Störungen der Balance zwischen vasodilatativen und vasokonstriktiven
Störungen der Balance zwischen vasodilatativen und vasokonstriktiven Mediatoren während des extrakorporalen Kreislaufs bei Neugeborenen Von der Medizinischen Fakultät der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule Aachen zur Erlangung des akademischen Grades einer Doktorin der Medizin genehmigte Dissertation vorgelegt von Verena Marcinkowski geb. Seebach aus Siegburg Berichter: Frau Professorin Dr.med. Marie-Christine Seghaye Herr Universitätsprofessor Dr.med. Götz von Bernuth Tag der mündlichen Prüfung: 15. Dezember 2009 Diese Dissertation ist auf den Internetseiten der Hochschulbibliothek online verfügbar. Meiner Familie in Dankbarkeit gewidmet INHALTSVERZEICHNIS VERWENDETE ABKÜRZUNGEN .................................................................... III 1. EINLEITUNG ...................................................................................................1 1.1 Problembereich..................................................................................... 1 1.2 Angeborene Herzfehler......................................................................... 2 1.2.1 Transposition der großen Arterien (TGA) ........................................2 1.2.2 Totale Lungenvenenfehleinmündung (TAPVC)...............................4 1.2.3 Ventrikelseptumdefekt (VSD) ..........................................................5 1.3 Der extrakorporale Kreislauf (EKK)....................................................... 6 1.3.1 Aufbau des EKK ..............................................................................6 1.3.2 Einfluss auf den Organismus ..........................................................6 1.4 Vasoaktive Mediatoren ....................................................................... 10 1.4.1 Stickstoffmonoxid (NO) .................................................................10 1.4.2 Vasopressin ..................................................................................22 2. ZIELSETZUNG ..............................................................................................35 3. METHODIK ...................................................................................................36 3.1 Patienten und klinische Betreuung ..................................................... 36 3.1.1 Patienten .......................................................................................36 3.1.2 Präoperative Therapie...................................................................37 3.1.3 Anästhesie-Protokoll und EKK-Protokoll .......................................38 3.1.4 Postoperative Therapie und Überwachung ...................................39 3.2 Laboruntersuchungen ......................................................................... 40 3.2.1 Probenentnahme und Bearbeitung ...............................................40 3.2.2 Stickstoffmonoxidbestimmung.......................................................41 3.2.3 Vasopressinbestimmung ...............................................................41 3.3 Statistik ............................................................................................... 42 4. ERGEBNISSE................................................................................................43 4.1 Klinische Ergebnisse .......................................................................... 43 4.1.1 Perioperative Daten.......................................................................43 4.1.2 Postoperative Daten......................................................................44 4.2 Laborergebnisse ................................................................................. 45 4.2.1 Perioperative Plasmaspiegel von Nitrat und Nitrit .........................45 4.2.2 Perioperative Plasmaspiegel von Vasopressin .............................46 4.3 Beziehung zwischen dem EKK und den klinischen Ergebnissen........ 46 I 4.4 Beziehung zwischen dem EKK und den vasoaktiven Mediatoren ...... 47 4.4.1 EKK und Stickstoffmonoxid (NO) ..................................................47 4.4.2 EKK und Vasopressin ...................................................................47 4.5 Beziehung zwischen den vasoaktiven Mediatoren und den klinischen Ergebnissen.............................................................................................. 48 4.5.1 Stickstoffmonoxid (NO) und Klinik.................................................48 4.5.2 Vasopressin und Klinik ..................................................................49 5. DISKUSSION ................................................................................................50 5.1 Einfluss der Herzoperation mit EKK auf die Herz-Kreislauffunktion.... 50 5.2 Freisetzung der vasoaktiven Mediatoren durch den EKK ................... 52 5.2.1 Einfluss der Herzoperation mit EKK auf die Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) ..........................................................................52 5.2.2 Einfluss der Herzoperation mit EKK auf die Freisetzung von Vasopressin ...........................................................................................55 5.3 Beziehung zwischen den Plasmaspiegeln der vasoaktiven Mediatoren und den postoperativen Komplikationen................................................... 58 5.3.1 Stickstoffmonoxid (NO) bei Neugeborenen nach EKK ..................58 5.3.2 Vasopressin bei Neugeborenen nach EKK ...................................59 5.4 Schlussfolgerung ................................................................................ 61 6. ZUSAMMENFASSUNG ....................................................................................63 7. LITERATURVERZEICHNIS ...............................................................................64 8. ANHANG ......................................................................................................84 II Verwendete Abkürzungen AAZ Aortenabklemmzeit AChE Acetylcholinesterase ACTH Adrenocorticotropes Hormon ADH Antidiuretisches Hormon, Adiuretin = Arginin-Vasopressin (AVP) AI Aorteninsuffizienz AK Aortenklappe ANF = ANP Atrialer natriuretischer Faktor = atriales natriuretisches Peptid AQP-2, AQP-3 Aquaporin-2-Kanal, Aquaporin-3-Kanal ASD Vorhofseptumdefekt AST = GOT Aspartat-Aminotransferase = Glutamat-Oxalacetat-Transaminase ATP Adenosintriphosphat AV-Block Atrioventrikulärer Block AVP Arginin-Vasopressin = Antidiuretisches Hormon (ADH), Adiuretin AVSD Atrioventrikulärer Septumdefekt Bcl-2 B-cell lymphoma 2 Protein cAMP Zyklisches Adenosinmonophosphat cGMP Zyklisches Guanosinmonophosphat CLS Capillary leak syndrome Cox-2 Cyclooxygenase 2 CRH Corticotropin releasing hormone CVVH Kontinuierliche veno-venöse Hämofiltration DAG Diacylglycerin DIC Disseminated intravascular coagulation = Disseminierte intravasale Gerinnung D-TGA Dextro-TGA, komplette TGA EAT Ektope atriale Tachykardie ECMO Extrakorporale Membranoxygenierung EIA Enzymgekoppelter Immunadsorptionstest = enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) EKG Elektrokardiogramm EKK Extrakorporaler Kreislauf ELISA Enzyme linked immunosorbent assay = Enzymgekoppelter Immunadsorptionstest (EIA) ER Endoplasmatisches Retikulum ES Extrasystole GABA γ-Aminobuttersäure GPCR G-Protein-gekoppelter Rezeptor H + Wasserstoffion III Hb Hämoglobin HF Herzfrequenz HK Herzkatheteruntersuchung HLM Herzlungenmaschine HMV Herzminutenvolumen HSP Hitzeschockprotein HWZ Halbwertszeit IFNγ Interferon γ IL Interleukin IL-1 Interleukin 1 IL-6 Interleukin 6 IP3 Inositoltrisphosphat IQR Interquartile range = Interquartilsabstand ISTA Aortenisthmusstenose KATP ATP-sensitive Kaliumkanäle LA Linker Vorhof LPS Lipopolysaccharide L-TGA Laevo-TGA, korrigierte TGA LV Linker Ventrikel MAD Mittlerer arterieller Blutdruck MKE Mitralklappenersatz MOV Multiorganversagen mRNA Messenger RNA NADP Nicotinsäureamid-Adenin-Dinucleotid-Phosphat NMDA-Rezeptor Durch N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) und Glutamat aktivierbarer Ionenkanal NO Stickstoffmonoxid NO + Nitrosoniumion NO - Nitroxylanion ˙NO2 Stickstoffdioxid − NO2 Nitrit − NO3 Nitrat NOS Stickstoffmonoxidsynthase NOS 1 = nNOS Neuronale Stickstoffmonoxidsynthase NOS 2 = iNOS Induzierbare Stickstoffmonoxidsynthase NOS 3 = eNOS Endotheliale Stickstoffmonoxidsynthase O2 Sauerstoff − O2 ONOO Superoxid - Peroxynitrit OTR Oxytocinrezeptor PDA Persistierender Ductus arteriosus PFO Persistierendes Foramen ovale IV PKC Proteinkinase C PLA2 Phospholipase A2 PLC(β) Phospholipase C(β) RA Rechter Vorhof RBF Renal blood flow RNS Reactive nitrogen species = reaktive Stickstoffarten ROS Reactive oxygen species = reaktive Sauerstoffarten RSB Rechtsschenkelblock RV Rechter Ventrikel SaO2 Arterielle Sauerstoffsättigung SON Nucleus supraopticus SR Sinusrhythmus SVES Supraventrikuläre Extrasystole SVT Supraventrikuläre Tachykardie TGA Transposition der großen Arterien TGF-β 1 Transforming growth factor β 1 = transformierender Wachstumsfaktor β 1 TNFα Tumornekrosefaktor α V1R Vasopressinrezeptor 1 V2R Vasopressinrezeptor 2 V3R = V1bR Vasopressinrezeptor 3 = Vasopressinrezeptor 1b VEGF Vascular endothelial growth factor VES Ventrikuläre Extrasystole VSD Ventrikelseptumdefekt VT Ventrikuläre Tachykardie ZVD Zentraler Venendruck ZVK Zentraler Venenkatheter V 1. EINLEITUNG 1. Einleitung Zu Beginn des ersten Kapitels wird die der Arbeit zu Grunde liegende Problematik kurz erläutert und im Folgenden werden wichtige Grundlagen für das bessere Verständnis dieser Studie dargestellt. 1.1 Problembereich Kinder, die unter einem angeborenen Herzfehler leiden, müssen häufig am offenen Herzen operiert werden. Die Verwendung einer Herz-Lungen-Maschine (HLM) zur Herstellung eines extrakorporalen Kreislaufs (EKK) während der Operation macht solche intrakardialen Eingriffe erst möglich. Allerdings ist der kindliche Organismus dabei vielfältigen Belastungen ausgesetzt, welche zu teilweise schweren perioperativen Komplikationen führen können. Auf der einen Seite stellt der Herzfehler an sich eine Belastung besonders für das kindliche Herz-Kreislaufsystem und die Lunge dar, weil z.B. durch defekte Klappen, Shuntvolumina oder Stenosen die Effektivität der Herzarbeit stark herabgesetzt ist. Auf der anderen Seite bringen der große operative Eingriff und insbesondere auch der Einsatz der HLM zusätzliche Belastungsfaktoren mit sich. So wird durch den Kontakt des Blutes mit Fremdoberflächen eine Vielzahl biochemischer Interaktionen ausgelöst. Es kommt zu einer Komplementaktivierung und einer Ausschüttung verschiedener Mediatoren, die zu einer unspezifischen Entzündungsreaktion führen. Diese Entzündungsreaktion, auch systemic inflammatory response syndrome (SIRS) genannt, äußert sich klinisch vor allem als capillary leak syndrome mit Wassereinlagerungen im gesamten Körper (Anasarka, Lungenödem) (Seghaye et al., 1993). In diesem Zusammenhang ist eine Veränderung des Gleichgewichtes zwischen vasokonstriktiven und vasodilatativen Mediatoren von besonders großer Bedeutung. Die körpereigene Ausschüttung bzw. die therapeutische Applikation dieser Stoffe kann die Funktion von Herz-Kreislauf-System und Lunge verbessern oder auch zusätzlich belasten. Schon geringe Verschiebungen können gravierende Einflüsse auf den postoperativen klinischen Verlauf haben. 1 1. EINLEITUNG Nur durch ein besseres Verständnis dieser komplexen Wechselwirkungen zwischen Organismus, Herzfehler, EKK und Komplikationen können präventive und therapeutische Ansätze entwickelt werden, die den perioperativen Verlauf günstig beeinflussen. In dieser Studie wird daher die Ausschüttung des vasokonstriktiv wirkenden Faktors Vasopressin (ADH, Antidiuretisches Hormon) und des vasodilatativ wirkenden Faktors Stickstoffmonoxid (NO) bei Neugeborenen, die unter Einsatz des EKK am offenen Herzen operiert werden, untersucht. Dabei wird auch ein möglicher Zusammenhang zwischen veränderten Plasmakonzentrationen dieser Stoffe und postoperativen Komplikationen diskutiert. 1.2 Angeborene Herzfehler Die Neugeborenen, welche in diese Studie einbezogen wurden, litten an unterschiedlichen angeborenen Herzfehlern. Zum Teil lag auch eine Kombination mehrerer Vitien vor. Im Folgenden sind die Wichtigsten dieser Herzfehler erläutert. 1.2.1 Transposition der großen Arterien (TGA) Bei der Transposition der großen Arterien kommt es durch eine Rotationsstörung des embryonalen Herzens zu einer ventrikulo-arteriellen Diskordanz. Somit entspringen die Aorta aus dem rechten Ventrikel und die Pulmonalarterie aus dem linken Ventrikel. Die dextro-TGA (d-TGA, komplette TGA) ist mit 11% aller angeborenen Vitien der häufigste zyanotische Herzfehler und tritt bei Jungen in etwa doppelt so häufig auf wie bei Mädchen. Ca. 1/3 der Patienten mit d-TGA leidet an assoziierten Fehlbildungen (Ventrikelseptumdefekt, Pulmonalstenose, Aortenisthmusstenose oder Mitralstenose); in diesen Fällen spricht man von einer komplexen d-Transposition. Die ventrikulo-arterielle Diskordanz hat eine Parallelschaltung von Körper- und Lungenkreislauf zur Folge. Intrauterin wird die Entwicklung der Feten dadurch noch nicht beeinträchtigt, da die Lunge kaum durchblutet wird und die Sauerstoffanreicherung über die Nabelschnur erfolgt. Ab der Geburt aber sind die 2 1. EINLEITUNG Kinder auf Verbindungen zwischen den beiden Kreisläufen angewiesen. Daher erfolgt nach Diagnosestellung sofort eine intravenöse Prostaglandin E1-Zufuhr, um den Ductus arteriosus offen zu halten. Sind die intrakardialen Shunts (VSD, ASD) nicht ausreichend groß, wird mittels Herzkatheter eine Ballonatrioseptostomie (Rashkind-Manöver) durchgeführt. Neben einer zunehmenden Zyanose fallen die Kinder durch ausgeprägte Tachykardie und Dyspnoe auf, was im Extremfall schon in den ersten Tagen zu Azidose, Schock und globaler Herzinsuffizienz führen kann. Ohne die Durchführung einer Korrekturoperation beträgt die Letalität innerhalb des ersten Lebensjahres 90%. Der Korrektureingriff sollte innerhalb der ersten zwei Lebenswochen des Neugeborenen durchgeführt werden, da sonst die Muskelmasse des linken Ventrikels so stark abgenommen hat, dass er nicht mehr die Funktion des Systemventrikels erfüllen kann. Heute wird in der Regel die arterielle SwitchOperation nach Jatene durchgeführt. Dabei werden Aorta, Pulmonalarterie und Koronararterien umgepflanzt, so dass physiologische Verhältnisse geschaffen werden und die beiden Kreisläufe in Reihe geschaltet sind. (Apitz, 2002; Pschyrembel, 2001; Schumacher et al., 2001; Sitzmann, 2002) Abb. 1.1: Transposition der großen Gefäße mit assoziiertem VSD 3 1. EINLEITUNG Abb. 1.2: Korrekturoperation der TGA 1.2.2 Totale Lungenvenenfehleinmündung (TAPVC) Die totale Lungenvenenfehleinmündung (TAPVC, total anomalous pulmonary venous connection) bezeichnet die abnorme Mündung sämtlicher Pulmonalvenen in den rechten Vorhof bzw. in venöse Gefäße, die mit dem rechten Vorhof in Verbindung stehen. Sie macht ca. 1% aller angeborenen Herzfehler aus. Der System-Kreislauf wird nur über einen obligat vorhandenen Vorhofseptumdefekt (ASD) und in 25% der Fälle über einen persistierenden Ductus arteriosus (PDA) mit Blut versorgt (Rechts-Links-Shunt). In der Regel vereinigen sich die Pulmonalvenen retrokardial, hinter dem linken Vorhof zu einem pulmonalvenösen Sammelgefäß. Je nach Verlauf dieser abnormen Gefäße unterscheidet man den suprakardialen Typ (ca. 55%) vom kardialen Typ (ca. 30%) und vom infrakardialen Typ (ca. 13%). Selten treten auch Mischformen dieser drei TAPVC-Formen auf. Die Klinik der Kinder mit TAPVC ist vor allem abhängig vom Ausmaß der pulmonalvenösen Obstruktion sowie von der Größe des Shuntvolumens durch den ASD. Neben einer Tachypnoe und einer meist leicht ausgeprägten Zyanose 4 1. EINLEITUNG findet man eine Herzinsuffizienz, die meist bis zum Ende des ersten Lebensmonats zur kardialen Dekompensation führt. Bei restriktivem ASD muss gegebenenfalls eine palliative Ballonatrioseptostomie (Rashkind-Manöver) durchgeführt werden. Therapie der Wahl ist eine Korrekturoperation, die im Neugeborenenalter durchgeführt wird, da sonst der linke Ventrikel zu viel Muskelmasse abbaut und der Drucksituation des Systemkreislaufs nicht mehr standhalten kann. Man anastomosiert das pulmonalvenöse Sammelgefäß mit dem linken Vorhof, verschließt den ASD und führt ggf. eine Ligatur der abführenden Systemvenen durch. Ohne eine solche Korrekturoperation ist die Prognose dieses Herzfehlers sehr schlecht: Nur 20% der Kinder überleben das erste Lebensjahr. (Apitz, 2002; Pschyrembel, 2001; Schumacher et al., 2001; Sitzmann, 2002) 1.2.3 Ventrikelseptumdefekt (VSD) Die häufigste Form eines Herzfehlers ist der Ventrikelseptumdefekt (VSD). Mehr als 25% aller angeborenen Herzfehler sind isolierte VSD. Sehr häufig findet man ihn aber auch in Kombination mit komplexeren Vitien (z.B. als Teil der Fallot-Tetralogie, bei der TGA, Aortenisthmusstenose oder Pulmonalatresie). Aufgrund der deutlich höheren Widerstände im Systemkreislauf im Vergleich zum Lungenkreislauf kommt es zu einem Links-Rechts-Shunt durch den Defekt in der Herzkammerscheidewand. Abhängig von der Größe des Defektes und damit vom Shuntvolumen wird der rechte Ventrikel druckbelastet und der linke Ventrikel volumenbelastet. Bei lang andauerndem großen links-rechts-Shunt steigt der pulmonale Widerstand an, und es kann zu einer fixierten pulmonalen Hypertonie mit Shuntumkehr (sogenannte Eisenmenger Reaktion) kommen, wodurch der Herzfehler inoperabel wird. Keines der Neugeborenen dieser Studie wurde allein wegen eines Ventrikelseptumdefekts operiert; der VSD war hier immer Teil eines komplexen Vitiums und wurde im Rahmen der durchgeführten Korrekturoperation verschlossen. (Apitz, 2002; Pschyrembel, 2001; Schumacher et al., 2001; Sitzmann, 2002) 5 1. EINLEITUNG 1.3 Der extrakorporale Kreislauf (EKK) Im Folgenden wird kurz erklärt, wie eine Herz-Lungen-Maschine aufgebaut ist, welche Funktionen sie erfüllt, und welche Einflüsse des extrakorporalen Kreislaufs auf den menschlichen Organismus bisher bekannt sind. 1.3.1 Aufbau des EKK Der Einsatz eines EKK ermöglicht kardiochirurgische Eingriffe am stillstehenden, blutleeren Herzen unter gleichzeitiger Aufrechterhaltung der Körperperfusion und Körperoxygenierung. Herz und Lunge werden aus der Zirkulation ausgeschaltet; deren Funktion wird von der Herz-Lungen-Maschine (HLM) übernommen. Das ischämische Herz wird durch intrakoronare Perfusion einer 4 °C kalten, kaliumhaltigen Kardioplegielösung geschützt. Diese senkt den kardialen Sauerstoffverbrauch sowie die Laktatbildung durch Kühlung und Unterdrückung der elektrischen Aktivität der Myozyten. Blutpumpen der HLM sorgen für einen kontinuierlichen, pulsatilen oder nichtpulsatilen Blutfluss. Der Membranoxygenator ermöglicht die Sättigung mit Sauerstoff und die Elimination des anfallenden Kohlenstoffdioxids. Ein Wärmeaustauscher kann durch Temperaturänderungen des Perfusats die Körpertemperatur des Patienten verändern. So können die Stoffwechselvorgänge durch eine Temperatursenkung so weit heruntergefahren werden, dass die Körperperfusion auf 25% des vollen Flusses vermindert werden kann (sogenannte Low-Flow-Perfusion). Ein vorübergehender Kreislaufstillstand ist bei Temperaturen < 18 °C möglich. Die wesentlichen Besonderheiten des EKK bei Säuglingen und Neugeborenen sind der niedrigere Perfusionsdruck (30-50 mmHg), höhere Flussvolumina (150175 ml/kg KG) und eine höhere Dilution von Medikamenten und Gerinnungsfaktoren, bedingt durch das erheblich größere Füllvolumen der HLM im Verhältnis zum zirkulierenden Blutvolumen (Schumacher et al., 2001; Seghaye, 1996; Weichsel, 2005). 