auch auf das Herz hat Vasopressin zum Teil gegensätzliche Wirkungen. Durch
Vasokonstriktion und die damit verbundene Erhöhung der Nachlast steigt das
endsystolische Füllungsvolumen des linken Ventrikels. Der Frank-StarlingMechanismus bedingt damit eine Zunahme des Schlagvolumens und als Resultat eine positiv inotrope AVP-Wirkung (Landry et al., 1997a). Über die
Aktivierung kardialer P2-Rezeptoren wurde bei Ratten ebenfalls ein positiv
inotroper Effekt festgestellt (Zenteno-Savin et al., 2000), was der Wirkung von
ATP auf die gleichen Rezeptoren entspricht (s.o.). In derselben Studie wurden
bei Applikation höherer AVP-Konzentrationen an Meerschweinchen aber auch
negativ inotrope Effekte beobachtet.
31
1. EINLEITUNG
Auf die Koronargefäße wirkt Vasopressin bei Normoxie eher vasokonstriktiv
(V1R-vermittelt) (Bax et al., 1995; Boyle, III and Segel, 1990; Fernandez et al.,
1998; Maturi et al., 1991; Serradeil-Le Gal et al., 1995; Zenteno-Savin et al.,
2000), bei Hypoxie hingegen eher vasodilatativ (endothelabhängig, über OTR
und P2R) (Boyle, III and Segel, 1990; Katusic et al., 1984; Okamura et al., 1999;
Vanhoutte et al., 1984).
In einzelnen Studien wurden eine Verminderung der Ventrikelrelaxation (Altura,
1975) und eine Reduktion der Herzfrequenz (Dunser et al., 2003) festgestellt,
was trotz positiv inotroper Wirkung zu einem insgesamt herabgesetzten Herzminutenvolumen (HMV) führte (den Ouden and Meinders, 2005). Dies konnte
aber in anderen Studien nicht belegt werden (Gold et al., 2000).
Die Stimulation kardialer Oxytocinrezeptoren fördert die Sekretion des atrialen
natriuretischen Peptids (Gutkowska et al., 1997). Dieses wiederum erhöht die
Natriurese, wirkt blutdrucksenkend (durch vermehrte Wasserausscheidung,
aber auch direkt durch Vasodilatation) und trägt zur Regulierung des Zellwachstums bei.
Bei länger andauernder V1R-Stimulation kommt es zu einer Steigerung der myokardialen Proteinsynthese (Xu et al., 1999b) mit Ausbildung von Zellhypertrophie (Fukuzawa et al., 1999; Nakamura et al., 2000; Tahara et al., 1997) und
kardialem Remodelling (Tahara et al., 1997). Vasopressin hat unter diesen Umständen also auch mitogene und metabolische Effekte (Holmes et al., 2004).
•
Sonstiges
Vasopressin aus parvozellulären Neuronen gelangt in das Pfortadersystem des
Hypophysenvorderlappens, um dort über V3-Rezeptoren die Kortikotropin(ACTH-)Sekretion zu fördern. Die Bedeutung von AVP gegenüber CRH als
Freisetzungshormon von ACTH wird vor allem bei chronischem Stress zunehmend größer (Stalla, 2007). ACTH wiederum steigert vor allem die
Cortisolausschüttung in der Nebennierenrinde (Antoni, 1993).
Eine mögliche thrombogene Wirkung von Vasopressin bzw. deren klinische Bedeutung wird noch diskutiert. Über auf Thrombozyten lokalisierte V1-Rezeptoren
kann die intrazelluläre Kalziumkonzentration der Blutplättchen erhöht werden,
was zu einer Aktivierung mit Pseudopodienbildung und schließlich zur Thrombozytenaggregation führt (Filep and Rosenkranz, 1987). Allerdings sind die
thrombogenen Effekte von AVP extrem variabel (Vittet et al., 1989), was wahr32
1. EINLEITUNG
scheinlich auf einen Polymorphismus des V1R der Blutplättchen zurückzuführen
ist (Lachant et al., 1995). Außerdem wurde beobachtet, dass klinisch relevante
Thrombozytenaggregationen erst bei sehr hohen, supraphysiologischen Vasopressindosierungen auftreten (Haslam and Rosson, 1972; Leung et al., 1988).
Im Gehirn erfüllt Vasopressin zusätzlich die Funktionen eines Neurotransmitters
und Neuromodulators (Stalla, 2007).
Therapieansätze
Seit langem schon wird Vasopressin (ADH) als Therapie bei zentralem Diabetes insipidus (ADH-Mangel) eingesetzt (Holmes et al., 2003).
Im Rahmen von verschiedenen Studien wird es in den letzten Jahren auch zunehmend bei Herz-Kreislauferkrankungen appliziert. Gibt man AVP niedrigdosiert bei Patienten mit vasodilatativen Schock-Zuständen, beobachtet man
trotz der zum Teil gegensätzlichen Wirkungen insgesamt eine Verbesserung
der renalen Funktion und auch der anderen Organfunktionen: Der mittlere arterielle Blutdruck und das Herzminutenvolumen werden aufrechterhalten, der
pulmonale Gefäßwiderstand nimmt ab, der Bedarf an anderen Vasopressoren
und Inotropika sinkt, die Harnausscheidung und die Kreatinin-Clearance bleiben
gleich oder werden verbessert (Argenziano et al., 1997; Argenziano et al., 1998;
Argenziano et al., 1999; Dunser et al., 2003; Holmes et al., 2001b; Landry et al.,
1997a; Landry et al., 1997b; Malay et al., 1999; Patel et al., 2002; Rosenzweig
et al., 1999). Auch ein Absinken von Herzenzymen wurde festgestellt (Dunser
et al., 2002). Da es aber bisher noch keine klinische kontrollierte Studie gibt,
welche die Langzeiteffekte auf Mortalität und Organversagen untersucht, besteht zur Zeit nur eine sehr begrenzte Indikation zur AVP-Gabe. Bei
kardiogenem oder hypovolämischem Schock (low-flow-states) ist Vasopressin
streng kontraindiziert, weil durch die Erhöhung der Nachlast in diesen Fällen
das Herzzeitvolumen noch weiter herabgesetzt werden würde (Holmes et al.,
2004).
In einigen präklinischen Studien wurde tierexperimentell eine verbesserte Wiederbelebungsrate bei Herzstillstand festgestellt, wenn man statt Noradrenalin
alleine eine Kombination mit Vasopressin verabreichte (Efrati et al., 2003;
Raedler et al., 2002; Voelckel et al., 2001; Voelckel et al., 2002; Wenzel et al.,
2000). Diese positiven Effekte werden insbesondere auf eine Steigerung des
33
1. EINLEITUNG
koronaren Blutflusses zurückgeführt (Wenzel et al., 1999). Allerdings konnten
die Ergebnisse nur in einer von zwei Studien bei Menschen mit Herzstillstand
bestätigt werden (Lindner et al., 1997; Stiell et al., 2001). Die Gründe für die
verschiedenen Resultate sind bisher unklar. Eine mögliche Erklärung können
die unterschiedlichen Populationen sein: Auf der einen Seite Patienten, die den
Herzstillstand außerhalb der Klinik erlitten und auf der anderen Seite schon
hospitalisierte Patienten. Auch Differenzen bezüglich der Ätiologie der Herzstillstände können dafür ursächlich sein (Holmes et al., 2004).
Bei kongestiver Herzinsuffizienz hingegen wird durch Antagonismus von V1und V2-Rezeptoren eine Verbesserung der Herzfunktion erreicht. Vermutlich ist
dabei die Reduzierung der Nachlast der entscheidende Mechanismus (Udelson
et al., 2001; Wada et al., 2002; Yatsu et al., 2002).
34
2. ZIELSETZUNG
2. Zielsetzung
Ziel dieser Arbeit ist es, den Einfluss einer Herzoperation unter Einsatz des extrakorporalen Kreislaufs auf die Plasmaspiegel der vasoaktiven Mediatoren NO
und Vasopressin bei einer Gruppe von Neugeborenen zu untersuchen.
Folgende Hypothesen sollten getestet werden:
1. Der Neugeborenenorganismus reagiert auf eine Herzoperation mit EKK
mit einer vermehrten Synthese bzw. Freisetzung von NO und Vasopressin.
2. Der EKK induziert eine Verschiebung der Balance zwischen diesen vasodilatativen und vasokonstriktiven Substanzen.
3. Diese Verschiebung korreliert mit postoperativen Komplikationen.
35
3. METHODIK
3. Methodik
Der folgende Abschnitt dient der Beschreibung, wie diese Studie angelegt und
durchgeführt worden ist, welches Patientenkollektiv miteinbezogen wurde, und
wie die generelle perioperative Betreuung der Patienten erfolgte.
3.1 Patienten und klinische Betreuung
3.1.1 Patienten
In die prospektive Studie wurden 27 Neugeborene einbezogen, die aufgrund
eines angeborenen Herzfehlers innerhalb ihres ersten Lebensmonats operiert
werden mussten. Ein Mädchen aus dieser Gruppe war zum Zeitpunkt der Operation 37 Tage alt und gilt daher definitionsgemäß nicht mehr als Neugeborenes
(Zeitraum von der Geburt bis zum 28. Lebenstag); da der Altersunterschied zu
den anderen Kindern aber gering ist, lassen sich keine Abweichungen hinsichtlich der Ergebnisse erwarten. Die Operationen wurden zwischen Mai 2004 und
Juli 2006 in der Klinik für Herzchirurgie, Bereich Kinderherzchirurgie (Leiter:
Univ.-Prof. Dr.med. J. Vázquez-Jiménez) der RWTH-Aachen durchgeführt. Die
prä- und postoperative Betreuung der Kinder erfolgte durch die Klinik für Kinderkardiologie (damalige Direktorin: Univ.-Prof. Dr.med. M.-C. Seghaye). Das
Studienprotokoll wurde vor Beginn der Studie von der Ethikkommission der
RWTH-Aachen genehmigt. Alle Eltern der Patienten wurden über die Untersuchungen aufgeklärt und gaben schriftlich ihr Einverständnis.
Unter den Neugeborenen befanden sich 20 Jungen und sieben Mädchen. Das
durchschnittliche Alter zum Zeitpunkt der Operation betrug zehn Tage (0-37),
das Gewicht 3,4 kg (2,4-4,4) und die Größe 51 cm (46-55). Die häufigsten komplexen Herzfehler waren die Transposition der großen Arterien (TGA, zehn
Patienten) und die totale Lungenvenenfehleinmündung (TAPVC, sechs Patienten). Details bezüglich der Diagnosen aller 27 Patienten sind im Anhang Ⅲ
zusammengefasst.
36
3. METHODIK
Tab. 3.1: Patientendaten am Tag der OP
Patientenzahl (n)
27
Männliche Neugeborene (n)
20
Weibliche Neugeborene (n)
7
Alter (d)
10 (0-37)
Größe (cm)
51 (46-55)
Gewicht (kg)
3,4 (2,4-4,4)
Angegeben sind die Anzahl (n) bzw. der arithm. Mittelwert sowie die Spannweite in Klammern.
3.1.2 Präoperative Therapie
Die meisten Neugeborenen (23 von 27) wurden schon vor der Operation intensivmedizinisch betreut, 13 davon mussten auch beatmet werden. Vier Kinder
erhielten Katecholamine (Dopamin bzw. Dobutamin), acht erhielten Diuretika
(Furosemid, drei davon zusätzlich Spironolacton). Mit Natriumnitroprussid bzw.
Clonidin wurden drei der Patienten zusätzlich antihypertensiv behandelt. Bei
fünf Kindern wurde schon präoperativ eine Antibiose mit Penicillinen, Cephalosporinen bzw. Aminoglykosiden begonnen. Eine Therapie mit Blutprodukten
(Humanalbumin 5%, Erythrozytenkonzentrat bzw. Antithrombin III) war bei drei
Neugeborenen indiziert. 15 Patienten erhielten Prostaglandin E1 zur Offenhaltung des PDA, bei fünf Kindern wurde vor der OP eine Atrioseptostomie nach
Rashkind durchgeführt.
Tab. 3.2: Präoperative Therapie
Intensivbetreuung
23
Beatmung
13
Katecholamine
4
Diuretika (Furosemid/Spironolacton)
8 (8/3)
Antihypertensiva (Nitroprussid/Clonidin)
3 (2/1)
Antibiose
5
Blutprodukte (HA/EK/AT III)
3 (1/1/1)
PG E1
15
Rashkind-Manöver
5
Angegeben ist die Anzahl (n) der therapierten Kinder; AT III, Antithrombin III; EK, Erythrozytenkonzentrat; HA, Humanalbumin 5%; PG E1, Prostaglandin E1.
37
3. METHODIK
3.1.3 Anästhesie-Protokoll und EKK-Protokoll
Die während der Operation applizierten Medikamente gibt Tabelle 3.3 wieder.
Das verwendete Beatmungsgerät vor bzw. nach dem extrakorporalen Kreislauf
ist in Tabelle 3.4 aufgeführt. Zur Überwachung der arteriellen und zentralvenösen Blutdrücke wurden ein peripherer arterieller sowie ein zentralvenöser
Katheter gelegt. Ein Blasenkatheter ermöglichte die Messung der perioperativen Urinausscheidung. Zur Registrierung der Patientenkerntemperatur wurden
Temperatursonden nasopharyngeal und rektal eingeführt.
Tab. 3.3: Perioperative medikamentöse Therapie
Prämedikation
Flunitrazepam (0,015 bis 0,030 mg/kgKG)
Narkose
Diazepam, Sufentanil, Vecuroniumbromid (übliche gewichtsadaptierte Dosierungen)
Hirnödemprophylaxe
Dexamethason (3 mg/m2KOF)
Antibiose
Cefotiamhydrochlorid (25 mg/kgKG alle acht
Stunden)*
Vasodilatation
Natriumnitroprussid (0,5 bis 1 µg/kgKG/min
während der Abkühl- und Aufwärmphase)
Antikoagulation
Heparinsulfat (3 mg/kgKG)
Heparinantagonisierung
Protaminsulfat (im Verhältnis 1:1)
*Hiervon ausgenommen wurden 5 Patienten, die bereits eine andere Antibiose aus Infektionsgründen erhalten hatten.
Nach medianer Sternotomie und Freipräparation des Herzen erfolgte die systemische Antikoagulation mit Heparinsulfat. Hiernach kanülierte der Operateur
das rechte Herzohr, bzw. die obere und untere Hohlvene, sowie die aszendierende Aorta mit PVC-Kanülen und schloss die venösen und arteriellen Schenkel
der HLM an. Die Aorta wurde oberhalb des Ursprunges der Koronararterien
abgeklemmt. Die intrakoronare Infusion einer kalten Kardioplegielösung diente
der Myokardprotektion während der Ischämiezeit. Durch eine Abkühlung des
Perfusats mit Hilfe des Wärmeaustauschers konnten eine Flussreduktion (LowFlow-Perfusion) bzw. bei 5 Patienten auch ein kompletter Kreislaufstillstand
(KSS) durchgeführt werden. Nach dem Aufwärmen des Patienten und der Beendigung des extrakorporalen Kreislaufs applizierte man Protamin zur
Antagonisierung der heparininduzierten Antikoagulation. Für eine eventuell
38
3. METHODIK
notwenige elektrische Stimulation platzierte der Operateur rechtsatriale und
ventrikuläre Schrittmachersonden. Perikard- und Retrosternaldrainagen wurden
gelegt. Genauere Angaben zur Herz-Lungen-Maschine sind in Tabelle 3.4 zusammengefasst.
Tab. 3.4: Technische Daten/HLM-Daten
Beatmungsgerät
Cato, Draeger, Lübeck, Deutschland
HLM-Pumpe
HL 20/HL 30, Maquet/Jostra, Hirrlingen,
Deutschland bzw. S3, Stöckert Instrumente
GmbH, München, Deutschland; Kontinuierlicher, nichtpulsatiler Fluss
HLM-Oxygenator
Hilite LT 800, Medos, Stolberg, Deutschland
HLM-Filter
Capiox, Pall, Dreieich, Deutschland
Max. Flussrate der HLM
Ca. 2,8
(l/min/m2KOF)
HLM, Herz-Lungen-Maschine.
3.1.4 Postoperative Therapie und Überwachung
Alle Patienten wurden postoperativ mit mechanischer Beatmung auf die Intensivstation verlegt und dort sobald wie möglich entwöhnt und extubiert. Die
meisten Patienten erhielten eine inotrope Therapie mit Dobutamin, welche
schon intraoperativ begonnen wurde; ggf. wurden weitere Katecholamine appliziert.
Diuretika
und
Milrinon
(PDE-Hemmer
zur
Kurzzeittherapie
der
Herzinsuffizienz) wurden nach klinischem Bedarf eingesetzt. Initial erhielten alle
Patienten Natriumnitroprussid als Vasodilatator und Antibiotika zur perioperativen Infektionsprophylaxe. Abhängig von den hämodynamischen Verhältnissen
wurden kristalloide und kolloidale (Hydroxyethylstärke, HES) Infusionen und
Blutprodukte (Humanalbumin, Erythrozytenkonzentrate, gefrorenes Frischplasma, Thrombozytenkonzentrate) gegeben.
Zur Überwachung der jungen Patienten wurden kontinuierlich hämodynamische
Parameter gemessen. Bestimmt wurden der arterielle systolische und diastolische Blutdruck, der zentralvenöse Druck (ZVD), sowie Herzaktion und
Herzfrequenz mittels peripherer Ableitungen. Die arterielle Sauerstoffsättigung
39
3. METHODIK
wurde mit Hilfe von Pulsoxymetern ermittelt und die Flüssigkeitsbilanz errechnete man vierstündlich als Differenz von Einfuhr (z.B. in Form von kristalloiden
und kolloidalen Lösungen und Blutprodukten) und Ausfuhr (z.B. durch Diurese
und Flüssigkeitsverlust über Drainagen). Thermische Elektroden ermittelten die
rektale Temperatur der Kinder. Zur Beurteilung von postoperativer Funktion und
Anatomie des Herzens wurden echokardiographische Untersuchungen durchgeführt und regelmäßig Standard-Elektrokardiogramme geschrieben. Die Lunge
kontrollierte man mit Röntgenaufnahmen des Thorax. Flüssigkeitsansammlungen wurden zusätzlich sonographisch dargestellt.
Um die postoperativen Kreislaufverhältnisse der Neugeborenen besser zusammenfassen und quantifizieren zu können, wurde zusätzlich ein Kreislaufscore gebildet, welcher sich aus MAD, Puls, ZVD und Diurese, sowie aus dem
Volumen- und Inotropikabedarf, aus der kapillären Füllungszeit, dem Vorhandensein von Herzrhythmusstörungen und der Aktivität des angelegten
Herzschrittmachers (jeweils 4 und 24 Stunden postoperativ) zusammensetzt.
Niedrige Scorewerte (Minimum 4 Punkte) spiegeln dabei eine gute Kreislauffunktion wieder, hohe Werte (Maximum 56 Punkte) ergeben sich bei schlechter
Kreislauffunktion (Nacken, 2004).
3.2 Laboruntersuchungen
3.2.1 Probenentnahme und Bearbeitung
Perioperativ wurde den Patienten jeweils 1 bis 2 ml Blut in einem EDTARöhrchen entnommen; vor der Operation aus einem peripher-venösen Zugang,
während der Operation aus dem arteriellen Schenkel der Herz-LungenMaschine und postoperativ aus einem zentralvenösen Zugang. Die genauen
Zeitpunkte der Blutentnahmen sind in Tabelle 3.5 dargestellt. Nach der Entnahme wurden die Proben sofort 5 Minuten bei 3000 U/min zentrifugiert, das
Blutplasma wurde abpipettiert und bei -70 °C bis zur weiteren Untersuchung
eingefroren.
40
3. METHODIK
Tab. 3.5: Zeitpunkte der Entnahme der Blutproben
P1
Präoperativ
P2
10 Min. nach Anschluss der HLM
P3
5 Min. nach Protamin-Gabe (OP-Ende)
P4
4 h nach OP-Ende
P5
24 h nach OP-Ende
3.2.2 Stickstoffmonoxidbestimmung
Zur Bestimmung der NO-Plasmaspiegel wurde ein kolorimetrisches Assay
(Cayman Chemical Company, SPI-BIO, Ann Arbour, MI, USA) verwendet, welches die gesamte Nitrat- und Nitritkonzentration (NO-Abbauprodukte, siehe
auch Abschnitt 1.4.1.) misst. Dabei wandelt im ersten Schritt das Enzym
Nitratreduktase das vorhandene Nitrat in Nitrit um. Der zweite Schritt besteht in
der Umwandlung des Nitrits in eine violette Azoverbindung, deren Absorption
bei 540 nm photometrisch gemessen wird. Zusätzlich muss durch Zugabe geringer Mengen NADPH in Verbindung mit einem katalytischen System das aus
dem Plasma verbrauchte NADPH regeneriert werden.
3.2.3 Vasopressinbestimmung
Die Messung der Vasopressinplasmakonzentrationen wurde mit Hilfe eines enzymgekoppelten Immunadsorptionstests (EIA bzw. ELISA, enzyme linked
immunosorbent assay) durchgeführt (Cayman Chemical Company, SPI-BIO,
Ann Arbour, MI, USA). Die Bestimmungsmethode basiert auf der Konkurrenz
zwischen freiem AVP und einem AVP-Tracer (AVP gebunden an Acetylcholinesterase, AChE) um eine begrenzte Anzahl spezifischer Bindungsstellen.
Durch Zugabe von Acetylthiocholin, das Substrat der AChE, entsteht 5-Thio-2Nitrobenzoesäure, welche gelb gefärbt ist und bei 412 nm stark absorbiert. Die
kolorimetrische Messung dieser Absorption liefert Ergebnisse, die proportional
zur Menge der gebundenen Tracer und damit antiproportional zur Konzentration
von freiem AVP sind. Die Nachweisgrenze für Vasopressin liegt bei 45-60
pg/ml.