1.3.2 Einfluss auf den Organismus Der Einfluss von Herzoperationen mit Hilfe des extrakorporalen Kreislaufs auf den Organismus ist sehr komplex. Ganz allgemein kommt es über verschiede6 1. EINLEITUNG ne Initiationsmechanismen zu einer humoralen und zellulären Aktivierung, welche schließlich in einer systemischen, entzündlichen Reaktion mit multiplen Organdysfunktionen münden kann (Hall et al., 1997). Die Initiation erfolgt auf drei Ebenen: 1. Kontakt des Blutes mit den Fremdoberflächen der Herz-LungenMaschine (Kirklin et al., 1983) 2. Organischämie und anschließende -reperfusion (Sawa et al., 1996) 3. Erhöhte Endotoxinplasmaspiegel (Kharazmi et al., 1989) Der Kontakt zwischen Blut und Fremdoberfläche der HLM führt zu einer Aktivierung des Komplementsystems besonders über den alternativen Weg. Es kommt über die Bildung der Anaphylatoxine C3a und C5 (Chenoweth et al., 1981; Utley, 1990) zur Bildung des Membran-Attack-Komplexes (Edmunds, Jr., 1998; Steinberg et al., 1993). Zusätzlich wird durch die zur Antikoagulation notwendige Heparingabe und deren Antagonisierung mittels Protamin nach Abschluss des EKK der klassische Weg aktiviert (Cavarocchi et al., 1985; Kirklin et al., 1986; Moore, Jr. et al., 1988). Endotoxine können das Komplementsystem über beide Wege aktivieren (Jansen et al., 1992). Mehrere klinische Studien konnten eine EKK-induzierte Komplementaktivierung auch für Kinder und Neugeborene zeigen sowie den Zusammenhang zwischen postoperativen C3a-Konzentrationen und Organdysfunktionen darstellen (Kirklin et al., 1983; Seghaye et al., 1993; Seghaye et al., 1994). Des Weiteren kommt es zur Aktivierung der Blutgerinnung: Die Fremdoberfläche startet die Gerinnungskaskade über den Faktor XII (Hagemann Faktor) und den intrinsischen Weg. Veränderungen des Endothels aktivieren zusätzlich den extrinsischen Weg über Thromboplastin und Faktor VII. Beide Wege münden schließlich in einer Bildung von Thrombin und quervernetztem Fibrin (Edmunds, Jr., 1998; Verrier and Morgan, 1998). Das zum Schutz vor den damit verbundenen klinischen Komplikationen (Thrombose, Embolie) applizierte Heparin setzt erst am Ende der Gerinnungskaskade (Thrombinbildung) ein. Daher kommt es zu einem Verbrauch an Gerinnungsfaktoren. Dieser Verbrauch sowie die parallele Aktivierung der Fibrinolyse und die Heparinwirkung an sich können zu einer verstärkten Blutungsneigung führen. 7 1. EINLEITUNG Eine Störung der Balance zwischen pro- und antithrombotischer Aktivität durch den extrakorporalen Kreislauf konnte auch speziell für Kinder mit komplexen Herzfehlern in einer anderen Aachener Arbeit nachgewiesen werden (Heying et al., 2006). Sowohl die Gerinnungskaskade als auch das Komplementsystem aktivieren sich nicht nur gegenseitig, sondern beide Systeme führen auch zu einer Zellaktivierung der Leukozyten (besonders Monozyten, Makrophagen und Mastzellen, sowie basophile und neutrophile Granulozyten). Bei Beginn des EKK beobachtet man eine initiale Leukopenie, was durch eine Sequestration der weißen Blutkörperchen in der Lunge erklärt wird. Mit der Reperfusion kommt es zur Leukozytose, die durch zusätzliche Rekrutierung von Leukozyten aus dem Knochenmark verstärkt wird (Butler et al., 1993). Die Aktivierung führt zur Adhäsion der neutrophilen Granulozyten mit nachfolgender Migration durch das Endothel sowie zur Leukozytendegranulation. So gelangen neben proteolytischen Enzymen (Elastase, Myeloperoxidase) auch freie Radikale und vasoaktive Mediatoren in die Blutbahn (Butler et al., 1993; Smedly et al., 1986; Tonz et al., 1995). Neutrophile, Monozyten und Makrophagen synthetisieren unter dem Stimulus des Komplementsystems auch Zytokine (z.B. Tumornekrosefaktor, Interleukine, Interferone) (Fong et al., 1989). Diese kleinen regulatorischen Proteine fungieren als interzelluläre Botenstoffe und entfalten ihre Wirkungen an den verschiedenen Organsystemen (Herz, Lunge, Leber, Gerinnungssystem, ZNS) (Finkel et al., 1992; Hennein et al., 1994; Schorer et al., 1987; Stadler et al., 1992). In der Leber kommt es zur Synthese von Akute-Phase-Proteinen; die Produktion anderer Proteine wird allerdings herabgesetzt, wodurch der onkotische Druck des Blutes abfällt und die Entstehung von Ödemen begünstigt wird. Durch die Interaktionen der humoralen und zellulären Aktivierung (Komplementsystem, Gerinnung, Zytokine, Leukozyten und Endothelzellen) kommt es zur Bildung und Freisetzung einer Vielzahl verschiedener vasoaktiver Mediatoren. Durch die Störung der Balance der vasokonstriktiven und vasodilatativen Faktoren werden neben Gefäßwiderstand und Blutdruck auch Gefäßpermeabili- 8 1. EINLEITUNG tät und Flüssigkeitshaushalt, myokardiale Kontraktilität und bronchiale Konstriktion beeinflusst (Weichsel, 2005). Insgesamt führen die durch den EKK ausgelösten komplexen Wechselwirkungen zu einer systemischen entzündlichen Reaktion (SIRS), klinisch definiert durch Tachypnoe oder Hyperventilation, Tachykardie, Leukozytose bzw. Leukopenie sowie Fieber bzw. Hypothermie (Pschyrembel, 2001). Hinzu kommen häufig noch hämodynamische Instabilität, myokardiale Dysfunktionen, Herzrhythmusstörungen, renale Funktionsstörungen, capillary leak syndrome (Seghaye, 1996) und disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC). Das capillary leak syndrome bezeichnet eine klinische Situation, in welcher die Durchlässigkeit der Kapillaren erhöht ist und so ein Symptomkomplex bestehend aus Hypotonie, Hämokonzentration, Hypalbuminämie und generalisierten Ödemen hervorgerufen wird. Eine folgende Minderperfusion kann die Entstehung eines Multiorganversagens verursachen. In Abbildung 1.3 ist der Einfluss des extrakorporalen Kreislaufs auf den Organismus schematisch zusammengefasst. Das Ausmaß und die Dauer der Entzündungsreaktion werden von vielen Faktoren beeinflusst. Neben dem Alter der Patienten zum Zeitpunkt der Operation und den perioperativ applizierten Medikamenten kommt es insbesondere auf die Art der Durchführung des extrakorporalen Kreislaufs an: der Typ der HerzLungen-Maschine, des Oxygenators und des Filters, die Verwendung von nicht pulsatilem Fluss gegenüber pulsatilem Fluss, die Art des Füllvolumens (Hall et al., 1997), die Dauer des EKK, der Aortenabklemmung und des Kreislaufstillstandes sowie die Tiefe der Hypothermie können die klinische Situation postoperativ bestimmen. Die Beendigung der systemischen Entzündungsreaktion erfolgt meist durch körpereigene Gegenregulationsmechanismen (IL-1-Rezeptorantagonist, IL-10, TNFα-Rezeptor), nachdem der initiierende Stimulus (hier der EKK) nicht mehr vorliegt (Hall et al., 1997). 9 1. EINLEITUNG Abb. 1.3: Die systemische entzündliche Reaktion 1.4 Vasoaktive Mediatoren In dieser Studie werden die Wechselwirkungen der zwei vasoaktiven Mediatoren Stickstoffmonoxid und Vasopressin untersucht. Das folgende Kapitel dient zunächst der zusammenfassenden Darstellung des aktuellen Wissensstandes bezüglich der Eigenschaften der beiden Stoffe. 1.4.1 Stickstoffmonoxid (NO) Stickstoffmonoxid (früher EDRF, endothelial derived relaxing factor) ist ein kleines, neutrales und lipophiles Molekül, welches bei allen Wirbeltieren ubiquitär 10 1. EINLEITUNG vorkommt (Pacher et al., 2007; Pschyrembel, 2001; Seghaye et al., 1997). Diese Eigenschaften ermöglichen es, dass NO ohne Kanäle oder spezielle CarrierProteine frei durch Zellmembranen und durch das Zytoplasma diffundieren kann (Pacher et al., 2007). Gleichzeitig bedeutet dies aber auch, dass die produzierenden Zellen dieses kleine Signalmolekül nicht speichern können und die Signalkapazität somit direkt durch die Synthese und die lokale Verfügbarkeit festgelegt wird (Oess et al., 2006). Obwohl Stickstoffmonoxid ein ungepaartes Elektron enthält (NO˙) und somit ein freies Radikal ist, weist es eine vergleichsweise geringe Reaktivität auf (Burtscher et al., 2004). Allerdings entstehen durch verschiede Reaktionen mit Sauerstoff (O2) oder Superoxid (O2−) sowie durch Elektronenabgaben an Eisen- oder Kupferionen StickstoffmonoxidDerivate wie z.B. Nitrosoniumionen (NO+), Nitrit (NO2−), Stickstoffdioxid (˙NO2) oder Peroxynitrit (ONOO-), welche eine deutlich höhere Reaktivität z.B. gegenüber Thiolen aufweisen (Manukhina et al., 2006; Seghaye et al., 1997). Gemeinsam mit NO˙ und dem Nitroxylanion (NO-) gehören diese Moleküle zur Gruppe der reaktiven Stickstoffarten (RNS, reactive nitrogen species) und sind höchstwahrscheinlich für einen Großteil der physiologischen und pathologischen Wirkungen von NO verantwortlich (Bian et al., 2006; Manukhina et al., 2006). Synthese und Abbau Die Produktion von Stickstoffmonoxid erfolgt enzymatisch durch NO-Synthasen (NOS) (Anggard, 1994; Moncada et al., 1991; Moncada and Higgs, 1993). Dabei wird aus L-Arginin in zwei Schritten durch Reduktion Citrullin und NO gebildet (Löffler and Petrides, 1997). Für diese Reaktionen sind neben Sauerstoff und NADPH/H+ auch Flavine und Tetrahydrobiopterin als Kofaktoren der Enzyme nötig (Manukhina et al., 2006). Bei den NO-Synthasen handelt es sich um Hämproteine mit oxidativen und reduktiven Domänen (Manukhina et al., 2006). Derzeit sind drei verschiedene NOS-Isoformen bekannt: Die neuronale NOS (nNOS) und die endotheliale NOS (eNOS) werden konstitutiv exprimiert; bei der iNOS hingegen handelt es sich um eine induzierbare NO-Synthase. Wie aus den Namen schon hervorgeht liegen die Unterschiede der drei NOS-Formen sowohl in der Regulation als auch in ihrem Vorkommen im Organismus. So findet man die nNOS vor allem zytosolisch in Nervensystem und Skelettmuskulatur, aber auch in Niere, Lungen11 1. EINLEITUNG epithelien (Bredt et al., 1991; Manukhina et al., 2006; Papapetropoulos et al., 1999) und im Myokard (Xu et al., 1999a). Unter physiologischen Bedingungen ist sie allerdings kaum exprimiert (Bian et al., 2006). Die membrangebundene eNOS befindet sich hauptsächlich im Endothel des kardiovaskulären Systems (Mayer and Hemmens, 1997), aber auch in Myokard, Endokard und in Thrombozyten (Manukhina et al., 2006). Zu den iNOS-exprimierenden Geweben gehören Lunge, Dünndarm und Thrombozyten (Chandra et al., 2006), verschiedene Immunzellen (besonders Makrophagen), die glatte Gefäßmuskulatur, Fibroblasten, Hepatozyten und Astrozyten (Singh and Evans, 1997). Die NO-Biosynthese wird durch verschiedene Mechanismen eng kontrolliert. Dazu gehören vor allem die Regulation von Transkription und Translation der NO-Synthasen sowie co- und posttranslationale Modifizierungen. Aber auch Substrat- und Kofaktorenverfügbarkeit und die spezifische Verteilung der NOSynthasen in subzelluläre Kompartimente (Nähe zu Targetproteinen, Substraten und Aktivatoren) scheinen eine essentielle Rolle zu spielen (Oess et al., 2006). Im Folgenden werden die wichtigsten Mechanismen der Aktivierung und Hemmung der NO-Synthese dargestellt. Die physiologischen basalen NO-Konzentrationen werden größtenteils Kalzium/Calmodulinabhängig durch die konstitutiven NO-Synthasen - insbesondere durch die eNOS - hergestellt. Neben Bradykinin erhöhen auch Acetylcholin, ATP, Serotonin und Thrombin die intrazelluläre Kalziumkonzentration und steigern so durch Phosphorylation und Translokation des Enzyms zur Plasmamembran die eNOS-Aktivität (Manukhina et al., 2006). Scherspannung, wie sie bei turbulenten Blutströmungen auftritt, ist einer der stärksten endogenen eNOS-Aktivatoren (Anggard, 1994; Celermajer et al., 1994; Moncada et al., 1991; Searles, 2006). Bei Zuständen der Ischämie führen erhöhte Katecholaminplasmaspiegel zu einem intrazellulären Kalziumanstieg und damit zur eNOS-Aktivierung (Huk et al., 1997). Bei gleichzeitig niedrigen L-Argininspiegeln kommt es zur vermehrten Bildung von Superoxid und damit zur Peroxynitritformation. Des Weiteren wird beschrieben, dass TGF-β 1, Lysophosphatidylcholin und Zellwachstum (Searles, 2006) sowie chronisches Training und Schwangerschaft (Sessa et al., 1994; Weiner et al., 1994) die eNOS-Expression bzw. deren Bioaktivität fördern. 12 1. EINLEITUNG In verschiedenen pathologischen Zuständen können sehr große Mengen Stickstoffmonoxid durch Aktivierung der iNOS produziert werden. Zu den wichtigsten iNOS-Aktivatoren gehören einige proinflammatorische Zytokine wie TNFα, IFNγ, IL-1 und IL-6, welche unter anderem bei Arteriosklerose und im septischen Schock vermehrt ausgeschüttet werden (Chandra et al., 2006; Gotoh and Mori, 2006; Kim-Shapiro et al., 2006). Auch bakterielle Endotoxine (Lipopolysaccharide) sowie Zellwandkomponenten und Enterotoxine von gramnegativen Bakterien wirken iNOS-aktivierend (Chandra et al., 2006; Löffler and Petrides, 1997). Bei vielen weiteren Erkrankungen hat man exzessiv erhöhte NOPlasmaspiegel gefunden, die wahrscheinlich auf einer gesteigerten Aktivität der iNOS beruhen. Besonders Herz-Kreislauf-Erkrankungen (arterielle Hypertonie, ischämische Herzkrankheiten, Myokarditis, Kardiomyopathie (Pacher et al., 2007), Reperfusion von Koronararterien (Manukhina et al., 2006)) aber auch Autoimmunerkrankungen, Diabetes mellitus, Apoplex (Dimmeler and Zeiher, 1997; Kroncke et al., 1997) und Karzinome bzw. Tumorzellproliferationen (Kagoura et al., 2001; Kondo et al., 2002) werden als Auslöser gesteigerter Stickstoffmonoxidsynthese beschrieben. Gehemmt wird die NO-Biosynthese zunächst durch negative Rückkopplungsmechanismen: Zum einen nitrosyliert sich die aktivierte endotheliale NOSynthase selbst und verhindert dadurch eine exzessive NO-Produktion (Erwin et al., 2005; Hurshman and Marletta, 1995); zum anderen führt die Hemmung von L-Typ-Kalziumkanälen zu einer Unterbrechung des Aktivierungsmechanismus der konstitutiven NO-Synthasen (Casadei, 2006). Aber auch Inhibitoren der Proteinbiosynthese (z.B. Actinomycin), Glukokortikoide und Inhibitoren des L-Arginin-Stoffwechsels vermindern die NOS-Expression bzw. deren Aktivität (Knowles et al., 1990; Podesser et al., 2002; Redondo et al., 2000; Shukla et al., 2003). Weiterhin wurde gezeigt, dass eine erhöhte Expression des endogenen Enzyms Arginase (z.B. durch arterielle Hypertonie oder durch Entzündungen) über verschiedene Wege zu einer verminderten NO-Synthese führt (Durante et al., 2007). Auch die Akkumulation des Tumorsuppressorproteins p53 senkt die Aktivität von eNOS und iNOS (Choi et al., 2002). Seghaye et al. konnten zeigen, dass die Verbesserung der hämodynamischen Situation bei Kindern mit angeborenem Herzfehler zur Reduktion der NO-Synthese führt (Seghaye et al., 1997). Durch Stressoren wie Hypothermie oder Organischämie 13 1. EINLEITUNG mit anschließender Reperfusion kann es zum sogenannten endothelial stunning kommen (Dietl et al., 2006), welches durch eine vorübergehende endotheliale Dysfunktion mit stark herabgesetzter NO-Produktion definiert wird und sich klinisch als Vasoplegie bzw. als reduzierte Vasodilatation manifestiert. Eine Verminderung der eNOS mRNA wird durch Hypoxie hervorgerufen aber auch durch Thrombin, Lipopolysaccharide und TNFα (Searles, 2006) (Stoffe, die oben schon als NOS-Aktivatoren aufgeführt wurden), was die Komplexität der Regulation der NO-Biosynthese hervorhebt. Auch bei Patienten mit Herzversagen wurden unterschiedliche Beeinflussungen der NO-Synthese beobachtet: Während die Aktivität myokardial lokalisierter iNOS und nNOS zunimmt, kann die Aktivität myokardialer eNOS sowohl zu als auch abnehmen, in Abhängigkeit von dem Stadium des Herzversagens oder der angewendeten Therapie (Bendall et al., 2004; Damy et al., 2003; Damy et al., 2004; Fukuchi et al., 1998; Haywood et al., 1996). Dabei ist bisher noch unklar, ob es sich um positive Adaptationsmechanismen handelt oder aber um Fehlanpassungen, die das Fortschreiten der Erkrankung begünstigen (Casadei, 2006). Der Einfluss von Hypoxie auf die Stickstoffmonoxidsynthese ist ebenfalls komplex: Durch Sauerstoffmangel wird die NO-Produktion aller drei NO-Synthasen reduziert, da ihnen O2 als Substrat für die NO-Biosynthese fehlt (Abu-Soud et al., 1996; Le Cras and McMurtry, 2001). Auf der anderen Seite entsteht unter hypoxischen Bedingungen auch weniger NO2− und NO3−, was wiederum die Bioverfügbarkeit von NO erhöht (Manukhina et al., 2006). Zudem führt Hypoxie auch zur Aktivierung von iNOS-Transkriptionsfaktoren (Semenza, 2004), zur Induktion von verschiedenen Hitzeschockproteinen (HSP) (Garcia-Cardena et al., 1998; Pritchard, Jr. et al., 2001; Song et al., 2001) und zu einem Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentration (Hampl et al., 1995; Luckhoff and Busse, 1990); alle drei Wege münden in einer gesteigerten NO-Synthese. Dauert die Hypoxie allerdings länger an, nehmen der Kalziumeinstrom und damit die eNOS-bedingte NO-Synthese wieder ab. Bei intermittierender moderater Hypoxie beobachtet man insgesamt eine Zunahme der NO-Produktion (insbesondere iNOS-bedingt), welche sich durch den lang andauernden Schutz vor endothelialen Dysfunktionen positiv auf den Organismus auswirkt (Manukhina et al., 2000; Neckar et al., 2004). Ähnlich wie die intermittierende 14 1. EINLEITUNG Hypoxie wirkt sich auch die ischämische Präkonditionierung positiv aus. In beiden Fällen scheinen durch das komplexe Wechselspiel von Aktivierung und Hemmung der verschiedenen NOS-Isoformen sowohl NO-Überproduktionen (durch die Reperfusion) begrenzt als auch NO-Defizite ausgeglichen zu werden (Malyshev et al., 1999), was endothel- und kardioprotektiv wirkt (Neckar et al., 2004). Die Halbwertzeit von NO beträgt weniger als eine Sekunde (Pacher et al., 2007); der Abbau erfolgt hauptsächlich in Erythrozyten durch Reaktion mit oxygeniertem Hämoglobin. Dadurch ergibt sich eine intraerythrozytäre Halbwertzeit von nur 0,5 µs (Kim-Shapiro et al., 2006). Bei der Reaktion handelt es sich um eine Dioxygenation des Stickstoffmonoxids, und