41
3. METHODIK
3.3 Statistik
Die Daten wurden elektronisch verarbeitet und mit Hilfe des Statistikprogramms
SPSS für Windows Software, Version 10 (SPSS GmbH Software München, D)
analysiert. Die Ergebnisse sind als Median und Spannweite (Range) bzw. als
Median und Interquartilsabstand (IQR, interquartile range) sowie als Mittelwert ±
Standardfehler des Mittelwertes (SEM, standard error of the mean) angegeben.
Die nicht normale Verteilung der Daten wurde angenommen und daher wurde
der nicht parametrische Wilcoxon-Test verwendet, um verbundene Stichproben
zu vergleichen. Für Korrelationsanalysen wurde der Spearman-KorrelationsTest benutzt. P-Werte <0,05 wurden als signifikant gewertet.
42
4. ERGEBNISSE
4. Ergebnisse
Die Ergebnisse dieser Studie lassen sich unterteilen in klinische Daten, die perioperativ erhoben wurden, Laborbestimmungen der Plasmaspiegel von Stickstoffmonoxid und Vasopressin, sowie die Korrelationen zwischen den klinischen
Parametern, den Daten des extrakorporalen Kreislaufs und den Laborwerten.
4.1 Klinische Ergebnisse
4.1.1 Perioperative Daten
Die Daten zum extrakorporalen Kreislauf sind in Tabelle 4.1 zusammengefasst.
Ein Junge mit hypoplastischem Linksherzsyndrom und TAPVC verstarb intraoperativ (Patientennummer 6 in Anhang Ⅲ-Ⅴ).
Tab. 4.1: Daten des extrakorporalen Kreislaufs
Totales Füllvolumen der HLM (ml)
445 (220-685)
- davon EK (ml)
200 (75-400)
- davon FFP (ml)
200 (0-275)
Dauer des EKK (min)
216 (13-390) (1)
Durchführung einer Abklemmung der Aorta (n)
25
Dauer der Aortenabklemmzeit (min)
Durchführung eines KSS (n)
Dauer des KSS (min)
81 (30-175)
5
37 (5-65) (1)
Minimale ösophageale Temperatur (°C)
20 (14-34)
EKK-Flüssigkeitsbilanz (ml)
+150 ((-200)-(+942)) (2)
Angegeben sind die Anzahl (n) bzw. der Median sowie die Spannweite (Range) in Klammern;
EK, Erythrozytenkonzentrat; EKK, Extrakorporaler Kreislauf; FFP, Fresh Frozen Plasma; HLM,
Herz-Lungen-Maschine; KSS, Kreislaufstillstand.
(1)
Patient mit Exitus letalis intraoperativ (EKK-Dauer: 424 min; KSS-Dauer: 139 min) wurde in
diese Statistik nicht mit einbezogen.
(2)
Bei einem Patient war der Blutverlust sehr groß und daher keine Bilanzierung möglich.
43
4. ERGEBNISSE
4.1.2 Postoperative Daten
In Tabelle 4.2 sind die wichtigsten Daten zu postoperativer Klinik, Blutwerten
und Therapie zusammengefasst.
Zwölf Kinder benötigten zusätzlich zur inotropen Therapie mit Dobutamin noch
weitere Katecholamine (Adrenalin und/oder Noradrenalin), zwei Patienten davon erhielten zusätzlich Vasopressin. Sieben Patienten benötigten die Aktivität
des implantierten Herzschrittmachers. Der Kreislaufscore (vgl. Kapitel 3.1.4) der
Patienten betrug durchschnittlich 14,76 Punkte (Range: 6 bis 31 Punkte).
Drei Jungen verstarben zwischen dem 26. und 58. Tag postoperativ (Diagnosen: hochgradige Mitralklappenstenose mit schwerer pulmonaler Hypertonie,
TAPVC mit Aortenbogenhypoplasie, Aortenklappenstenose mit hypoplastischem linken Ventrikel und schwerer pulmonaler Hypertonie; Patientennummern 11, 17 und 19 in Anhang Ⅲ-Ⅴ).
Tab. 4.2: Postoperative Klinik, Blutwerte und Therapie
4 Stunden postoperativ
24 Stunden postoperativ
syst. RR (mmHg)
70,00 ± 1,84
syst. RR (mmHg)
74,41 ± 3,20
MAD (mmHg)
54,92 ± 1,50
MAD (mmHg)
54,88 ± 1,44
HF (Schl./min)
169,23 ± 3,66
HF (Schl./min)
162,32 ± 3,36
ZVD (mmHg)
9,96 ± 0,53
ZVD (mmHg)
11,90 ± 0,66
Temperatur (°C)
37,14 ± 0,14
Temperatur (°C)
36,88 ± 0,11
Oxygenierungsindex
151,90 ± 15,37
Oxygenierungsindex
176,35 ± 24,96
Troponin T (ng/ml)
4,76 ± 0,59
Troponin T (ng/ml)
2,59 ± 0,38
AST (U/l)
82,92 ± 5,86
AST (U/l)
84,38 ± 7,62
Kreatinin (mg/dl)
0,64 ± 0,04
Kreatinin (mg/dl)
0,84 ± 0,04
Laktat (mmol/l)
5,04 ± 0,68
Laktat (mmol/l)
2,57 ± 0,26
Bis 4 Stunden postoperativ
4 bis 24 Stunden postoperativ
Diurese (ml/kg/h)
8,56 ± 1,01
Bilanz (ml/kg/h)
+2,88 ± 2,31
(1)
Diurese (ml/kg/h)
2,64 ± 0,29
Bilanz (ml/kg/h)
+4,23 ± 1,45
Adrenalin (µg/kg/min)
0,303 ± 0,123
(2)
Adrenalin (µg/kg/min)
0,123 ± 0,020
Noradrenalin (µg/kg/min)
0,15; 0,2
Noradrenalin (µg/kg/min)
0,2; 0,3
Dobutamin (µg/kg/min)
6,519 ± 0,656
Dobutamin (µg/kg/min)
7,204 ± 0,889
Nitroprussid (µg/kg/min)
0,985 ± 0,037
Nitroprussid (µg/kg/min)
0,873 ± 0,165
(3)
(3)
Angegeben sind der Mittelwert sowie der Standardfehler des Mittelwertes (SEM); AST, Aspartat-Aminotransferase; HF, Herzfrequenz; MAD, mittlerer arterieller Blutdruck; syst. RR, systolischer Blutdruck; ZVD, zentraler Venendruck. Oxygenierungsindex=arterieller Sauerstoffpartialdruck (paO2)/inspiratorische Sauerstoffkonzentration (FiO2).
44
(1)
n=9;
(2)
n=6;
(3)
n=2.
4. ERGEBNISSE
4.2 Laborergebnisse
Es bestand keine Korrelation zwischen dem Alter der Patienten und den präoperativen Plasmaspiegeln von Nitrat/Nitrit oder Vasopressin.
Das Alter korrelierte aber positiv mit dem Dobutaminbedarf und mit der Herzfrequenz der Patienten 4 Stunden postoperativ (Sp=0,49; p<0,05 bzw. Sp=0,51;
p<0,01). Da Dobutamin neben seinem positiv inotropen Effekt auch eine positiv
chronotrope Wirkung hat, sind diese beiden Korrelationen im Zusammenhang
zu sehen.
4.2.1 Perioperative Plasmaspiegel von Nitrat und Nitrit
Präoperativ lagen die Plasmaspiegel von Nitrat und Nitrit der Neugeborenen bei
51,78 ± 6,86 µmol/l (Mittelwert ± SEM). Nach Einleitung des EKK fielen die
Werte signifikant auf 32,68 ± 2,78 µmol/l ab. Im weiteren Verlauf der Operation
und in den ersten postoperativen Stunden stiegen die Konzentrationen wieder
leicht an, ohne jedoch die Höhe der präoperativen Werte zu erreichen. 24 Stunden postoperativ lagen noch signifikant erniedrigte Konzentrationen (40,11 ±
5,70 µmol/l) im Vergleich zu den präoperativen Plasmaspiegeln vor.
Der perioperative Verlauf der Nitrat- und Nitritwerte ist in Abb. 4.1 dargestellt.
60
Nitrat + Nitrit [µmol/l]
55
50
*
45
40
**
35
30
25
P1
P2
P3
P4
P5
Abb. 4.1. Plasmaspiegel von Nitrat und Nitrit. *p<0,05 im Vergleich zu P1; **p< 0,01 im Vergleich zu P1.
45
4. ERGEBNISSE
4.2.2 Perioperative Plasmaspiegel von Vasopressin
Die AVP-Plasmakonzentrationen der Neugeborenen betrugen präoperativ
1245,54 ± 127,18 pg/ml (Mittelwert ± SEM). Nach Beginn des EKK war ein signifikanter Anstieg auf 2007,24 ± 211,84 pg/ml zu beobachten. Der Maximalwert
der Vasopressinkonzentrationen (2548,12 ± 222,08 pg/ml) wurde bei Operationsende erreicht und blieb bis 4 Stunden postoperativ fast konstant (2529,42 ±
170,89 pg/ml). Allerdings war bereits 24 Stunden nach der OP ein signifikanter
Abfall auf 1534,61 ± 163,53 pg/ml festzustellen.
Der perioperative Verlauf der Vasopressinwerte ist in Abb. 4.2 dargestellt.
3.000
**
**
AVP [pg/ml]
2.500
**
2.000
***
1.500
1.000
P1
P2
P3
P4
P5
Abb. 4.2. Plasmaspiegel von AVP. **p<0,01 im Vergleich zu P1, ***p<0,01 im Vergleich zu P4.
4.3 Beziehung zwischen dem EKK und den klinischen Ergebnissen
Es konnte eine positive Korrelation zwischen der Dauer der Aortenabklemmung
und dem ZVD 4 Stunden postoperativ festgestellt werden (Sp=0,42; p<0,05).
Die Tiefe der Hypothermie während des EKK korrelierte negativ mit dem systolischen Blutdruck (Sp=-0,54; p<0,01) und dem mittleren arteriellen Blutdruck
(Sp=-0,39; p<0,05) 4 Stunden postoperativ. D.h. eine stärkere Kühlung intraoperativ ging mit einer Erhöhung des Blutdrucks postoperativ einher.
Als weiterer Marker der Herz-Kreislauffunktion wurde der postoperative Dobutaminbedarf herangezogen. Patienten mit langer EKK-Dauer benötigten 24
Stunden postoperativ mehr Dobutamin (Sp=0,53; p<0,01).
46
4. ERGEBNISSE
Bei vier Patienten kam es zu extrem langen EKK- und Aortenabklemmzeiten
(Patientennummern 6, 11, 17 und 21 in Anhang Ⅲ-Ⅴ). Einer von diesen verstarb
intraoperativ, zwei weitere verstarben postoperativ nach multiplen Komplikationen (u.a. Anurie, capillary leak syndrome, pulmonale Hypertonie, Sepsis und
MOV). Bei dem vierten Patient kam es postoperativ zu einem Chylothorax, zur
Sepsis und zur Thrombose von Vena jugularis interna rechts und Vena anonyma.
4.4 Beziehung zwischen dem EKK und den vasoaktiven Mediatoren
4.4.1 EKK und Stickstoffmonoxid (NO)
Die Dauer der Aortenabklemmung korrelierte positiv mit dem Nitrat- und Nitritplasmaspiegel zu Operationsende (Sp=0,53; p<0,01) sowie 24 Stunden
postoperativ (Sp=0,47; p<0,05).
Desweiteren fand sich eine negative Korrelation zwischen der Tiefe der Hypothermie während des EKK und der Konzentration von Nitrat und Nitrit 24
Stunden nach der Operation (Sp=-0,42; p<0,05); eine stärkere intraoperative
Kühlung ging also mit erhöhten Nitrat- und Nitritwerten postoperativ einher.
Es konnte eine zwar nicht signifikante, aber doch tendenzielle positive Korrelation zwischen der Dauer des EKK und den Nitrat- und Nitritwerten zu OP-Ende
festgestellt werden (Sp=0,384; p=0,057).
Ein Zusammenhang zwischen der Durchführung eines Koronartransfers (arterielle Switch-OP) und den intraoperativen Nitrat-/Nitritkonzentrationen konnte
nicht festgestellt werden. Ebenso zeigte sich keine Korrelation zwischen der
Dauer des Kreislaufstillstandes und den Nitrat-/Nitritspiegeln.
4.4.2 EKK und Vasopressin
Es konnte eine positive Korrelation zwischen der Dauer des Kreislaufstillstandes und den AVP-Spiegeln am Ende der Operation (Sp=0,41; p<0,05)
festgestellt werden.
Zudem ging eine stärkere Hypothermie tendenziell mit höheren AVPKonzentrationen 24 Stunden postoperativ einher (Sp=-0,365; p=0,073).
47
4. ERGEBNISSE
Korrelationen von EKK-Dauer oder Aortenabklemmzeit mit den perioperativen
Vasopressinwerten bestanden nicht.
4.5 Beziehung zwischen den vasoaktiven Mediatoren und den klinischen
Ergebnissen
Es wurde der Zusammenhang zwischen den Konzentrationen der zwei vasoaktiven Mediatoren und der klinischen Situation der Patienten untersucht. Neben
direkt gemessenen Parametern (MAD, Körpertemperatur, Kreatininwert etc.)
wurde auch ein Kreislaufscore (in Kapitel 3.1.4 definiert) zur Beurteilung der
postoperativen Kreislaufverhältnisse bestimmt.
4.5.1 Stickstoffmonoxid (NO) und Klinik
Es fanden sich keine Korrelationen zwischen den gemessenen Nitrat- und Nitritwerten und der postoperativen Diurese oder dem postoperativen Bedarf an
Inotropika oder an Vasodilatatoren.
Tendenziell sind aber höhere Nitrat- und Nitritkonzentrationen nach EKKBeginn mit niedrigeren Nitroprussid-Gaben 24 Stunden postoperativ assoziiert
(Sp=-0,351, p=0,086).
Es konnten positive Korrelationen zwischen Nitrat- und Nitritkonzentrationen zu
Operationsende, 4 Stunden und 24 Stunden postoperativ und dem Kreislaufscore festgestellt werden (Sp=0,43; bzw. Sp=0,45 bzw. Sp=0,46, p<0,05).
Die Nitrat-/Nitritkonzentrationen am Ende der Operation sowie 4 und 24 Stunden postoperativ (P3-P5) korrelierten zudem positiv mit dem Kreatininwert
4 Stunden postoperativ (Sp=0,43 bzw. Sp=0,42 bzw. Sp=0,43; p<0,05). Der
Nitrat-/Nitritplasmaspiegel 24 Stunden postoperativ korrelierte zusätzlich mit
dem Kreatininwert 24 Stunden postoperativ (Sp=0,45; p<0,05).
Zwei Patienten mit auffällig hohen Nitrat-/Nitritplasmaspiegeln verstarben postoperativ (Patientennummern 11 und 17 in Anhang Ⅲ-Ⅴ).
Thrombotische Komplikationen fanden sich hingegen insbesondere bei Patienten mit niedrigen Nitrat- und Nitritwerten: Alle vier Patienten, bei denen es
48
4. ERGEBNISSE
postoperativ zur Thrombose kam, zeigen unterdurchschnittliche Nitrat-/Nitritplasmaspiegel (Patientennummern 2, 13, 21 und 25 in Anhang Ⅲ-Ⅴ).
4.5.2 Vasopressin und Klinik
Die präoperativen AVP-Konzentrationen korrelieren negativ mit dem postoperativen Kreislaufscore (Sp=-0,41; p<0,05). Desweiteren gingen hohe AVPWerte 4 Stunden postoperativ mit niedrigen zentralvenösen Drücken 4 Stunden
postoperativ einher (Sp=-0,45; p<0,05). Es zeigte sich eine positive Korrelation
zwischen den Vasopressinkonzentrationen 24 Stunden nach der Operation und
den Kreatinin-Werten zum gleichen Zeitpunkt (Sp=0,45; p<0,05).
Korrelationen zwischen den gemessenen AVP-Werten und der postoperativen
Diurese oder dem postoperativen Bedarf an Inotropika oder an Vasodilatatoren
konnten hingegen nicht festgestellt werden.
Schließlich bestand noch eine negative Korrelation zwischen der Stickstoffmonoxid-Konzentration nach Anschluss der Herz-Lungen-Maschine (P2) und der
Konzentration von Vasopressin 4 Stunden nach der Operation (Sp=-0,46;
p<0,05).
49
5. DISKUSSION
5. Diskussion
Diese Studie hat den Einfluss von Herzoperationen mit EKK bei Neugeborenen
auf den Verlauf der Plasmakonzentrationen von Nitrat/Nitrit und Vasopressin
sowie den Zusammenhang zwischen Nitrat-/Nitrit- bzw. AVP-Plasmaspiegeln
und dem postoperativen Ausgang in dieser Altersklasse untersucht.
5.1 Einfluss der Herzoperation mit EKK auf die Herz-Kreislauffunktion
Wie schon in der Einleitung (Kapitel 1.3.2) dargestellt, kommt es bei Herzoperationen unter Einsatz des extrakorporalen Kreislaufs zu humoraler und zellulärer
Aktivierung, welche über verschiedene Wege insbesondere das Herz-Kreislaufsystem des Organismus beeinträchtigt.
In dieser Studie wurde der extrakorporale Kreislauf bei allen Patienten ähnlich
durchgeführt, d.h. es wurden die gleichen Oxygenatoren und Filter verwendet,
die maximale Flußrate der HLM lag immer bei 2,8 l/min/m2 KOF und es erfolgte
ein nichtpulsatiler Fluss. Unterschiede ergaben sich hingegen abhängig vom
vorliegenden Herzfehler und von prä- und intraoperativen Komplikationen insbesondere hinsichtlich der EKK-Dauer, der Dauer der Aortenabklemmung, der
Tiefe der Hypothermie und der Länge eines eventuell durchgeführten Kreislaufstillstandes (vgl. Tab. 4.1). Durch die Untersuchung der Beziehung zwischen
diesen variablen Daten des EKK und den klinischen Parametern der Patienten
können Hinweise auf den Einfluss von Herzoperationen unter Einsatz der HLM
auf den kindlichen Organismus gewonnen werden.
Es konnte eine positive Korrelation zwischen der Dauer des EKK und dem
postoperativen Bedarf an dem Katecholamin Dobutamin festgestellt werden.
Ein hoher Katecholaminbedarf ist ein Hinweis auf eine unzureichende Funktion
des Herz-Kreislaufsystems. Für diese Funktionsminderung können verschiedene Faktoren ursächlich sein:
Zum einen kann durch den EKK und die Operation am offenen Herzen eine
Dysfunktion des linken Ventrikels hervorgerufen werden, die mit einer abgeschwächten Inotropie und/oder mit einer verminderten Herzfrequenz einhergeht
(Elgebaly et al., 1994). Beides führt zu einem herabgesetzten Herzminutenvolumen.
50
5. DISKUSSION
Hinzu kommt die durch den extrakorporalen Kreislauf ausgelöste Freisetzung
vieler vasoaktiver Mediatoren, welche sich auf die Funktion der glatten Gefäßmuskulatur und der Endothelzellen auswirken (Downing and Edmunds, Jr.,
1992) und so den Katecholaminbedarf fördern können.
Schließlich führt der EKK auch zu einer Steigerung der Gefäßpermeabilität und
damit zu Flüssigkeitsverschiebungen aus den Gefäßen ins Interstitium
(Seghaye, 1996) und senkt auf diesem Weg den Blutdruck zusätzlich.
Eine längere Aortenabklemmzeit ging in dieser Studie mit einem postoperativ
erhöhten zentralvenösen Druck einher. Die Abklemmung der Aorta bzw. die
Myokardischämie kann über lokal oder systemisch wirkende Mediatoren zu einer diastolischen Dysfunktion der Ventrikel (Complianceminderung) führen.
Diese verminderte Dehnungsfähigkeit verursacht erhöhte Füllungsdrücke und
bedingt damit einen hohen ZVD. Klinische Folgen sind hoher Volumenbedarf
bzw. Ödeme – Komplikationen, welche bei den meisten der Neugeborenen in
unterschiedlichem Ausmaß auftraten.
Wie in Kapitel 4.3 beschrieben kam es bei Patienten mit extrem langen EKKund Aortenabklemmzeiten gehäuft zu schwerwiegenden Komplikationen und
bei drei von vier Patienten auch zum Exitus letalis. Die oben diskutierten Zusammenhänge zwischen EKK-Dauer und Dobutaminbedarf bzw. zwischen AAZ
und ZVD könnten den ungünstigen klinischen Ausgang bei diesen Patienten
erklären.
Schließlich konnte eine negative Korrelation zwischen der Tiefe der Hypothermie während des EKK und dem postoperativen Blutdruck nachgewiesen
werden. Eine starke Hypothermie ist somit mit höheren postoperativen Blutdruckwerten verbunden, was die kindliche Kreislauffunktion stärkt und sich
somit günstig auswirken könnte.
Die in dieser Studie festgestellten Beziehungen zwischen dem extrakorporalen
Kreislauf und dem klinischen Ausgang der Patienten stehen im Einklang mit
den Ergebnissen früherer Studien (Weichsel, 2005; Wernovsky et al., 1995).
Lediglich hinsichtlich des Einflusses vom Patientenalter auf die postoperative
klinische Situation ergeben sich Differenzen: Diese Studie ergibt einen höheren
51
5. DISKUSSION
Dobutaminbedarf bei älteren Patienten, andere Studien hingegen stellten fest,
dass junges Alter ein Risikofaktor für kardiale und pulmonale Komplikationen
sei (Kirklin et al., 1983). Allerdings muss hierbei beachtet werden, dass es sich
bei der gesamten Patientengruppe dieser Studie um Neugeborene (mit relativ
einheitlichem Alter) und somit um extrem junge Patienten handelt. Dieser Studie zufolge scheinen Kinder mit angeborenen Herzfehlern, welche innerhalb der
Neugeborenenperiode operiert werden müssen, davon zu profitieren, wenn der
Operationstermin möglichst früh gewählt wird. Es sind weitere Studien mit großen Patientenkollektiven und einer differenzierten Betrachtung der unterschiedlichen Herzfehler nötig, um diese Hypothese weitergehend zu untersuchen.