so entstehen Nitrat und Methämoglobin (Kim-Shapiro et al., 2006). Durch den schnellen NO-Abbau in den Erythrozyten ergibt sich ein Diffusionsgradient zu den Gefäßen hin (Burney et al., 1999; Tsoukias and Popel, 2002; Wood and Garthwaite, 1994). Begrenzt wird der Abbau durch verschiedene physikalische und chemische Gegebenheiten: In Endothelzellen produziertes Stickstoffmonoxid braucht eine gewisse Zeit, bis es zu den Erythrozyten im Gefäßinnern gelangt, zumal die Fließeigenschaften des Blutes eine zellfreie Zone am Endothel bedingen (Butler et al., 1998; Liao et al., 1999; Vaughn et al., 1998). Das sogenannte unstirred layer (unbewegte Schicht) um die roten Blutkörperchen herum und schließlich eine intrinsische Membranbarriere verzögern weiterhin die Diffusion von NO in die Erythrozyten (Kim-Shapiro et al., 2006). So kann NO trotz des schnellen intraerythozytären Abbaus seine parakrine Wirkung entfalten. Kommt es allerdings zur Extravasion von zellfreiem Hämoglobin durch den Einsatz hämoglobinbasierter Blutersatzprodukte oder durch Hämolysen z. B. bei Sichelzellanämie, wird die NO-Degradation beschleunigt, was einen hypertensiven Effekt erklärt (Dull et al., 2004; Gladwin et al., 2004; Lamkin-Kennard et al., 2004; Liu et al., 1998; Loscalzo, 1997; Matheson et al., 2002; Nolan et al., 2005; Reiter et al., 2002; Sakai et al., 2000). In den letzten Jahren konnten noch weitere Mechanismen der NOMetabolisierung nachgewiesen werden: So kann die Bindung an bestimmte Proteine, Peptide oder Lipide große Mengen freien Stickstoffmonoxids abfangen und gleichzeitig der Speicherung und dem Transport von NO dienen (Gladwin et al., 2006; Vanin, 1998). Durch diese Bindungen entstehen zum Bei15 1. EINLEITUNG spiel SNO-Albumin (Scharfstein et al., 1994; Stamler et al., 1992), SNitrosothiole oder SNO-Hb (durch Verbindung mit deoxygeniertem Hämoglobin im venösen System) (Gow et al., 1999; Gow and Stamler, 1998; Jia et al., 1996; Luchsinger et al., 2003; McMahon et al., 2000; McMahon et al., 2002; Pawloski et al., 2001; Singel and Stamler, 2005; Stamler et al., 1997). Des Weiteren scheint auch Nitrit eine wichtige Rolle für die lokale Bioverfügbarkeit von NO zu spielen, da es unter bestimmten Bedingungen (niedriger Sauerstoffpartialdruck, niedriger pH) durch eine Nitritreduktase wieder zu Stickstoffmonoxid umgewandelt werden kann (Gladwin et al., 2006; Kim-Shapiro et al., 2006; Manukhina et al., 2006). Zusammenfassend ergibt sich eine sehr große Bedeutung des Hämoglobins, welches auch eine Nitritreduktaseaktivität besitzt, sowie der Erythrozyten für die Modulation der NO-Bioverfügbarkeit (Kim-Shapiro et al., 2006). Plasmaspiegel Die Plasmakonzentration von Stickstoffmonoxid wird durch Messung der Abbauprodukte Nitrat und Nitrit bestimmt. Physiologische Werte von Erwachsenen liegen bei 13 µmol/l (Kanabrocki et al., 2001). Unmittelbar nach der Geburt findet man bei gesunden Reifgeborenen Werte um 27 µmol/l (Biban et al., 2001; Endo et al., 1997), welche bis zum fünften Tag post partum auf durchschnittlich 46 µmol/l ansteigen (Endo et al., 1997). Nach der Neugeborenenperiode beobachtet man einen Abfall der Nitrat-/Nitritspiegel (Elli et al., 2005; Endo et al., 2000). Frühgeborene zeigen unmittelbar nach der Geburt etwas niedrigere Plasmaspiegel: 23 µmol/l im Vergleich zu 27 µmol/l (Biban et al., 2001). Bei Kindern mit angeborenem Herzfehler (im Mittel 11 Monate alt) wurden Werte von durchschnittlich 32 µmol/l gemessen (Seghaye et al., 1997). In der gleichen Studie beobachtete man bei Kindern (im Mittel 3 Monate alt), die zusätzlich Herzversagen und pulmonale Hypertonie aufwiesen, höhere Werte (Mittelwert bei 57 µmol/l). 24 Stunden postoperativ stellte man hier eine signifikante Reduzierung der Plasmaspiegel fest. Es zeigte sich eine negative Korrelation mit dem systolischen Blutdruck. Eine andere Studie fand bei 42 Patienten (Erwachsene und Kinder) mit kardialem Links-Rechts-Shunt ebenfalls erhöhte Nitrat/Nitrit-Konzentrationen (um 120 µmol/l), welche 3 Stunden postoperativ signifikant abfielen (auf 75 µmol/l) (Gorenflo et al., 2005). 16 1. EINLEITUNG Unter starken proinflammatorischen Bedingungen kann die NO-Synthese sogar auf das 1000fache ansteigen (Pacher et al., 2007). Wirkung Aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeit und der damit verbundenen geringen Diffusionsstrecke wirkt NO in der Regel als parakrines Signalmolekül, wobei im einfachsten Fall die Synthese endothelial und die Wirkung in der darunter liegenden glatten Muskelschicht erfolgt (Fleming and Busse, 1999). • cGMP-vermittelte Wirkungen Grundsätzlich kann man cGMP-vermittelte NO-Wirkungen von cGMP- unabhängigen Effekten unterscheiden. Im ersten Fall bindet NO an die HämGruppe der löslichen Guanylatzyklase und erhöht damit deren Aktivität. Die Konzentration des Second Messenger cGMP steigt an, und es werden verschiedene cGMP-abhängige Proteinkinasen aktiviert, welche unter anderem die Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur bedingen und damit zur Vasodilatation führen (Löffler and Petrides, 1997). Dieser Effekt ist besonders unter hypoxischen Bedingungen (durch die vermehrte Freisetzung von gebundenem NO) zu beobachten (Gladwin et al., 2006), was die Blutversorgung in den gefährdeten Gebieten steigert und sich somit z.B. im ischämischen Herzen protektiv auswirkt (Pacher et al., 2007). Eine NO-Überproduktion hingegen kann eine pathologische Hypotension während Schocksituationen zur Folge haben (Koch et al., 1995; Mitsuhata et al., 1995; Stoclet et al., 1998). Schon eine sehr kleine Zunahme der NOKonzentration kann große Veränderungen des Gefäßtonus verursachen (Myers et al., 1990; Sellke et al., 1990). Eine durch endotheliale Dysfunktion abgeschwächte NO-Bioaktivität führt analog zur pathologischen Hypertension und zu arterieller Steifigkeit (Hunter et al., 1991). Viele Studien konnten bereits eine streng negative Korrelation zwischen der Stickstoffmonoxidproduktion und dem Blutdruck zeigen (Lyamina et al., 2003). Allerdings weisen einige Arbeiten darauf hin, dass Nitrit den Großteil der hypoxischen NO-Effekte vermittelt (Bryan et al., 2005; Crawford et al., 2006; Duranski et al., 2005; Gladwin, 2005). 17 1. EINLEITUNG Weiterhin phosphorylieren die aktivierten Proteinkinasen membranständige Kalziumpumpen, die dann die intrazelluläre Kalziumkonzentration verringern. Der Kalziumabfall begründet je nach Zelltyp einerseits wiederum eine Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur, andererseits aber auch eine Aggregationshemmung der Thrombozyten sowie eine Hemmung der Apoptose. Abhängig von der NO-Konzentration, vom Zelltyp und von den Umgebungskonditionen kann NO sowohl pro- als auch antiapoptotisch wirken (Choi et al., 2002). Physiologische bzw. niedrige NO-Konzentrationen wirken eher antiapoptotisch. Neben dem genannten cGMP-abhängigen Mechanismus stehen hier vor allem die Transkriptionssteigerung von protektiven Proteinen (HSP, Hämoxygenase, Cox-2) (Brune et al., 1995; Kroncke et al., 1995) und die Inhibition von proapoptotischen Proteinen (Caspasen) durch S-Nitrosylierung im Vordergrund (Li et al., 1997). Auf diesem Weg schützt Stickstoffmonoxid den Organismus z.B. vor hypoxiebedingten neuronalen Schäden oder vor Leberversagen bei Sepsis, andererseits kann aber auch das Fortschreiten eines Karzinoms gefördert werden (Choi et al., 2002). Langandauernde NO-Überproduktion hingegen fördert die Apoptose und spielt so bei der Pathogenese von Arteriosklerose und neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle (Choi et al., 2002). NO führt dabei über eine vermehrte Freisetzung von mitochondrialem Cytochrom c ins Zytosol (Brookes et al., 2000) zur Aktivierung von Caspasen, hemmt die mitochondriale ATP-Synthese (Drapier et al., 1988; Drapier and Hibbs, Jr., 1986), verstärkt die Expression des Tumorsuppressorproteins p53 (Messmer and Brune, 1996) und moduliert die Expression weiterer Apoptose-assoziierter Proteine (u.a. Bcl-2-Familie). Die erhöhte cGMP-Konzentration wirkt zudem am Herzen negativ inotrop (Mohan et al., 1996), erhöht die linksventrikuläre Compliance (Paulus and Shah, 1999) und führt zur Öffnung von Natriumkanälen der renalen Sammelrohre, so dass die Natriurese stimuliert wird (Löffler and Petrides, 1997). Schließlich werden in vielen Zellen auch cGMP-abhängige Phosphodiesterasen aktiviert, die dann den Abbau des cGMP einleiten (Löffler and Petrides, 1997). Ebenfalls im Sinne eines negativen Rückkopplungsmechanismus wird durch eine Inhibition von NFκB die eNOS-Transkription terminiert (Grumbach et al., 2005). 18 1. EINLEITUNG • c-GMP-unabhängige Wirkungen Zu den cGMP-unabhängigen Wirkungen von NO gehört zum einen die Modulation der Gentranskription einiger Proteine (Pfeilschifter et al., 2001). So wird z.B. die Bioverfügbarkeit von VEGF, von einigen Hitzeschockproteinen (s.o.) sowie von Antioxidantien wie Glutathion und Superoxiddismutase erhöht. Durch vermehrte Expression der Zyklooxygenasen werden verstärkt zytoprotektive Prostaglandine gebildet (Mollace et al., 2005; Salvemini et al., 1993; Uno et al., 1997). Nitrosylierung, Methylierung oder Ribosylierung sind Beispiele für NO-induzierte direkte bzw. indirekte posttranslationale Proteinmodifikationen, welche die Aktivität von Enzymen beeinflussen können (Schmidt, 1992). Des Weiteren kommt es zur Interaktion von NO und seinen Derivaten mit verschiedenen Biomolekülen (neben Proteinen auch Lipide und DNA) (Manukhina et al., 2006). Die dadurch verursachten Effekte hängen von den lokalen Konzentrationen von ROS und RNS ab, sowie von Antioxidantien und proinflammatorischen Zytokinen etc. (Bian et al., 2006). Die Wirkung von Stickstoffmonoxid auf Kalziumkanäle scheint sowohl von dem Typ des Kanals als auch von der subzellulären Lokalisation der NO-Synthasen abhängig zu sein (Barouch et al., 2002). So kann der Ioneneinstrom in Kardiomyozyten über L-Typ-Kalziumkanäle eNOS-bedingt abgeschwächt werden (Oess et al., 2006); nNOS-abhängig kann es aber auch über Ryanodin Rezeptoren zu einem Kalzium-Einstrom in das Sarkoplasma aus dem sarkoplasmatischen Retikulum kommen (Xu et al., 1998). Ist neben NO auch Superoxid vorhanden, reagieren diese beiden Stoffe sehr schnell (diffusionslimitiert) zu Peroxynitrit (Huie and Padmaja, 1993). Dieses ist aufgrund seines hohen Redoxpotentials wesentlich aggressiver als seine Vorläufermoleküle und scheint die meisten zytotoxischen Effekte von NO zu vermitteln (Wink et al., 1991). So kommt es über eine PARP-(Poly-ADP-ribosylpolymerase-)Aktivierung zur Depletion der ATP-Reserven, welche durch eine Störung der mitochondrialen Funktion noch verstärkt wird und zu vermehrter Synthese von ROS (Xu et al., 2005), zu Zelldysfunktionen mit Nekrose, Gewebsschädigungen und schließlich zum Multiorganversagen führen kann (Tedder et al., 1995). Auch die ER-Funktionen werden beeinträchtigt, der ERStress-Pfad wird aktiviert und somit die Apoptose und die Entzündungsreaktion 19 1. EINLEITUNG gefördert (Gotoh and Mori, 2006). Hinzu kommen peroxynitritvermittelte Proteininaktivierungen, Lipidperoxidationen (Manukhina et al., 2006) und DNASchädigungen (durch Genmutation und Hemmung von Reparaturenzymen (Juedes and Wogan, 1996; Routledge et al., 1994)). Die Apoptose wird gefördert (Choi et al., 2002) und die Entzündungskaskade wird aktiviert, was wiederum die iNOS-abhängige NO-Synthese steigert, also positiv rückkoppelnd wirkt. Zusammenfassend spielen NO und seine Derivate (RNS) eine wichtige Rolle bei der Pathophysiologie des septischen Schocks (Chandra et al., 2006), des Herzversagens, der Arteriosklerose und anderer kardiovaskulärer Dysfunktionen (Anggard, 1994; Moncada et al., 1991; Moncada and Higgs, 1993), sowie bei der Entstehung von Ischämie-Reperfusionsschäden (Huk et al., 1997), von neurodegenerativen Erkrankungen und Diabetes mellitus Typ 1 (Kroncke et al., 1997). Allerdings bringen diese destruktiven Effekte dem Organismus auch Nutzen: Drapier et al. konnten zeigen, dass insbesondere abnorme Zellen (Tumorzellen und deren Umgebung) betroffen sind (Drapier et al., 1988; Drapier and Hibbs, Jr., 1986), was der Kanzerogenese entgegenwirkt. Zudem wirkt NO auch als Bestandteil des unspezifischen Abwehrsystems gegen Bakterien und Viren (Löffler and Petrides, 1997). Generell sind für diese zytotoxischen, zytostatischen und proinflammatorischen Wirkungen größere NO-Konzentrationen (in der Regel iNOS-produziert) notwendig. Ganz im Gegensatz dazu kann NO auch einige protektive Wirkungen entfalten: Durch verminderte Proliferation der glatten Gefäßmuskulatur, durch Abschwächung der Thrombozytenaggregation und -aktivation, durch Apoptoseinhibition und Vasodilatation (s.o.) sowie durch verminderte Kollagensynthese, verminderte endotheliale Entzündungsreaktion und abgeschwächte Leukozytenadhäsion wirkt das von eNOS und nNOS produzierte basale NO antiarteriosklerotisch (Garg and Hassid, 1989; Kubes et al., 1991; Matsushita et al., 2003; Moncada et al., 1991; Morrell et al., 2005; Radomski et al., 1987). Eine verminderte NO-Produktion trägt analog zur Pathogenese von verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen wie z.B. Arteriosklerose, Hypertonus, Myokardinfarkt oder Herzversagen bei (Harrison, 1997; Mayer and Hemmens, 1997). 20 1. EINLEITUNG Das bei Hypoxie kardial synthetisierte NO führt cGMP-abhängig zu einem verminderten Kalziumeinstrom über die L-Typ-Kalziumkanäle und schafft so im Sinne einer Präkonditionierung eine Toleranz gegenüber folgender Ischämie (Baker et al., 1997; Baker et al., 1999). Durch die Verhinderung der Kalziumüberladung werden auch in anderen Zellen die Stressantwort reduziert (Pacher et al., 2007) und das Ausmaß der Zellschädigung z.B. nach einem Myokardinfarkt oder nach einem Apoplex begrenzt (Laufs et al., 2000; Wolfrum et al., 2003). Wie schon erwähnt fördert NO zudem die Freisetzung von zytoprotektiven, antiinflammatorischen, antiapoptotischen, antinekrotischen sowie antioxidativen Molekülen (Prostaglandine, Hitzeschockproteine, Glutathion, Superoxiddismutase) (Dhakshinamoorthy and Porter, 2004; Feinstein et al., 1996; Kim et al., 1997; Malyshev et al., 1996; Mosser et al., 1997; Stuhlmeier, 2000; Wang et al., 1995; Xu et al., 1997). Aber auch NO selbst wirkt antioxidativ, da es mit freien Radikalen reagiert und dabei einen Kettenabbruch herbeiführt, d.h. es entstehen keine neuen freien Radikale bei der Reaktion und die bestehenden werden abgefangen (Manukhina et al., 2006; Pacher et al., 2007). Weitere Pathologien, die mit einer verminderten NO-Bioaktivität einhergehen, sind Präeklampsie, Osteoporose, Leber- und Nierenerkrankungen (Hollenberg, 2006). Im Nervensystem fungiert NO als physiologischer parakriner Neurotransmitter (Löffler and Petrides, 1997; Pschyrembel, 2001), vermindert die basale Sympathikusaktivität (Jumrussirikul et al., 1998) und ist zudem in Verbindung mit neuronalen NMDA-Rezeptoren wichtiger Bestandteil für die synaptische Plastizität und den Prozess des Lernens (Boulton et al., 1995; Gally et al., 1990; Schuman and Madison, 1991). Therapieansätze In der Intensivmedizin wird die kontinuierliche intravenöse Infusion von NOfreisetzenden Medikamenten wie Natriumnitroprussid zur systemischen Vasodilatation eingesetzt (Löffler and Petrides, 1997). Weiterhin nutzt man die kurze HWZ von inhaliertem NO aus: NO-Zusatz bei der Beatmung von Patienten z.B. mit ARDS (acute respiratory distress syndrome, Schocklunge) wirkt nahezu nur im Lungenkreislauf (Pschyrembel, 2001). Auch bei Patienten mit postoperativem pulmonalem Hypertonus hat sich die NO-Inhalation bewährt (Wessel et al., 21 1. EINLEITUNG 1993). Die Substitution von NO bei myokardialer Ischämie mit nachfolgender Reperfusion zeigt ebenfalls überwiegend protektive Effekte (Bolli, 2001). Außerhalb der Intensivmedizin kommt Nitroglycerin insbesondere zur Akuttherapie bei koronarer Herzkrankheit zum Einsatz (Löffler and Petrides, 1997). Des Weiteren ist bekannt, dass Antihypertensiva wie ACE-Hemmer, Kalziumkanalblocker, Statine und Nebivolol ihre positiven Effekte auch durch eine Erhöhung der NO-Bioverfügbarkeit und durch die damit verbundene Steigerung der endothelialen Funktion erreichen (Mason, 2006). Wie sich schon in einigen experimentellen Studien abzeichnet, werden sich zukünftig vermutlich noch neue therapeutische Optionen ergeben: So scheint der Einsatz von iNOS-selektiven Inhibitoren oder von geringen Dosierungen unselektiver NOS-Hemmer bei Sepsis vor Kreislaufversagen zu schützen sowie protektiv für Leber und Niere zu wirken. Allerdings wird gleichzeitig auch der pulmonale Widerstand erhöht, was den klinischen Nutzen dieser Medikamente noch in Frage stellt (Liaudet et al., 1997; Wu et al., 1996). Auch der Einsatz von iNOS-Inhibitoren bei kongestivem Herzversagen zur Verhinderung der NObedingten negativ inotropen Wirkung wird diskutiert (Seghaye et al., 1997). Die pro- und antiapoptotischen NO-Effekte könnten neue therapeutische Strategien zur Tumorvernichtung bzw. zum Schutz vor ungewollter Apoptose ermöglichen (Choi et al., 2002). 1.4.2 Vasopressin Arginin-Vasopressin (AVP; Synonyme: Antidiuretisches Hormon (ADH), Adiuretin) ist ein aus neun Aminosäuren bestehendes zyklisches Neuropeptid (Stalla, 2007). Durch die verschiedenen Namen wird schon auf die beiden bedeutendsten Wirkbereiche des Vasopressins hingewiesen, die Erhöhung des Blutdrucks durch Vasokonstriktion und die Antidiurese (Doenecke et al., 2005). Synthese, Freisetzung und Abbau Die Synthese dieses Hormons erfolgt in den magnocellulären Neuronen des Hypothalamus (supraoptische und paraventrikuläre Kerne) (Holmes et al., 2001a; Robinson and Verbalis, 2003). Das Prohormon, bestehend aus AVP, dem Trägerprotein Neurophysin II (Löffler and Petrides, 1997) und einem Gly22 1. EINLEITUNG kopeptid, wird dann via axonalem Transport entlang der supraoptischenhypophysealen Achse zum Hypophysenhinterlappen transportiert (Giovannucci and Stuenkel, 1997; Holmes et al., 2001a; Nowycky et al., 1998) und dort in Speichergranula bis zur Freisetzung gelagert. Der Weg von der Synthese bis zur Speicherung dauert ein bis zwei Stunden (Holmes et al., 2001a). Die Freisetzung von AVP in den Perivaskularraum wird durch die Fusion der Speichergranula mit der Zellmembran und durch Abspaltung von AVP aus dem Prohormon vermittelt. Die Stimulation der AVP-Sekretion erfolgt unter Einfluss von Aktionspotentialen und Kalziuminflux (Giovannucci and Stuenkel, 1997; Nowycky et al., 1998). Die wichtigste Rolle bei der Regulation spielen arterielle und venöse Barorezeptoren, sowie Osmorezeptoren der Lamina terminalis (aufgehobene Blut-Hirn-Schranke) (Holmes et al., 2001a) und der Portalvene (Nicolet-Barousse et al., 2001). Unter physiologischen Bedingungen üben die Barorezeptoren des Aortenbogens und des Carotissinus einen inhibitorischen Einfluss auf die Vasopressinfreisetzung aus. Kommt es aber zu Hypotension oder starker Hypovolämie, senden sie weniger Impulse, die Inhibition wird abgeschwächt und AVP wird ausgeschüttet (Robinson and Verbalis, 2003). Steigt die extrazelluläre Osmolalität an (Hypernatriämie), kommt es zur Depolarisation im Nucleus supraopticus (SON) und damit ebenfalls zur AVP-Sekretion; umgekehrt führt ein Abfall der Osmolalität zur Hyperpolarisation im SON und zu einer verminderten Vasopressinausschüttung (Holmes et al., 2001a). Des Weiteren wird die Freisetzung gefördert durch das adrenerge System, Acetylcholin, Histamin, Angiotensin II, Prostaglandine, Dopamin und Nikotin (Sklar and Schrier, 1983), sowie durch Morphin, Hyperthermie, Erbrechen und Diarrhoe. Letzeres kann pathophysiologisch über den Flüssigkeitsverlust und die damit einhergehende Steigerung der Plasmaosmolalität erklärt werden. Aber auch Emetika wirken vasopressinfreisetzend, wahrscheinlich über eine Vagusstimulation. Azidose, Schmerzen, Hypoxie und Hyperkapnie erhöhen ebenfalls die AVP-Plasmaspiegel (Leng et al., 1999). Vermindert wird die AVP-Freisetzung durch einige Opiate, Ethanol, GABA und ANP (Delmas et al., 2005). Noradrenalin niedrig konzentriert führt zu einer erhöhten Vasopressinaktivität, wohingegen hohe Konzentrationen desselben die AVP-Produktion herabsetzen (Leng et al., 1999). 23 1. EINLEITUNG Die Halbwertzeit von Vasopressin beträgt 10 bis 35 Minuten; es wird durch Aminopeptidasen in Leber und Niere abgebaut (Czaczkes et al., 1964). Plasmaspiegel Unter physiologischen Bedingungen liegt die Vasopressinplasmakonzentration bei Erwachsenen zwischen 0,5 und 5 pg/ml (Cowley, Jr. et al., 1981; Robertson, 1976). Bei gesunden Kindern (im Median 11 Jahre alt) wurden vergleichbare Werte gemessen: 1,8 bis 13,1 pg/ml (Median 4,0 pg/ml) (Eggert et al., 1999) und auch gesunde Neugeborene weisen ähnliche AVPPlasmaspiegel auf: 6 ± 0,7 pg/ml (Stewart et al., 1988). Wassermangel führt bei Erwachsenen über eine erhöhte Plasmaosmolalität zu AVP-Werten von ca. 10 pg/ml (Morton et al., 1975). In einigen Studien (Arnauld et al., 1977; Cowley, Jr. et al., 1980; Wang et al., 1988; Wilson et al., 1981; Wilson and Brackett, 1983) wurde gezeigt, dass in Zuständen des septischen Schocks die Vasopressinplasmaspiegel exponentiell auf das 20 bis 200fache des Ausgangswertes ansteigen und so Werte von 100 bis 1000 pg/ml (bei Ratten, Hunden und Affen) erreichen. Pathophysiologisch verantwortlich für diesen starken Anstieg können neben der mit dem Schock einhergehenden Hypotension auch die vermehrte Aktivität des adrenergen Systems, die vermehrt ausgeschütteten Prostaglandine, sowie Azidose, Schmerzen und Hypoxie sein (s.o.). Bei andauerndem Schock hingegen werden deutlich verminderte Spiegel gemessen (Errington and Rocha e Silva, 1971; Landry et al., 1997a; Landry et al., 1997b; Morales et al., 1999). Mit ± 3,1 pg/ml (Landry et al., 1997a) liegen die Konzentrationen viel tiefer als bei anderen Situationen mit Hypotension (Delmas et al., 2005). Wahrscheinlich ist die Entleerung der AVP-Speicher dafür verantwortlich (Holmes et al., 2001a; Nicolet-Barousse et al., 2001; Sharshar et al., 2002). Aber auch erhöhte NO-Plasmaspiegel (Reid, 1994), sehr hohe Noradrenalinspiegel (Sharshar et al., 2002; Zerbe et al., 1983) und eine Insuffizienz des autonomen Nervensystems (Zerbe et al., 1983) werden in diesem Zusammenhang diskutiert. Landry et al. sehen den Vasopressinmangel und die Hypersensitivität bezüglich der vasokonstriktiven Eigenschaften dieses Hormons sogar als Kennzeichen für vasodilatative Schockzustände (Landry and Oliver, 2001), wie sie zum Beispiel bei Sepsis (Holmes et al., 2001b; Landry et 24 1. EINLEITUNG al., 1997a; Landry et al., 1997b; Malay et al., 1999; Patel et al., 2002) oder auch nach kardiopulmonalem Bypass auftreten (Argenziano et al., 1997; Argenziano et al., 1998; Argenziano et al., 1999; Mets et al., 1998; Rosenzweig et al., 1999). Leclerc et al. untersuchten Kinder mit Schock (Meningokokken-Sepsis) und stellten ebenfalls erhöhte Vasopressinplasmakonzentrationen fest: Der Mittelwert betrug 41,6 pg/ml, allerdings mit einer hohen Streuung der individuellen Werte (Leclerc et al., 2003). Auch beim Krankheitsbild der Herzinsuffizienz wurden erhöhte AVP- Konzentrationen gemessen, verbunden mit einer angehobenen 1-JahresMortalität. Hierbei führt das verminderte Herzminutenvolumen (HMV) zu einer herabgesetzten Aktivierung der arteriellen Barorezeptoren. Die hohen Vasopressinlevel wiederum begünstigen die klinisch beobachtete Wasserretention mit Beinödemen, Aszites und Lungenödemen. Daher kam man zu dem Schluss, dass chronisch hohe Vasopressinplasmaspiegel sowohl in der Pathophysiologie als auch in der Progression des Herzversagens eine Rolle spielen können (Rouleau et al., 1994; Schrier and Abraham, 1999). Auch Neugeborene mit kongestiver Herzinsuffizienz zeigten erhöhte Vasopressinspiegel (80 ± 18 pg/ml). Kam es allerdings zusätzlich zu einer Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes, waren die AVP-Werte hingegen erniedrigt: 3 ± 0,7 pg/ml (Stewart et al., 1988). Die Autoren erklären dieses Phänomen mit einer Veränderung der arteriellen Barorezeptoren durch die abnormen anatomischen Verhältnisse im Bereich des linksventrikulären Ausflusstraktes. Es wird die Hypothese unterstützt, dass die nicht osmotisch bedingte Freisetzung von AVP auf die Integrität dieser Barorezeptoren angewiesen ist. Demnach wird durch die unphysiologischen Bedingungen der inhibitorische Einfluss der Barorezeptoren auf die Vasopressinfreisetzung extrem verstärkt und eine gesteigerte AVPFreisetzung bei bestehender Hypotension wird unmöglich gemacht. Rezeptoren Bisher sind drei Vasopressinrezeptoren beschrieben worden: Der V1R befindet sich vor allem vaskulär, der V2R hauptsächlich renal und der V3R (früher: V1bR) hypophysär (Thibonnier et al., 1998). Zusätzlich wirkt AVP auf den Oxytocinrezeptor (OTR), der die gleiche Affinität für AVP wie für Oxytocin hat (Peter et al., 25 1. EINLEITUNG 1995), sowie auf Purinoceptoren der Klasse P2 (Zenteno-Savin et al., 2000). Einige pharmakologische Beobachtungen lassen sogar die Existenz von noch weiteren Vasopressin-/Oxytocinrezeptorsubtypen vermuten (de Wied et al., 1991; Diaz and Brownson, 1993; Peter et al., 1995). Eine Zusammenfassung der Rezeptoren, ihrer Lokalisation und der wichtigsten Wirkungen gibt Tabelle 1.1 wieder. Tab. 1.1: Vasopressinrezeptoren Rezeptor Vorkommen V1R Glatte Gefäßmuskulatur, Gehirn, Niere, Milz, Harnblase, Hoden, Signaltransduktion Gq/11, PLC, IP3/DAG, Effekte Vasokonstriktion 2+ Ca /PKC, KATP Hepatozyten, Kardiomyozyten, Thrombozyten V2R Hauptzellen der renalen Sam- Gs, Adenylylcyclase, Erhöhte Wasserresorp- melrohre, Gefäßendothel cAMP tion V3R Hypophysenvorderlappen Gq/11, PLC, DAG, PKC ACTH-Ausschüttung OTR Uterus, Mamma, Herz, Gefä- Gq/11, PLC, IP3/DAG, In reproduktiven Orga- ßendothel 2+ Ca (-Calmodulin) nen Kontraktion der /PKC glatten Muskulatur, Vasodilatation (NOabhängig) , ANPSekretion P2R 2+ Glatte Gefäßmuskulatur, Gefä- PLC, Ca , Vasodilatation, positive ßendothel, Herz PLA2/NOS Inotropie ACTH, adrenokortikotropes Hormon; ANP, atriales natriuretisches Peptid; cAMP, zyklisches Adenosinmonophosphat; DAG, Diacylglycerin; IP3, Inositoltrisphosphat; KATP, ATP-sensitive Kaliumkanäle; NO, Stickstoffmonoxid; NOS, Stickstoffmonoxidsynthase; PKC, Proteinkinase C; PLA2, Phospholipase A2; PLC, Phospholipase C. Alle bisher bekannten Rezeptoren gehören zur Familie der G-Proteingekoppelten Rezeptoren (GPCR) und werden auf Grund ihrer Struktur auch als Sieben-Transmembran-Rezeptoren (7-TM-Rezeptoren) bezeichnet (Barberis et al., 1998). Weitere Gemeinsamkeit ist eine Downregulation bzw. Desensibilisierung der Rezeptoren bei andauernder Stimulation (z.B. bei Sepsis), was sich durch eine reduzierte Antwort bei maximaler Stimulation äußert (Freedman and Lefkowitz, 1996). Dafür verantwortlich sind neben β-Arrestinen wahrscheinlich auch proinflammatorische Zytokine (Bucher et al., 2002). 26 1. EINLEITUNG Den V1R findet man in besonders hoher Dichte auf glatten Gefäßmuskelzellen. Aber auch auf Kardiomyozyten, auf Thrombozyten, im Gehirn und in den meisten peripheren Organen kommt er vor. Über G-Proteine der Familie Gq/11 (αUntereinheit) wird die Phospholipase Cβ (PLCβ) aktiviert, welche durch die Bildung der Second Messenger Inositoltrisphosphat (IP3) und Diacylglycerin (DAG) zum einen die intrazelluläre Kalziumkonzentration erhöht und zum anderen die Proteinkinase C (PKC) aktiviert (Neves et al., 2002). Hinzu kommt eine Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFκB durch die α-Untereinheit des GProteins. Ebenfalls V1R-abhängig wirkt Vasopressin auf ATP-sensitive Kaliumkanäle (KATP) der glatten Gefäßmuskulatur (Holmes et al., 2004; Wakatsuki et al., 1992). Die Öffnung dieser Kanäle spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Hypotension und Vasodilatation als Antwort auf fallende zelluläre ATPKonzentrationen und steigende zelluläre Protonen sowie zelluläres Laktat. (Holmes et al., 2004). Vasopressin hingegen verschließt diese Kaliumkanäle, es kommt zur Depolarisation der glatten Muskelzellen und damit zur Vasokonstriktion (Wakatsuki et al., 1992). Die V1-Rezeptoren unterliegen einer schnellen Sequestration innerhalb der Zellen, was die Desensibilisierung bei AVP-Einwirkung erklärt (Birnbaumer, 2000). Im Gegensatz zu den V2-Rezeptoren erfolgen das Rezeptor-Recycling und die erneute Sensibilisierung aber rasch (Oakley et al., 1999). Die Signaltransduktion beim renalen V2R beinhaltet eine Gs-Proteinabhängige Aktivierung der Adenylylcyclase und somit eine Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration (Robinson and Verbalis, 2003). In Hauptzellen der Sammelrohre kommt es dadurch zu einer Fusion von Aquaporin-2-tragenden Vesikeln mit der apikalen Plasmamembran (Harris, Jr. et al., 1994). Über die Wirkung auf Transkriptionsfaktoren wird auch die mRNA für diese Ionenkanäle vermehrt exprimiert (Knepper and Inoue, 1997). Eine zusätzliche Lokalisation des V2R auf Endothelzellen wird kontrovers diskutiert (Bichet et al., 1988; Delmas et al., 2005; Phillips et al., 1990). Den V3R findet man hauptsächlich in der Hypophyse, aber auch in einigen peripheren Organen (Lolait et al., 1995). Insgesamt ist er deutlich seltener und in geringerer Dichte exprimiert als V1R und V2R. Der V3R interagiert mit verschiedenen G-Proteinen, abhängig vom Grad der Rezeptorexpression und von der 27 1. EINLEITUNG AVP-Konzentration (Thibonnier et al., 1997). In Zellen des Hypophysenvorderlappens erfolgt die Signaltransduktion ähnlich wie beim V1R über G-Proteine der Familie Gq/11 und eine Aktivierung der PKC, wodurch hier die ACTHFreisetzung gefördert wird (Liu et al., 1994). Oxytocinrezeptoren werden nicht nur in reproduktiven Organen (Brustdrüse, Uterus), sondern auch im Herzen und in hoher Dichte im Gefäßendothel exprimiert (Gimpl and Fahrenholz, 2001; Thibonnier et al., 1999). Die Aktivierung des OTR erhöht ebenfalls über Gq/11, PLC und die Second Messenger DAG und IP3 schließlich die PKC-Aktivität und die intrazelluläre Kalzium-Konzentration (Gimpl and Fahrenholz, 2001). Die aktivierte PKC phosphoryliert bisher undefinierte Targetproteine (Lee et al., 1995); das Kalzium entfaltet seine vielfältigen Wirkungen zum Teil als ionisierte Form (Ca2+), zum Teil aber auch als KalziumCalmodulin-Komplex. Letzteres wirkt im Myometrium und in den myoepithelialen Zellen der Mamma auf die Myosin-Leichtketten-Kinase und verursacht so die Kontraktion der glatten Muskulatur (Sanborn et al., 1998). Ca2+ moduliert unter anderem die Erregbarkeit, Transmitterfreisetzung und schließlich auch Gentranskription von neurosekretorischen Zellen (Holmes et al., 2003). Vor einigen Jahren konnte auch eine Aktivierung von Purinoceptoren der Klasse P2 durch Vasopressin nachgewiesen werden (Zenteno-Savin et al., 2000). Die genauen Mechanismen und Effekte sind allerdings bisher noch nicht bekannt (Holmes et al., 2003). Man weiß aber, dass ATP, welches aus Thrombozyten oder verletzten Zellen freigesetzt wird, über P2R, PLC und erhöhte zelluläre Kalziumkonzentrationen zur Aktivierung der Phospholipase A2 (PLA2) und der Stickstoffmonoxidsynthase (NOS) führt. Die so gesteigerte Synthese und Freisetzung von Prostacyclin und NO verursacht eine Vasodilatation (Boarder et al., 1995). Im Myokard steigert die erhöhte intrazelluläre Kalziumkonzentration die Kontraktionsfähigkeit und wirkt so positiv inotrop; im Gegensatz zu β–adrenergen Substanzen ohne positiv chronotrope Begleitwirkung (Zheng et al., 1992). 28 1. EINLEITUNG Wirkung Abhängig von der ausgeschütteten AVP-Konzentration, von der Art der Zielzelle und des Rezeptorsubtypes kann die Wirkung von Vasopressin stark variieren. Im Vordergrund stehen die Regulierung der osmotischen und der kardiovaskulären Homöostase (Holmes et al., 2003). • Diurese Im gesunden Organismus führen schon vergleichsweise geringe AVPKonzentrationen bei steigender extrazellulärer Osmolalität V2R-abhängig zu einer Erhöhung der Wasserdurchlässigkeit der renalen Sammelrohre und es wird passiv mehr Wasser rückresorbiert (antidiuretischer Effekt) (Birnbaumer, 2000; Harris, Jr. et al., 1994; TURNER et al., 1951). Dabei besteht eine direkte Korrelation zwischen den Plasmaspiegeln von Vasopressin und der AQP-2Expression (Sanghi et al., 2005). Im Extremfall, bei persistierender Dehydratation oder Schock mit anhaltend hohen AVP-Werten, werden neben den erwähnten AQP-2-Kanälen auch AQP-3-Kanäle in die apikale Plasmamembran eingebaut, wodurch die Wasserrückresorption maximiert wird (Ecelbarger et al., 1995). Ganz im Gegensatz zu diesem Mechanismus stehen Beobachtungen von diuretischen Effekten und Verbesserung der Nierenfunktion mit erhöhter KreatininClearance durch Vasopressinapplikation bei Patienten mit Schock oder Herzversagen (Eisenman et al., 1999; Holmes et al., 2001b; Landry et al., 1997a; Patel et al., 2002; Tsuneyoshi et al., 2001). Die Vorgänge bei der Wiederherstellung der Diurese sind bisher noch wenig verstanden (Delmas et al., 2005). Den Ouden und Meinders erklären diesen Gegensatz mit Hilfe der Effekte von Vasopressin auf die renale Durchblutung: In einer schlecht durchbluteten Niere (während Hypotension und Schock) kann der peritubuläre osmotische Gradient nicht ausgebildet werden und daher ist die Urinkonzentration zunächst stark eingeschränkt. AVP steigert den renalen Blutfluss (RBF) und damit die glomerulären Filtrationsrate (GFR) durch Kontraktion der efferenten Arteriole (V1Rvermittelt) (Edwards et al., 1989). Die afferente Arteriole hingegen wird NOabhängig dilatiert (Edwards et al., 1989; Tamaki et al., 1996). Durch den besseren Fluss wird zunächst die Wasser- und Elektrolytexkretion gesteigert; gleichzeitig normalisiert sich aber auch der osmotische Gradient wieder, so 29 1. EINLEITUNG dass die Reabsorption von Wasser und die Urinkonzentrierung wieder möglich werden (den Ouden and Meinders, 2005). • Gefäßtonus Die Bedeutung von Vasopressin für das kardiovaskuläre System ist im gesunden Organismus gering, in unphysiologischen Zuständen mit stark erhöhten AVP-Plasmaspiegeln wie z.B. im Schock aber umso größer (Abboud et al., 1990; Holmes et al., 2004; Schwartz and Reid, 1983). Durch die starke vasokonstriktive Wirkung stellt AVP im vasoplegischen (katecholaminresistenten) Schock den Gefäßtonus wieder her und erhält so die Endorgandurchblutung. Dies geschieht über mindestens vier verschiedene Mechanismen (Holmes et al., 2004; Landry and Oliver, 2001): Durch V1Rabhängige Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur, durch KATP-Modulation (Wakatsuki et al., 1992) und NO-Modulation (Umino et al., 1999), sowie durch Potentiation anderer Vasokonstriktoren (Adrenalin/Noradrenalin (Karmazyn et al., 1978; Noguera et al., 1997) und Antithrombin III (Caramelo et al., 1990; Emori et al., 1991; Iversen and Arendshorst, 1998)). Letzteres wird vermutlich durch eine spezifische Inhibition der Internalisierung von β2-adrenergen Rezeptoren erreicht (Klein et al., 2001). Die NO-Modulation erfolgt auf zwei Ebenen: Zum einen wird die von Lipopolysacchariden (LPS) aktivierte NO-Synthase (NOS) V1R-abhängig in ihrer Aktivität vermindert (Kusano et al., 1997), zum anderen wird die durch NO erhöhte intrazelluläre cGMP-Konzentration abgeschwächt (Kusano et al., 1997; Yamamoto et al., 1997). Beides vermindert die NO-abhängige Vasodilatation. Die vasokonstriktive Wirkung von appliziertem AVP dauert mehrere Stunden länger an als die von Noradrenalin (Hamu et al., 1999; Noguera et al., 1997) und ist je nach Topologie unterschiedlich stark ausgeprägt: In Haut, Skelettmuskulatur, Fettgewebe, Pankreas oder Schilddrüse (Laszlo et al., 1991) ist die Vasokonstriktion stärker ausgeprägt als im Mesenterium, in den Koronararterien oder cerebral (Altura, 1975; Kerr et al., 1985; Liard et al., 1982). Die Wirkung auf die Lungengefäße ist bisher noch unklar: Eine in vivo Studie beobachtete bei Hunden auch pulmonal vasokonstriktive Effekte (Leather et al., 2002), andere Studien hingegen stellten in der Lunge von Ratten (Eichinger and Walker, 1994b; Evora et al., 1993; Walker et al., 1989) bzw. Kaninchen (in vitro, (Sai et al., 1995)) eine Gefäßweitstellung fest. Experimentell wurde auch in menschli30 1. EINLEITUNG chen Lungenarterien und -venen eine AVP-induzierte Vasodilatation gezeigt (Katusic et al., 1984; Tagawa et al., 1993; Vanhoutte et al., 1984). Es ist bekannt, dass Vasopressin im Gegensatz zu allen anderen Vasokonstriktoren unter bestimmten Umständen auch vasodilatativ wirkt (Bichet et al., 1988; Evora et al., 1993; Okamura et al., 1997; Okamura et al., 1999; Rudichenko and Beierwaltes, 1995; Suzuki et al., 1993; Walker et al., 1989). Dieser Effekt erfolgt im Gegensatz zur Vasokonstriktion eher bei niedrigen AVP-Konzentrationen (Okamura et al., 1997) und ist endothelabhängig (Eichinger and Walker, 1994a; Jin et al., 1989; Takayasu et al., 1993; Walker et al., 1989). Es wird unter physiologischen Bedingungen oder bei Hypoxie V1R-vermittelt NO aus Endothelien freigesetzt (Eichinger and Walker, 1994a; Jin et al., 1989; Walker et al., 1989). Auch der OTR kann Vasodilatation vermitteln, indem durch AVP-Bindung über entstehende Kalzium-Calmodulin-Komplexe die neuronale und endotheliale NOS-Aktivität gesteigert wird (Thibonnier et al., 1999). Ob Vasopressin im Einzelfall vasokonstriktiv oder -dilatativ wirkt, hängt von der Lokalisation des Gefäßbettes (Garcia-Villalon et al., 1996), von der Rezeptordichte und der Art des vorherrschenden Rezeptorsubtypes, von der AVP-Dosis (Holmes et al., 2001a) sowie von der Dauer der AVP-Exposition (Liard, 1987) ab. Zhang et al. postulieren, dass die Typ III Adenylylcyclase ein Schlüsselenzym für die Vernetzung der beiden Signaltransduktionen darstellen könnte (Zhang et al., 1997). • Herz Auch auf das Herz hat Vasopressin zum Teil gegensätzliche Wirkungen. Durch Vasokonstriktion und die damit verbundene Erhöhung der Nachlast steigt das endsystolische Füllungsvolumen des linken Ventrikels. Der Frank-StarlingMechanismus bedingt damit eine Zunahme des Schlagvolumens und als Resultat eine positiv inotrope AVP-Wirkung (Landry et al., 1997a). Über die Aktivierung kardialer P2-Rezeptoren wurde bei Ratten ebenfalls ein positiv inotroper Effekt festgestellt (Zenteno-Savin et al., 2000), was der Wirkung von ATP auf die gleichen Rezeptoren entspricht (s.o.). In derselben Studie wurden bei Applikation höherer AVP-Konzentrationen an Meerschweinchen aber auch negativ inotrope Effekte beobachtet. 