Insgesamt bestätigen diese Beobachtungen, dass die Durchführung von kardiochirurgischen Eingriffen mit HLM bei Neugeborenen zu einer zusätzlichen
Belastung des Herz-Kreislaufsystems mit Verstärkung der postoperativen Komplikationen (capillary leak syndrome, pulmonale Hypertonie, MOV) führt.
5.2 Freisetzung der vasoaktiven Mediatoren durch den EKK
Die Abbildungen 4.1 und 4.2 geben die perioperativen Verläufe der Plasmaspiegel von Nitrat/Nitrit und AVP wieder. Es fällt auf, dass die Standardfehler
der Mittelwerte (SEM) bei allen Werten sehr gering sind, was für eine hohe
Aussagekraft der gemessenen Konzentrationen spricht.
Im folgenden Abschnitt werden die möglichen Mechanismen, die den veränderten Konzentrationen während und nach dem extrakorporalen Kreislauf zu
Grunde liegen können, diskutiert.
5.2.1 Einfluss der Herzoperation mit EKK auf die Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO)
Die präoperativen Nitrat- und Nitritwerte betrugen in dieser Studie durchschnittlich 51,78 µmol/l bei einem mittleren Alter der Neugeborenen von zehn Tagen
und liegen damit nur wenig über den Werten von gesunden Kindern (Endo et
al., 1997).
Zehn Minuten nach Beginn des extrakorporalen Kreislaufs liegen signifikant
niedrigere Konzentrationen vor. Dieser Verlauf überrascht zunächst einmal, da
52
5. DISKUSSION
man über eine EKK-induzierte Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine sowie endotoxinvermittelt mit einer iNOS-Aktivierung und folgender Produktion
großer Mengen NO rechnen würde (Chandra et al., 2006). Auf der anderen Seite können die NO-Spiegel durch die Operation mit Herz-Lungen-Maschine aber
auch auf vielen Wegen vermindert werden:
Als erstes ist die Hämodilution, hervorgerufen durch das im Verhältnis zum Blutvolumen der Neugeborenen große Füllvolumen der HLM, zu nennen. Die
Hämodilution alleine kann aber nicht den beobachteten Konzentrationsabfall
(von etwa 40% bei den hier untersuchten Patienten) erklären.
Während der Operation mit EKK kommt es zu einer verminderten Perfusion
insbesondere von Herz und Lunge, im Falle eines Kreislaufstillstandes aber
auch der übrigen Organe, und damit zu einer reduzierten Versorgung mit dem
für die NO-Biosynthese notwendigen Sauerstoff. Somit wird wahrscheinlich besonders die eNOS-bedingte NO-Produktion in Myokard und Endokard sowie im
Endothel der Lunge gedrosselt. Hinzu kommt, dass neben Hypoxie auch Lipopolysaccharide und die während des extrakorporalen Kreislaufs erhöhten
Spiegel von TNFα (Seghaye, 1996) zu einer Verminderung der eNOS-mRNAExpression führen (Searles, 2006). Auch die zur Hirnödemprophylaxe verabreichten Glukokortikoide vermindern generell die NOS-Expression (Knowles et
al., 1990).
Eine weitere mögliche Erklärung für die niedrigen Nitrat- und Nitritwerte ist eine
Störung der endothelialen Funktion durch Hypothermie und Organischämie im
Sinne eines endothelial stunnings, welches über eine stark herabgesetzte NOProduktion definiert ist (Dietl et al., 2006). Allerdings steht die Beobachtung,
dass eine tiefere Hypothermie mit erhöhten Nitrat-/Nitritwerten 24 Stunden
postoperativ einher geht (negative Korrelation), im Gegensatz dazu. Zhang et al
haben festgestellt, dass Hypothermie über eine angehobene Expression und
Phosphorylation der eNOS die NO-Synthese steigert und so vor pulmonalen
Ischämie-Reperfusionsschäden schützt (Zhang et al., 2006).
Aber nicht nur eine verminderte Synthese sondern auch ein verstärkter Abbau
kann für die gesunkenen Plasmaspiegel verantwortlich sein. Durch Hämolyse
und Gabe von Erythrozytenkonzentraten (insbesondere durch das Füllvolumen
der HLM) kommt es vermehrt zur Extravasion von zellfreiem Hämoglobin, welches das Abfangen von Stickstoffmonoxid stark beschleunigt (Kim-Shapiro et
al., 2006).
53
5. DISKUSSION
Schließlich kann mit der angewendeten Bestimmungsmethode für NO nicht erkannt werden, ob es nach Anschluss an die HLM eventuell zu einer vermehrten
Freisetzung von NO aus Nitrit gekommen ist, da nur die Gesamtmenge des in
den Proben enthaltenen Nitrats und Nitrits (und nicht das kurzlebige NO selbst)
bestimmt werden kann. Insgesamt scheinen die NO-senkenden Mechanismen
allerdings einen möglichen iNOS-abhängigen NO-Anstieg zu überdecken.
Der folgende leichte Konzentrationsanstieg zu Operationsende könnte auf die
wieder normalisierte Sauerstoffkonzentration der Organe nach Reperfusion zurückzuführen sein. Zusätzlich kommt es in diesem Zusammenhang eher zu
turbulenten Strömungen mit einer erhöhten Scherspannung und folglich angehobener eNOS-Aktivität (Searles, 2006). Intra- und postoperative Katecholamingaben steigern über eine Erhöhung der intrazellulären Kalziumkonzentration
ebenfalls die eNOS-bedingte NO-Synthese (Huk et al., 1997).
Letzlich würde auch das Ausmaß einer möglichen endothelialen Dysfunktion mit
Wegfall des initiierenden Stimulus (HLM) innerhalb der folgenen Stunden und
Tage wieder reduziert und die Nitrat-/Nitritwerte würden weiterhin leicht ansteigen.
Die Tatsache, dass die Nitrat-/Nitritspiegel trotzdem auch 24 Stunden nach der
Operation noch signifikant niedriger sind als die präoperativen Werte, kann zum
einen mit einem noch immer vorliegenden endothelial stunning zusammenhängen. Andererseits kann auch die durch die OP verbesserte hämodynamische
Situation eine verminderte NO-Produktion nach sich ziehen (Seghaye et al.,
1997) und so zu niedrigeren Nitrat-/Nitritplasmaspiegel führen.
Die Dauer der Aortenabklemmung während des EKK korreliert positiv mit der
Nitrat- und Nitritkonzentration zu Operationsende und 24 Stunden postoperativ,
d.h. Neugeborene, deren Aorta länger abgeklemmt sein musste, zeigten einen
stärkeren Anstieg der Nitrat-/Nitritwerte während der Operation.
Huk et al stellten fest, dass Ischämiezustände über eine Erhöhung der intrazellulären Kalziumkonzentration ähnlich wie erhöhte Katecholaminspiegel zu einer
eNOS-Aktivierung führen (Huk et al., 1997). Diese Aktivierung der NO-Synthese
kommt somit besonders bei längeren Aortenabklemmzeiten zum Tragen.
54
5. DISKUSSION
Ein weiterer möglicher Mechanismus wäre eine koronare Überproduktion, ausgelöst durch mechanische Reizungen, die bei der Abklemmung der Aorta
hervorgerufen werden. Diese Hypothese annehmend würde man erwarten,
dass insbesondere die Patienten mit d-TGA, bei denen eine arterielle SwitchOperation mit Koronartransfer durchgeführt wurde, eine stärkere intraoperative
NO-Produktion zeigen. In dieser Studie wurde bei 7 von 27 Neugeborenen ein
Koronartransfer durchgeführt (Patientennummern 1, 13, 20, 21, 22, 24 und 26
in Anhang Ⅲ-Ⅴ). Ein Zusammenhang zwischen der Durchführung des Koronartransfers und den intraoperativen Nitrat-/Nitritkonzentrationen konnte allerdings
nicht festgestellt werden.
Desweiteren besteht eine zwar nicht signifikante, aber doch tendenzielle positive Korrelation zwischen der Dauer des EKK und den Nitrat- und Nitritwerten zu
OP-Ende. Diese Beobachtung ist ebenfalls gut vereinbar mit dem in Kapitel 5.1
diskutierten Zusammenhang zwischen der EKK-Dauer und dem postoperativen
Dobutaminbedarf: Kommt es zu einer längeren kardiopulmonalen Bypasszeit
wird iNOS-vermittelt tendenziell mehr Stickstoffmonoxid produziert, was zu Hypotonie und Katecholaminpflichtigkeit führt.
Eine Korrelation der bestimmten Nitrat-/Nitritspiegel mit der Dauer des durchgeführten Kreislaufstillstandes konnte nicht festgestellt werden. In dieser Studie
war allerdings auch nur bei fünf Patienten die Durchführung eines Kreislaufstillstandes notwendig, was die statistische Auswertungsmöglichkeit begrenzt. Die
Vermutung, dass ein längerer Kreislaufstillstand auf Grund einer Verstärkung
der endothelialen Dysfunktion mit einer niedrigeren NO-Plasmakonzentration
einhergeht, müsste daher mit einer größeren Patientengruppe überprüft werden.
5.2.2 Einfluss der Herzoperation mit EKK auf die Freisetzung von Vasopressin
Präoperativ lagen die durchschnittlichen AVP-Plasmaspiegel bei 1245,54 pg/ml.
Diese Werte sind deutlich höher als bisher beschriebene Normwerte für Erwachsene und Neugeborene. Stewart et al haben bei gesunden Neugeborenen
55
5. DISKUSSION
Konzentrationen um 6 pg/ml gemessen und auch die Werte von herzkranken
Neugeborenen lagen mit 80 pg/ml ebenfalls noch deutlich tiefer (Stewart et al.,
1988). Lediglich in akuten Schockzuständen sind bisher vergleichbar hohe
AVP-Spiegel bestimmt worden (Arnauld et al., 1977; Wang et al., 1988). Einerseits können unterschiedliche Bestimmungsmethoden die Abweichung erklären.
Die Blutproben wurden in EDTA-Röhrchen entnommen, und später wurde ein
ELISA-Kit zur Bestimmung der Vasopressinkonzentrationen angewendet. In
anderen Studien hingegen wurden die Proben in Heparinröhrchen entnommen
und dann mittels eines Radioimmunoassays untersucht (Shimizu and Hoshino,
1978).
Andererseits können die Neugeborenen dieser Studie auch tatsächlich deutlich
erhöhte AVP-Werte aufweisen, da sie durch ihren Herzfehler einer Reihe von
aktivierenden Stimuli für die Vasopressinsynthese unterliegen: Je nach Art des
vorliegenden Herzfehlers kommt es zur Zyanose, Ischämie, Hypoxie und Hyperkapnie im kindlichen Organismus. Diese Faktoren sowie auch eine daraus
folgende Azidose fördern die AVP-Freisetzung (Leng et al., 1999). Hinzu kommt
eine Anregung des adrenergen Systems durch den Herzfehler an sich und
durch den Stress, dem die Neugeborenen mit Herzfehler während und nach der
Geburt schon im Vorfeld der Operation ausgesetzt sind (Sklar and Schrier,
1983). Zur Offenhaltung des PDA wurde vielen der Patienten (z.B. Neugeborenen mit TGA) Prostaglandin E verabreicht, welches ebenfalls AVP-freisetzend
wirkt (Sklar and Schrier, 1983).
Unter physiologischen Bedingungen üben die Barozeptoren des Aortenbogens
einen inhibitorischen Einfluss auf die Vasopressinfreisetzung aus (Robinson
and Verbalis, 2003). Es wäre also denkbar, dass es durch den Herzfehler der
Neugeborenen zu einer abgeschwächten Funktionalität dieser Barozeptoren
und damit zu einer verminderten Hemmung der AVP-Sekretion kommt.
Unabhängig davon, ob die generell auffällig hohen AVP-Konzentrationen dieser
Studie auf der angewandten Bestimmungsmethode und/oder auf einer Pathologie basierend auf den angeborenen Herzfehlern der jungen Patienten beruhen,
kann der Verlauf der Werte beurteilt werden, da sich die Art der Laborbestimmung innerhalb der Patientengruppe nicht unterscheidet.
Schon kurz nach Operationsbeginn liegt ein signifikanter Anstieg der Vasopressinplasmakonzentrationen vor, welcher sich bis zu Operationsende weiter fortsetzt. Da es nach Anschluss an die HLM zunächst auch zu einem Verdün56
5. DISKUSSION
nungseffekt (Hämodilution) kommt, ist davon auszugehen, dass der tatsächliche Anstieg der AVP-Plasmalevel sogar noch etwas ausgeprägter ist. Die
oben schon aufgeführten Stimuli der AVP-Freisetzung Hypoxie, Hyperkapnie
und Azidose werden durch den EKK insbesondere bei der Durchführung eines
Kreislaufstillstandes noch verstärkt. Demzufolge beobachtet man auch eine positive Korrelation zwischen der Dauer des Kreislaufstillstandes und der AVPKonzentration zu OP-Ende. Reid stellte außerdem fest, dass erhöhte NOSpiegel mit verminderten Vasopressinspiegeln einhergehen (Reid, 1994); analog kann man bei erniedrigten NO-Spiegeln, wie es in der Studie der Fall ist, mit
angehobenen AVP-Werten rechnen. Zusätzlich werden intraoperativ Morphinderivate (Sufentanil) zur Schmerztherapie eingesetzt, welche ebenfalls die
Vasopressinausschüttung fördern (Leng et al., 1999).
Schließlich wird durch die Minderdurchblutung von Leber und Nieren und eine
mögliche Funktionsschädigung der Organe während Hypothermie und Kreislaufstillstand der Abbau von AVP eingeschränkt.
Bis vier Stunden postoperativ bleiben die AVP-Werte in etwa konstant, erst danach kommt es zu einem signifikanten Rückgang der Konzentrationen, so dass
sie 24 Stunden postoperativ nur noch leicht über den präoperativ gemessenen
Werten liegen.
Nach Wegfall des hauptsächlichen Stimulus zur AVP-Synthese (EKK, ggf. mit
Kreislaufstillstand) braucht der Organismus noch eine Weile um sich von den
Folgen der Organischämie und Reperfusion zu erholen, wodurch die AVPKonzentration vier Stunden postoperativ zwar nicht mehr angestiegen ist, aber
auch noch kaum absinken konnte. Die Halbwertszeit von Vasopressin beträgt
ca. eine halbe Stunde (Czaczkes et al., 1964), aber unter den geschilderten
Beeinträchtigungen von Leber und Nieren ist sie sicherlich verlängert. Außerdem wird die begonnene Sufentaniltherapie auch postoperativ noch weitergeführt; alles sind Gründe für das beobachtete verzögerte Absinken der
Vasopressinwerte.
Zusätzlich zur genannten Korrelation zwischen der Kreislaufstillstanddauer und
den AVP-Werten zu OP-Ende, fällt ein weiterer Zusammenhang auf: Tendenziell geht eine stärkere Hypothermie mit höheren AVP-Konzentrationen
24 Stunden postoperativ einher. Zum einen ist eine stärkere Hypothermie für
57
5. DISKUSSION
einen Kreislaufstillstand nötig, was wiederum die erste Korrelation bestätigt.
Zum anderen korreliert, wie in Kapitel 5.1 diskutiert, eine tiefere Hypothermie
auch mit einem höheren postoperativen Blutdruck, der demnach also zumindest
teilweise durch AVP vermittelt sein könnte.
5.3 Beziehung zwischen den Plasmaspiegeln der vasoaktiven Mediatoren
und den postoperativen Komplikationen
Im Folgenen wird ein möglicher Zusammenhang zwischen der erniedrigten NOProduktion, den erhöhten AVP-Konzentrationen und der postoperativen klinischen Situation der Neugeborenen erörtert.
5.3.1 Stickstoffmonoxid (NO) bei Neugeborenen nach EKK
Es konnte keine Korrelation zwischen der NO-Produktion und dem postoperativen Bedarf an Inotropika oder Vasodilatatoren festgestellt werden. Tendenziell
sind aber höhere Nitrat- und Nitritkonzentrationen nach EKK-Beginn mit niedrigeren Nitroprussid-Gaben 24 Stunden postoperativ assoziiert; Kinder mit
höheren endogenen NO-Produktionen brauchen also tendenziell weniger exogen zugeführte Vasodilatatoren. Insgesamt zeigt dieses Ergebnis, dass der
postoperative Bedarf an Inotropika und Vasodilatatoren dieser Patienten nur
zum Teil durch Stickstoffmonoxid mit seinen Wirkungen auf das Herz-KreislaufSystem (Vasodilatation, negativ inotroper Effekt, Stimulation der Natriurese
(Löffler and Petrides, 1997; Mohan et al., 1996)) bestimmt wird.
Allerdings weisen die positiven Korrelationen zwischen den Nitrat-/Nitritwerten
und dem Kreislaufscore (vgl. Kapitel 3.1.4) auf eine große Bedeutung der NOProduktion für die gesamte Herz-Kreislauf-Funktion hin. Die Korrelationen besagen, dass niedrigere Nitrat- und Nitritkonzentrationen zu Operationsende und
postoperativ mit einer besseren Funktion des kindlichen Herz-KreislaufSystems einhergehen. Durch die Operation mit EKK kommt es zu Flüssigkeitsverschiebungen aus den Gefäßen ins Interstitium und zur Schwächung der
Herzfunktion (Seghaye, 1996). Eine verminderte NO-Synthese könnte also einen Schutz des Körpers vor einer weiteren Verstärkung der Kreislaufbelastung
darstellen.
58
5. DISKUSSION
Bei zwei Patienten mit auffällig hohen Nitrat-/Nitritplasmaspiegeln verschlechterte sich die klinische Situation massiv, so dass es nach der Entwicklung von
CLS, pulmonaler Hypertonie, DIC, Sepsis und MOV schließlich zum Exitus letalis kam (Patientennummern 11 und 17 in Anhang Ⅲ-Ⅴ). Analog findet man bei
Patienten mit keinen oder klinisch weniger relevanten Komplikationen eher
niedrige Nitrat- und Nitritwerte.
Auch auf die Nierenfunktion scheint sich eine höhere NO-Produktion negativ
auszuwirken, da positive Korrelationen zwischen den Nitrat-/Nitritspiegeln und
den Kreatininwerten der Patienten bestehen. NO führt über seine vasodilatativen, natriuretischen sowie negativ inotropen Wirkungen zu Hypotonie und damit
zu Minderdurchblutung der Nieren. So sinkt der renale Blutfluss, und die Nieren
können ihre Funktionen, insbesondere die Regulierung des Wasser- und Elektrolythaushaltes, nicht mehr adäquat erfüllen. Es kommt zu Oligurie oder Anurie
und Wassereinlagerungen im Körper. Im Extremfall kann es zu akuter tubulärer
Nekrose, Niereninsuffizienz und akutem Nierenversagen kommen. Klinische
Hinweise auf eine Nierenschädigung finden sich bei einem Großteil der Patientengruppe dieser Studie (11 von 27 Patienten).
Eine niedrigere NO-Produktion scheint sich aber nicht nur positiv auf die klinische Situation der Neugeborenen auszuwirken. So weisen Patienten mit
thrombotischen Komplikationen in dieser Studie auffällig niedrige Nitrat- und
Nitritwerte auf. Diese Beobachtung lässt sich durch die inhibierende Wirkung
von NO auf die Thrombozytenaggregation (Pschyrembel, 2001) erklären; höhere NO-Konzentrationen stellen also einen Schutz vor thromboembolischen
Ereignissen dar.
5.3.2 Vasopressin bei Neugeborenen nach EKK
Die negative Korrelation der präoperativen AVP-Spiegel mit dem Blutdruck
4 Stunden postoperativ überrascht zunächst, da AVP über seinen starken vasokonstriktiven Effekt eher zu einem Blutdruckanstieg führen müsste (Holmes
et al., 2004). Allerdings könnte es bei Patienten, die schon präoperativ sehr hohe Vasopressinplasmaspiegel haben, durch den weiteren Anstieg intraoperativ
eher zu einer Downregulation der V1-Rezeptoren mit einer abgeschwächten
59
5. DISKUSSION
AVP-Wirkung an den Gefäßen und folglich niedrigerem MAD kommen
(Freedman and Lefkowitz, 1996).
Besonders wichtig ist die Beziehung zwischen den AVP-Werten und dem Kreislaufscore. Die Korrelation besagt, dass Patienten mit höheren VasopressinSpiegeln vor der Operation eine insgesamt bessere Funktion des HerzKreislaufsystems postoperativ aufweisen. Viele der bekannten Wirkungen von
Vasopressin können zu diesem günstigen Effekt beitragen:
Als erstes ist die vasokonstriktive Wirkung von AVP zu nennen, die bei der starken Belastung des Organismus durch die Operation mit EKK die Wiederherstellung des Gefäßtonus ermöglicht und damit die Endorgandurchblutung
sichert (Landry and Oliver, 2001). Desweiteren wirkt Vasopressin direkt über
P2-Rezeptoren (Zenteno-Savin et al., 2000) sowie indirekt über den FrankStarling-Mechanismus (Landry et al., 1997a) positiv inotrop, was die Herzfunktion stärkt, die Durchblutung weiter verbessert und den Volumen- und
Inotropikabedarf
absenkt.
Auch
die
Vasodilatation
der
Koronararterien
(Okamura et al., 1999) wirkt sich durch eine bessere Versorgung des Herzmuskels positiv auf dessen Funktion aus.
Trotz der primär antidiuretischen Wirkung haben zahlreiche Studien gezeigt,
dass sich AVP bei Patienten mit Schock oder Herzversagen positiv auf die
Funktion der Niere sowie diuresesteigernd auswirkt (Eisenman et al., 1999;
Holmes et al., 2001b; Landry et al., 1997a; Patel et al., 2002; Tsuneyoshi et al.,
2001). Auch eine Steigerung der Cortisolausschüttung durch AVP (Antoni,
1993) könnte das Zustandekommen einer adäquaten Stressreaktion des Organismus fördern und so die Kreislauffunktionen stärken.
Schließlich kann Vasopressin über eine pulmonale Vasodilatation (Eichinger
and Walker, 1994b) die Lungendurchblutung fördern, die Oxygenierung steigern
und das Herz zusätzlich entlasten. Allerdings ist die Studienlage diesbezüglich
bisher noch uneinheitlich und die Bedeutung dieser möglichen AVP-Wirkung
dürfte intraoperativ zu vernachlässigen sein, da während des extrakorporalen
Kreislaufs die Lunge kaum oder gar nicht durchblutet wird.