31 1. EINLEITUNG Auf die Koronargefäße wirkt Vasopressin bei Normoxie eher vasokonstriktiv (V1R-vermittelt) (Bax et al., 1995; Boyle, III and Segel, 1990; Fernandez et al., 1998; Maturi et al., 1991; Serradeil-Le Gal et al., 1995; Zenteno-Savin et al., 2000), bei Hypoxie hingegen eher vasodilatativ (endothelabhängig, über OTR und P2R) (Boyle, III and Segel, 1990; Katusic et al., 1984; Okamura et al., 1999; Vanhoutte et al., 1984). In einzelnen Studien wurden eine Verminderung der Ventrikelrelaxation (Altura, 1975) und eine Reduktion der Herzfrequenz (Dunser et al., 2003) festgestellt, was trotz positiv inotroper Wirkung zu einem insgesamt herabgesetzten Herzminutenvolumen (HMV) führte (den Ouden and Meinders, 2005). Dies konnte aber in anderen Studien nicht belegt werden (Gold et al., 2000). Die Stimulation kardialer Oxytocinrezeptoren fördert die Sekretion des atrialen natriuretischen Peptids (Gutkowska et al., 1997). Dieses wiederum erhöht die Natriurese, wirkt blutdrucksenkend (durch vermehrte Wasserausscheidung, aber auch direkt durch Vasodilatation) und trägt zur Regulierung des Zellwachstums bei. Bei länger andauernder V1R-Stimulation kommt es zu einer Steigerung der myokardialen Proteinsynthese (Xu et al., 1999b) mit Ausbildung von Zellhypertrophie (Fukuzawa et al., 1999; Nakamura et al., 2000; Tahara et al., 1997) und kardialem Remodelling (Tahara et al., 1997). Vasopressin hat unter diesen Umständen also auch mitogene und metabolische Effekte (Holmes et al., 2004). • Sonstiges Vasopressin aus parvozellulären Neuronen gelangt in das Pfortadersystem des Hypophysenvorderlappens, um dort über V3-Rezeptoren die Kortikotropin(ACTH-)Sekretion zu fördern. Die Bedeutung von AVP gegenüber CRH als Freisetzungshormon von ACTH wird vor allem bei chronischem Stress zunehmend größer (Stalla, 2007). ACTH wiederum steigert vor allem die Cortisolausschüttung in der Nebennierenrinde (Antoni, 1993). Eine mögliche thrombogene Wirkung von Vasopressin bzw. deren klinische Bedeutung wird noch diskutiert. Über auf Thrombozyten lokalisierte V1-Rezeptoren kann die intrazelluläre Kalziumkonzentration der Blutplättchen erhöht werden, was zu einer Aktivierung mit Pseudopodienbildung und schließlich zur Thrombozytenaggregation führt (Filep and Rosenkranz, 1987). Allerdings sind die thrombogenen Effekte von AVP extrem variabel (Vittet et al., 1989), was wahr32 1. EINLEITUNG scheinlich auf einen Polymorphismus des V1R der Blutplättchen zurückzuführen ist (Lachant et al., 1995). Außerdem wurde beobachtet, dass klinisch relevante Thrombozytenaggregationen erst bei sehr hohen, supraphysiologischen Vasopressindosierungen auftreten (Haslam and Rosson, 1972; Leung et al., 1988). Im Gehirn erfüllt Vasopressin zusätzlich die Funktionen eines Neurotransmitters und Neuromodulators (Stalla, 2007). Therapieansätze Seit langem schon wird Vasopressin (ADH) als Therapie bei zentralem Diabetes insipidus (ADH-Mangel) eingesetzt (Holmes et al., 2003). Im Rahmen von verschiedenen Studien wird es in den letzten Jahren auch zunehmend bei Herz-Kreislauferkrankungen appliziert. Gibt man AVP niedrigdosiert bei Patienten mit vasodilatativen Schock-Zuständen, beobachtet man trotz der zum Teil gegensätzlichen Wirkungen insgesamt eine Verbesserung der renalen Funktion und auch der anderen Organfunktionen: Der mittlere arterielle Blutdruck und das Herzminutenvolumen werden aufrechterhalten, der pulmonale Gefäßwiderstand nimmt ab, der Bedarf an anderen Vasopressoren und Inotropika sinkt, die Harnausscheidung und die Kreatinin-Clearance bleiben gleich oder werden verbessert (Argenziano et al., 1997; Argenziano et al., 1998; Argenziano et al., 1999; Dunser et al., 2003; Holmes et al., 2001b; Landry et al., 1997a; Landry et al., 1997b; Malay et al., 1999; Patel et al., 2002; Rosenzweig et al., 1999). Auch ein Absinken von Herzenzymen wurde festgestellt (Dunser et al., 2002). Da es aber bisher noch keine klinische kontrollierte Studie gibt, welche die Langzeiteffekte auf Mortalität und Organversagen untersucht, besteht zur Zeit nur eine sehr begrenzte Indikation zur AVP-Gabe. Bei kardiogenem oder hypovolämischem Schock (low-flow-states) ist Vasopressin streng kontraindiziert, weil durch die Erhöhung der Nachlast in diesen Fällen das Herzzeitvolumen noch weiter herabgesetzt werden würde (Holmes et al., 2004). In einigen präklinischen Studien wurde tierexperimentell eine verbesserte Wiederbelebungsrate bei Herzstillstand festgestellt, wenn man statt Noradrenalin alleine eine Kombination mit Vasopressin verabreichte (Efrati et al., 2003; Raedler et al., 2002; Voelckel et al., 2001; Voelckel et al., 2002; Wenzel et al., 2000). Diese positiven Effekte werden insbesondere auf eine Steigerung des 33 1. EINLEITUNG koronaren Blutflusses zurückgeführt (Wenzel et al., 1999). Allerdings konnten die Ergebnisse nur in einer von zwei Studien bei Menschen mit Herzstillstand bestätigt werden (Lindner et al., 1997; Stiell et al., 2001). Die Gründe für die verschiedenen Resultate sind bisher unklar. Eine mögliche Erklärung können die unterschiedlichen Populationen sein: Auf der einen Seite Patienten, die den Herzstillstand außerhalb der Klinik erlitten und auf der anderen Seite schon hospitalisierte Patienten. Auch Differenzen bezüglich der Ätiologie der Herzstillstände können dafür ursächlich sein (Holmes et al., 2004). Bei kongestiver Herzinsuffizienz hingegen wird durch Antagonismus von V1und V2-Rezeptoren eine Verbesserung der Herzfunktion erreicht. Vermutlich ist dabei die Reduzierung der Nachlast der entscheidende Mechanismus (Udelson et al., 2001; Wada et al., 2002; Yatsu et al., 2002). 34 2. ZIELSETZUNG 2. Zielsetzung Ziel dieser Arbeit ist es, den Einfluss einer Herzoperation unter Einsatz des extrakorporalen Kreislaufs auf die Plasmaspiegel der vasoaktiven Mediatoren NO und Vasopressin bei einer Gruppe von Neugeborenen zu untersuchen. Folgende Hypothesen sollten getestet werden: 1. Der Neugeborenenorganismus reagiert auf eine Herzoperation mit EKK mit einer vermehrten Synthese bzw. Freisetzung von NO und Vasopressin. 2. Der EKK induziert eine Verschiebung der Balance zwischen diesen vasodilatativen und vasokonstriktiven Substanzen. 3. Diese Verschiebung korreliert mit postoperativen Komplikationen. 35 3. METHODIK 3. Methodik Der folgende Abschnitt dient der Beschreibung, wie diese Studie angelegt und durchgeführt worden ist, welches Patientenkollektiv miteinbezogen wurde, und wie die generelle perioperative Betreuung der Patienten erfolgte. 3.1 Patienten und klinische Betreuung 3.1.1 Patienten In die prospektive Studie wurden 27 Neugeborene einbezogen, die aufgrund eines angeborenen Herzfehlers innerhalb ihres ersten Lebensmonats operiert werden mussten. Ein Mädchen aus dieser Gruppe war zum Zeitpunkt der Operation 37 Tage alt und gilt daher definitionsgemäß nicht mehr als Neugeborenes (Zeitraum von der Geburt bis zum 28. Lebenstag); da der Altersunterschied zu den anderen Kindern aber gering ist, lassen sich keine Abweichungen hinsichtlich der Ergebnisse erwarten. Die Operationen wurden zwischen Mai 2004 und Juli 2006 in der Klinik für Herzchirurgie, Bereich Kinderherzchirurgie (Leiter: Univ.-Prof. Dr.med. J. Vázquez-Jiménez) der RWTH-Aachen durchgeführt. Die prä- und postoperative Betreuung der Kinder erfolgte durch die Klinik für Kinderkardiologie (damalige Direktorin: Univ.-Prof. Dr.med. M.-C. Seghaye). Das Studienprotokoll wurde vor Beginn der Studie von der Ethikkommission der RWTH-Aachen genehmigt. Alle Eltern der Patienten wurden über die Untersuchungen aufgeklärt und gaben schriftlich ihr Einverständnis. Unter den Neugeborenen befanden sich 20 Jungen und sieben Mädchen. Das durchschnittliche Alter zum Zeitpunkt der Operation betrug zehn Tage (0-37), das Gewicht 3,4 kg (2,4-4,4) und die Größe 51 cm (46-55). Die häufigsten komplexen Herzfehler waren die Transposition der großen Arterien (TGA, zehn Patienten) und die totale Lungenvenenfehleinmündung (TAPVC, sechs Patienten). Details bezüglich der Diagnosen aller 27 Patienten sind im Anhang Ⅲ zusammengefasst. 36 3. METHODIK Tab. 3.1: Patientendaten am Tag der OP Patientenzahl (n) 27 Männliche Neugeborene (n) 20 Weibliche Neugeborene (n) 7 Alter (d) 10 (0-37) Größe (cm) 51 (46-55) Gewicht (kg) 3,4 (2,4-4,4) Angegeben sind die Anzahl (n) bzw. der arithm. Mittelwert sowie die Spannweite in Klammern. 3.1.2 Präoperative Therapie Die meisten Neugeborenen (23 von 27) wurden schon vor der Operation intensivmedizinisch betreut, 13 davon mussten auch beatmet werden. Vier Kinder erhielten Katecholamine (Dopamin bzw. Dobutamin), acht erhielten Diuretika (Furosemid, drei davon zusätzlich Spironolacton). Mit Natriumnitroprussid bzw. Clonidin wurden drei der Patienten zusätzlich antihypertensiv behandelt. Bei fünf Kindern wurde schon präoperativ eine Antibiose mit Penicillinen, Cephalosporinen bzw. Aminoglykosiden begonnen. Eine Therapie mit Blutprodukten (Humanalbumin 5%, Erythrozytenkonzentrat bzw. Antithrombin III) war bei drei Neugeborenen indiziert. 15 Patienten erhielten Prostaglandin E1 zur Offenhaltung des PDA, bei fünf Kindern wurde vor der OP eine Atrioseptostomie nach Rashkind durchgeführt. Tab. 3.2: Präoperative Therapie Intensivbetreuung 23 Beatmung 13 Katecholamine 4 Diuretika (Furosemid/Spironolacton) 8 (8/3) Antihypertensiva (Nitroprussid/Clonidin) 3 (2/1) Antibiose 5 Blutprodukte (HA/EK/AT III) 3 (1/1/1) PG E1 15 Rashkind-Manöver 5 Angegeben ist die Anzahl (n) der therapierten Kinder; AT III, Antithrombin III; EK, Erythrozytenkonzentrat; HA, Humanalbumin 5%; PG E1, Prostaglandin E1. 37 3. METHODIK 3.1.3 Anästhesie-Protokoll und EKK-Protokoll Die während der Operation applizierten Medikamente gibt Tabelle 3.3 wieder. Das verwendete Beatmungsgerät vor bzw. nach dem extrakorporalen Kreislauf ist in Tabelle 3.4 aufgeführt. Zur Überwachung der arteriellen und zentralvenösen Blutdrücke wurden ein peripherer arterieller sowie ein zentralvenöser Katheter gelegt. Ein Blasenkatheter ermöglichte die Messung der perioperativen Urinausscheidung. Zur Registrierung der Patientenkerntemperatur wurden Temperatursonden nasopharyngeal und rektal eingeführt. Tab. 3.3: Perioperative medikamentöse Therapie Prämedikation Flunitrazepam (0,015 bis 0,030 mg/kgKG) Narkose Diazepam, Sufentanil, Vecuroniumbromid (übliche gewichtsadaptierte Dosierungen) Hirnödemprophylaxe Dexamethason (3 mg/m2KOF) Antibiose Cefotiamhydrochlorid (25 mg/kgKG alle acht Stunden)* Vasodilatation Natriumnitroprussid (0,5 bis 1 µg/kgKG/min während der Abkühl- und Aufwärmphase) Antikoagulation Heparinsulfat (3 mg/kgKG) Heparinantagonisierung Protaminsulfat (im Verhältnis 1:1) *Hiervon ausgenommen wurden 5 Patienten, die bereits eine andere Antibiose aus Infektionsgründen erhalten hatten. Nach medianer Sternotomie und Freipräparation des Herzen erfolgte die systemische Antikoagulation mit Heparinsulfat. Hiernach kanülierte der Operateur das rechte Herzohr, bzw. die obere und untere Hohlvene, sowie die aszendierende Aorta mit PVC-Kanülen und schloss die venösen und arteriellen Schenkel der HLM an. Die Aorta wurde oberhalb des Ursprunges der Koronararterien abgeklemmt. Die intrakoronare Infusion einer kalten Kardioplegielösung diente der Myokardprotektion während der Ischämiezeit. Durch eine Abkühlung des Perfusats mit Hilfe des Wärmeaustauschers konnten eine Flussreduktion (LowFlow-Perfusion) bzw. bei 5 Patienten auch ein kompletter Kreislaufstillstand (KSS) durchgeführt werden. Nach dem Aufwärmen des Patienten und der Beendigung des extrakorporalen Kreislaufs applizierte man Protamin zur Antagonisierung der heparininduzierten Antikoagulation. Für eine eventuell 38 3. METHODIK notwenige elektrische Stimulation platzierte der Operateur rechtsatriale und ventrikuläre Schrittmachersonden. Perikard- und Retrosternaldrainagen wurden gelegt. Genauere Angaben zur Herz-Lungen-Maschine sind in Tabelle 3.4 zusammengefasst. Tab. 3.4: Technische Daten/HLM-Daten Beatmungsgerät Cato, Draeger, Lübeck, Deutschland HLM-Pumpe HL 20/HL 30, Maquet/Jostra, Hirrlingen, Deutschland bzw. S3, Stöckert Instrumente GmbH, München, Deutschland; Kontinuierlicher, nichtpulsatiler Fluss HLM-Oxygenator Hilite LT 800, Medos, Stolberg, Deutschland HLM-Filter Capiox, Pall, Dreieich, Deutschland Max. Flussrate der HLM Ca. 2,8 (l/min/m2KOF) HLM, Herz-Lungen-Maschine. 3.1.4 Postoperative Therapie und Überwachung Alle Patienten wurden postoperativ mit mechanischer Beatmung auf die Intensivstation verlegt und dort sobald wie möglich entwöhnt und extubiert. Die meisten Patienten erhielten eine inotrope Therapie mit Dobutamin, welche schon intraoperativ begonnen wurde; ggf. wurden weitere Katecholamine appliziert. Diuretika und Milrinon (PDE-Hemmer zur Kurzzeittherapie der Herzinsuffizienz) wurden nach klinischem Bedarf eingesetzt. Initial erhielten alle Patienten Natriumnitroprussid als Vasodilatator und Antibiotika zur perioperativen Infektionsprophylaxe. Abhängig von den hämodynamischen Verhältnissen wurden kristalloide und kolloidale (Hydroxyethylstärke, HES) Infusionen und Blutprodukte (Humanalbumin, Erythrozytenkonzentrate, gefrorenes Frischplasma, Thrombozytenkonzentrate) gegeben. Zur Überwachung der jungen Patienten wurden kontinuierlich hämodynamische Parameter gemessen. Bestimmt wurden der arterielle systolische und diastolische Blutdruck, der zentralvenöse Druck (ZVD), sowie Herzaktion und Herzfrequenz mittels peripherer Ableitungen. Die arterielle Sauerstoffsättigung 39 3. METHODIK wurde mit Hilfe von Pulsoxymetern ermittelt und die Flüssigkeitsbilanz errechnete man vierstündlich als Differenz von Einfuhr (z.B. in Form von kristalloiden und kolloidalen Lösungen und Blutprodukten) und Ausfuhr (z.B. durch Diurese und Flüssigkeitsverlust über Drainagen). Thermische Elektroden ermittelten die rektale Temperatur der Kinder. Zur Beurteilung von postoperativer Funktion und Anatomie des Herzens wurden echokardiographische Untersuchungen durchgeführt und regelmäßig Standard-Elektrokardiogramme geschrieben. Die Lunge kontrollierte man mit Röntgenaufnahmen des Thorax. Flüssigkeitsansammlungen wurden zusätzlich sonographisch dargestellt. Um die postoperativen Kreislaufverhältnisse der Neugeborenen besser zusammenfassen und quantifizieren zu können, wurde zusätzlich ein Kreislaufscore gebildet, welcher sich aus MAD, Puls, ZVD und Diurese, sowie aus dem Volumen- und Inotropikabedarf, aus der kapillären Füllungszeit, dem Vorhandensein von Herzrhythmusstörungen und der Aktivität des angelegten Herzschrittmachers (jeweils 4 und 24 Stunden postoperativ) zusammensetzt. Niedrige Scorewerte (Minimum 4 Punkte) spiegeln dabei eine gute Kreislauffunktion wieder, hohe Werte (Maximum 56 Punkte) ergeben sich bei schlechter Kreislauffunktion (Nacken, 2004). 3.2 Laboruntersuchungen 3.2.1 Probenentnahme und Bearbeitung Perioperativ wurde den Patienten jeweils 1 bis 2 ml Blut in einem EDTARöhrchen entnommen; vor der Operation aus einem peripher-venösen Zugang, während der Operation aus dem arteriellen Schenkel der Herz-LungenMaschine und postoperativ aus einem zentralvenösen Zugang. Die genauen Zeitpunkte der Blutentnahmen sind in Tabelle 3.5 dargestellt. Nach der Entnahme wurden die Proben sofort 5 Minuten bei 3000 U/min zentrifugiert, das Blutplasma wurde abpipettiert und bei -70 °C bis zur weiteren Untersuchung eingefroren. 40 3. METHODIK Tab. 3.5: Zeitpunkte der Entnahme der Blutproben P1 Präoperativ P2 10 Min. nach Anschluss der HLM P3 5 Min. nach Protamin-Gabe (OP-Ende) P4 4 h nach OP-Ende P5 24 h nach OP-Ende 3.2.2 Stickstoffmonoxidbestimmung Zur Bestimmung der NO-Plasmaspiegel wurde ein kolorimetrisches Assay (Cayman Chemical Company, SPI-BIO, Ann Arbour, MI, USA) verwendet, welches die gesamte Nitrat- und Nitritkonzentration (NO-Abbauprodukte, siehe auch Abschnitt 1.4.1.) misst. Dabei wandelt im ersten Schritt das Enzym Nitratreduktase das vorhandene Nitrat in Nitrit um. Der zweite Schritt besteht in der Umwandlung des Nitrits in eine violette Azoverbindung, deren Absorption bei 540 nm photometrisch gemessen wird. Zusätzlich muss durch Zugabe geringer Mengen NADPH in Verbindung mit einem katalytischen System das aus dem Plasma verbrauchte NADPH regeneriert werden. 3.2.3 Vasopressinbestimmung Die Messung der Vasopressinplasmakonzentrationen wurde mit Hilfe eines enzymgekoppelten Immunadsorptionstests (EIA bzw. ELISA, enzyme linked immunosorbent assay) durchgeführt (Cayman Chemical Company, SPI-BIO, Ann Arbour, MI, USA). Die Bestimmungsmethode basiert auf der Konkurrenz zwischen freiem AVP und einem AVP-Tracer (AVP gebunden an Acetylcholinesterase, AChE) um eine begrenzte Anzahl spezifischer Bindungsstellen. Durch Zugabe von Acetylthiocholin, das Substrat der AChE, entsteht 5-Thio-2Nitrobenzoesäure, welche gelb gefärbt ist und bei 412 nm stark absorbiert. Die kolorimetrische Messung dieser Absorption liefert Ergebnisse, die proportional zur Menge der gebundenen Tracer und damit antiproportional zur Konzentration von freiem AVP sind. Die Nachweisgrenze für Vasopressin liegt bei 45-60 pg/ml. 41 3. METHODIK 3.3 Statistik Die Daten wurden elektronisch verarbeitet und mit Hilfe des Statistikprogramms SPSS für Windows Software, Version 10 (SPSS GmbH Software München, D) analysiert. Die Ergebnisse sind als Median und Spannweite (Range) bzw. als Median und Interquartilsabstand (IQR, interquartile range) sowie als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwertes (SEM, standard error of the mean) angegeben. Die nicht normale Verteilung der Daten wurde angenommen und daher wurde der nicht parametrische Wilcoxon-Test verwendet, um verbundene Stichproben zu vergleichen. Für Korrelationsanalysen wurde der Spearman-KorrelationsTest benutzt. P-Werte <0,05 wurden als signifikant gewertet. 