Die negative Korrelation der Vasopressinwerte 4 Stunden nach der Operation
mit den zentralvenösen Drücken zum gleichen Zeitpunkt weisen ebenfalls auf
positive Effekte für das Kreislaufsystem hin. Durch die Stärkung der Herzfunkti60
5. DISKUSSION
on könnte AVP eine mögliche zentralvenöse Stauung und Druckerhöhung vermindern. Auf der anderen Seite kann auch eine Hypovolämie, welche sich
durch einen niedrigen ZVD äußert, wiederum die Freisetzung von Vasopressin
fördern. Auf jeden Fall spricht dieses Ergebnis gegen die in einer älteren Studie
postulierte Verminderung der Ventrikelrelaxation durch AVP (Altura, 1975), da
diese mit einer Erhöhung des ZVD einherginge.
Im Gegensatz zu den bisher geschilderten positiven Wirkungen der hohen perioperativen AVP-Spiegel auf den kindlichen Organismus, ergibt die positive
Korrelation der Vasopressinwerte mit den Kreatininspiegeln 24 Stunden postoperativ einen Hinweis auf negative Einflüsse von AVP auf die Nierenfunktion.
Der Kreatininanstieg kann durch die V2R-vermittelte Antidiurese (Birnbaumer,
2000) sowie durch eine verminderte Nierendurchblutung in Folge der Vasokonstriktion vermittelt werden. Diese Überlegungen scheinen im Widerspruch
zu den oben beschriebenen positiven Effekten von Vasopressin auf die Nieren
zu stehen. Aber es werden dadurch die zum Teil gegensätzlichen AVPWirkungen, wie sie schon in vielen Studien festgestellt wurden, widergespiegelt
(vgl. Kapitel 1.4.2).
5.4 Schlussfolgerung
Die Operation von Neugeborenen mit Hilfe des extrakorporalen Kreislaufs stellt
eine große Belastung für das Herz-Kreislaufsystem dar. Es kommt zu Hypotonie und Flüssigkeitsverschiebungen aus den Gefäßen ins Interstitium, die
Herzfunktion wird beeinträchtigt und die Gabe von Katecholaminen wird notwendig. Insbesondere lange EKK- und Aortenabklemmzeiten sowie die
Durchführung eines Kreislaufstillstandes verstärken postoperative klinische
Komplikationen, wie pulmonale Hypertonie, capillary leak syndrome und Multiorganversagen.
Eine tiefere Hypothermie wirkt sich durch einen Anstieg des Blutdrucks, welcher
zumindest zum Teil auf eine vermehrte Vasopressinfreisetzung zurückzuführen
ist, wahrscheinlich positiv aus.
Während des EKK wird die Balance der beiden Mediatoren NO und AVP über
verschiedene Mechanismen in Richtung des vorwiegend vasokonstriktiv wirkenden Vasopressins verschoben. Diese Verschiebung könnte in erster Linie
61
5. DISKUSSION
Zeichen einer positiven Adaptationsreaktion des Organismus sein: Die niedrigeren Nitrat-/Nitrit- und die höheren Vasopressinplasmaspiegel gingen mit einer
Verbesserung der Funktion des Herz-Kreislaufsystems einher. Ein präoperativ
hoher AVP-Plasmaspiegel hat offenbar zusätzlich eine prognostisch günstige
Bedeutung.
Allerdings scheint sich Vasopressin auf die Nierenfunktion nicht allein positiv
auszuwirken, und auch das Auftreten von Thrombosen scheint durch die Verschiebung der Balance eher gefördert zu werden.
Die NO-Produktion zu Beginn des extrakorporalen Kreislaufs korreliert negativ
mit dem AVP-Wert 4 Stunden postoperativ. Diese Korrelation steht im Einklang
mit der von Reid festgestellten Verminderung der AVP-Freisetzung durch höhere
NO-Spiegel
(Reid,
1994).
Doch
auch
umgekehrt
bedingen
hohe
Vasopressinspiegel eine Abschwächung der NOS-Aktivität sowie über eine
Verminderung der intrazellulären cGMP-Konzentration zusätzlich eine Reduzierung der NO-Wirkung (Kusano et al., 1997).
62
6. ZUSAMMENFASSUNG
6. Zusammenfassung
Diese Studie hat den Einfluss von Herzoperationen mit extrakorporalem Kreislauf in einer Gruppe von 27 Neugeborenen untersucht. Die Patienten litten an
unterschiedlichen angeborenen Herzfehlern, welche eine Operation am offenen
Herzen im Neugeborenenalter notwendig machten.
Neben der Dokumentation der perioperativen klinischen Situation wurden insbesondere die Plasmakonzentrationen von Nitrat/Nitrit und Vasopressin mit
Hilfe eines kolorimetrischen Assays bzw. eines ELISAs bestimmt. Es wurde
untersucht, ob der Neugeborenenorganismus auf eine Herzoperation unter Einsatz des EKK mit einer veränderten Synthese bzw. Freisetzung von NO und
AVP reagiert, ob es zu einer Verschiebung der Balance zwischen diesen vasoaktiven Substanzen kommt und inwieweit Korrelationen mit klinischen
Komplikationen bestehen.
Nach Beginn des extrakorporalen Kreislaufs fielen die Nitrat-/Nitritplasmakonzentrationen signifikant ab und lagen auch einen Tag postoperativ noch
signifikant unter dem präoperativen Wert. Die AVP-Konzentrationen hingegen
stiegen zu EKK-Beginn stark an, fielen aber 24 Stunden postoperativ auf nur
wenig erhöhte Werte im Vergleich zu den präoperativen Spiegeln.
Diese Verschiebung der Balance stellt am ehesten eine positive Adaptationsreaktion des Neugeborenenorganismus auf die hämodynamische Belastung
durch den EKK dar. Zusätzlich kommt es zu Wechselwirkungen der beiden vasoaktiven Mediatoren untereinander, die die bestehende Imbalance verstärken.
Die höheren AVP- und niedrigeren NO-Werte könnten zu einer Stärkung des
Herz-Kreislaufsystems durch Steigerung des Herzzeitvolumens und Optimierung des peripheren Gefäßwiderstandes führen. Dabei wirken sich schon
präoperativ hohe AVP-Spiegel günstig auf den klinischen Verlauf aus.
Allerdings ergeben sich auch Hinweise auf eine negative Beeinflussung der
Nierenfunktion und eine Förderung thromboembolischer Ereignisse. Diese Zusammenhänge sollten aber in weiteren Studien noch untersucht werden.
Insgesamt gingen eine längere EKK-Dauer und AAZ sowie die Durchführung
eines Kreislaufstillstandes mit verstärkten Komplikationen einher. Eine tiefere
Hypothermie wirkte sich hingegen günstig aus. Diese Beobachtungen scheinen
nur zum Teil auf den veränderten Plasmaspiegeln von Stickstoffmonoxid und
Vasopressin zu beruhen.
63
7. LITERATURVERZEICHNIS
7. Literaturverzeichnis
Abboud,FM, J S Floras, P E Aylward, G B Guo, B N Gupta, P G Schmid, 1990, Role of vasopressin in cardiovascular and blood pressure regulation: Blood Vessels, v. 27, p. 106-115.
Abu-Soud,HM, D L Rousseau, D J Stuehr, 1996, Nitric oxide binding to the heme of neuronal
nitric-oxide synthase links its activity to changes in oxygen tension: J Biol.Chem., v. 271, p.
32515-32518.
Altura,BM, 1975, Dose-response relationships for arginine vasopressin and synthetic analogs
on three types of rat blood vessels: possible evidence for regional differences in vasopressin
receptor sites within a mammal: J Pharmacol.Exp.Ther., v. 193, p. 413-423.
Anggard,E, 1994, Nitric oxide: mediator, murderer, and medicine: Lancet, v. 343, p. 1199-1206.
Antoni,FA, 1993, Vasopressinergic control of pituitary adrenocorticotropin secretion comes of
age: Front Neuroendocrinol., v. 14, p. 76-122.
Apitz,J, 2002, Pädiatrische Kardiologie, Erkrankungen des Herzens bei Neugeborenen, Säuglingen, Kindern und Heranwachsenden, Steinkopff Verlag Darmstadt.
Argenziano,M, J M Chen, A F Choudhri, S Cullinane, E Garfein, A D Weinberg, C R Smith, Jr.,
E A Rose, D W Landry, M C Oz, 1998, Management of vasodilatory shock after cardiac surgery:
identification of predisposing factors and use of a novel pressor agent:
J.Thorac.Cardiovasc.Surg., v. 116, p. 973-980.
Argenziano,M, J M Chen, S Cullinane, A F Choudhri, E A Rose, C R Smith, N M Edwards, D W
Landry, M C Oz, 1999, Arginine vasopressin in the management of vasodilatory hypotension
after cardiac transplantation: J.Heart Lung Transplant., v. 18, p. 814-817.
Argenziano,M, A F Choudhri, M C Oz, E A Rose, C R Smith, D W Landry, 1997, A prospective
randomized trial of arginine vasopressin in the treatment of vasodilatory shock after left ventricular assist device placement: Circulation, v. 96, p. II-90.
Arnauld,E, P Czernichow, F Fumoux, J D Vincent, 1977, The effects of hypotension and hypovolaemia on the liberation of vasopressin during haemorrhage in the unanaesthetized monkey
(Macaca mulatta): Pflugers Arch., v. 371, p. 193-200.
Baker,JE, B D Curry, G N Olinger, G J Gross, 1997, Increased tolerance of the chronically hypoxic immature heart to ischemia. Contribution of the KATP channel: Circulation, v. 95, p. 12781285.
Baker,JE, P Holman, B Kalyanaraman, O W Griffith, K A Pritchard, Jr., 1999, Adaptation to
chronic hypoxia confers tolerance to subsequent myocardial ischemia by increased nitric oxide
production: Ann.N.Y.Acad.Sci., v. 874, p. 236-253.
Barberis,C, B Mouillac, T Durroux, 1998, Structural bases of vasopressin/oxytocin receptor
function: J Endocrinol, v. 156, p. 223-229.
Barouch,LA, R W Harrison, M W Skaf, G O Rosas, T P Cappola, Z A Kobeissi, I A Hobai, C A
Lemmon, A L Burnett, B O'Rourke, E R Rodriguez, P L Huang, J A Lima, D E Berkowitz, J M
Hare, 2002, Nitric oxide regulates the heart by spatial confinement of nitric oxide synthase isoforms: Nature, v. 416, p. 337-339.
Bax,WA, P H Van der Graaf, W B Stam, E Bos, D Nisato, P R Saxena, 1995,
[Arg8]vasopressin-induced responses of the human isolated coronary artery: effects of nonpeptide receptor antagonists: Eur.J Pharmacol., v. 285, p. 199-202.
64
7. LITERATURVERZEICHNIS
Bendall,JK, T Damy, P Ratajczak, X Loyer, V Monceau, I Marty, P Milliez, E Robidel, F Marotte,
J L Samuel, C Heymes, 2004, Role of myocardial neuronal nitric oxide synthase-derived nitric
oxide in beta-adrenergic hyporesponsiveness after myocardial infarction-induced heart failure in
rat: Circulation, v. 110, p. 2368-2375.
Bian,K, Y Ke, Y Kamisaki, F Murad, 2006, Proteomic modification by nitric oxide: J Pharmacol.Sci., v. 101, p. 271-279.
Biban,P, T Zangardi, E Baraldi, N Dussini, L Chiandetti, F Zacchello, 2001, Mixed exhaled nitric
oxide and plasma nitrites and nitrates in newborn infants: Life Sci., v. 68, p. 2789-2797.
Bichet,DG, M Razi, M Lonergan, M F Arthus, V Papukna, C Kortas, J N Barjon, 1988, Hemodynamic and coagulation responses to 1-desamino[8-D-arginine] vasopressin in patients with
congenital nephrogenic diabetes insipidus: N.Engl J Med, v. 318, p. 881-887.
Birnbaumer,M, 2000, Vasopressin receptors: Trends Endocrinol Metab, v. 11, p. 406-410.
Boarder,MR, G A Weisman, J T Turner, G F Wilkinson, 1995, G protein-coupled P2 purinoceptors: from molecular biology to functional responses: Trends Pharmacol.Sci., v. 16, p. 133-139.
Bolli,R, 2001, Cardioprotective function of inducible nitric oxide synthase and role of nitric oxide
in myocardial ischemia and preconditioning: an overview of a decade of research: J Mol.Cell
Cardiol., v. 33, p. 1897-1918.
Boulton,CL, E Southam, J Garthwaite, 1995, Nitric oxide-dependent long-term potentiation is
blocked by a specific inhibitor of soluble guanylyl cyclase: Neuroscience, v. 69, p. 699-703.
Boyle,WA, III, L D Segel, 1990, Attenuation of vasopressin-mediated coronary constriction and
myocardial depression in the hypoxic heart: Circ.Res., v. 66, p. 710-721.
Bredt,DS, C E Glatt, P M Hwang, M Fotuhi, T M Dawson, S H Snyder, 1991, Nitric oxide
synthase protein and mRNA are discretely localized in neuronal populations of the mammalian
CNS together with NADPH diaphorase: Neuron, v. 7, p. 615-624.
Brookes,PS, E P Salinas, K Darley-Usmar, J P Eiserich, B A Freeman, V M Darley-Usmar, P G
Anderson, 2000, Concentration-dependent effects of nitric oxide on mitochondrial permeability
transition and cytochrome c release: J Biol.Chem., v. 275, p. 20474-20479.
Brune,B, U K Messmer, K Sandau, 1995, The role of nitric oxide in cell injury: Toxicol.Lett., v.
82-83, p. 233-237.
Bryan,NS, B O Fernandez, S M Bauer, M F Garcia-Saura, A B Milsom, T Rassaf, R E Maloney,
A Bharti, J Rodriguez, M Feelisch, 2005, Nitrite is a signaling molecule and regulator of gene
expression in mammalian tissues: Nat.Chem.Biol., v. 1, p. 290-297.
Bucher,M, J Hobbhahn, K Taeger, A Kurtz, 2002, Cytokine-mediated downregulation of vasopressin V(1A) receptors during acute endotoxemia in rats: Am.J Physiol Regul.Integr.Comp
Physiol, v. 282, p. R979-R984.
Burney,S, J L Caulfield, J C Niles, J S Wishnok, S R Tannenbaum, 1999, The chemistry of DNA
damage from nitric oxide and peroxynitrite: Mutat.Res., v. 424, p. 37-49.
Burtscher,M, O Pachinger, I Ehrenbourg, G Mitterbauer, M Faulhaber, R Puhringer, E Tkatchouk, 2004, Intermittent hypoxia increases exercise tolerance in elderly men with and without
coronary artery disease: Int.J Cardiol., v. 96, p. 247-254.
Butler,AR, I L Megson, P G Wright, 1998, Diffusion of nitric oxide and scavenging by blood in
the vasculature: Biochim.Biophys.Acta, v. 1425, p. 168-176.
Butler,J, G M Rocker, S Westaby, 1993, Inflammatory response to cardiopulmonary bypass:
Ann.Thorac.Surg., v. 55, p. 552-559.
65
7. LITERATURVERZEICHNIS
Caramelo,C, K Okada, P Tsai, S L Linas, R W Schrier, 1990, Interaction of arginine vasopressin
and angiotensin II on Ca2+ in vascular smooth muscle cells: Kidney Int., v. 38, p. 47-54.
Casadei,B, 2006, The emerging role of neuronal nitric oxide synthase in the regulation of myocardial function: Exp.Physiol, v. 91, p. 943-955.
Cavarocchi,NC, H V Schaff, T A Orszulak, H A Homburger, W A Schnell, Jr., J R Pluth, 1985,
Evidence for complement activation by protamine-heparin interaction after cardiopulmonary
bypass: Surgery, v. 98, p. 525-531.
Celermajer,DS, C Dollery, M Burch, J E Deanfield, 1994, Role of endothelium in the maintenance of low pulmonary vascular tone in normal children: Circulation, v. 89, p. 2041-2044.
Chandra,A, P Enkhbaatar, Y Nakano, L D Traber, D L Traber, 2006, Sepsis: emerging role of
nitric oxide and selectins: Clinics., v. 61, p. 71-76.
Chenoweth,DE, S W Cooper, T E Hugli, R W Stewart, E H Blackstone, J W Kirklin, 1981,
Complement activation during cardiopulmonary bypass: evidence for generation of C3a and
C5a anaphylatoxins: N.Engl J Med, v. 304, p. 497-503.
Choi,BM, H O Pae, S I Jang, Y M Kim, H T Chung, 2002, Nitric oxide as a pro-apoptotic as well
as anti-apoptotic modulator: J Biochem.Mol.Biol., v. 35, p. 116-126.
Cowley,AW, Jr., W C Cushman, E W Quillen, Jr., M M Skelton, H G Langford, 1981, Vasopressin elevation in essential hypertension and increased responsiveness to sodium intake:
Hypertension, v. 3, p. I93-100.
Cowley,AW, Jr., S J Switzer, M M Guinn, 1980, Evidence and quantification of the vasopressin
arterial pressure control system in the dog: Circ.Res., v. 46, p. 58-67.
Crawford,JH, T S Isbell, Z Huang, S Shiva, B K Chacko, A N Schechter, V M Darley-Usmar, J D
Kerby, J D Lang, Jr., D Kraus, C Ho, M T Gladwin, R P Patel, 2006, Hypoxia, red blood cells,
and nitrite regulate NO-dependent hypoxic vasodilation: Blood, v. 107, p. 566-574.
Czaczkes,JW, C R Kleeman, M Koenig, 1964, Physiologic studies of antidiuretic hormone by its
direct measurement in human plasma: J.Clin.Invest, v. 43, p. 1625-1640.
Damy,T, P Ratajczak, E Robidel, J K Bendall, P Oliviero, J Boczkowski, T Ebrahimian, F Marotte, J L Samuel, C Heymes, 2003, Up-regulation of cardiac nitric oxide synthase 1-derived nitric
oxide after myocardial infarction in senescent rats: FASEB J, v. 17, p. 1934-1936.
Damy,T, P Ratajczak, A M Shah, E Camors, I Marty, G Hasenfuss, F Marotte, J L Samuel, C
Heymes, 2004, Increased neuronal nitric oxide synthase-derived NO production in the failing
human heart: Lancet, v. 363, p. 1365-1367.
de Wied,D, J Elands, G Kovacs, 1991, Interactive effects of neurohypophyseal neuropeptides
with receptor antagonists on passive avoidance behavior: mediation by a cerebral neurohypophyseal hormone receptor?: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 88, p. 1494-1498.
Delmas,A, M Leone, S Rousseau, J Albanese, C Martin, 2005, Clinical review: Vasopressin and
terlipressin in septic shock patients: Crit Care, v. 9, p. 212-222.
den Ouden,DT, A E Meinders, 2005, Vasopressin: physiology and clinical use in patients with
vasodilatory shock: a review: Neth.J.Med., v. 63, p. 4-13.
Dhakshinamoorthy,S, A G Porter, 2004, Nitric oxide-induced transcriptional up-regulation of
protective genes by Nrf2 via the antioxidant response element counteracts apoptosis of neuroblastoma cells: J Biol.Chem., v. 279, p. 20096-20107.
Diaz,BR, E A Brownson, 1993, Vasopressin-induction of cyclic AMP in cultured hippocampal
neurons: Brain Res.Dev.Brain Res., v. 71, p. 101-105.
66
7. LITERATURVERZEICHNIS
Dietl,W, M Bauer, B K Podesser, 2006, Nitric oxide in cardiac transplantation: Pharmacol.Rep.,
v. 58 Suppl, p. 145-152.
Dimmeler,S, A M Zeiher, 1997, Nitric oxide and apoptosis: another paradigm for the doubleedged role of nitric oxide: Nitric.Oxide., v. 1, p. 275-281.
Doenecke,D, J Koolman, G Fuchs, W Gerok, 2005, Karlsons Biochemie und Pathobiochemie,
Thieme Verlag.
Downing,SW, L H Edmunds, Jr., 1992, Release of vasoactive substances during cardiopulmonary bypass: Ann.Thorac.Surg., v. 54, p. 1236-1243.
Drapier,JC, J B Hibbs, Jr., 1986, Murine cytotoxic activated macrophages inhibit aconitase in
tumor cells. Inhibition involves the iron-sulfur prosthetic group and is reversible: J Clin.Invest, v.
78, p. 790-797.
Drapier,JC, J Wietzerbin, J B Hibbs, Jr., 1988, Interferon-gamma and tumor necrosis factor
induce the L-arginine-dependent cytotoxic effector mechanism in murine macrophages: Eur.J
Immunol., v. 18, p. 1587-1592.
Dull,RO, B J DeWitt, R Dinavahi, L Schwartz, C Hubert, N Pace, C Fronticelli, 2004, Quantitative assessment of hemoglobin-induced endothelial barrier dysfunction: J Appl.Physiol, v. 97, p.
1930-1937.
Dunser,MW, A J Mayr, A Stallinger, H Ulmer, N Ritsch, H Knotzer, W Pajk, N J Mutz, W R Hasibeder, 2002, Cardiac performance during vasopressin infusion in postcardiotomy shock:
Intensive Care Med, v. 28, p. 746-751.
Dunser,MW, A J Mayr, H Ulmer, H Knotzer, G Sumann, W Pajk, B Friesenecker, W R Hasibeder, 2003, Arginine vasopressin in advanced vasodilatory shock: a prospective, randomized,
controlled study: Circulation, v. 107, p. 2313-2319.
Duranski,MR, J J Greer, A Dejam, S Jaganmohan, N Hogg, W Langston, R P Patel, S F Yet, X
Wang, C G Kevil, M T Gladwin, D J Lefer, 2005, Cytoprotective effects of nitrite during in vivo
ischemia-reperfusion of the heart and liver: J Clin.Invest, v. 115, p. 1232-1240.
Durante,W, F K Johnson, R A Johnson, 2007, Arginase: a critical regulator of nitric oxide synthesis and vascular function: Clin.Exp.Pharmacol.Physiol, v. 34, p. 906-911.
Ecelbarger,CA, J Terris, G Frindt, M Echevarria, D Marples, S Nielsen, M A Knepper, 1995,
Aquaporin-3 water channel localization and regulation in rat kidney: Am.J Physiol, v. 269, p.
F663-F672.
Edmunds,LH, Jr., 1998, Inflammatory response to cardiopulmonary bypass: Ann.Thorac.Surg.,
v. 66, p. S12-S16.
Edwards,RM, W Trizna, L B Kinter, 1989, Renal microvascular effects of vasopressin and vasopressin antagonists: Am.J Physiol, v. 256, p. F274-F278.
Efrati,O, A Barak, R Ben Abraham, D Modan-Moses, M Berkovitch, Y Manisterski, D Lotan, Z
Barzilay, G Paret, 2003, Should vasopressin replace adrenaline for endotracheal drug administration?: Crit Care Med, v. 31, p. 572-576.
Eggert,P, K Muller-Schluter, D Muller, 1999, Regulation of arginine vasopressin in enuretic
children under fluid restriction: Pediatrics, v. 103, p. 452-455.
Eichinger,MR, B R Walker, 1994a, Enhanced pulmonary arterial dilation to arginine vasopressin
in chronically hypoxic rats: Am.J Physiol, v. 267, p. H2413-H2419.
Eichinger,MR, B R Walker, 1994b, Segmental heterogeneity of NO-mediated pulmonary vasodilation in rats: Am.J Physiol, v. 267, p. H494-H499.
67
7. LITERATURVERZEICHNIS
Eisenman,A, Z Armali, R Enat, L Bankir, Y Baruch, 1999, Low-dose vasopressin restores diuresis both in patients with hepatorenal syndrome and in anuric patients with end-stage heart
failure: J Intern.Med, v. 246, p. 183-190.
Elgebaly,SA, S L Houser, A F el Kerm, K Doyle, C Gillies, K Dalecki, 1994, Evidence of cardiac
inflammation after open heart operations: Ann.Thorac.Surg., v. 57, p. 391-396.
Elli,M, O Soylemezoglu, D Erbas, S A Bakkaloglu, N Buyan, O Ozkaya, E Hasanoglu, 2005,
Plasma and urine nitric oxide levels in healthy Turkish children: Pediatr.Nephrol., v. 20, p. 16051609.
Emori,T, Y Hirata, K Ohta, K Kanno, S Eguchi, T Imai, M Shichiri, F Marumo, 1991, Cellular
mechanism of endothelin-1 release by angiotensin and vasopressin: Hypertension, v. 18, p.
165-170.
Endo,A, M Ayusawa, M Minato, M Takada, S Takahashi, K Harada, 1997, Endothelium-derived
relaxing and contracting factors during the early neonatal period: Acta Paediatr., v. 86, p. 834836.
Endo,A, M Ayusawa, M Minato, M Takada, S Takahashi, K Harada, 2000, Physiologic significance of nitric oxide and endothelin-1 in circulatory adaptation: Pediatr.Int., v. 42, p. 26-30.
Errington,ML, Rocha e Silva, 1971, The secretion and clearance of vasopressin during the development of irreversible haemorrhagic shock: J.Physiol, v. 217, p. 43P-45P.
Erwin,PA, A J Lin, D E Golan, T Michel, 2005, Receptor-regulated dynamic S-nitrosylation of
endothelial nitric-oxide synthase in vascular endothelial cells: J Biol.Chem., v. 280, p. 1988819894.
Evora,PR, P J Pearson, H V Schaff, 1993, Arginine vasopressin induces endotheliumdependent vasodilatation of the pulmonary artery. V1-receptor-mediated production of nitric
oxide: Chest, v. 103, p. 1241-1245.
Feinstein,DL, E Galea, D A Aquino, G C Li, H Xu, D J Reis, 1996, Heat shock protein 70
suppresses astroglial-inducible nitric-oxide synthase expression by decreasing NFkappaB activation: J Biol.Chem., v. 271, p. 17724-17732.
Fernandez,N, J L Garcia, A L Garcia-Villalon, L Monge, B Gomez, G Dieguez, 1998, Coronary
vasoconstriction produced by vasopressin in anesthetized goats. Role of vasopressin V1 and
V2 receptors and nitric oxide: Eur.J Pharmacol., v. 342, p. 225-233.
Filep,J, B Rosenkranz, 1987, Mechanism of vasopressin-induced platelet aggregation:
Thromb.Res., v. 45, p. 7-15.
Finkel,MS, C V Oddis, T D Jacob, S C Watkins, B G Hattler, R L Simmons, 1992, Negative
inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide: Science, v. 257, p. 387-389.
Fleming,I, R Busse, 1999, NO: the primary EDRF: J Mol.Cell Cardiol., v. 31, p. 5-14.
Fong,Y, L L Moldawer, M Marano, H Wei, S B Tatter, R H Clarick, U Santhanam, D Sherris, L T
May, P B Sehgal, ., 1989, Endotoxemia elicits increased circulating beta 2-IFN/IL-6 in man: J
Immunol., v. 142, p. 2321-2324.
Freedman,NJ, R J Lefkowitz, 1996, Desensitization of G protein-coupled receptors: Recent
Prog.Horm.Res., v. 51, p. 319-351.
Fukuchi,M, S N Hussain, A Giaid, 1998, Heterogeneous expression and activity of endothelial
and inducible nitric oxide synthases in end-stage human heart failure: their relation to lesion site
and beta-adrenergic receptor therapy: Circulation, v. 98, p. 132-139.
68
7. LITERATURVERZEICHNIS
Fukuzawa,J, T Haneda, K Kikuchi, 1999, Arginine vasopressin increases the rate of protein
synthesis in isolated perfused adult rat heart via the V1 receptor: Mol.Cell Biochem., v. 195, p.
93-98.
Gally,JA, P R Montague, G N Reeke, Jr., G M Edelman, 1990, The NO hypothesis: possible
effects of a short-lived, rapidly diffusible signal in the development and function of the nervous
system: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 87, p. 3547-3551.
Garcia-Cardena,G, R Fan, V Shah, R Sorrentino, G Cirino, A Papapetropoulos, W C Sessa,
1998, Dynamic activation of endothelial nitric oxide synthase by Hsp90: Nature, v. 392, p. 821824.
Garcia-Villalon,AL, J L Garcia, N Fernandez, L Monge, B Gomez, G Dieguez, 1996, Regional
differences in the arterial response to vasopressin: role of endothelial nitric oxide: Br.J Pharmacol., v. 118, p. 1848-1854.
Garg,UC, A Hassid, 1989, Nitric oxide-generating vasodilators and 8-bromo-cyclic guanosine
monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle
cells: J Clin.Invest, v. 83, p. 1774-1777.
Gimpl,G, F Fahrenholz, 2001, The oxytocin receptor system: structure, function, and regulation:
Physiol Rev., v. 81, p. 629-683.
Giovannucci,DR, E L Stuenkel, 1997, Regulation of secretory granule recruitment and exocytosis at rat neurohypophysial nerve endings: J.Physiol, v. 498 ( Pt 3), p. 735-751.
Gladwin,MT, 2005, Nitrite as an intrinsic signaling molecule: Nat.Chem.Biol., v. 1, p. 245-246.
Gladwin,MT, N J Raat, S Shiva, C Dezfulian, N Hogg, D B Kim-Shapiro, R P Patel, 2006, Nitrite
as a vascular endocrine nitric oxide reservoir that contributes to hypoxic signaling, cytoprotection, and vasodilation: Am J Physiol Heart Circ.Physiol, v. 291, p. H2026-H2035.
Gladwin,MT, V Sachdev, M L Jison, Y Shizukuda, J F Plehn, K Minter, B Brown, W A Coles, J S
Nichols, I Ernst, L A Hunter, W C Blackwelder, A N Schechter, G P Rodgers, O Castro, F P
Ognibene, 2004, Pulmonary hypertension as a risk factor for death in patients with sickle cell
disease: N.Engl J Med, v. 350, p. 886-895.
Gold,J, S Cullinane, J Chen, S Seo, M C Oz, J A Oliver, D W Landry, 2000, Vasopressin in the
treatment of milrinone-induced hypotension in severe heart failure: Am.J Cardiol., v. 85, p. 5068, A11.
Gorenflo,M, M V Ullmann, K Eitel, J Gross, W Fiehn, S Hagl, J Dreyhaupt, 2005, Plasma Larginine and metabolites of nitric oxide synthase in patients with left-to-right shunt after intracardiac repair: Chest, v. 127, p. 1184-1189.
Gotoh,T, M Mori, 2006, Nitric oxide and endoplasmic reticulum stress: Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol., v. 26, p. 1439-1446.
Gow,AJ, B P Luchsinger, J R Pawloski, D J Singel, J S Stamler, 1999, The oxyhemoglobin
reaction of nitric oxide: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 96, p. 9027-9032.
Gow,AJ, J S Stamler, 1998, Reactions between nitric oxide and haemoglobin under physiological conditions: Nature, v. 391, p. 169-173.
Grumbach,IM, W Chen, S A Mertens, D G Harrison, 2005, A negative feedback mechanism
involving nitric oxide and nuclear factor kappa-B modulates endothelial nitric oxide synthase
transcription: J Mol.Cell Cardiol., v. 39, p. 595-603.
Gutkowska,J, M Jankowski, C Lambert, S Mukaddam-Daher, H H Zingg, S M McCann, 1997,
Oxytocin releases atrial natriuretic peptide by combining with oxytocin receptors in the heart:
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 94, p. 11704-11709.
69
7. LITERATURVERZEICHNIS
Hall,RI, M S Smith, G Rocker, 1997, The systemic inflammatory response to cardiopulmonary
bypass: pathophysiological, therapeutic, and pharmacological considerations: Anesth.Analg., v.
85, p. 766-782.
Hampl,V, D N Cornfield, N J Cowan, S L Archer, 1995, Hypoxia potentiates nitric oxide synthesis and transiently increases cytosolic calcium levels in pulmonary artery endothelial cells:
Eur.Respir.J, v. 8, p. 515-522.
Hamu,Y, Y Kanmura, I Tsuneyoshi, N Yoshimura, 1999, The effects of vasopressin on endotoxin-induced attenuation of contractile responses in human gastroepiploic arteries in vitro:
Anesth.Analg., v. 88, p. 542-548.
Harris,HW, Jr., M L Zeidel, I Jo, T G Hammond, 1994, Characterization of purified endosomes
containing the antidiuretic hormone-sensitive water channel from rat renal papilla: J Biol.Chem.,
v. 269, p. 11993-12000.
Harrison,DG, 1997, Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction: J
Clin.Invest, v. 100, p. 2153-2157.
Haslam,RJ, G M Rosson, 1972, Aggragation of human blood platelets by vasopressin: Am J
Physiol, v. 223, p. 958-967.
Haywood,GA, P S Tsao, H E der Leyen, M J Mann, P J Keeling, P T Trindade, N P Lewis, C D
Byrne, P R Rickenbacher, N H Bishopric, J P Cooke, W J McKenna, M B Fowler, 1996, Expression of inducible nitric oxide synthase in human heart failure: Circulation, v. 93, p. 1087-1094.
Hennein,HA, H Ebba, J L Rodriguez, S H Merrick, F M Keith, M H Bronstein, J M Leung, D T
Mangano, L J Greenfield, J S Rankin, 1994, Relationship of the proinflammatory cytokines to
myocardial ischemia and dysfunction after uncomplicated coronary revascularization: J Thorac.Cardiovasc.Surg., v. 108, p. 626-635.
Heying,R, W van Oeveren, S Wilhelm, K Schumacher, R G Grabitz, B J Messmer, M C Seghaye, 2006, Children undergoing cardiac surgery for complex cardiac defects show imbalance
between pro- and anti-thrombotic activity: Crit Care, v. 10, p. R165.
Hollenberg,NK, 2006, Organ systems dependent on nitric oxide and the potential for nitric oxide-targeted therapies in related diseases: J Clin.Hypertens.(Greenwich.), v. 8, p. 63-73.
Holmes,CL, D W Landry, J T Granton, 2003, Science review: Vasopressin and the cardiovascular system part 1--receptor physiology: Crit Care, v. 7, p. 427-434.
Holmes,CL, D W Landry, J T Granton, 2004, Science Review: Vasopressin and the cardiovascular system part 2 - clinical physiology: Crit Care, v. 8, p. 15-23.
Holmes,CL, B M Patel, J A Russell, K R Walley, 2001a, Physiology of vasopressin relevant to
management of septic shock: Chest, v. 120, p. 989-1002.
Holmes,CL, K R Walley, D R Chittock, T Lehman, J A Russell, 2001b, The effects of vasopressin on hemodynamics and renal function in severe septic shock: a case series: Intensive Care
Med., v. 27, p. 1416-1421.
Huie,RE, S Padmaja, 1993, The reaction of no with superoxide: Free Radic.Res.Commun., v.
18, p. 195-199.
Huk,I, J Nanobashvili, C Neumayer, A Punz, M Mueller, K Afkhampour, M Mittlboeck, U Losert,
P Polterauer, E Roth, S Patton, T Malinski, 1997, L-arginine treatment alters the kinetics of nitric
oxide and superoxide release and reduces ischemia/reperfusion injury in skeletal muscle: Circulation, v. 96, p. 667-675.
Hunter,N, K M Weston, N A Bowern, 1991, Suppression of experimental allergic encephalomyelitis by alpha 2-macroglobulin: Immunology, v. 73, p. 58-63.
70
7. LITERATURVERZEICHNIS
Hurshman,AR, M A Marletta, 1995, Nitric oxide complexes of inducible nitric oxide synthase:
spectral characterization and effect on catalytic activity: Biochemistry, v. 34, p. 5627-5634.
Iversen,BM, W J Arendshorst, 1998, ANG II and vasopressin stimulate calcium entry in dispersed smooth muscle cells of preglomerular arterioles: Am.J Physiol, v. 274, p. F498-F508.
Jansen,NJ, W van Oeveren, Y J Gu, M H van Vliet, L Eijsman, C R Wildevuur, 1992, Endotoxin
release and tumor necrosis factor formation during cardiopulmonary bypass: Ann.Thorac.Surg.,
v. 54, p. 744-747.
Jia,L, C Bonaventura, J Bonaventura, J S Stamler, 1996, S-nitrosohaemoglobin: a dynamic
activity of blood involved in vascular control: Nature, v. 380, p. 221-226.
Jin,HK, Y F Chen, R H Yang, T M McKenna, R M Jackson, S Oparil, 1989, Vasopressin lowers
pulmonary artery pressure in hypoxic rats by releasing atrial natriuretic peptide: Am.J Med Sci.,
v. 298, p. 227-236.
Juedes,MJ, G N Wogan, 1996, Peroxynitrite-induced mutation spectra of pSP189 following
replication in bacteria and in human cells: Mutat.Res., v. 349, p. 51-61.
Jumrussirikul,P, J Dinerman, T M Dawson, V L Dawson, U Ekelund, D Georgakopoulos, L P
Schramm, H Calkins, S H Snyder, J M Hare, R D Berger, 1998, Interaction between neuronal
nitric oxide synthase and inhibitory G protein activity in heart rate regulation in conscious mice:
J Clin.Invest, v. 102, p. 1279-1285.
Kagoura,M, C Matsui, M Toyoda, M Morohashi, 2001, Immunohistochemical study of inducible
nitric oxide synthase in skin cancers: J Cutan.Pathol., v. 28, p. 476-481.
Kanabrocki,EL, M George, R C Hermida, H L Messmore, M D Ryan, D E Ayala, D A Hoppensteadt, J Fareed, F W Bremner, J L Third, P Shirazi, B A Nemchausky, 2001, Day-night
variations in blood levels of nitric oxide, T-TFPI, and E-selectin: Clin.Appl.Thromb.Hemost., v. 7,
p. 339-345.
Karmazyn,M, M S Manku, D F Horrobin, 1978, Changes of vascular reactivity induced by low
vasopressin concentrations: interactions with cortisol and lithium and possible involvement of
prostaglandins: Endocrinology, v. 102, p. 1230-1236.
Katusic,ZS, J T Shepherd, P M Vanhoutte, 1984, Vasopressin causes endothelium-dependent
relaxations of the canine basilar artery: Circ.Res., v. 55, p. 575-579.
Kerr,JC, K M Jain, K G Swan, J M Rocko, 1985, Effects of vasopressin on cardiac output and its
distribution in the subhuman primate: J Vasc.Surg., v. 2, p. 443-449.
Kharazmi,A, L W Andersen, L Baek, N H Valerius, M Laub, J P Rasmussen, 1989, Endotoxemia and enhanced generation of oxygen radicals by neutrophils from patients undergoing
cardiopulmonary bypass: J Thorac.Cardiovasc.Surg., v. 98, p. 381-385.
Kim,YM, M E de Vera, S C Watkins, T R Billiar, 1997, Nitric oxide protects cultured rat hepatocytes from tumor necrosis factor-alpha-induced apoptosis by inducing heat shock protein 70
expression: J Biol.Chem., v. 272, p. 1402-1411.
Kim-Shapiro,DB, A N Schechter, M T Gladwin, 2006, Unraveling the reactions of nitric oxide,
nitrite, and hemoglobin in physiology and therapeutics: Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol., v. 26, p.
697-705.
Kirklin,JK, D E Chenoweth, D C Naftel, E H Blackstone, J W Kirklin, D D Bitran, J G Curd, J G
Reves, P N Samuelson, 1986, Effects of protamine administration after cardiopulmonary bypass
on complement, blood elements, and the hemodynamic state: Ann.Thorac.Surg., v. 41, p. 193199.
71
7. LITERATURVERZEICHNIS
Kirklin,JK, S Westaby, E H Blackstone, J W Kirklin, D E Chenoweth, A D Pacifico, 1983,
Complement and the damaging effects of cardiopulmonary bypass: J Thorac.Cardiovasc.Surg.,
v. 86, p. 845-857.
Klein,U, C Muller, P Chu, M Birnbaumer, M von Zastrow, 2001, Heterologous inhibition of G
protein-coupled receptor endocytosis mediated by receptor-specific trafficking of beta-arrestins:
J Biol.Chem., v. 276, p. 17442-17447.
Knepper,MA, T Inoue, 1997, Regulation of aquaporin-2 water channel trafficking by vasopressin: Curr.Opin.Cell Biol., v. 9, p. 560-564.
Knowles,RG, M Salter, S L Brooks, S Moncada, 1990, Anti-inflammatory glucocorticoids inhibit
the induction by endotoxin of nitric oxide synthase in the lung, liver and aorta of the rat: Biochem.Biophys.Res.Commun., v. 172, p. 1042-1048.
Koch,MA, E M Hasser, J C Schadt, 1995, Influence of nitric oxide on the hemodynamic response to hemorrhage in conscious rabbits: Am J Physiol, v. 268, p. R171-R182.
Kondo,S, S Toyokuni, T Tsuruyama, M Ozeki, T Tachibana, M Echizenya, H Hiai, H Onodera,
M Imamura, 2002, Peroxynitrite-mediated stress is associated with proliferation of human metastatic colorectal carcinoma in the liver: Cancer Lett., v. 179, p. 87-93.
Kroncke,KD, K Fehsel, V Kolb-Bachofen, 1995, Inducible nitric oxide synthase and its product
nitric oxide, a small molecule with complex biological activities: Biol.Chem.Hoppe Seyler, v. 376,
p. 327-343.
Kroncke,KD, K Fehsel, V Kolb-Bachofen, 1997, Nitric oxide: cytotoxicity versus cytoprotection-how, why, when, and where?: Nitric.Oxide., v. 1, p. 107-120.
Kubes,P, M Suzuki, D N Granger, 1991, Nitric oxide: an endogenous modulator of leukocyte
adhesion: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 88, p. 4651-4655.
Kusano,E, S Tian, T Umino, T Tetsuka, Y Ando, Y Asano, 1997, Arginine vasopressin inhibits
interleukin-1 beta-stimulated nitric oxide and cyclic guanosine monophosphate production via
the V1 receptor in cultured rat vascular smooth muscle cells: J Hypertens., v. 15, p. 627-632.
Lachant,NA, M R Smith, Z J Xie, W R Romani, 1995, Heterogeneity of the aggregation response of human platelets to arginine vasopressin: Am.J Hematol., v. 49, p. 56-66.
Lamkin-Kennard,KA, D Jaron, D G Buerk, 2004, Impact of the Fahraeus effect on NO and O2
biotransport: a computer model: Microcirculation., v. 11, p. 337-349.
Landry,DW, H R Levin, E M Gallant, R C Ashton, Jr., S Seo, D D'Alessandro, M C Oz, J A Oliver, 1997a, Vasopressin deficiency contributes to the vasodilation of septic shock: Circulation,
v. 95, p. 1122-1125.
Landry,DW, H R Levin, E M Gallant, S Seo, D D'Alessandro, M C Oz, J A Oliver, 1997b, Vasopressin pressor hypersensitivity in vasodilatory septic shock: Crit Care Med., v. 25, p. 12791282.
Landry,DW, J A Oliver, 2001, The pathogenesis of vasodilatory shock: N.Engl.J.Med., v. 345, p.
588-595.
Laszlo,FA, F Laszlo, Jr., D de Wied, 1991, Pharmacology and clinical perspectives of vasopressin antagonists: Pharmacol.Rev., v. 43, p. 73-108.
Laufs,U, M Endres, N Stagliano, S Amin-Hanjani, D S Chui, S X Yang, T Simoncini, M Yamada,
E Rabkin, P G Allen, P L Huang, M Bohm, F J Schoen, M A Moskowitz, J K Liao, 2000, Neuroprotection mediated by changes in the endothelial actin cytoskeleton: J Clin.Invest, v. 106, p.
15-24.
72
7. LITERATURVERZEICHNIS
Le Cras,TD, I F McMurtry, 2001, Nitric oxide production in the hypoxic lung: Am J Physiol Lung
Cell Mol.Physiol, v. 280, p. L575-L582.