42 4. ERGEBNISSE 4. Ergebnisse Die Ergebnisse dieser Studie lassen sich unterteilen in klinische Daten, die perioperativ erhoben wurden, Laborbestimmungen der Plasmaspiegel von Stickstoffmonoxid und Vasopressin, sowie die Korrelationen zwischen den klinischen Parametern, den Daten des extrakorporalen Kreislaufs und den Laborwerten. 4.1 Klinische Ergebnisse 4.1.1 Perioperative Daten Die Daten zum extrakorporalen Kreislauf sind in Tabelle 4.1 zusammengefasst. Ein Junge mit hypoplastischem Linksherzsyndrom und TAPVC verstarb intraoperativ (Patientennummer 6 in Anhang Ⅲ-Ⅴ). Tab. 4.1: Daten des extrakorporalen Kreislaufs Totales Füllvolumen der HLM (ml) 445 (220-685) - davon EK (ml) 200 (75-400) - davon FFP (ml) 200 (0-275) Dauer des EKK (min) 216 (13-390) (1) Durchführung einer Abklemmung der Aorta (n) 25 Dauer der Aortenabklemmzeit (min) Durchführung eines KSS (n) Dauer des KSS (min) 81 (30-175) 5 37 (5-65) (1) Minimale ösophageale Temperatur (°C) 20 (14-34) EKK-Flüssigkeitsbilanz (ml) +150 ((-200)-(+942)) (2) Angegeben sind die Anzahl (n) bzw. der Median sowie die Spannweite (Range) in Klammern; EK, Erythrozytenkonzentrat; EKK, Extrakorporaler Kreislauf; FFP, Fresh Frozen Plasma; HLM, Herz-Lungen-Maschine; KSS, Kreislaufstillstand. (1) Patient mit Exitus letalis intraoperativ (EKK-Dauer: 424 min; KSS-Dauer: 139 min) wurde in diese Statistik nicht mit einbezogen. (2) Bei einem Patient war der Blutverlust sehr groß und daher keine Bilanzierung möglich. 43 4. ERGEBNISSE 4.1.2 Postoperative Daten In Tabelle 4.2 sind die wichtigsten Daten zu postoperativer Klinik, Blutwerten und Therapie zusammengefasst. Zwölf Kinder benötigten zusätzlich zur inotropen Therapie mit Dobutamin noch weitere Katecholamine (Adrenalin und/oder Noradrenalin), zwei Patienten davon erhielten zusätzlich Vasopressin. Sieben Patienten benötigten die Aktivität des implantierten Herzschrittmachers. Der Kreislaufscore (vgl. Kapitel 3.1.4) der Patienten betrug durchschnittlich 14,76 Punkte (Range: 6 bis 31 Punkte). Drei Jungen verstarben zwischen dem 26. und 58. Tag postoperativ (Diagnosen: hochgradige Mitralklappenstenose mit schwerer pulmonaler Hypertonie, TAPVC mit Aortenbogenhypoplasie, Aortenklappenstenose mit hypoplastischem linken Ventrikel und schwerer pulmonaler Hypertonie; Patientennummern 11, 17 und 19 in Anhang Ⅲ-Ⅴ). Tab. 4.2: Postoperative Klinik, Blutwerte und Therapie 4 Stunden postoperativ 24 Stunden postoperativ syst. RR (mmHg) 70,00 ± 1,84 syst. RR (mmHg) 74,41 ± 3,20 MAD (mmHg) 54,92 ± 1,50 MAD (mmHg) 54,88 ± 1,44 HF (Schl./min) 169,23 ± 3,66 HF (Schl./min) 162,32 ± 3,36 ZVD (mmHg) 9,96 ± 0,53 ZVD (mmHg) 11,90 ± 0,66 Temperatur (°C) 37,14 ± 0,14 Temperatur (°C) 36,88 ± 0,11 Oxygenierungsindex 151,90 ± 15,37 Oxygenierungsindex 176,35 ± 24,96 Troponin T (ng/ml) 4,76 ± 0,59 Troponin T (ng/ml) 2,59 ± 0,38 AST (U/l) 82,92 ± 5,86 AST (U/l) 84,38 ± 7,62 Kreatinin (mg/dl) 0,64 ± 0,04 Kreatinin (mg/dl) 0,84 ± 0,04 Laktat (mmol/l) 5,04 ± 0,68 Laktat (mmol/l) 2,57 ± 0,26 Bis 4 Stunden postoperativ 4 bis 24 Stunden postoperativ Diurese (ml/kg/h) 8,56 ± 1,01 Bilanz (ml/kg/h) +2,88 ± 2,31 (1) Diurese (ml/kg/h) 2,64 ± 0,29 Bilanz (ml/kg/h) +4,23 ± 1,45 Adrenalin (µg/kg/min) 0,303 ± 0,123 (2) Adrenalin (µg/kg/min) 0,123 ± 0,020 Noradrenalin (µg/kg/min) 0,15; 0,2 Noradrenalin (µg/kg/min) 0,2; 0,3 Dobutamin (µg/kg/min) 6,519 ± 0,656 Dobutamin (µg/kg/min) 7,204 ± 0,889 Nitroprussid (µg/kg/min) 0,985 ± 0,037 Nitroprussid (µg/kg/min) 0,873 ± 0,165 (3) (3) Angegeben sind der Mittelwert sowie der Standardfehler des Mittelwertes (SEM); AST, Aspartat-Aminotransferase; HF, Herzfrequenz; MAD, mittlerer arterieller Blutdruck; syst. RR, systolischer Blutdruck; ZVD, zentraler Venendruck. Oxygenierungsindex=arterieller Sauerstoffpartialdruck (paO2)/inspiratorische Sauerstoffkonzentration (FiO2). 44 (1) n=9; (2) n=6; (3) n=2. 4. ERGEBNISSE 4.2 Laborergebnisse Es bestand keine Korrelation zwischen dem Alter der Patienten und den präoperativen Plasmaspiegeln von Nitrat/Nitrit oder Vasopressin. Das Alter korrelierte aber positiv mit dem Dobutaminbedarf und mit der Herzfrequenz der Patienten 4 Stunden postoperativ (Sp=0,49; p<0,05 bzw. Sp=0,51; p<0,01). Da Dobutamin neben seinem positiv inotropen Effekt auch eine positiv chronotrope Wirkung hat, sind diese beiden Korrelationen im Zusammenhang zu sehen. 4.2.1 Perioperative Plasmaspiegel von Nitrat und Nitrit Präoperativ lagen die Plasmaspiegel von Nitrat und Nitrit der Neugeborenen bei 51,78 ± 6,86 µmol/l (Mittelwert ± SEM). Nach Einleitung des EKK fielen die Werte signifikant auf 32,68 ± 2,78 µmol/l ab. Im weiteren Verlauf der Operation und in den ersten postoperativen Stunden stiegen die Konzentrationen wieder leicht an, ohne jedoch die Höhe der präoperativen Werte zu erreichen. 24 Stunden postoperativ lagen noch signifikant erniedrigte Konzentrationen (40,11 ± 5,70 µmol/l) im Vergleich zu den präoperativen Plasmaspiegeln vor. Der perioperative Verlauf der Nitrat- und Nitritwerte ist in Abb. 4.1 dargestellt. 60 Nitrat + Nitrit [µmol/l] 55 50 * 45 40 ** 35 30 25 P1 P2 P3 P4 P5 Abb. 4.1. Plasmaspiegel von Nitrat und Nitrit. *p<0,05 im Vergleich zu P1; **p< 0,01 im Vergleich zu P1. 45 4. ERGEBNISSE 4.2.2 Perioperative Plasmaspiegel von Vasopressin Die AVP-Plasmakonzentrationen der Neugeborenen betrugen präoperativ 1245,54 ± 127,18 pg/ml (Mittelwert ± SEM). Nach Beginn des EKK war ein signifikanter Anstieg auf 2007,24 ± 211,84 pg/ml zu beobachten. Der Maximalwert der Vasopressinkonzentrationen (2548,12 ± 222,08 pg/ml) wurde bei Operationsende erreicht und blieb bis 4 Stunden postoperativ fast konstant (2529,42 ± 170,89 pg/ml). Allerdings war bereits 24 Stunden nach der OP ein signifikanter Abfall auf 1534,61 ± 163,53 pg/ml festzustellen. Der perioperative Verlauf der Vasopressinwerte ist in Abb. 4.2 dargestellt. 3.000 ** ** AVP [pg/ml] 2.500 ** 2.000 *** 1.500 1.000 P1 P2 P3 P4 P5 Abb. 4.2. Plasmaspiegel von AVP. **p<0,01 im Vergleich zu P1, ***p<0,01 im Vergleich zu P4. 4.3 Beziehung zwischen dem EKK und den klinischen Ergebnissen Es konnte eine positive Korrelation zwischen der Dauer der Aortenabklemmung und dem ZVD 4 Stunden postoperativ festgestellt werden (Sp=0,42; p<0,05). Die Tiefe der Hypothermie während des EKK korrelierte negativ mit dem systolischen Blutdruck (Sp=-0,54; p<0,01) und dem mittleren arteriellen Blutdruck (Sp=-0,39; p<0,05) 4 Stunden postoperativ. D.h. eine stärkere Kühlung intraoperativ ging mit einer Erhöhung des Blutdrucks postoperativ einher. Als weiterer Marker der Herz-Kreislauffunktion wurde der postoperative Dobutaminbedarf herangezogen. Patienten mit langer EKK-Dauer benötigten 24 Stunden postoperativ mehr Dobutamin (Sp=0,53; p<0,01). 46 4. ERGEBNISSE Bei vier Patienten kam es zu extrem langen EKK- und Aortenabklemmzeiten (Patientennummern 6, 11, 17 und 21 in Anhang Ⅲ-Ⅴ). Einer von diesen verstarb intraoperativ, zwei weitere verstarben postoperativ nach multiplen Komplikationen (u.a. Anurie, capillary leak syndrome, pulmonale Hypertonie, Sepsis und MOV). Bei dem vierten Patient kam es postoperativ zu einem Chylothorax, zur Sepsis und zur Thrombose von Vena jugularis interna rechts und Vena anonyma. 4.4 Beziehung zwischen dem EKK und den vasoaktiven Mediatoren 4.4.1 EKK und Stickstoffmonoxid (NO) Die Dauer der Aortenabklemmung korrelierte positiv mit dem Nitrat- und Nitritplasmaspiegel zu Operationsende (Sp=0,53; p<0,01) sowie 24 Stunden postoperativ (Sp=0,47; p<0,05). Desweiteren fand sich eine negative Korrelation zwischen der Tiefe der Hypothermie während des EKK und der Konzentration von Nitrat und Nitrit 24 Stunden nach der Operation (Sp=-0,42; p<0,05); eine stärkere intraoperative Kühlung ging also mit erhöhten Nitrat- und Nitritwerten postoperativ einher. Es konnte eine zwar nicht signifikante, aber doch tendenzielle positive Korrelation zwischen der Dauer des EKK und den Nitrat- und Nitritwerten zu OP-Ende festgestellt werden (Sp=0,384; p=0,057). Ein Zusammenhang zwischen der Durchführung eines Koronartransfers (arterielle Switch-OP) und den intraoperativen Nitrat-/Nitritkonzentrationen konnte nicht festgestellt werden. Ebenso zeigte sich keine Korrelation zwischen der Dauer des Kreislaufstillstandes und den Nitrat-/Nitritspiegeln. 4.4.2 EKK und Vasopressin Es konnte eine positive Korrelation zwischen der Dauer des Kreislaufstillstandes und den AVP-Spiegeln am Ende der Operation (Sp=0,41; p<0,05) festgestellt werden. Zudem ging eine stärkere Hypothermie tendenziell mit höheren AVPKonzentrationen 24 Stunden postoperativ einher (Sp=-0,365; p=0,073). 47 4. ERGEBNISSE Korrelationen von EKK-Dauer oder Aortenabklemmzeit mit den perioperativen Vasopressinwerten bestanden nicht. 4.5 Beziehung zwischen den vasoaktiven Mediatoren und den klinischen Ergebnissen Es wurde der Zusammenhang zwischen den Konzentrationen der zwei vasoaktiven Mediatoren und der klinischen Situation der Patienten untersucht. Neben direkt gemessenen Parametern (MAD, Körpertemperatur, Kreatininwert etc.) wurde auch ein Kreislaufscore (in Kapitel 3.1.4 definiert) zur Beurteilung der postoperativen Kreislaufverhältnisse bestimmt. 4.5.1 Stickstoffmonoxid (NO) und Klinik Es fanden sich keine Korrelationen zwischen den gemessenen Nitrat- und Nitritwerten und der postoperativen Diurese oder dem postoperativen Bedarf an Inotropika oder an Vasodilatatoren. Tendenziell sind aber höhere Nitrat- und Nitritkonzentrationen nach EKKBeginn mit niedrigeren Nitroprussid-Gaben 24 Stunden postoperativ assoziiert (Sp=-0,351, p=0,086). Es konnten positive Korrelationen zwischen Nitrat- und Nitritkonzentrationen zu Operationsende, 4 Stunden und 24 Stunden postoperativ und dem Kreislaufscore festgestellt werden (Sp=0,43; bzw. Sp=0,45 bzw. Sp=0,46, p<0,05). Die Nitrat-/Nitritkonzentrationen am Ende der Operation sowie 4 und 24 Stunden postoperativ (P3-P5) korrelierten zudem positiv mit dem Kreatininwert 4 Stunden postoperativ (Sp=0,43 bzw. Sp=0,42 bzw. Sp=0,43; p<0,05). Der Nitrat-/Nitritplasmaspiegel 24 Stunden postoperativ korrelierte zusätzlich mit dem Kreatininwert 24 Stunden postoperativ (Sp=0,45; p<0,05). Zwei Patienten mit auffällig hohen Nitrat-/Nitritplasmaspiegeln verstarben postoperativ (Patientennummern 11 und 17 in Anhang Ⅲ-Ⅴ). Thrombotische Komplikationen fanden sich hingegen insbesondere bei Patienten mit niedrigen Nitrat- und Nitritwerten: Alle vier Patienten, bei denen es 48 4. ERGEBNISSE postoperativ zur Thrombose kam, zeigen unterdurchschnittliche Nitrat-/Nitritplasmaspiegel (Patientennummern 2, 13, 21 und 25 in Anhang Ⅲ-Ⅴ). 4.5.2 Vasopressin und Klinik Die präoperativen AVP-Konzentrationen korrelieren negativ mit dem postoperativen Kreislaufscore (Sp=-0,41; p<0,05). Desweiteren gingen hohe AVPWerte 4 Stunden postoperativ mit niedrigen zentralvenösen Drücken 4 Stunden postoperativ einher (Sp=-0,45; p<0,05). Es zeigte sich eine positive Korrelation zwischen den Vasopressinkonzentrationen 24 Stunden nach der Operation und den Kreatinin-Werten zum gleichen Zeitpunkt (Sp=0,45; p<0,05). Korrelationen zwischen den gemessenen AVP-Werten und der postoperativen Diurese oder dem postoperativen Bedarf an Inotropika oder an Vasodilatatoren konnten hingegen nicht festgestellt werden. Schließlich bestand noch eine negative Korrelation zwischen der Stickstoffmonoxid-Konzentration nach Anschluss der Herz-Lungen-Maschine (P2) und der Konzentration von Vasopressin 4 Stunden nach der Operation (Sp=-0,46; p<0,05). 49 5. DISKUSSION 5. Diskussion Diese Studie hat den Einfluss von Herzoperationen mit EKK bei Neugeborenen auf den Verlauf der Plasmakonzentrationen von Nitrat/Nitrit und Vasopressin sowie den Zusammenhang zwischen Nitrat-/Nitrit- bzw. AVP-Plasmaspiegeln und dem postoperativen Ausgang in dieser Altersklasse untersucht. 5.1 Einfluss der Herzoperation mit EKK auf die Herz-Kreislauffunktion Wie schon in der Einleitung (Kapitel 1.3.2) dargestellt, kommt es bei Herzoperationen unter Einsatz des extrakorporalen Kreislaufs zu humoraler und zellulärer Aktivierung, welche über verschiedene Wege insbesondere das Herz-Kreislaufsystem des Organismus beeinträchtigt. In dieser Studie wurde der extrakorporale Kreislauf bei allen Patienten ähnlich durchgeführt, d.h. es wurden die gleichen Oxygenatoren und Filter verwendet, die maximale Flußrate der HLM lag immer bei 2,8 l/min/m2 KOF und es erfolgte ein nichtpulsatiler Fluss. Unterschiede ergaben sich hingegen abhängig vom vorliegenden Herzfehler und von prä- und intraoperativen Komplikationen insbesondere hinsichtlich der EKK-Dauer, der Dauer der Aortenabklemmung, der Tiefe der Hypothermie und der Länge eines eventuell durchgeführten Kreislaufstillstandes (vgl. Tab. 4.1). Durch die Untersuchung der Beziehung zwischen diesen variablen Daten des EKK und den klinischen Parametern der Patienten können Hinweise auf den Einfluss von Herzoperationen unter Einsatz der HLM auf den kindlichen Organismus gewonnen werden. Es konnte eine positive Korrelation zwischen der Dauer des EKK und dem postoperativen Bedarf an dem Katecholamin Dobutamin festgestellt werden. Ein hoher Katecholaminbedarf ist ein Hinweis auf eine unzureichende Funktion des Herz-Kreislaufsystems. Für diese Funktionsminderung können verschiedene Faktoren ursächlich sein: Zum einen kann durch den EKK und die Operation am offenen Herzen eine Dysfunktion des linken Ventrikels hervorgerufen werden, die mit einer abgeschwächten Inotropie und/oder mit einer verminderten Herzfrequenz einhergeht (Elgebaly et al., 1994). Beides führt zu einem herabgesetzten Herzminutenvolumen. 50 5. DISKUSSION Hinzu kommt die durch den extrakorporalen Kreislauf ausgelöste Freisetzung vieler vasoaktiver Mediatoren, welche sich auf die Funktion der glatten Gefäßmuskulatur und der Endothelzellen auswirken (Downing and Edmunds, Jr., 1992) und so den Katecholaminbedarf fördern können. Schließlich führt der EKK auch zu einer Steigerung der Gefäßpermeabilität und damit zu Flüssigkeitsverschiebungen aus den Gefäßen ins Interstitium (Seghaye, 1996) und senkt auf diesem Weg den Blutdruck zusätzlich. Eine längere Aortenabklemmzeit ging in dieser Studie mit einem postoperativ erhöhten zentralvenösen Druck einher. Die Abklemmung der Aorta bzw. die Myokardischämie kann über lokal oder systemisch wirkende Mediatoren zu einer diastolischen Dysfunktion der Ventrikel (Complianceminderung) führen. Diese verminderte Dehnungsfähigkeit verursacht erhöhte Füllungsdrücke und bedingt damit einen hohen ZVD. Klinische Folgen sind hoher Volumenbedarf bzw. Ödeme – Komplikationen, welche bei den meisten der Neugeborenen in unterschiedlichem Ausmaß auftraten. Wie in Kapitel 4.3 beschrieben kam es bei Patienten mit extrem langen EKKund Aortenabklemmzeiten gehäuft zu schwerwiegenden Komplikationen und bei drei von vier Patienten auch zum Exitus letalis. Die oben diskutierten Zusammenhänge zwischen EKK-Dauer und Dobutaminbedarf bzw. zwischen AAZ und ZVD könnten den ungünstigen klinischen Ausgang bei diesen Patienten erklären. Schließlich konnte eine negative Korrelation zwischen der Tiefe der Hypothermie während des EKK und dem postoperativen Blutdruck nachgewiesen werden. Eine starke Hypothermie ist somit mit höheren postoperativen Blutdruckwerten verbunden, was die kindliche Kreislauffunktion stärkt und sich somit günstig auswirken könnte. Die in dieser Studie festgestellten Beziehungen zwischen dem extrakorporalen Kreislauf und dem klinischen Ausgang der Patienten stehen im Einklang mit den Ergebnissen früherer Studien (Weichsel, 2005; Wernovsky et al., 1995). Lediglich hinsichtlich des Einflusses vom Patientenalter auf die postoperative klinische Situation ergeben sich Differenzen: Diese Studie ergibt einen höheren 51 5. DISKUSSION Dobutaminbedarf bei älteren Patienten, andere Studien hingegen stellten fest, dass junges Alter ein Risikofaktor für kardiale und pulmonale Komplikationen sei (Kirklin et al., 1983). Allerdings muss hierbei beachtet werden, dass es sich bei der gesamten Patientengruppe dieser Studie um Neugeborene (mit relativ einheitlichem Alter) und somit um extrem junge Patienten handelt. Dieser Studie zufolge scheinen Kinder mit angeborenen Herzfehlern, welche innerhalb der Neugeborenenperiode operiert werden müssen, davon zu profitieren, wenn der Operationstermin möglichst früh gewählt wird. Es sind weitere Studien mit großen Patientenkollektiven und einer differenzierten Betrachtung der unterschiedlichen Herzfehler nötig, um diese Hypothese weitergehend zu untersuchen. Insgesamt bestätigen diese Beobachtungen, dass die Durchführung von kardiochirurgischen Eingriffen mit HLM bei Neugeborenen zu einer zusätzlichen Belastung des Herz-Kreislaufsystems mit Verstärkung der postoperativen Komplikationen (capillary leak syndrome, pulmonale Hypertonie, MOV) führt. 5.2 Freisetzung der vasoaktiven Mediatoren durch den EKK Die Abbildungen 4.1 und 4.2 geben die perioperativen Verläufe der Plasmaspiegel von Nitrat/Nitrit und AVP wieder. Es fällt auf, dass die Standardfehler der Mittelwerte (SEM) bei allen Werten sehr gering sind, was für eine hohe Aussagekraft der gemessenen Konzentrationen spricht. Im folgenden Abschnitt werden die möglichen Mechanismen, die den veränderten Konzentrationen während und nach dem extrakorporalen Kreislauf zu Grunde liegen können, diskutiert. 