Leather,HA, P Segers, N Berends, E Vandermeersch, P F Wouters, 2002, Effects of vasopressin on right ventricular function in an experimental model of acute pulmonary hypertension: Crit
Care Med, v. 30, p. 2548-2552.
Leclerc,F, E Walter-Nicolet, S Leteurtre, O Noizet, A Sadik, R Cremer, C Fourier, 2003, Admission plasma vasopressin levels in children with meningococcal septic shock: Intensive Care
Med., v. 29, p. 1339-1344.
Lee,B, C Yang, T H Chen, N al Azawi, W H Hsu, 1995, Effect of AVP and oxytocin on insulin
release: involvement of V1b receptors: Am.J Physiol, v. 269, p. E1095-E1100.
Leng,G, C H Brown, J A Russell, 1999, Physiological pathways regulating the activity of
magnocellular neurosecretory cells: Prog.Neurobiol., v. 57, p. 625-655.
Leung,FW, D M Jensen, P H Guth, 1988, Endoscopic demonstration that vasopressin but not
propanolol produces gastric mucosal ischaemia in dogs with portal hypertension: Gastrointest
Endosc, v. 34, p. 310-313.
Li,J, T R Billiar, R V Talanian, Y M Kim, 1997, Nitric oxide reversibly inhibits seven members of
the caspase family via S-nitrosylation: Biochem.Biophys.Res.Commun., v. 240, p. 419-424.
Liao,JC, T W Hein, M W Vaughn, K T Huang, L Kuo, 1999, Intravascular flow decreases
erythrocyte consumption of nitric oxide: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 96, p. 8757-8761.
Liard,JF, 1987, Does vasopressin-induced vasoconstriction persist during prolonged infusion in
dogs?: Am.J Physiol, v. 252, p. R668-R673.
Liard,JF, O Deriaz, P Schelling, M Thibonnier, 1982, Cardiac output distribution during vasopressin infusion or dehydration in conscious dogs: Am.J Physiol, v. 243, p. H663-H669.
Liaudet,L, D Fishman, M Markert, C Perret, F Feihl, 1997, L-canavanine improves organ function and tissue adenosine triphosphate levels in rodent endotoxemia: Am J Respir.Crit Care Med,
v. 155, p. 1643-1648.
Lindner,KH, B Dirks, H U Strohmenger, A W Prengel, I M Lindner, K G Lurie, 1997, Randomised comparison of epinephrine and vasopressin in patients with out-of-hospital ventricular
fibrillation: Lancet, v. 349, p. 535-537.
Liu,JP, D Engler, J W Funder, P J Robinson, 1994, Arginine vasopressin (AVP) causes the
reversible phosphorylation of the myristoylated alanine-rich C kinase substrate (MARCKS) protein in the ovine anterior pituitary: evidence that MARCKS phosphorylation is associated with
adrenocorticotropin (ACTH) secretion: Mol.Cell Endocrinol, v. 105, p. 217-226.
Liu,X, M J Miller, M S Joshi, H Sadowska-Krowicka, D A Clark, J R Lancaster, Jr., 1998, Diffusion-limited reaction of free nitric oxide with erythrocytes: J Biol.Chem., v. 273, p. 18709-18713.
Löffler,G, P E Petrides, 1997, Biochemie und Pathobiochemie, Springer Verlag Berlin Heidelberg New York.
Lolait,SJ, A M O'Carroll, L C Mahan, C C Felder, D C Button, W S Young, III, E Mezey, M J
Brownstein, 1995, Extrapituitary expression of the rat V1b vasopressin receptor gene:
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 92, p. 6783-6787.
Loscalzo,J, 1997, Nitric oxide binding and the adverse effects of cell-free hemoglobins: what
makes us different from earthworms: J Lab Clin.Med, v. 129, p. 580-583.
73
7. LITERATURVERZEICHNIS
Luchsinger,BP, E N Rich, A J Gow, E M Williams, J S Stamler, D J Singel, 2003, Routes to Snitroso-hemoglobin formation with heme redox and preferential reactivity in the beta subunits:
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 100, p. 461-466.
Luckhoff,A, R Busse, 1990, Refilling of endothelial calcium stores without bypassing the cytosol:
FEBS Lett., v. 276, p. 108-110.
Lyamina,NP, P V Dolotovskaya, S V Lyamina, I Y Malyshev, E B Manukhina, 2003, Nitric oxide
production and intensity of free radical processes in young men with high normal and hypertensive blood pressure: Med Sci.Monit., v. 9, p. CR304-CR310.
Malay,MB, R C Ashton, Jr., D W Landry, R N Townsend, 1999, Low-dose vasopressin in the
treatment of vasodilatory septic shock: J.Trauma, v. 47, p. 699-703.
Malyshev,IY, A V Malugin, L Y Golubeva, T A Zenina, E B Manukhina, V D Mikoyan, A F Vanin,
1996, Nitric oxide donor induces HSP70 accumulation in the heart and in cultured cells: FEBS
Lett., v. 391, p. 21-23.
Malyshev,IY, T A Zenina, L Y Golubeva, V A Saltykova, E B Manukhina, V D Mikoyan, L N
Kubrina, A F Vanin, 1999, NO-dependent mechanisms of adaptation to hypoxia: Nitric.Oxide., v.
3, p. 105-113.
Manukhina,EB, H F Downey, R T Mallet, 2006, Role of nitric oxide in cardiovascular adaptation
to intermittent hypoxia: Exp.Biol.Med (Maywood.), v. 231, p. 343-365.
Manukhina,EB, S Y Mashina, B V Smirin, N P Lyamina, V N Senchikhin, A F Vanin, I Y Malyshev, 2000, Role of nitric oxide in adaptation to hypoxia and adaptive defense: Physiol Res., v.
49, p. 89-97.
Mason,RP, 2006, Nitric oxide mechanisms in the pathogenesis of global risk: J
Clin.Hypertens.(Greenwich.), v. 8, p. 31-38.
Matheson,B, H E Kwansa, E Bucci, A Rebel, R C Koehler, 2002, Vascular response to infusions
of a nonextravasating hemoglobin polymer: J Appl.Physiol, v. 93, p. 1479-1486.
Matsushita,K, C N Morrell, B Cambien, S X Yang, M Yamakuchi, C Bao, M R Hara, R A Quick,
W Cao, B O'Rourke, J M Lowenstein, J Pevsner, D D Wagner, C J Lowenstein, 2003, Nitric
oxide regulates exocytosis by S-nitrosylation of N-ethylmaleimide-sensitive factor: Cell, v. 115,
p. 139-150.
Maturi,MF, S E Martin, D Markle, M Maxwell, C R Burruss, E Speir, R Greene, Y M Ro, D Vitale,
M V Green, ., 1991, Coronary vasoconstriction induced by vasopressin. Production of myocardial ischemia in dogs by constriction of nondiseased small vessels: Circulation, v. 83, p. 21112121.
Mayer,B, B Hemmens, 1997, Biosynthesis and action of nitric oxide in mammalian cells: Trends
Biochem.Sci., v. 22, p. 477-481.
McMahon,TJ, S A Exton, J Bonaventura, D J Singel, S J Solomon, 2000, Functional coupling of
oxygen binding and vasoactivity in S-nitrosohemoglobin: J Biol.Chem., v. 275, p. 16738-16745.
McMahon,TJ, R E Moon, B P Luschinger, M S Carraway, A E Stone, B W Stolp, A J Gow, J R
Pawloski, P Watke, D J Singel, C A Piantadosi, J S Stamler, 2002, Nitric oxide in the human
respiratory cycle: Nat.Med, v. 8, p. 711-717.
Messmer,UK, B Brune, 1996, Nitric oxide-induced apoptosis: p53-dependent and p53independent signalling pathways: Biochem.J, v. 319 ( Pt 1), p. 299-305.
Mets,B, R E Michler, E D Delphin, M C Oz, D W Landry, 1998, Refractory vasodilation after
cardiopulmonary bypass for heart transplantation in recipients on combined amiodarone and
74
7. LITERATURVERZEICHNIS
angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy: a role for vasopressin administration:
J.Cardiothorac.Vasc.Anesth., v. 12, p. 326-329.
Mitsuhata,H, H Takeuchi, J Saitoh, N Hasome, Y Horiguchi, R Shimizu, 1995, An inhibitor of
nitric oxide synthase, N omega-nitro-L-arginine-methyl ester, attenuates hypotension but does
not improve cardiac depression in anaphylaxis in dogs: Shock, v. 3, p. 447-453.
Mohan,P, D L Brutsaert, W J Paulus, S U Sys, 1996, Myocardial contractile response to nitric
oxide and cGMP: Circulation, v. 93, p. 1223-1229.
Mollace,V, C Muscoli, E Masini, S Cuzzocrea, D Salvemini, 2005, Modulation of prostaglandin
biosynthesis by nitric oxide and nitric oxide donors: Pharmacol.Rev., v. 57, p. 217-252.
Moncada,S, A Higgs, 1993, The L-arginine-nitric oxide pathway: N.Engl J Med, v. 329, p. 20022012.
Moncada,S, R M Palmer, E A Higgs, 1991, Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and
pharmacology: Pharmacol.Rev., v. 43, p. 109-142.
Moore,FD, Jr., K G Warner, S Assousa, C R Valeri, S F Khuri, 1988, The effects of complement
activation during cardiopulmonary bypass. Attenuation by hypothermia, heparin, and hemodilution: Ann.Surg., v. 208, p. 95-103.
Morales,D, J Madigan, S Cullinane, J Chen, M Heath, M Oz, J A Oliver, D W Landry, 1999,
Reversal by vasopressin of intractable hypotension in the late phase of hemorrhagic shock:
Circulation, v. 100, p. 226-229.
Morrell,CN, K Matsushita, K Chiles, R B Scharpf, M Yamakuchi, R J Mason, W Bergmeier, J L
Mankowski, W M Baldwin, III, N Faraday, C J Lowenstein, 2005, Regulation of platelet granule
exocytosis by S-nitrosylation: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 102, p. 3782-3787.
Morton,JJ, P L Padfield, M L Forsling, 1975, A radioimmunoassay for plasma argininevasopressin in man and dog: application to physiological and pathological states: J.Endocrinol,
v. 65, p. 411-424.
Mosser,DD, A W Caron, L Bourget, C Denis-Larose, B Massie, 1997, Role of the human heat
shock protein hsp70 in protection against stress-induced apoptosis: Mol.Cell Biol., v. 17, p.
5317-5327.
Myers,PR, R L Minor, Jr., R Guerra, Jr., J N Bates, D G Harrison, 1990, Vasorelaxant properties
of the endothelium-derived relaxing factor more closely resemble S-nitrosocysteine than nitric
oxide: Nature, v. 345, p. 161-163.
Nacken, C. Stellenwert eines postoperativ erhobenen Scoring-Systems zur Voraussage der
postoperativen Mortalität und Morbidität nach herzchirurgischen Eingriffen im Kindesalter.
2004.
Ref Type: Thesis/Dissertation
Nakamura,Y, T Haneda, J Osaki, S Miyata, K Kikuchi, 2000, Hypertrophic growth of cultured
neonatal rat heart cells mediated by vasopressin V(1A) receptor: Eur.J Pharmacol., v. 391, p.
39-48.
Neckar,J, B Ostadal, F Kolar, 2004, Myocardial infarct size-limiting effect of chronic hypoxia
persists for five weeks of normoxic recovery: Physiol Res., v. 53, p. 621-628.
Neves,SR, P T Ram, R Iyengar, 2002, G protein pathways: Science, v. 296, p. 1636-1639.
Nicolet-Barousse,L, T Sharshar, M Paillard, J C Raphael, D Annane, 2001, Vasopressin: a
hormone with multiple functions [in French]: Méd Thér Endocrinol, v. 7, p. 757-764.
75
7. LITERATURVERZEICHNIS
Noguera,I, P Medina, G Segarra, M C Martinez, M Aldasoro, J M Vila, S Lluch, 1997, Potentiation by vasopressin of adrenergic vasoconstriction in the rat isolated mesenteric artery: Br.J
Pharmacol., v. 122, p. 431-438.
Nolan,VG, D F Wyszynski, L A Farrer, M H Steinberg, 2005, Hemolysis-associated priapism in
sickle cell disease: Blood, v. 106, p. 3264-3267.
Nowycky,MC, E P Seward, N I Chernevskaya, 1998, Excitation-secretion coupling in mammalian neurohypophysial nerve terminals: Cell Mol.Neurobiol., v. 18, p. 65-80.
Oakley,RH, S A Laporte, J A Holt, L S Barak, M G Caron, 1999, Association of beta-arrestin
with G protein-coupled receptors during clathrin-mediated endocytosis dictates the profile of
receptor resensitization: J Biol.Chem., v. 274, p. 32248-32257.
Oess,S, A Icking, D Fulton, R Govers, W Muller-Esterl, 2006, Subcellular targeting and trafficking of nitric oxide synthases: Biochem.J, v. 396, p. 401-409.
Okamura,T, K Ayajiki, H Fujioka, N Toda, 1999, Mechanisms underlying arginine vasopressininduced relaxation in monkey isolated coronary arteries: J Hypertens., v. 17, p. 673-678.
Okamura,T, M Toda, K Ayajiki, N Toda, 1997, Receptor subtypes involved in relaxation and
contraction by arginine vasopressin in canine isolated short posterior ciliary arteries: J
Vasc.Res., v. 34, p. 464-472.
Pacher,P, J S Beckman, L Liaudet, 2007, Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease:
Physiol Rev., v. 87, p. 315-424.
Papapetropoulos,A, R D Rudic, W C Sessa, 1999, Molecular control of nitric oxide synthases in
the cardiovascular system: Cardiovasc.Res., v. 43, p. 509-520.
Patel,BM, D R Chittock, J A Russell, K R Walley, 2002, Beneficial effects of short-term vasopressin infusion during severe septic shock: Anesthesiology, v. 96, p. 576-582.
Paulus,WJ, A M Shah, 1999, NO and cardiac diastolic function: Cardiovasc.Res., v. 43, p. 595606.
Pawloski,JR, D T Hess, J S Stamler, 2001, Export by red blood cells of nitric oxide bioactivity:
Nature, v. 409, p. 622-626.
Peter,J, H Burbach, R A Adan, S J Lolait, F W van Leeuwen, E Mezey, M Palkovits, C Barberis,
1995, Molecular neurobiology and pharmacology of the vasopressin/oxytocin receptor family:
Cell Mol.Neurobiol., v. 15, p. 573-595.
Pfeilschifter,J, W Eberhardt, K F Beck, 2001, Regulation of gene expression by nitric oxide:
Pflugers Arch., v. 442, p. 479-486.
Phillips,PA, J M Abrahams, J M Kelly, V Mooser, D Trinder, C I Johnston, 1990, Localization of
vasopressin binding sites in rat tissues using specific V1 and V2 selective ligands: Endocrinology, v. 126, p. 1478-1484.
Podesser,BK, J Schirnhofer, O Y Bernecker, A Kroner, M Franz, S Semsroth, B Fellner, J Neumuller, S Hallstrom, E Wolner, 2002, Optimizing ischemia/reperfusion in the failing rat heart-improved myocardial protection with acute ACE inhibition: Circulation, v. 106, p. I277-I283.
Pritchard,KA, Jr., A W Ackerman, E R Gross, D W Stepp, Y Shi, J T Fontana, J E Baker, W C
Sessa, 2001, Heat shock protein 90 mediates the balance of nitric oxide and superoxide anion
from endothelial nitric-oxide synthase: J Biol.Chem., v. 276, p. 17621-17624.
Pschyrembel, 2001, Klinisches Wörterbuch, Verlag Walter de Gruyter.
76
7. LITERATURVERZEICHNIS
Radomski,MW, R M Palmer, S Moncada, 1987, Endogenous nitric oxide inhibits human platelet
adhesion to vascular endothelium: Lancet, v. 2, p. 1057-1058.
Raedler,C, W G Voelckel, V Wenzel, L Bahlmann, W Baumeier, C A Schmittinger, H Herff, A C
Krismer, K H Lindner, K G Lurie, 2002, Vasopressor response in a porcine model of hypothermic cardiac arrest is improved with active compression-decompression cardiopulmonary
resuscitation using the inspiratory impedance threshold valve: Anesth.Analg., v. 95, p. 1496502, table.
Redondo,J, A M Manso, M E Pacheco, L Hernandez, M Salaices, J Marin, 2000, Hypothermic
storage of coronary endothelial cells reduces nitric oxide synthase activity and expression: Cryobiology, v. 41, p. 292-300.
Reid,IA, 1994, Role of nitric oxide in the regulation of renin and vasopressin secretion: Front
Neuroendocrinol., v. 15, p. 351-383.
Reiter,CD, X Wang, J E Tanus-Santos, N Hogg, R O Cannon, III, A N Schechter, M T Gladwin,
2002, Cell-free hemoglobin limits nitric oxide bioavailability in sickle-cell disease: Nat.Med, v. 8,
p. 1383-1389.
Robertson,GL, 1976, The regulation of vasopressin function in health and disease: Recent
Prog.Horm.Res., v. 33, p. 333-385.
Robinson,AG, J G Verbalis, 2003, Posterior Pituitary Gland, in PR Larsen, HM Kronenberg, S
Melmed, and et al. (eds), Williams Textbook of Endocrinology: Philadelphia, Pennsylvania:
Saunders, p. 281-289.
Rosenzweig,EB, T J Starc, J M Chen, S Cullinane, D M Timchak, W M Gersony, D W Landry, M
E Galantowicz, 1999, Intravenous arginine-vasopressin in children with vasodilatory shock after
cardiac surgery: Circulation, v. 100, p. II182-II186.
Rouleau,JL, M Packer, L Moye, J de Champlain, D Bichet, M Klein, J R Rouleau, B Sussex, J M
Arnold, F Sestier, ., 1994, Prognostic value of neurohumoral activation in patients with an acute
myocardial infarction: effect of captopril: J Am.Coll.Cardiol., v. 24, p. 583-591.
Routledge,MN, F J Mirsky, D A Wink, L K Keefer, A Dipple, 1994, Nitrite-induced mutations in a
forward mutation assay: influence of nitrite concentration and pH: Mutat.Res., v. 322, p. 341346.
Rudichenko,VM, W H Beierwaltes, 1995, Arginine vasopressin-induced renal vasodilation mediated by nitric oxide: J Vasc.Res., v. 32, p. 100-105.
Sai,Y, T Okamura, Y Amakata, N Toda, 1995, Comparison of responses of canine pulmonary
artery and vein to angiotensin II, bradykinin and vasopressin: Eur.J Pharmacol., v. 282, p. 235241.
Sakai,H, H Hara, M Yuasa, A G Tsai, S Takeoka, E Tsuchida, M Intaglietta, 2000, Molecular
dimensions of Hb-based O(2) carriers determine constriction of resistance arteries and hypertension: Am J Physiol Heart Circ.Physiol, v. 279, p. H908-H915.
Salvemini,D, T P Misko, J L Masferrer, K Seibert, M G Currie, P Needleman, 1993, Nitric oxide
activates cyclooxygenase enzymes: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 90, p. 7240-7244.
Sanborn,BM, K Dodge, M Monga, A Qian, W Wang, C Yue, 1998, Molecular mechanisms regulating the effects of oxytocin on myometrial intracellular calcium: Adv.Exp.Med Biol., v. 449, p.
277-286.
Sanghi,P, B F Uretsky, E R Schwarz, 2005, Vasopressin antagonism: a future treatment option
in heart failure: Eur.Heart J., v. 26, p. 538-543.
77
7. LITERATURVERZEICHNIS
Sawa,Y, Y Shimazaki, K Kadoba, T Masai, H Fukuda, T Ohata, K Taniguchi, H Matsuda, 1996,
Attenuation of cardiopulmonary bypass-derived inflammatory reactions reduces myocardial
reperfusion injury in cardiac operations: J Thorac.Cardiovasc.Surg., v. 111, p. 29-35.
Scharfstein,JS, J F Keaney, Jr., A Slivka, G N Welch, J A Vita, J S Stamler, J Loscalzo, 1994, In
vivo transfer of nitric oxide between a plasma protein-bound reservoir and low molecular weight
thiols: J Clin.Invest, v. 94, p. 1432-1439.
Schmidt,HH, 1992, NO., CO and .OH. Endogenous soluble guanylyl cyclase-activating factors:
FEBS Lett., v. 307, p. 102-107.
Schorer,AE, C F Moldow, M E Rick, 1987, Interleukin 1 or endotoxin increases the release of
von Willebrand factor from human endothelial cells: Br.J Haematol., v. 67, p. 193-197.
Schrier,RW, W T Abraham, 1999, Hormones and haemodynamics in heart failure: New Engl J
Med, v. 341, p. 577-585.
Schumacher,G, J Hess, K Bühlmeyer, 2001, Klinische Kinderkardiologie, Diagnostik und Therapie der angeborenen Herzfehler, Springer Verlag Berlin.
Schuman,EM, D V Madison, 1991, A requirement for the intercellular messenger nitric oxide in
long-term potentiation: Science, v. 254, p. 1503-1506.
Schwartz,J, I A Reid, 1983, Role of vasopressin in blood pressure regulation in conscious water-deprived dogs: Am.J Physiol, v. 244, p. R74-R77.
Searles,CD, 2006, Transcriptional and posttranscriptional regulation of endothelial nitric oxide
synthase expression: Am J Physiol Cell Physiol, v. 291, p. C803-C816.
Seghaye,MC, 1996, Pathophysiologie der durch den extrakorporalen Kreislauf bedingten entzündlichen Reaktion im Kindesalter, Habilitationsschrift.
Seghaye,MC, J Duchateau, J Bruniaux, S Demontoux, H Detruit, C Bosson, G Lecronier, E
Mokhfi, A Serraf, C Planche, 1997, Endogenous nitric oxide production and atrial natriuretic
peptide biological activity in infants undergoing cardiac operations: Crit Care Med., v. 25, p.
1063-1070.
Seghaye,MC, J Duchateau, R G Grabitz, M L Faymonville, B J Messmer, K Buro-Rathsmann, G
von Bernuth, 1993, Complement activation during cardiopulmonary bypass in infants and
children. Relation to postoperative multiple system organ failure: J.Thorac.Cardiovasc.Surg., v.
106, p. 978-987.
Seghaye,MC, J Duchateau, R G Grabitz, G Nitsch, C Marcus, B J Messmer, G von Bernuth,
1994, Complement, leukocytes, and leukocyte elastase in full-term neonates undergoing cardiac operation: J Thorac.Cardiovasc.Surg., v. 108, p. 29-36.
Sellke,FW, J E Quillen, L A Brooks, D G Harrison, 1990, Endothelial modulation of the coronary
vasculature in vessels perfused via mature collaterals: Circulation, v. 81, p. 1938-1947.
Semenza,GL, 2004, O2-regulated gene expression: transcriptional control of cardiorespiratory
physiology by HIF-1: J Appl.Physiol, v. 96, p. 1173-1177.
Serradeil-Le Gal,C, G Villanova, M Boutin, J P Maffrand, G Le Fur, 1995, Effects of SR 49059,
a non-peptide antagonist of vasopressin V1a receptors, on vasopressin-induced coronary vasoconstriction in conscious rabbits: Fundam.Clin.Pharmacol., v. 9, p. 17-24.
Sessa,WC, K Pritchard, N Seyedi, J Wang, T H Hintze, 1994, Chronic exercise in dogs increases coronary vascular nitric oxide production and endothelial cell nitric oxide synthase gene
expression: Circ.Res., v. 74, p. 349-353.
78
7. LITERATURVERZEICHNIS
Sharshar,T, R Carlier, A Blanchard, A Feydy, F Gray, M Paillard, J C Raphael, P Gajdos, D
Annane, 2002, Depletion of neurohypophyseal content of vasopressin in septic shock: Crit Care
Med., v. 30, p. 497-500.
Shimizu,K, M Hoshino, 1978, Application of vasopressin radioimmunoassay to clinical study:
role of vasopressin in hypo- and hypernatremia and some other disorders of water metabolism:
Contrib.Nephrol., v. 9, p. 42-60.
Shukla,N, G D Angelini, R Ascione, S Talpahewa, R Capoun, J Y Jeremy, 2003, Nitric oxide
donating aspirins: novel drugs for the treatment of saphenous vein graft failure:
Ann.Thorac.Surg., v. 75, p. 1437-1442.
Singel,DJ, J S Stamler, 2005, Chemical physiology of blood flow regulation by red blood cells:
the role of nitric oxide and S-nitrosohemoglobin: Annu.Rev.Physiol, v. 67, p. 99-145.
Singh,S, T W Evans, 1997, Nitric oxide, the biological mediator of the decade: fact or fiction?:
Eur.Respir.J, v. 10, p. 699-707.
Sitzmann,FC, 2002, Duale Reihe Pädiatrie, Thieme Verlag.
Sklar,AH, R W Schrier, 1983, Central nervous system mediators of vasopressin release: Physiol
Rev., v. 63, p. 1243-1280.
Smedly,LA, M G Tonnesen, R A Sandhaus, C Haslett, L A Guthrie, R B Johnston, Jr., P M Henson, G S Worthen, 1986, Neutrophil-mediated injury to endothelial cells. Enhancement by
endotoxin and essential role of neutrophil elastase: J Clin.Invest, v. 77, p. 1233-1243.
Song,Y, J L Zweier, Y Xia, 2001, Determination of the enhancing action of HSP90 on neuronal
nitric oxide synthase by EPR spectroscopy: Am J Physiol Cell Physiol, v. 281, p. C1819-C1824.
Stadler,J, B G Bentz, B G Harbrecht, M Di Silvio, R D Curran, T R Billiar, R A Hoffman, R L
Simmons, 1992, Tumor necrosis factor alpha inhibits hepatocyte mitochondrial respiration:
Ann.Surg., v. 216, p. 539-546.
Stalla,GK, 2007, Therapielexikon Endokrinologie und Stoffwechselkrankheiten, Springer Medizin Verlag Heidelberg.
Stamler,JS, O Jaraki, J Osborne, D I Simon, J Keaney, J Vita, D Singel, C R Valeri, J Loscalzo,
1992, Nitric oxide circulates in mammalian plasma primarily as an S-nitroso adduct of serum
albumin: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 89, p. 7674-7677.
Stamler,JS, L Jia, J P Eu, T J McMahon, I T Demchenko, J Bonaventura, K Gernert, C A Piantadosi, 1997, Blood flow regulation by S-nitrosohemoglobin in the physiological oxygen gradient:
Science, v. 276, p. 2034-2037.
Steinberg,JB, D P Kapelanski, J D Olson, J M Weiler, 1993, Cytokine and complement levels in
patients undergoing cardiopulmonary bypass: J Thorac.Cardiovasc.Surg., v. 106, p. 1008-1016.
Stewart,JM, G A Zeballos, P K Woolf, H S Dweck, M H Gewitz, 1988, Variable arginine vasopressin levels in neonatal congestive heart failure: J Am Coll.Cardiol., v. 11, p. 645-650.
Stiell,IG, P C Hebert, G A Wells, K L Vandemheen, A S Tang, L A Higginson, J F Dreyer, C
Clement, E Battram, I Watpool, S Mason, T Klassen, B N Weitzman, 2001, Vasopressin versus
epinephrine for inhospital cardiac arrest: a randomised controlled trial: Lancet, v. 358, p. 105109.
Stoclet,JC, B Muller, R Andriantsitohaina, A Kleschyov, 1998, Overproduction of nitric oxide in
pathophysiology of blood vessels: Biochemistry (Mosc.), v. 63, p. 826-832.
Stuhlmeier,KM, 2000, Activation and regulation of Hsp32 and Hsp70: Eur.J Biochem., v. 267, p.
1161-1167.
79
7. LITERATURVERZEICHNIS
Suzuki,Y, S Satoh, H Oyama, M Takayasu, M Shibuya, 1993, Regional differences in the vasodilator response to vasopressin in canine cerebral arteries in vivo: Stroke, v. 24, p. 1049-1053.
Tagawa,T, T Imaizumi, T Endo, M Shiramoto, Y Hirooka, S Ando, A Takeshita, 1993, Vasodilatory effect of arginine vasopressin is mediated by nitric oxide in human forearm vessels: J
Clin.Invest, v. 92, p. 1483-1490.
Tahara,A, Y Tomura, K Wada, T Kusayama, J Tsukada, N Ishii, T Yatsu, W Uchida, A Tanaka,
1997, Effect of YM087, a potent nonpeptide vasopressin antagonist, on vasopressin-induced
hyperplasia and hypertrophy of cultured vascular smooth-muscle cells: J Cardiovasc.Pharmacol., v. 30, p. 759-766.
Takayasu,M, Y Kajita, Y Suzuki, M Shibuya, K Sugita, T Ishikawa, H Hidaka, 1993, Triphasic
response of rat intracerebral arterioles to increasing concentrations of vasopressin in vitro: J
Cereb.Blood Flow Metab, v. 13, p. 304-309.
Tamaki,T, K Kiyomoto, H He, A Tomohiro, A Nishiyama, Y Aki, S Kimura, Y Abe, 1996, Vasodilation induced by vasopressin V2 receptor stimulation in afferent arterioles: Kidney Int., v. 49, p.
722-729.
Tedder,TF, D A Steeber, A Chen, P Engel, 1995, The selectins: vascular adhesion molecules:
FASEB J, v. 9, p. 866-873.
Thibonnier,M, D M Conarty, J A Preston, C L Plesnicher, R A Dweik, S C Erzurum, 1999, Human vascular endothelial cells express oxytocin receptors: Endocrinology, v. 140, p. 1301-1309.
Thibonnier,M, D M Conarty, J A Preston, P L Wilkins, L N Berti-Mattera, R Mattera, 1998, Molecular pharmacology of human vasopressin receptors: Adv.Exp.Med Biol., v. 449, p. 251-276.
Thibonnier,M, J A Preston, N Dulin, P L Wilkins, L N Berti-Mattera, R Mattera, 1997, The human
V3 pituitary vasopressin receptor: ligand binding profile and density-dependent signaling
pathways: Endocrinology, v. 138, p. 4109-4122.
Tonz,M, T Mihaljevic, L K von Segesser, J Fehr, E R Schmid, M I Turina, 1995, Acute lung injury during cardiopulmonary bypass. Are the neutrophils responsible?: Chest, v. 108, p. 15511556.
Tsoukias,NM, A S Popel, 2002, Erythrocyte consumption of nitric oxide in presence and absence of plasma-based hemoglobin: Am J Physiol Heart Circ.Physiol, v. 282, p. H2265-H2277.
Tsuneyoshi,I, H Yamada, Y Kakihana, M Nakamura, Y Nakano, W A Boyle, III, 2001, Hemodynamic and metabolic effects of low-dose vasopressin infusions in vasodilatory septic shock: Crit
Care Med, v. 29, p. 487-493.
TURNER,RA, J G PIERCE, V V du, 1951, The purification and the amino acid content of vasopressin preparations: J Biol.Chem., v. 191, p. 21-28.
Udelson,JE, W B Smith, G H Hendrix, C A Painchaud, M Ghazzi, I Thomas, J K Ghali, P Selaru,
F Chanoine, M L Pressler, M A Konstam, 2001, Acute hemodynamic effects of conivaptan, a
dual V(1A) and V(2) vasopressin receptor antagonist, in patients with advanced heart failure:
Circulation, v. 104, p. 2417-2423.
Umino,T, E Kusano, S Muto, T Akimoto, S Yanagiba, S Ono, M Amemiya, Y Ando, S Homma, U
Ikeda, K Shimada, Y Asano, 1999, AVP inhibits LPS- and IL-1beta-stimulated NO and cGMP
via V1 receptor in cultured rat mesangial cells: Am.J Physiol, v. 276, p. F433-F441.
Uno,H, T Arakawa, T Fukuda, H Yu, Y Fujiwara, K Higuchi, M Inoue, K Kobayashi, 1997, Nitric
oxide stimulates prostaglandin synthesis in cultured rabbit gastric cells: Prostaglandins, v. 53, p.
153-162.
80
7. LITERATURVERZEICHNIS
Utley,JR, 1990, Pathophysiology of cardiopulmonary bypass: current issues: J Card Surg., v. 5,
p. 177-189.
Vanhoutte,PM, Z S Katusic, J T Shepherd, 1984, Vasopressin induces endothelium-dependent
relaxations of cerebral and coronary, but not of systemic arteries: J Hypertens.Suppl, v. 2, p.
S421-S422.
Vanin,AF, 1998, Dinitrosyl iron complexes and S-nitrosothiols are two possible forms for stabilization and transport of nitric oxide in biological systems: Biochemistry (Mosc.), v. 63, p. 782793.
Vaughn,MW, L Kuo, J C Liao, 1998, Estimation of nitric oxide production and reaction rates in
tissue by use of a mathematical model: Am J Physiol, v. 274, p. H2163-H2176.
Verrier,ED, E N Morgan, 1998, Endothelial response to cardiopulmonary bypass surgery:
Ann.Thorac.Surg., v. 66, p. S17-S19.
Vittet,D, J M Launay, C Chevillard, 1989, Homologous regulation of human platelet vasopressin
receptors does not occur in vivo: Am.J Physiol, v. 257, p. R1400-R1405.
Voelckel,WG, K G Lurie, S McKnite, T Zielinski, P Lindstrom, C Peterson, V Wenzel, K H Lindner, 2001, Comparison of epinephrine with vasopressin on bone marrow blood flow in an animal
model of hypovolemic shock and subsequent cardiac arrest: Crit Care Med, v. 29, p. 15871592.
Voelckel,WG, K G Lurie, S McKnite, T Zielinski, P Lindstrom, C Peterson, V Wenzel, K H Lindner, D Benditt, 2002, Effects of epinephrine and vasopressin in a piglet model of prolonged
ventricular fibrillation and cardiopulmonary resuscitation: Crit Care Med, v. 30, p. 957-962.
Wada,K, A Tahara, Y Arai, M Aoki, Y Tomura, J Tsukada, T Yatsu, 2002, Effect of the vasopressin receptor antagonist conivaptan in rats with heart failure following myocardial
infarction: Eur.J Pharmacol., v. 450, p. 169-177.
Wakatsuki,T, Y Nakaya, I Inoue, 1992, Vasopressin modulates K(+)-channel activities of cultured smooth muscle cells from porcine coronary artery: Am.J Physiol, v. 263, p. H491-H496.
Walker,BR, J Haynes, Jr., H L Wang, N F Voelkel, 1989, Vasopressin-induced pulmonary vasodilation in rats: Am.J Physiol, v. 257, p. H415-H422.
Wang,BC, G Flora-Ginter, R J Leadley, Jr., K L Goetz, 1988, Ventricular receptors stimulate
vasopressin release during hemorrhage: Am.J.Physiol, v. 254, p. R204-R211.
Wang,JH, H P Redmond, R W Watson, C Condron, D Bouchier-Hayes, 1995, Induction of heat
shock protein 72 prevents neutrophil-mediated human endothelial cell necrosis: Arch.Surg., v.
130, p. 1260-1265.
Weichsel,A, 2005, Imbalance der vasoaktiven Mediatoren Endothelin-1 und Substanz P nach
extrakorporalem Kreislauf bei Neugeborenen, Dissertationsschrift.
Weiner,CP, I Lizasoain, S A Baylis, R G Knowles, I G Charles, S Moncada, 1994, Induction of
calcium-dependent nitric oxide synthases by sex hormones: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 91, p.
5212-5216.
Wenzel,V, K H Lindner, M A Baubin, W G Voelckel, 2000, Vasopressin decreases endogenous
catecholamine plasma concentrations during cardiopulmonary resuscitation in pigs: Crit Care
Med, v. 28, p. 1096-1100.
Wenzel,V, K H Lindner, A C Krismer, E A Miller, W G Voelckel, W Lingnau, 1999, Repeated
administration of vasopressin but not epinephrine maintains coronary perfusion pressure after
early and late administration during prolonged cardiopulmonary resuscitation in pigs: Circulation, v. 99, p. 1379-1384.
81
7. LITERATURVERZEICHNIS
Wernovsky,G, D Wypij, R A Jonas, J E Mayer, Jr., F L Hanley, P R Hickey, A Z Walsh, A C
Chang, A R Castaneda, J W Newburger, ., 1995, Postoperative course and hemodynamic profile after the arterial switch operation in neonates and infants. A comparison of low-flow
cardiopulmonary bypass and circulatory arrest: Circulation, v. 92, p. 2226-2235.
Wessel,DL, I Adatia, T M Giglia, J E Thompson, T J Kulik, 1993, Use of inhaled nitric oxide and
acetylcholine in the evaluation of pulmonary hypertension and endothelial function after cardiopulmonary bypass: Circulation, v. 88, p. 2128-2138.
Wilson,MF, D J Brackett, 1983, Release of vasoactive hormones and circulatory changes in
shock: Circ.Shock, v. 11, p. 225-234.
Wilson,MF, D J Brackett, L B Hinshaw, P Tompkins, L T Archer, B A Benjamin, 1981, Vasopressin release during sepsis and septic shock in baboons and dogs: Surg.Gynecol.Obstet.,
v. 153, p. 869-872.
Wink,DA, K S Kasprzak, C M Maragos, R K Elespuru, M Misra, T M Dunams, T A Cebula, W H
Koch, A W Andrews, J S Allen, ., 1991, DNA deaminating ability and genotoxicity of nitric oxide
and its progenitors: Science, v. 254, p. 1001-1003.
Wolfrum,S, M Grimm, M Heidbreder, A Dendorfer, H A Katus, J K Liao, G Richardt, 2003, Acute
reduction of myocardial infarct size by a hydroxymethyl glutaryl coenzyme A reductase inhibitor
is mediated by endothelial nitric oxide synthase: J Cardiovasc.Pharmacol., v. 41, p. 474-480.
Wood,J, J Garthwaite, 1994, Models of the diffusional spread of nitric oxide: implications for
neural nitric oxide signalling and its pharmacological properties: Neuropharmacology, v. 33, p.
1235-1244.
Wu,CC, H Ruetten, C Thiemermann, 1996, Comparison of the effects of aminoguanidine and N
omega-nitro-L-arginine methyl ester on the multiple organ dysfunction caused by endotoxaemia
in the rat: Eur.J Pharmacol., v. 300, p. 99-104.
Xu,KY, D L Huso, T M Dawson, D S Bredt, L C Becker, 1999a, Nitric oxide synthase in cardiac
sarcoplasmic reticulum: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 96, p. 657-662.
Xu,L, J P Eu, G Meissner, J S Stamler, 1998, Activation of the cardiac calcium release channel
(ryanodine receptor) by poly-S-nitrosylation: Science, v. 279, p. 234-237.
Xu,Q, Y Hu, R Kleindienst, G Wick, 1997, Nitric oxide induces heat-shock protein 70 expression
in vascular smooth muscle cells via activation of heat shock factor 1: J Clin.Invest, v. 100, p.
1089-1097.
Xu,W, I G Charles, S Moncada, 2005, Nitric oxide: orchestrating hypoxia regulation through
mitochondrial respiration and the endoplasmic reticulum stress response: Cell Res., v. 15, p.
63-65.
Xu,Y, R L Hopfner, J R McNeill, V Gopalakrishnan, 1999b, Vasopressin accelerates protein
synthesis in neonatal rat cardiomyocytes: Mol.Cell Biochem., v. 195, p. 183-190.
Yamamoto,K, U Ikeda, K Okada, T Saito, K Shimada, 1997, Arginine vasopressin inhibits nitric
oxide synthesis in cytokine-stimulated vascular smooth muscle cells: Hypertens.Res., v. 20, p.
209-216.
Yatsu,T, T Kusayama, Y Tomura, Y Arai, M Aoki, A Tahara, K Wada, J Tsukada, 2002, Effect of
conivaptan, a combined vasopressin V(1a) and V(2) receptor antagonist, on vasopressininduced cardiac and haemodynamic changes in anaesthetised dogs: Pharmacol.Res., v. 46, p.
375-381.
Zenteno-Savin,T, I Sada-Ovalle, G Ceballos, R Rubio, 2000, Effects of arginine vasopressin in
the heart are mediated by specific intravascular endothelial receptors: Eur.J Pharmacol., v. 410,
p. 15-23.
82
7. LITERATURVERZEICHNIS
Zerbe,RL, D P Henry, G L Robertson, 1983, Vasopressin response to orthostatic hypotension.
Etiologic and clinical implications: Am.J.Med., v. 74, p. 265-271.
Zhang,J, M Sato, E Duzic, S W Kubalak, S M Lanier, J G Webb, 1997, Adenylyl cyclase isoforms and vasopressin enhancement of agonist-stimulated cAMP in vascular smooth muscle
cells: Am.J Physiol, v. 273, p. H971-H980.
Zhang,L, S Kumar, A Kaminski, C Kasch, C Sponholz, C Stamm, Y Ladilov, G Steinhoff, 2006,
Importance of endothelial nitric oxide synthase for the hypothermic protection of lungs against
ischemia-reperfusion injury: J Thorac.Cardiovasc.Surg., v. 131, p. 969-974.
Zheng,JS, A Christie, M B De Young, M N Levy, A Scarpa, 1992, Synergism between cAMP
and ATP in signal transduction in cardiac myocytes: Am.J Physiol, v. 262, p. C128-C135.
83
8. ANHANG
8. Anhang
Anhang Ⅰ: Abbildungsverzeichnis
Abb. 1.1
Transposition der großen Gefäße mit assoziiertem VSD
Abb. 1.2
Korrekturoperation der TGA
Abb. 1.3
Die systemische entzündliche Reaktion
Abb. 4.1
Verlauf der Plasmakonzentration von Stickstoffmonoxid (NO)
Abb. 4.2
Verlauf der Plasmakonzentration von Vasopressin (AVP)
Anhang Ⅱ: Tabellenverzeichnis
Tab. 1.1
Vasopressinrezeptoren
Tab. 3.1
Patientendaten
Tab. 3.2
Präoperative Daten
Tab. 3.3
Medikamente
Tab. 3.4
Technische Daten / HLM-Daten
Tab. 3.5
Zeitpunkte der Entnahme der Blutproben
Tab. 4.1
Daten des extrakorporalen Kreislaufs
Tab. 4.2
Postoperative Klinik, Blutwerte und Therapie
84
8. ANHANG
Anhang Ⅲ: Diagnose und Operation der Patienten
Pat.nr.
Diagnose
Durchgeführte Operation
1
D-TGA, ASD II, PDA
Arterielle Switch-OP, Verschluss des Foramen ovale und Durchtrennung des
Ductus arteriosus
2
Kritische valvuläre Aortenklappenstenose
Offene Kommissurotomie der AK
3
Dextrokardie, hypoplastische AK, ISTA,
AVSD, Common Atrium, PDA
Norwood-(1-)OP
4
Fallot-Tetralogie, rechter Aortenbogen,
PDA
Transanuläre Erweiterung des re.-ventr.
Ausflusstraktes (Eigenperikardpatch),
Herstellen einer Verbindung zw. Truncus
brachiocephalicus und linker PA
5
TAPVC (suprakardialer Typ), ASD
Korrektur der TAPVC, Verschluss des
ASD, Ligatur des Ligamentum Botalli und
der Vertikalvene
6
TAPVC (suprakardialer Typ), hypoplastisches Linksherzsyndrom
Norwood-(1-)OP, Herstellen einer Kontinuität zw. Lungenvenen und li. Vorhof
7
Koronarfistel, PDA
Verschluss des Ductus arteriosus und der
Fistel an der Mündung zum rechten Vorhof
8
L-TGA, hypoplastischer RV und distaler
Aortenbogen, VSD
Atrioseptektomie, Damus-Kay-Stansel-OP
mit einem 4mm aortopulm. Shunt
9
L-TGA, hypoplastischer RV und Aortenbogen, ISTA, VSD, ASD II
Norwood-(1-)OP mit Anlage eines 3,5mm
Gore-Tex-Shuntes zw. dem rechten Truncus brachiocephalicus und der re.