5.2.1 Einfluss der Herzoperation mit EKK auf die Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) Die präoperativen Nitrat- und Nitritwerte betrugen in dieser Studie durchschnittlich 51,78 µmol/l bei einem mittleren Alter der Neugeborenen von zehn Tagen und liegen damit nur wenig über den Werten von gesunden Kindern (Endo et al., 1997). Zehn Minuten nach Beginn des extrakorporalen Kreislaufs liegen signifikant niedrigere Konzentrationen vor. Dieser Verlauf überrascht zunächst einmal, da 52 5. DISKUSSION man über eine EKK-induzierte Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine sowie endotoxinvermittelt mit einer iNOS-Aktivierung und folgender Produktion großer Mengen NO rechnen würde (Chandra et al., 2006). Auf der anderen Seite können die NO-Spiegel durch die Operation mit Herz-Lungen-Maschine aber auch auf vielen Wegen vermindert werden: Als erstes ist die Hämodilution, hervorgerufen durch das im Verhältnis zum Blutvolumen der Neugeborenen große Füllvolumen der HLM, zu nennen. Die Hämodilution alleine kann aber nicht den beobachteten Konzentrationsabfall (von etwa 40% bei den hier untersuchten Patienten) erklären. Während der Operation mit EKK kommt es zu einer verminderten Perfusion insbesondere von Herz und Lunge, im Falle eines Kreislaufstillstandes aber auch der übrigen Organe, und damit zu einer reduzierten Versorgung mit dem für die NO-Biosynthese notwendigen Sauerstoff. Somit wird wahrscheinlich besonders die eNOS-bedingte NO-Produktion in Myokard und Endokard sowie im Endothel der Lunge gedrosselt. Hinzu kommt, dass neben Hypoxie auch Lipopolysaccharide und die während des extrakorporalen Kreislaufs erhöhten Spiegel von TNFα (Seghaye, 1996) zu einer Verminderung der eNOS-mRNAExpression führen (Searles, 2006). Auch die zur Hirnödemprophylaxe verabreichten Glukokortikoide vermindern generell die NOS-Expression (Knowles et al., 1990). Eine weitere mögliche Erklärung für die niedrigen Nitrat- und Nitritwerte ist eine Störung der endothelialen Funktion durch Hypothermie und Organischämie im Sinne eines endothelial stunnings, welches über eine stark herabgesetzte NOProduktion definiert ist (Dietl et al., 2006). Allerdings steht die Beobachtung, dass eine tiefere Hypothermie mit erhöhten Nitrat-/Nitritwerten 24 Stunden postoperativ einher geht (negative Korrelation), im Gegensatz dazu. Zhang et al haben festgestellt, dass Hypothermie über eine angehobene Expression und Phosphorylation der eNOS die NO-Synthese steigert und so vor pulmonalen Ischämie-Reperfusionsschäden schützt (Zhang et al., 2006). Aber nicht nur eine verminderte Synthese sondern auch ein verstärkter Abbau kann für die gesunkenen Plasmaspiegel verantwortlich sein. Durch Hämolyse und Gabe von Erythrozytenkonzentraten (insbesondere durch das Füllvolumen der HLM) kommt es vermehrt zur Extravasion von zellfreiem Hämoglobin, welches das Abfangen von Stickstoffmonoxid stark beschleunigt (Kim-Shapiro et al., 2006). 53 5. DISKUSSION Schließlich kann mit der angewendeten Bestimmungsmethode für NO nicht erkannt werden, ob es nach Anschluss an die HLM eventuell zu einer vermehrten Freisetzung von NO aus Nitrit gekommen ist, da nur die Gesamtmenge des in den Proben enthaltenen Nitrats und Nitrits (und nicht das kurzlebige NO selbst) bestimmt werden kann. Insgesamt scheinen die NO-senkenden Mechanismen allerdings einen möglichen iNOS-abhängigen NO-Anstieg zu überdecken. Der folgende leichte Konzentrationsanstieg zu Operationsende könnte auf die wieder normalisierte Sauerstoffkonzentration der Organe nach Reperfusion zurückzuführen sein. Zusätzlich kommt es in diesem Zusammenhang eher zu turbulenten Strömungen mit einer erhöhten Scherspannung und folglich angehobener eNOS-Aktivität (Searles, 2006). Intra- und postoperative Katecholamingaben steigern über eine Erhöhung der intrazellulären Kalziumkonzentration ebenfalls die eNOS-bedingte NO-Synthese (Huk et al., 1997). Letzlich würde auch das Ausmaß einer möglichen endothelialen Dysfunktion mit Wegfall des initiierenden Stimulus (HLM) innerhalb der folgenen Stunden und Tage wieder reduziert und die Nitrat-/Nitritwerte würden weiterhin leicht ansteigen. Die Tatsache, dass die Nitrat-/Nitritspiegel trotzdem auch 24 Stunden nach der Operation noch signifikant niedriger sind als die präoperativen Werte, kann zum einen mit einem noch immer vorliegenden endothelial stunning zusammenhängen. Andererseits kann auch die durch die OP verbesserte hämodynamische Situation eine verminderte NO-Produktion nach sich ziehen (Seghaye et al., 1997) und so zu niedrigeren Nitrat-/Nitritplasmaspiegel führen. Die Dauer der Aortenabklemmung während des EKK korreliert positiv mit der Nitrat- und Nitritkonzentration zu Operationsende und 24 Stunden postoperativ, d.h. Neugeborene, deren Aorta länger abgeklemmt sein musste, zeigten einen stärkeren Anstieg der Nitrat-/Nitritwerte während der Operation. Huk et al stellten fest, dass Ischämiezustände über eine Erhöhung der intrazellulären Kalziumkonzentration ähnlich wie erhöhte Katecholaminspiegel zu einer eNOS-Aktivierung führen (Huk et al., 1997). Diese Aktivierung der NO-Synthese kommt somit besonders bei längeren Aortenabklemmzeiten zum Tragen. 54 5. DISKUSSION Ein weiterer möglicher Mechanismus wäre eine koronare Überproduktion, ausgelöst durch mechanische Reizungen, die bei der Abklemmung der Aorta hervorgerufen werden. Diese Hypothese annehmend würde man erwarten, dass insbesondere die Patienten mit d-TGA, bei denen eine arterielle SwitchOperation mit Koronartransfer durchgeführt wurde, eine stärkere intraoperative NO-Produktion zeigen. In dieser Studie wurde bei 7 von 27 Neugeborenen ein Koronartransfer durchgeführt (Patientennummern 1, 13, 20, 21, 22, 24 und 26 in Anhang Ⅲ-Ⅴ). Ein Zusammenhang zwischen der Durchführung des Koronartransfers und den intraoperativen Nitrat-/Nitritkonzentrationen konnte allerdings nicht festgestellt werden. Desweiteren besteht eine zwar nicht signifikante, aber doch tendenzielle positive Korrelation zwischen der Dauer des EKK und den Nitrat- und Nitritwerten zu OP-Ende. Diese Beobachtung ist ebenfalls gut vereinbar mit dem in Kapitel 5.1 diskutierten Zusammenhang zwischen der EKK-Dauer und dem postoperativen Dobutaminbedarf: Kommt es zu einer längeren kardiopulmonalen Bypasszeit wird iNOS-vermittelt tendenziell mehr Stickstoffmonoxid produziert, was zu Hypotonie und Katecholaminpflichtigkeit führt. Eine Korrelation der bestimmten Nitrat-/Nitritspiegel mit der Dauer des durchgeführten Kreislaufstillstandes konnte nicht festgestellt werden. In dieser Studie war allerdings auch nur bei fünf Patienten die Durchführung eines Kreislaufstillstandes notwendig, was die statistische Auswertungsmöglichkeit begrenzt. Die Vermutung, dass ein längerer Kreislaufstillstand auf Grund einer Verstärkung der endothelialen Dysfunktion mit einer niedrigeren NO-Plasmakonzentration einhergeht, müsste daher mit einer größeren Patientengruppe überprüft werden. 5.2.2 Einfluss der Herzoperation mit EKK auf die Freisetzung von Vasopressin Präoperativ lagen die durchschnittlichen AVP-Plasmaspiegel bei 1245,54 pg/ml. Diese Werte sind deutlich höher als bisher beschriebene Normwerte für Erwachsene und Neugeborene. Stewart et al haben bei gesunden Neugeborenen 55 5. DISKUSSION Konzentrationen um 6 pg/ml gemessen und auch die Werte von herzkranken Neugeborenen lagen mit 80 pg/ml ebenfalls noch deutlich tiefer (Stewart et al., 1988). Lediglich in akuten Schockzuständen sind bisher vergleichbar hohe AVP-Spiegel bestimmt worden (Arnauld et al., 1977; Wang et al., 1988). Einerseits können unterschiedliche Bestimmungsmethoden die Abweichung erklären. Die Blutproben wurden in EDTA-Röhrchen entnommen, und später wurde ein ELISA-Kit zur Bestimmung der Vasopressinkonzentrationen angewendet. In anderen Studien hingegen wurden die Proben in Heparinröhrchen entnommen und dann mittels eines Radioimmunoassays untersucht (Shimizu and Hoshino, 1978). Andererseits können die Neugeborenen dieser Studie auch tatsächlich deutlich erhöhte AVP-Werte aufweisen, da sie durch ihren Herzfehler einer Reihe von aktivierenden Stimuli für die Vasopressinsynthese unterliegen: Je nach Art des vorliegenden Herzfehlers kommt es zur Zyanose, Ischämie, Hypoxie und Hyperkapnie im kindlichen Organismus. Diese Faktoren sowie auch eine daraus folgende Azidose fördern die AVP-Freisetzung (Leng et al., 1999). Hinzu kommt eine Anregung des adrenergen Systems durch den Herzfehler an sich und durch den Stress, dem die Neugeborenen mit Herzfehler während und nach der Geburt schon im Vorfeld der Operation ausgesetzt sind (Sklar and Schrier, 1983). Zur Offenhaltung des PDA wurde vielen der Patienten (z.B. Neugeborenen mit TGA) Prostaglandin E verabreicht, welches ebenfalls AVP-freisetzend wirkt (Sklar and Schrier, 1983). Unter physiologischen Bedingungen üben die Barozeptoren des Aortenbogens einen inhibitorischen Einfluss auf die Vasopressinfreisetzung aus (Robinson and Verbalis, 2003). Es wäre also denkbar, dass es durch den Herzfehler der Neugeborenen zu einer abgeschwächten Funktionalität dieser Barozeptoren und damit zu einer verminderten Hemmung der AVP-Sekretion kommt. Unabhängig davon, ob die generell auffällig hohen AVP-Konzentrationen dieser Studie auf der angewandten Bestimmungsmethode und/oder auf einer Pathologie basierend auf den angeborenen Herzfehlern der jungen Patienten beruhen, kann der Verlauf der Werte beurteilt werden, da sich die Art der Laborbestimmung innerhalb der Patientengruppe nicht unterscheidet. Schon kurz nach Operationsbeginn liegt ein signifikanter Anstieg der Vasopressinplasmakonzentrationen vor, welcher sich bis zu Operationsende weiter fortsetzt. Da es nach Anschluss an die HLM zunächst auch zu einem Verdün56 5. DISKUSSION nungseffekt (Hämodilution) kommt, ist davon auszugehen, dass der tatsächliche Anstieg der AVP-Plasmalevel sogar noch etwas ausgeprägter ist. Die oben schon aufgeführten Stimuli der AVP-Freisetzung Hypoxie, Hyperkapnie und Azidose werden durch den EKK insbesondere bei der Durchführung eines Kreislaufstillstandes noch verstärkt. Demzufolge beobachtet man auch eine positive Korrelation zwischen der Dauer des Kreislaufstillstandes und der AVPKonzentration zu OP-Ende. Reid stellte außerdem fest, dass erhöhte NOSpiegel mit verminderten Vasopressinspiegeln einhergehen (Reid, 1994); analog kann man bei erniedrigten NO-Spiegeln, wie es in der Studie der Fall ist, mit angehobenen AVP-Werten rechnen. Zusätzlich werden intraoperativ Morphinderivate (Sufentanil) zur Schmerztherapie eingesetzt, welche ebenfalls die Vasopressinausschüttung fördern (Leng et al., 1999). Schließlich wird durch die Minderdurchblutung von Leber und Nieren und eine mögliche Funktionsschädigung der Organe während Hypothermie und Kreislaufstillstand der Abbau von AVP eingeschränkt. Bis vier Stunden postoperativ bleiben die AVP-Werte in etwa konstant, erst danach kommt es zu einem signifikanten Rückgang der Konzentrationen, so dass sie 24 Stunden postoperativ nur noch leicht über den präoperativ gemessenen Werten liegen. Nach Wegfall des hauptsächlichen Stimulus zur AVP-Synthese (EKK, ggf. mit Kreislaufstillstand) braucht der Organismus noch eine Weile um sich von den Folgen der Organischämie und Reperfusion zu erholen, wodurch die AVPKonzentration vier Stunden postoperativ zwar nicht mehr angestiegen ist, aber auch noch kaum absinken konnte. Die Halbwertszeit von Vasopressin beträgt ca. eine halbe Stunde (Czaczkes et al., 1964), aber unter den geschilderten Beeinträchtigungen von Leber und Nieren ist sie sicherlich verlängert. Außerdem wird die begonnene Sufentaniltherapie auch postoperativ noch weitergeführt; alles sind Gründe für das beobachtete verzögerte Absinken der Vasopressinwerte. Zusätzlich zur genannten Korrelation zwischen der Kreislaufstillstanddauer und den AVP-Werten zu OP-Ende, fällt ein weiterer Zusammenhang auf: Tendenziell geht eine stärkere Hypothermie mit höheren AVP-Konzentrationen 24 Stunden postoperativ einher. Zum einen ist eine stärkere Hypothermie für 57 5. DISKUSSION einen Kreislaufstillstand nötig, was wiederum die erste Korrelation bestätigt. Zum anderen korreliert, wie in Kapitel 5.1 diskutiert, eine tiefere Hypothermie auch mit einem höheren postoperativen Blutdruck, der demnach also zumindest teilweise durch AVP vermittelt sein könnte. 5.3 Beziehung zwischen den Plasmaspiegeln der vasoaktiven Mediatoren und den postoperativen Komplikationen Im Folgenen wird ein möglicher Zusammenhang zwischen der erniedrigten NOProduktion, den erhöhten AVP-Konzentrationen und der postoperativen klinischen Situation der Neugeborenen erörtert. 5.3.1 Stickstoffmonoxid (NO) bei Neugeborenen nach EKK Es konnte keine Korrelation zwischen der NO-Produktion und dem postoperativen Bedarf an Inotropika oder Vasodilatatoren festgestellt werden. Tendenziell sind aber höhere Nitrat- und Nitritkonzentrationen nach EKK-Beginn mit niedrigeren Nitroprussid-Gaben 24 Stunden postoperativ assoziiert; Kinder mit höheren endogenen NO-Produktionen brauchen also tendenziell weniger exogen zugeführte Vasodilatatoren. Insgesamt zeigt dieses Ergebnis, dass der postoperative Bedarf an Inotropika und Vasodilatatoren dieser Patienten nur zum Teil durch Stickstoffmonoxid mit seinen Wirkungen auf das Herz-KreislaufSystem (Vasodilatation, negativ inotroper Effekt, Stimulation der Natriurese (Löffler and Petrides, 1997; Mohan et al., 1996)) bestimmt wird. Allerdings weisen die positiven Korrelationen zwischen den Nitrat-/Nitritwerten und dem Kreislaufscore (vgl. Kapitel 3.1.4) auf eine große Bedeutung der NOProduktion für die gesamte Herz-Kreislauf-Funktion hin. Die Korrelationen besagen, dass niedrigere Nitrat- und Nitritkonzentrationen zu Operationsende und postoperativ mit einer besseren Funktion des kindlichen Herz-KreislaufSystems einhergehen. Durch die Operation mit EKK kommt es zu Flüssigkeitsverschiebungen aus den Gefäßen ins Interstitium und zur Schwächung der Herzfunktion (Seghaye, 1996). Eine verminderte NO-Synthese könnte also einen Schutz des Körpers vor einer weiteren Verstärkung der Kreislaufbelastung darstellen. 58 5. DISKUSSION Bei zwei Patienten mit auffällig hohen Nitrat-/Nitritplasmaspiegeln verschlechterte sich die klinische Situation massiv, so dass es nach der Entwicklung von CLS, pulmonaler Hypertonie, DIC, Sepsis und MOV schließlich zum Exitus letalis kam (Patientennummern 11 und 17 in Anhang Ⅲ-Ⅴ). Analog findet man bei Patienten mit keinen oder klinisch weniger relevanten Komplikationen eher niedrige Nitrat- und Nitritwerte. Auch auf die Nierenfunktion scheint sich eine höhere NO-Produktion negativ auszuwirken, da positive Korrelationen zwischen den Nitrat-/Nitritspiegeln und den Kreatininwerten der Patienten bestehen. NO führt über seine vasodilatativen, natriuretischen sowie negativ inotropen Wirkungen zu Hypotonie und damit zu Minderdurchblutung der Nieren. So sinkt der renale Blutfluss, und die Nieren können ihre Funktionen, insbesondere die Regulierung des Wasser- und Elektrolythaushaltes, nicht mehr adäquat erfüllen. Es kommt zu Oligurie oder Anurie und Wassereinlagerungen im Körper. Im Extremfall kann es zu akuter tubulärer Nekrose, Niereninsuffizienz und akutem Nierenversagen kommen. Klinische Hinweise auf eine Nierenschädigung finden sich bei einem Großteil der Patientengruppe dieser Studie (11 von 27 Patienten). Eine niedrigere NO-Produktion scheint sich aber nicht nur positiv auf die klinische Situation der Neugeborenen auszuwirken. So weisen Patienten mit thrombotischen Komplikationen in dieser Studie auffällig niedrige Nitrat- und Nitritwerte auf. Diese Beobachtung lässt sich durch die inhibierende Wirkung von NO auf die Thrombozytenaggregation (Pschyrembel, 2001) erklären; höhere NO-Konzentrationen stellen also einen Schutz vor thromboembolischen Ereignissen dar. 5.3.2 Vasopressin bei Neugeborenen nach EKK Die negative Korrelation der präoperativen AVP-Spiegel mit dem Blutdruck 4 Stunden postoperativ überrascht zunächst, da AVP über seinen starken vasokonstriktiven Effekt eher zu einem Blutdruckanstieg führen müsste (Holmes et al., 2004). Allerdings könnte es bei Patienten, die schon präoperativ sehr hohe Vasopressinplasmaspiegel haben, durch den weiteren Anstieg intraoperativ eher zu einer Downregulation der V1-Rezeptoren mit einer abgeschwächten 59 5. DISKUSSION AVP-Wirkung an den Gefäßen und folglich niedrigerem MAD kommen (Freedman and Lefkowitz, 1996). Besonders wichtig ist die Beziehung zwischen den AVP-Werten und dem Kreislaufscore. Die Korrelation besagt, dass Patienten mit höheren VasopressinSpiegeln vor der Operation eine insgesamt bessere Funktion des HerzKreislaufsystems postoperativ aufweisen. Viele der bekannten Wirkungen von Vasopressin können zu diesem günstigen Effekt beitragen: Als erstes ist die vasokonstriktive Wirkung von AVP zu nennen, die bei der starken Belastung des Organismus durch die Operation mit EKK die Wiederherstellung des Gefäßtonus ermöglicht und damit die Endorgandurchblutung sichert (Landry and Oliver, 2001). Desweiteren wirkt Vasopressin direkt über P2-Rezeptoren (Zenteno-Savin et al., 2000) sowie indirekt über den FrankStarling-Mechanismus (Landry et al., 1997a) positiv inotrop, was die Herzfunktion stärkt, die Durchblutung weiter verbessert und den Volumen- und Inotropikabedarf absenkt. Auch die Vasodilatation der Koronararterien (Okamura et al., 1999) wirkt sich durch eine bessere Versorgung des Herzmuskels positiv auf dessen Funktion aus. Trotz der primär antidiuretischen Wirkung haben zahlreiche Studien gezeigt, dass sich AVP bei Patienten mit Schock oder Herzversagen positiv auf die Funktion der Niere sowie diuresesteigernd auswirkt (Eisenman et al., 1999; Holmes et al., 2001b; Landry et al., 1997a; Patel et al., 2002; Tsuneyoshi et al., 2001). Auch eine Steigerung der Cortisolausschüttung durch AVP (Antoni, 1993) könnte das Zustandekommen einer adäquaten Stressreaktion des Organismus fördern und so die Kreislauffunktionen stärken. Schließlich kann Vasopressin über eine pulmonale Vasodilatation (Eichinger and Walker, 1994b) die Lungendurchblutung fördern, die Oxygenierung steigern und das Herz zusätzlich entlasten. Allerdings ist die Studienlage diesbezüglich bisher noch uneinheitlich und die Bedeutung dieser möglichen AVP-Wirkung dürfte intraoperativ zu vernachlässigen sein, da während des extrakorporalen Kreislaufs die Lunge kaum oder gar nicht durchblutet wird. Die negative Korrelation der Vasopressinwerte 4 Stunden nach der Operation mit den zentralvenösen Drücken zum gleichen Zeitpunkt weisen ebenfalls auf positive Effekte für das Kreislaufsystem hin. Durch die Stärkung der Herzfunkti60 5. DISKUSSION on könnte AVP eine mögliche zentralvenöse Stauung und Druckerhöhung vermindern. Auf der anderen Seite kann auch eine Hypovolämie, welche sich durch einen niedrigen ZVD äußert, wiederum die Freisetzung von Vasopressin fördern. Auf jeden Fall spricht dieses Ergebnis gegen die in einer älteren Studie postulierte Verminderung der Ventrikelrelaxation durch AVP (Altura, 1975), da diese mit einer Erhöhung des ZVD einherginge. Im Gegensatz zu den bisher geschilderten positiven Wirkungen der hohen perioperativen AVP-Spiegel auf den kindlichen Organismus, ergibt die positive Korrelation der Vasopressinwerte mit den Kreatininspiegeln 24 Stunden postoperativ einen Hinweis auf negative Einflüsse von AVP auf die Nierenfunktion. Der Kreatininanstieg kann durch die V2R-vermittelte Antidiurese (Birnbaumer, 2000) sowie durch eine verminderte Nierendurchblutung in Folge der Vasokonstriktion vermittelt werden. Diese Überlegungen scheinen im Widerspruch zu den oben beschriebenen positiven Effekten von Vasopressin auf die Nieren zu stehen. Aber es werden dadurch die zum Teil gegensätzlichen AVPWirkungen, wie sie schon in vielen Studien festgestellt wurden, widergespiegelt (vgl. Kapitel 1.4.2). 