Pulmonalarterie, Erweiterung des Aortenbogens und der deszendierenden Aorta,
Atrioseptostomie, prophylaktisches Offenbelassen des Sternums
10
Pulmonalstenose (valvulär), rechter Aortenbogen, minimale AI, VSD, PFO
Verschluss des VSD, Kommissurotomie
der PK, Erweiterung des Ausflusstrakts,
Offenbelassen des PFO, Offenbelassen
des Sternums
11
Mitralklappenstenose, PDA
Resektion Mitralklappenapparat, Implantation einer St.-Jude-Medical-Prothese,
Erweiterung LA und RA, Fenestrierung
des interatrialen Septums
12
TAPVC (gemischter Typ), VSD, PDA
Totalkorrektur, Verschluss des ASD und
des Ductus arteriosus
13
D-TGA
Arterielle Switch-OP, Verschluss des
PFO, Durchtrennung des PDA
14
Truncus arteriosus communis Typ II, PFO
Truncus-OP, Verschluss des VSD, Rekonstruktion des re.-ventrikulären
Ausflusstraktes
85
8. ANHANG
15
ISTA, hypoplastischer Aortenbogen, Subaortenstenose, VSD, PDA, PFO
Modifizierte Konno-OP (Aortoventrikuloplastik) mit transventr. Resektion des
Infundibulumseptums, Verschluss des
VSD und des PFO
16
Double outlet right ventricle mit TGA und
hypoplastischem LV, Pulmonalstenose,
VSD
Durchtrennung des Hauptstammes der
Pulmonalarterie, Anlage eines Shunts
zwischen Truncus brachiocephalicus und
re. PA, Atrioseptostomie
17
TAPVC (suprakardialer Typ, obstruktiv),
hypoplastischer distaler Aortenbogen,
ISTA, ASD II, PDA
Korrektur der TAPVC unter Belassen
eines ASD von etwa 3mm als Überlauf,
Resektion der Aortenisthmusstenose und
erweiterte End-zu-End-Anastomosierung,
Durchtrennung des PDA
18
TAPVC (infrakardialer Typ), myxomatöse
Mitralklappe, ASD II
Korrektur der TAPVC, Verschluss des
ASD
19
Kritische valvuläre Aortenklappenstenose ,
hypoplastischer LV, PFO
Kommissurotomie der AK und Shaving
des anterioren Aortenklappensegels
20
D-TGA, PFO, PDA
Arterielle Switch-OP, Verschluss des
PFO, Durchtrennung des Ductus arteriosus
21
D-TGA, hypoplastischer Aortenbogen,
ISTA, VSD, PFO, PDA
Arterielle Switch-OP, Rekonstruktion des
Aortenbogens, Verschluss des VSD und
des PFO
22
D-TGA, PFO, PDA
Arterielle Switch-OP, Verschluss des Foramen ovale, Durchtrennung des Ductus
arteriosus
23
Atypischer Ursprung der li. PA aus dem
Scheitel des li. Aortenbogens ohne Verbindung zum Pulmonalarterienstamm, li.
Aortenbogen mit re. deszendierender Aorta, Rudimentärer kaudaler re. Aortenbogen
mit Anschluss an die re. A. subclavia, PFO,
PDA
Durchtrennung der li. PA vom Aortenbogen, Anastomosierung in den
Hauptstamm der Pulmonalarterie, Durchtrennung des rechtsseitigen Ductus
arteriosus
24
D-TGA, VSD, PDA
Arterielle Switch-OP, Verschluss des VSD
und des ASD, Durchtrennung des PDA
25
TAPVC (suprakardialer Typ, obstruktiv),
ASD II, PDA
Korrektur der TAPVC, Verschluss des
ASD, Durchtrennung des PDA
26
D-TGA, ASD, PDA
Arterielle Switch-OP, Verschluss des
ASD, Ductusligatur, Laparatomie bei abd.
Blutung unklarer Ursache
27
Pulmonalatresie, Truncus bicaroticus, A.
lusoria re., VSD, PDA
A. pulmonalis Graft, Verschluss des VSD
AI, Aortenklappeninsuffizienz; AK, Aortenklappe; ASD (II), Vorhofseptumdefekt (Sekundumtyp);
AVSD, kompletter atrioventrikulärer Septumdefekt; d, dextro; ISTA, Aortenisthmusstenose; l,
laevo; LA, linker Vorhof; MI, Mitralklappeninsuffizienz; PA, Pulmonalarterie; PDA, persistierender Ductus arteriosus Botalli; PFO, persistierendes Foramen ovale; PK, Pulmonalklappe; RA,
rechter Vorhof; RV, rechter Ventrikel; TAPVC, Totale Lungenvenenfehleinmündung; TGA,
Transposition der großen Arterien; VSD, Ventrikelseptumdefekt.
86
8. ANHANG
Anhang Ⅳ: Prä- und intraoperative Komplikationen
Pat.nr.
1
Präoperative Komplikationen
Intraoperative Komplikationen
Keine
Keine
2
Keine
Keine
3
Heterotaxiesyndrom mit Asplenie
(Situs ambiguus mit doppelter
Rechtsseitigkeit)
Keine
4
Keine
Keine
5
Keine
Keine
6
Keine
Bei Weaning HLM mehrfach profunde Untersättigung, trotz guten Flusses über PA Anhalt für
deutliche Widerstandserhöhung, hochdosierte
NO-Therapie, kein befriedigendes Ergebnis, nach
mehrfachen Reduktionsversuchen HLM und Anwendung aller adjuvanten Maßnahmen
Therapieeinstellung, mutmaßlich obstruktive Situation im Bereich der Lungenvenen -> NichtKorrigierbarkeit des Vitiums -> Exitus letalis intraoperativ
7
Keine
Keine
8
Keine
Nach Abgehen von HLM trotz außreichender
Kreislaufverhältnisse sehr niedrige SaO2 (5060%) -> 3,5mm Shunt ersetzt durch 4mm Shunt > SaO2: 80%
9
Keine
Keine
10
Keine
Lunge bds. morph. verändert, schwer zu beatmen, blutiges Trachealsekret beim Versuch den
Thorax zu schließen, EKG-Veränderungen am
ehesten durch Druck der großen ContegraProthese auf li. Koronararterie, erneut HLM, Teilresektion der Prothese -> keine EKG-Veränderungen mehr, Offenbelassen des Thorax, SaO2:
75-80%
11
Keine
Keine
12
Keine
Keine
13
Keine
14
Keine
Schlechter venöser Rückfluss trotz mehrfacher
Positionierung der Kanülen
Plötzliche ST-Hebung bei Inspektion der Koronarien -> Heparingabe, rasch HLM, relativ tiefe
Hypothermie
15
Nierenbeckenstenose links
Keine
16
Keine
Bei Weaning HLM niedrige SaO2 (50-65%), Offenbelassen des Thorax, Anlage eines TenckhoffKatheters
87
8. ANHANG
17
Keine
Re. Oberlappen induriert bei erheblicher Oxygenierungsst., Abgang über eine art.-ven. ECMO
18
Keine
Keine
19
Keine
Keine
20
Keine
Keine
21
Nach HK längere anurische Phase, Sepsis (ohne
Erregernachweis, Hämoph. influenza im Trachealsekret)
Keine
22
Syndaktylien 2. und 3. Zehe bds.
Keine
23
Di George Syndrom (diskrete
faziale Dysmorphien), während
HK Apnoe -> Intubation
Laktatanstieg bis 13,8 mmol/l (ohne erkennbare
Ursache)
24
Keine
Keine
25
Keine
Anurische Phase (Sistieren bei Erlangen der
Normothermie)
26
Keine
Abd. Blutung unklarer Ursache -> Laparatomie,
länger anhaltende anurische Phase -> Tenckhoffkatheter -> akzidentielle Verletzung der
Harnblase
27
Staph. aureus in Blutkultur, erhöhte Entzündungsparameter
Keine
ECMO, Extrakorporale Membranoxygenierung; EKG, Elektrokardiogramm; HK, Herzkatheteruntersuchung; HLM, Herz-Lungen-Maschine; NO, Stickstoffmonoxid; PA, Pulmonalarterie; SaO2,
arterielle Sauerstoffsättigung.
88
8. ANHANG
Anhang Ⅴ: Postoperative Komplikationen
Pat.nr.
1
Komplikationen auf der Intensivstation
Hypertriglyceridämie
Komplikationen auf
der Normalstation
Inkompl.RSB, vereinzelt SVES und VES
Re-OP
0
Exitus
letalis
0
2
Keine
Deutlicher Restgradient
über AK -> HK mit Ballondil. Thrombose re. A
iliaca ext. und A. fem.,
Leistenhernie (komplikationslose OP),
Ernährungsprobl.
(schwallartiges Erbrechen), Trinkschwäche
0
0
3
Sepsis (Klebsiella), kardiopulm.
Verschlechterung, akutes Nierenversagen, Pleuraergüsse,
massive Anasarka, ausgeprägte
AV-Insuffizienz, prolongierter
Opiatentzug
Keine weiteren
0
0
4
Akutes Nierenversagen Pneumonie (Klebsiella pneumoniae),
Totalatelektase li.
RSB, Tachypnoe, Gallensteine,
Verkalkungen in Herz
und Niere
0
0
5
Pulmonale Hypertonie, CLS, passagere Niereninsuffizienz,
Pneumonie (Klebsiella pneumoniae), Oberlappenatelektase re.,
EAT
Trinkschwäche, Tachydyspnoe, Dekubitus am
Hinterkopf, Vorhofrhythmus im EKG,
Thrombozytose
0
0
6
Entfällt
Entfällt
0
Intraop.
7
Keine
Keine
0
0
8
Vereinzelte Krisen mit pulm. Hypertonie, Oberlappenatelektase
re. mit transient erhöhtem O2Bedarf
Deutliche Repolarisationsst.
0
0
9
Mildes CLS
Rückverlegung auf
Intensiv wegen Sepsis
(ohne Erregernachw.),
vereinzelt blockierte
SVES, sehr vereinzelt
VES, Bauchkrämpfe
und postprandiales
Erbrechen, am ehesten
durch Minderversorgung der mesent.
Gefäße bei erhöhtem
Durchfluss über dem
aortopulm. Shunt und
niedrigem Fluss in der
Bauchaorta, EKG: Lihypertrophiezeichen
0
0
89
8. ANHANG
10
CLS mit Anarsarka und Aszites,
transientes prärenales Nierenversagen, Asystolie bei
Hyperkaliämie (Abknicken eines
ZVK-Schenkels), erfolgreiche
Reanimation, Chyloaszites und
Chylothorax, fokal tonischer
Krampfanfall re. Arm
Keine weiteren
0
0
11
Intermitt. pulm. Hypertonie, CLS,
Nierenversagen, Sepsis (Enterobacter cloacae) mit ausgeprägtem
Verbrauch an Erythroz., Thromboz. und Gerinnungsfaktoren und
diff. kutanen Einblutungen, erfolgloser Versuch einer CVVH,
mehrfach VT, erneuter Sepsisschub
Entfällt
Erfolgloser
Sternumverschluss
26 Tage
postop.
12
Keine
Vereinzelt monomorphe
VES
0
0
13
Passagere Niereninsuff., CLS,
therapiebed. SVES, Thrombose
re. Bein bei ven. Zugang V. fem.,
V.a.Sepsis (Staph. warneri an
ZVK-Spitze), Gastroenteritis,
Enterobactericeae in der Muttermilch, eitrige Konjunktivits,
Hepatomegalie
Musk. Hypotonie, eingeschr. Trinkverhalten,
intermittierender O2Bedarf
0
0
14
Progrediente art. Hypotonie, zunehmende Oligurie, CLS,
phasenweise art. Hypertonie,
nosokomiale Pneumonie re.
Oberfeld, Staph. aureus an der
Spitze der mediastinalen Drainage
Bedarfstachykardie,
vorübergehender O2Bedarf
0
0
15
Keine
RSB, zahlreiche SVES
und VES, AV-Block Ⅰ°,
Nierenbeckenstenose
li. mit Hydronephrose
Grad Ⅱ-Ⅲ (bereits präop. bekannt)
0
0
16
Niedrige SaO2, Tachypnoe, Hepatomegalie
Sehr variable SaO2,
progressiv ansteigender O2-Bed.,
Echokardiographie:
Einengung des Shunts
am pulmonalen Ende
-> HK: Lungengefäßbett schlecht entwickelt,
danach wieder auf Intensivstation zur O2Therapie / pulmonale
Vasodilatation, letztlich
auch ohne O2 SaO2:
80-85%, SVES
0
0
90
8. ANHANG
17
Wechsel auf ven.-ven. ECMO,
Anurie, Ausbau der ECMO, persist. Atelektase re. Oberlappen,
V.a Sepsis, HMV subnormal,
MOV mit Leber- und Lungenversagen, terminales MOV bei lowcardiac-output und Hyoxie mit
Anurie, Leberversagen und DIC,
Exitus letalis im hypoxischen
Myokardversagen. Post mortem:
langstr. Stenose der Ober- und
Mittellappenvenen re., Lungengefäßerkrankung Heath and
Edwards Ⅲ mit Beteiligung der
Venen
Entfällt
0
18 Tage
postop.
18
Chylothorax li, Herzrhythmusst.
(ektope atriale Erregungen, ES,
Vorhoftachykardie, AV-Block Ⅱ°),
supraventriculäre ReentryTachykardie, bei enteralem Ernährungsaufbau: Diarrhoe,
Bauchschmerzen, Erbrechen,
Bradykardie
Herzrhythmusst.:
SVES, RSB, wiederholte Tachykkardie
(Reentry-Phänomen,
bzw. ektoper fokaler
Rhythmus), Bradykardie, einmalige
Rückverlegung auf
Intensiv nötig
0
0
19
Anurie, therapierefrakt. lowcardiac-output-syndrome ->
ECMO, intermit. AV-Block Ⅰ°,
Chylothorax, chylöse Aszites,
akutes Nierenversagen, fokaler
Krampfanfall li., Sepsis (Clostridium perfr. im Stuhl) mit
Thrombozytopenie, HK: kombiniertes Mitralvitium, erneute
ECMO, Lungenblutung, Bronchitis
fibroplastica. Post mortem: Lungengefäßerkrankung Heath and
Edwards Ⅳ
Entfällt
6 Tage
postop.
PFO- und
ASDVerschluss,
41 Tage
postop.
MKE
57 Tage
postop.
20
Nach Extubation mehrere ApnoePhasen mit Desaturation, einmalig orale Automatismen und
klonische Zuckungen an Extremitäten, Pleuraergüsse bds. bis zu
1cm
Inkompl. RSB
0
0
21
Chylothorax, Sepsis (Acinetobakter baumannii), Thrombose der V.
jugularis interna rechts und V.
anonyma (erfolgloser Lyseversuch)
Keine weiteren
0
0
22
Keine
Vereinzelt VES, multiple SVES, teilweise
Bigeminus-, Trigeminus- und Tachykardiephasen
0
0
91
8. ANHANG
23
Intraventr.Hämorrhargie Ⅱ°, akutes Nierenversagen, ReIntubation 36h nach Extubation
nötig (hochgradiger Stridor, resp.
Insuff.), HK: Einengung li. PA
Trinkschwäche,
schleppende Gewichtszunahme
15 Tage
postop.
Resektion
PAStenose
0
24
Teilatelektase re. Oberfeld, Enterobacter aerogenes im
Trachealsekret, Postkardiotomiesyndrom, SVT (mit Adenosin
terminiert)
ausgedehnter Perikarderguss (V.a.
Teilorganisation, am
ehesten Fremdkörperreaktion), Inkompl. RSB
23 Tage
postop.
Peri-/Epikarddekortikation
0
25
Thrombozythämie, transitorische
Koagulopathie, passagere Niereninsuff., CLS, Chyloaszites,
Anämie, Thrombose der V. anonyma (Rekanalisierung unter
Heparin-Gabe), wechselnde Atelektasenbildung unter Beatmung,
Trinkschwäche
Keine weiteren
0
0
26
V.a. Sepsis (kein Erregernachweis), Herzrhythmusst. (ektoper
Vorhofrhythmus, SVES, Tachykardie, Bigemini), ausgeprägtes
Entzugssyndrom bei Langzeitsedierung und Analgesie
V.a. Durchgangssyndrom (Tachykardie,
Tachypnoe, erhöhte
Temp., Agitiertheit) ->
zweimalige Rückverlegung auf Intensiv nötig
0
0
27
Zunehmende Oligurie, Aszites,
pulmonale Hypertonie mit hypertens. Krisen, SVES, kurze SVT
(Digoxingabe)
Keine weiteren
0
0
AK, Aortenklappe; ASD, Vorhofseptumdefekt; AV, atrioventrikulär; CLS, capillary leak syndrome; CVVH, kontinuierliche veno-venöse Hämofiltration; DIC, disseminierte intravasale
Gerinnung; EAT, ektope atriale Tachykardie; EKG, Elektrokardiogramm; ES, Extrasystole; HK,
Herzkatheteruntersuchung; HMV, Herzminutenvolumen; MKE, Mitralklappenersatz; MOV, Multiorganversagen; PA, Pulmonalarterie; PFO, persistierendes Foramen ovale; RSB,
Rechtsschenkelblock; SaO2, arterielle Sauerstoffsättigung; SVES, supraventrikuläre Extrasystole; SVT, supraventrikuläre Tachykardie; VES, ventrikuläre Extrasystole; VT, ventrikuläre
Tachykardie; ZVK, zentraler Venenkatheter.
92
Danksagung
An erster Stelle danke ich Frau Prof. Dr.med. M.-C. Seghaye sehr herzlich für
die Überlassung des Themas dieser Dissertation sowie für ihre wissenschaftliche Betreuung und Beratung.
Bei Frau Dr. E. Terrada bedanke ich mich für die Durchführung der Laborbestimmungen.
Mein Dank gilt auch Herrn Univ.-Prof. Dr.med. J. Vázquez-Jiménez (Leiter der
Kinderherzchirurgie), Frau OÄ Dr.med. B. Buding (Klinik für Anästhesiologie)
sowie den Mitarbeitern der Kardiotechnik.
Weiterhin möchte ich mich bei allen Ärztinnen und Ärzten sowie dem Pflegepersonal der Klinik für Kinderkardiologie, der Kinderherzchirurgie, der Klinik für
Anästhesiologie sowie der kinderkardiologischen Intensivstation für die gute
Zusammenarbeit bedanken.
Bei Eva Fenske, Sarah Corzilius und Sabine Jörissen bedanke ich mich für die
sehr gute Zusammenarbeit während des experimentellen Abschnittes dieser
Arbeit.
Ganz besonders danke ich meiner Familie und meinen Freunden für ihre Geduld, Unterstützung und Motivation.
Erklärung zur Datenaufbewahrung
Hiermit erkläre ich, dass die dieser Dissertation zugrunde liegenden Originaldaten bei meiner Betreuerin, Frau Professor Dr.med. Marie-Christine Seghaye,
CHPLT, Verviers (B) hinterlegt sind.
LEBENSLAUF
Name
Geburtsdatum
Geburtsort
Staatsangehörigkeit
Familienstand
Juli 1990 - Juni1994
Juli 1994 – Juni 2002
Jan. 2000
Juni 2002
Juli – Sept. 2002
Seit Okt. 2002
Sept. 2004
Nov. 2009
Feb. – März 2005
Aug. – Sept. 2005
Feb. – März 2006
März 2006
Aug. – Sept. 2006
Feb. – Juli 2008
Juli – Dez. 2008
Dez. 2008 – April 2009
PERSÖNLICHE DATEN
Verena Marcinkowski, geb. Seebach
21.06.1984
Siegburg
deutsch
verheiratet, eine Tochter
SCHULAUSBILDUNG
Gemeinschaftsgrundschule Hanftal
Städtisches Gymnasium Hennef
Überspringen der Jahrgangstufen 10/II und 11/I
Allgemeine Hochschulreife (Abitur, Note: 1,4)
HOCHSCHULAUSBILDUNG
Krankenpflegedienst im Krankenhaus Siegburg
GmbH (das heutige Klinikum Siegburg RheinSieg GmbH)
Studium der Humanmedizin an der RheinischWestfälischen Technischen Hochschule (RWTH)
Aachen
Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung, Note:
1,66
Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung, Note:
2,00
FAMULATUREN
Kinder- und Jugendmedizin in der Asklepios
Kinderklinik Sankt Augustin
Innere Medizin im Luisenhospital Aachen
Gynäkologie und Geburtshilfe im Universitätsklinikum Aachen
Radiologie im Universitätsklinikum Aachen
Pädiatrie in der Gemeinschaftspraxis für Kinderund Jugendmedizin Zimmermann/Haas in Asbach (Westerwald)
PRAKTISCHES JAHR
Chirurgie im Luisenhospital Aachen, als 2/3-PJ
Innere Medizin im Luisenhospital Aachen, als
2/3-PJ
Wahlfach Kinder- und Jugendmedizin im Universitätsklinikum Aachen, als Vollzeit-PJ
PROMOTION
Okt. 2005 – Sept. 2006
Okt. 2006 – Sept. 2007
Okt. 2007 – Juli 2009
Dez. 2009
Klinisch-experimentelle Arbeit in der Klinik für Kinderkardiologie des Universitätsklinikums Aachen,
Betreuerin: Frau Prof. Dr.med. M.-C. Seghaye, Themenbereich: „Pathophysiologie der durch den
extrakorporalen Kreislauf bedingten entzündlichen
Reaktion im Kindesalter“
Mitarbeit in einem Team aus vier Doktoranden (Aufgaben: Aufklärung der Eltern über unsere Studie,
Abnahme und Verarbeitung von Blutproben vor, während und nach Kinderherzoperationen unter Einsatz
der Herz-Lungen-Maschine, Dokumentieren klinischer Patientendaten perioperativ)
Mediatorenbestimmung (kolorimetrisches Assay bzw.
ELISA), Akten- und Literaturrecherche, Datenauswertung / statistische Analyse mittels SPSS
Fertigstellen der Dissertationsschrift: „Störung der
Balance zwischen vasodilatativen und vasokonstriktiven Mediatoren während des extrakorporalen
Kreislaufs bei Neugeborenen“
Mündliche Prüfung (Berichter: Frau Prof. Dr.med. M.C. Seghaye, Univ.-prof. Dr.med. G. von Bernuth)
Aachen, 02.01.2010
Verena Marcinkowski