5.4 Schlussfolgerung Die Operation von Neugeborenen mit Hilfe des extrakorporalen Kreislaufs stellt eine große Belastung für das Herz-Kreislaufsystem dar. Es kommt zu Hypotonie und Flüssigkeitsverschiebungen aus den Gefäßen ins Interstitium, die Herzfunktion wird beeinträchtigt und die Gabe von Katecholaminen wird notwendig. Insbesondere lange EKK- und Aortenabklemmzeiten sowie die Durchführung eines Kreislaufstillstandes verstärken postoperative klinische Komplikationen, wie pulmonale Hypertonie, capillary leak syndrome und Multiorganversagen. Eine tiefere Hypothermie wirkt sich durch einen Anstieg des Blutdrucks, welcher zumindest zum Teil auf eine vermehrte Vasopressinfreisetzung zurückzuführen ist, wahrscheinlich positiv aus. Während des EKK wird die Balance der beiden Mediatoren NO und AVP über verschiedene Mechanismen in Richtung des vorwiegend vasokonstriktiv wirkenden Vasopressins verschoben. Diese Verschiebung könnte in erster Linie 61 5. DISKUSSION Zeichen einer positiven Adaptationsreaktion des Organismus sein: Die niedrigeren Nitrat-/Nitrit- und die höheren Vasopressinplasmaspiegel gingen mit einer Verbesserung der Funktion des Herz-Kreislaufsystems einher. Ein präoperativ hoher AVP-Plasmaspiegel hat offenbar zusätzlich eine prognostisch günstige Bedeutung. Allerdings scheint sich Vasopressin auf die Nierenfunktion nicht allein positiv auszuwirken, und auch das Auftreten von Thrombosen scheint durch die Verschiebung der Balance eher gefördert zu werden. Die NO-Produktion zu Beginn des extrakorporalen Kreislaufs korreliert negativ mit dem AVP-Wert 4 Stunden postoperativ. Diese Korrelation steht im Einklang mit der von Reid festgestellten Verminderung der AVP-Freisetzung durch höhere NO-Spiegel (Reid, 1994). Doch auch umgekehrt bedingen hohe Vasopressinspiegel eine Abschwächung der NOS-Aktivität sowie über eine Verminderung der intrazellulären cGMP-Konzentration zusätzlich eine Reduzierung der NO-Wirkung (Kusano et al., 1997). 62 6. ZUSAMMENFASSUNG 6. Zusammenfassung Diese Studie hat den Einfluss von Herzoperationen mit extrakorporalem Kreislauf in einer Gruppe von 27 Neugeborenen untersucht. Die Patienten litten an unterschiedlichen angeborenen Herzfehlern, welche eine Operation am offenen Herzen im Neugeborenenalter notwendig machten. Neben der Dokumentation der perioperativen klinischen Situation wurden insbesondere die Plasmakonzentrationen von Nitrat/Nitrit und Vasopressin mit Hilfe eines kolorimetrischen Assays bzw. eines ELISAs bestimmt. Es wurde untersucht, ob der Neugeborenenorganismus auf eine Herzoperation unter Einsatz des EKK mit einer veränderten Synthese bzw. Freisetzung von NO und AVP reagiert, ob es zu einer Verschiebung der Balance zwischen diesen vasoaktiven Substanzen kommt und inwieweit Korrelationen mit klinischen Komplikationen bestehen. Nach Beginn des extrakorporalen Kreislaufs fielen die Nitrat-/Nitritplasmakonzentrationen signifikant ab und lagen auch einen Tag postoperativ noch signifikant unter dem präoperativen Wert. Die AVP-Konzentrationen hingegen stiegen zu EKK-Beginn stark an, fielen aber 24 Stunden postoperativ auf nur wenig erhöhte Werte im Vergleich zu den präoperativen Spiegeln. Diese Verschiebung der Balance stellt am ehesten eine positive Adaptationsreaktion des Neugeborenenorganismus auf die hämodynamische Belastung durch den EKK dar. Zusätzlich kommt es zu Wechselwirkungen der beiden vasoaktiven Mediatoren untereinander, die die bestehende Imbalance verstärken. Die höheren AVP- und niedrigeren NO-Werte könnten zu einer Stärkung des Herz-Kreislaufsystems durch Steigerung des Herzzeitvolumens und Optimierung des peripheren Gefäßwiderstandes führen. Dabei wirken sich schon präoperativ hohe AVP-Spiegel günstig auf den klinischen Verlauf aus. Allerdings ergeben sich auch Hinweise auf eine negative Beeinflussung der Nierenfunktion und eine Förderung thromboembolischer Ereignisse. Diese Zusammenhänge sollten aber in weiteren Studien noch untersucht werden. Insgesamt gingen eine längere EKK-Dauer und AAZ sowie die Durchführung eines Kreislaufstillstandes mit verstärkten Komplikationen einher. Eine tiefere Hypothermie wirkte sich hingegen günstig aus. Diese Beobachtungen scheinen nur zum Teil auf den veränderten Plasmaspiegeln von Stickstoffmonoxid und Vasopressin zu beruhen. 63 7. LITERATURVERZEICHNIS 7. Literaturverzeichnis Abboud,FM, J S Floras, P E Aylward, G B Guo, B N Gupta, P G Schmid, 1990, Role of vasopressin in cardiovascular and blood pressure regulation: Blood Vessels, v. 27, p. 106-115. Abu-Soud,HM, D L Rousseau, D J Stuehr, 1996, Nitric oxide binding to the heme of neuronal nitric-oxide synthase links its activity to changes in oxygen tension: J Biol.Chem., v. 271, p. 32515-32518. Altura,BM, 1975, Dose-response relationships for arginine vasopressin and synthetic analogs on three types of rat blood vessels: possible evidence for regional differences in vasopressin receptor sites within a mammal: J Pharmacol.Exp.Ther., v. 193, p. 413-423. Anggard,E, 1994, Nitric oxide: mediator, murderer, and medicine: Lancet, v. 343, p. 1199-1206. Antoni,FA, 1993, Vasopressinergic control of pituitary adrenocorticotropin secretion comes of age: Front Neuroendocrinol., v. 14, p. 76-122. Apitz,J, 2002, Pädiatrische Kardiologie, Erkrankungen des Herzens bei Neugeborenen, Säuglingen, Kindern und Heranwachsenden, Steinkopff Verlag Darmstadt. Argenziano,M, J M Chen, A F Choudhri, S Cullinane, E Garfein, A D Weinberg, C R Smith, Jr., E A Rose, D W Landry, M C Oz, 1998, Management of vasodilatory shock after cardiac surgery: identification of predisposing factors and use of a novel pressor agent: J.Thorac.Cardiovasc.Surg., v. 116, p. 973-980. Argenziano,M, J M Chen, S Cullinane, A F Choudhri, E A Rose, C R Smith, N M Edwards, D W Landry, M C Oz, 1999, Arginine vasopressin in the management of vasodilatory hypotension after cardiac transplantation: J.Heart Lung Transplant., v. 18, p. 814-817. Argenziano,M, A F Choudhri, M C Oz, E A Rose, C R Smith, D W Landry, 1997, A prospective randomized trial of arginine vasopressin in the treatment of vasodilatory shock after left ventricular assist device placement: Circulation, v. 96, p. II-90. Arnauld,E, P Czernichow, F Fumoux, J D Vincent, 1977, The effects of hypotension and hypovolaemia on the liberation of vasopressin during haemorrhage in the unanaesthetized monkey (Macaca mulatta): Pflugers Arch., v. 371, p. 193-200. Baker,JE, B D Curry, G N Olinger, G J Gross, 1997, Increased tolerance of the chronically hypoxic immature heart to ischemia. Contribution of the KATP channel: Circulation, v. 95, p. 12781285. Baker,JE, P Holman, B Kalyanaraman, O W Griffith, K A Pritchard, Jr., 1999, Adaptation to chronic hypoxia confers tolerance to subsequent myocardial ischemia by increased nitric oxide production: Ann.N.Y.Acad.Sci., v. 874, p. 236-253. Barberis,C, B Mouillac, T Durroux, 1998, Structural bases of vasopressin/oxytocin receptor function: J Endocrinol, v. 156, p. 223-229. Barouch,LA, R W Harrison, M W Skaf, G O Rosas, T P Cappola, Z A Kobeissi, I A Hobai, C A Lemmon, A L Burnett, B O'Rourke, E R Rodriguez, P L Huang, J A Lima, D E Berkowitz, J M Hare, 2002, Nitric oxide regulates the heart by spatial confinement of nitric oxide synthase isoforms: Nature, v. 416, p. 337-339. Bax,WA, P H Van der Graaf, W B Stam, E Bos, D Nisato, P R Saxena, 1995, [Arg8]vasopressin-induced responses of the human isolated coronary artery: effects of nonpeptide receptor antagonists: Eur.J Pharmacol., v. 285, p. 199-202. 64 7. LITERATURVERZEICHNIS Bendall,JK, T Damy, P Ratajczak, X Loyer, V Monceau, I Marty, P Milliez, E Robidel, F Marotte, J L Samuel, C Heymes, 2004, Role of myocardial neuronal nitric oxide synthase-derived nitric oxide in beta-adrenergic hyporesponsiveness after myocardial infarction-induced heart failure in rat: Circulation, v. 110, p. 2368-2375. Bian,K, Y Ke, Y Kamisaki, F Murad, 2006, Proteomic modification by nitric oxide: J Pharmacol.Sci., v. 101, p. 271-279. Biban,P, T Zangardi, E Baraldi, N Dussini, L Chiandetti, F Zacchello, 2001, Mixed exhaled nitric oxide and plasma nitrites and nitrates in newborn infants: Life Sci., v. 68, p. 2789-2797. Bichet,DG, M Razi, M Lonergan, M F Arthus, V Papukna, C Kortas, J N Barjon, 1988, Hemodynamic and coagulation responses to 1-desamino[8-D-arginine] vasopressin in patients with congenital nephrogenic diabetes insipidus: N.Engl J Med, v. 318, p. 881-887. Birnbaumer,M, 2000, Vasopressin receptors: Trends Endocrinol Metab, v. 11, p. 406-410. Boarder,MR, G A Weisman, J T Turner, G F Wilkinson, 1995, G protein-coupled P2 purinoceptors: from molecular biology to functional responses: Trends Pharmacol.Sci., v. 16, p. 133-139. Bolli,R, 2001, Cardioprotective function of inducible nitric oxide synthase and role of nitric oxide in myocardial ischemia and preconditioning: an overview of a decade of research: J Mol.Cell Cardiol., v. 33, p. 1897-1918. Boulton,CL, E Southam, J Garthwaite, 1995, Nitric oxide-dependent long-term potentiation is blocked by a specific inhibitor of soluble guanylyl cyclase: Neuroscience, v. 69, p. 699-703. Boyle,WA, III, L D Segel, 1990, Attenuation of vasopressin-mediated coronary constriction and myocardial depression in the hypoxic heart: Circ.Res., v. 66, p. 710-721. Bredt,DS, C E Glatt, P M Hwang, M Fotuhi, T M Dawson, S H Snyder, 1991, Nitric oxide synthase protein and mRNA are discretely localized in neuronal populations of the mammalian CNS together with NADPH diaphorase: Neuron, v. 7, p. 615-624. Brookes,PS, E P Salinas, K Darley-Usmar, J P Eiserich, B A Freeman, V M Darley-Usmar, P G Anderson, 2000, Concentration-dependent effects of nitric oxide on mitochondrial permeability transition and cytochrome c release: J Biol.Chem., v. 275, p. 20474-20479. Brune,B, U K Messmer, K Sandau, 1995, The role of nitric oxide in cell injury: Toxicol.Lett., v. 82-83, p. 233-237. Bryan,NS, B O Fernandez, S M Bauer, M F Garcia-Saura, A B Milsom, T Rassaf, R E Maloney, A Bharti, J Rodriguez, M Feelisch, 2005, Nitrite is a signaling molecule and regulator of gene expression in mammalian tissues: Nat.Chem.Biol., v. 1, p. 290-297. Bucher,M, J Hobbhahn, K Taeger, A Kurtz, 2002, Cytokine-mediated downregulation of vasopressin V(1A) receptors during acute endotoxemia in rats: Am.J Physiol Regul.Integr.Comp Physiol, v. 282, p. R979-R984. Burney,S, J L Caulfield, J C Niles, J S Wishnok, S R Tannenbaum, 1999, The chemistry of DNA damage from nitric oxide and peroxynitrite: Mutat.Res., v. 424, p. 37-49. Burtscher,M, O Pachinger, I Ehrenbourg, G Mitterbauer, M Faulhaber, R Puhringer, E Tkatchouk, 2004, Intermittent hypoxia increases exercise tolerance in elderly men with and without coronary artery disease: Int.J Cardiol., v. 96, p. 247-254. Butler,AR, I L Megson, P G Wright, 1998, Diffusion of nitric oxide and scavenging by blood in the vasculature: Biochim.Biophys.Acta, v. 1425, p. 168-176. Butler,J, G M Rocker, S Westaby, 1993, Inflammatory response to cardiopulmonary bypass: Ann.Thorac.Surg., v. 55, p. 552-559. 65 7. LITERATURVERZEICHNIS Caramelo,C, K Okada, P Tsai, S L Linas, R W Schrier, 1990, Interaction of arginine vasopressin and angiotensin II on Ca2+ in vascular smooth muscle cells: Kidney Int., v. 38, p. 47-54. Casadei,B, 2006, The emerging role of neuronal nitric oxide synthase in the regulation of myocardial function: Exp.Physiol, v. 91, p. 943-955. Cavarocchi,NC, H V Schaff, T A Orszulak, H A Homburger, W A Schnell, Jr., J R Pluth, 1985, Evidence for complement activation by protamine-heparin interaction after cardiopulmonary bypass: Surgery, v. 98, p. 525-531. Celermajer,DS, C Dollery, M Burch, J E Deanfield, 1994, Role of endothelium in the maintenance of low pulmonary vascular tone in normal children: Circulation, v. 89, p. 2041-2044. Chandra,A, P Enkhbaatar, Y Nakano, L D Traber, D L Traber, 2006, Sepsis: emerging role of nitric oxide and selectins: Clinics., v. 61, p. 71-76. Chenoweth,DE, S W Cooper, T E Hugli, R W Stewart, E H Blackstone, J W Kirklin, 1981, Complement activation during cardiopulmonary bypass: evidence for generation of C3a and C5a anaphylatoxins: N.Engl J Med, v. 304, p. 497-503. Choi,BM, H O Pae, S I Jang, Y M Kim, H T Chung, 2002, Nitric oxide as a pro-apoptotic as well as anti-apoptotic modulator: J Biochem.Mol.Biol., v. 35, p. 116-126. Cowley,AW, Jr., W C Cushman, E W Quillen, Jr., M M Skelton, H G Langford, 1981, Vasopressin elevation in essential hypertension and increased responsiveness to sodium intake: Hypertension, v. 3, p. I93-100. Cowley,AW, Jr., S J Switzer, M M Guinn, 1980, Evidence and quantification of the vasopressin arterial pressure control system in the dog: Circ.Res., v. 46, p. 58-67. Crawford,JH, T S Isbell, Z Huang, S Shiva, B K Chacko, A N Schechter, V M Darley-Usmar, J D Kerby, J D Lang, Jr., D Kraus, C Ho, M T Gladwin, R P Patel, 2006, Hypoxia, red blood cells, and nitrite regulate NO-dependent hypoxic vasodilation: Blood, v. 107, p. 566-574. Czaczkes,JW, C R Kleeman, M Koenig, 1964, Physiologic studies of antidiuretic hormone by its direct measurement in human plasma: J.Clin.Invest, v. 43, p. 1625-1640. Damy,T, P Ratajczak, E Robidel, J K Bendall, P Oliviero, J Boczkowski, T Ebrahimian, F Marotte, J L Samuel, C Heymes, 2003, Up-regulation of cardiac nitric oxide synthase 1-derived nitric oxide after myocardial infarction in senescent rats: FASEB J, v. 17, p. 1934-1936. Damy,T, P Ratajczak, A M Shah, E Camors, I Marty, G Hasenfuss, F Marotte, J L Samuel, C Heymes, 2004, Increased neuronal nitric oxide synthase-derived NO production in the failing human heart: Lancet, v. 363, p. 1365-1367. de Wied,D, J Elands, G Kovacs, 1991, Interactive effects of neurohypophyseal neuropeptides with receptor antagonists on passive avoidance behavior: mediation by a cerebral neurohypophyseal hormone receptor?: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 88, p. 1494-1498. Delmas,A, M Leone, S Rousseau, J Albanese, C Martin, 2005, Clinical review: Vasopressin and terlipressin in septic shock patients: Crit Care, v. 9, p. 212-222. den Ouden,DT, A E Meinders, 2005, Vasopressin: physiology and clinical use in patients with vasodilatory shock: a review: Neth.J.Med., v. 63, p. 4-13. Dhakshinamoorthy,S, A G Porter, 2004, Nitric oxide-induced transcriptional up-regulation of protective genes by Nrf2 via the antioxidant response element counteracts apoptosis of neuroblastoma cells: J Biol.Chem., v. 279, p. 20096-20107. Diaz,BR, E A Brownson, 1993, Vasopressin-induction of cyclic AMP in cultured hippocampal neurons: Brain Res.Dev.Brain Res., v. 71, p. 101-105. 66 7. LITERATURVERZEICHNIS Dietl,W, M Bauer, B K Podesser, 2006, Nitric oxide in cardiac transplantation: Pharmacol.Rep., v. 58 Suppl, p. 145-152. Dimmeler,S, A M Zeiher, 1997, Nitric oxide and apoptosis: another paradigm for the doubleedged role of nitric oxide: Nitric.Oxide., v. 1, p. 275-281. Doenecke,D, J Koolman, G Fuchs, W Gerok, 2005, Karlsons Biochemie und Pathobiochemie, Thieme Verlag. Downing,SW, L H Edmunds, Jr., 1992, Release of vasoactive substances during cardiopulmonary bypass: Ann.Thorac.Surg., v. 54, p. 1236-1243. Drapier,JC, J B Hibbs, Jr., 1986, Murine cytotoxic activated macrophages inhibit aconitase in tumor cells. Inhibition involves the iron-sulfur prosthetic group and is reversible: J Clin.Invest, v. 78, p. 790-797. Drapier,JC, J Wietzerbin, J B Hibbs, Jr., 1988, Interferon-gamma and tumor necrosis factor induce the L-arginine-dependent cytotoxic effector mechanism in murine macrophages: Eur.J Immunol., v. 18, p. 1587-1592. Dull,RO, B J DeWitt, R Dinavahi, L Schwartz, C Hubert, N Pace, C Fronticelli, 2004, Quantitative assessment of hemoglobin-induced endothelial barrier dysfunction: J Appl.Physiol, v. 97, p. 1930-1937. Dunser,MW, A J Mayr, A Stallinger, H Ulmer, N Ritsch, H Knotzer, W Pajk, N J Mutz, W R Hasibeder, 2002, Cardiac performance during vasopressin infusion in postcardiotomy shock: Intensive Care Med, v. 28, p. 746-751. Dunser,MW, A J Mayr, H Ulmer, H Knotzer, G Sumann, W Pajk, B Friesenecker, W R Hasibeder, 2003, Arginine vasopressin in advanced vasodilatory shock: a prospective, randomized, controlled study: Circulation, v. 107, p. 2313-2319. Duranski,MR, J J Greer, A Dejam, S Jaganmohan, N Hogg, W Langston, R P Patel, S F Yet, X Wang, C G Kevil, M T Gladwin, D J Lefer, 2005, Cytoprotective effects of nitrite during in vivo ischemia-reperfusion of the heart and liver: J Clin.Invest, v. 115, p. 1232-1240. Durante,W, F K Johnson, R A Johnson, 2007, Arginase: a critical regulator of nitric oxide synthesis and vascular function: Clin.Exp.Pharmacol.Physiol, v. 34, p. 906-911. Ecelbarger,CA, J Terris, G Frindt, M Echevarria, D Marples, S Nielsen, M A Knepper, 1995, Aquaporin-3 water channel localization and regulation in rat kidney: Am.J Physiol, v. 269, p. F663-F672. Edmunds,LH, Jr., 1998, Inflammatory response to cardiopulmonary bypass: Ann.Thorac.Surg., v. 66, p. S12-S16. Edwards,RM, W Trizna, L B Kinter, 1989, Renal microvascular effects of vasopressin and vasopressin antagonists: Am.J Physiol, v. 256, p. F274-F278. Efrati,O, A Barak, R Ben Abraham, D Modan-Moses, M Berkovitch, Y Manisterski, D Lotan, Z Barzilay, G Paret, 2003, Should vasopressin replace adrenaline for endotracheal drug administration?: Crit Care Med, v. 31, p. 572-576. Eggert,P, K Muller-Schluter, D Muller, 1999, Regulation of arginine vasopressin in enuretic children under fluid restriction: Pediatrics, v. 103, p. 452-455. Eichinger,MR, B R Walker, 1994a, Enhanced pulmonary arterial dilation to arginine vasopressin in chronically hypoxic rats: Am.J Physiol, v. 267, p. H2413-H2419. Eichinger,MR, B R Walker, 1994b, Segmental heterogeneity of NO-mediated pulmonary vasodilation in rats: Am.J Physiol, v. 267, p. H494-H499. 67 7. LITERATURVERZEICHNIS Eisenman,A, Z Armali, R Enat, L Bankir, Y Baruch, 1999, Low-dose vasopressin restores diuresis both in patients with hepatorenal syndrome and in anuric patients with end-stage heart failure: J Intern.Med, v. 246, p. 183-190. Elgebaly,SA, S L Houser, A F el Kerm, K Doyle, C Gillies, K Dalecki, 1994, Evidence of cardiac inflammation after open heart operations: Ann.Thorac.Surg., v. 57, p. 391-396. Elli,M, O Soylemezoglu, D Erbas, S A Bakkaloglu, N Buyan, O Ozkaya, E Hasanoglu, 2005, Plasma and urine nitric oxide levels in healthy Turkish children: Pediatr.Nephrol., v. 20, p. 16051609. Emori,T, Y Hirata, K Ohta, K Kanno, S Eguchi, T Imai, M Shichiri, F Marumo, 1991, Cellular mechanism of endothelin-1 release by angiotensin and vasopressin: Hypertension, v. 18, p. 165-170. Endo,A, M Ayusawa, M Minato, M Takada, S Takahashi, K Harada, 1997, Endothelium-derived relaxing and contracting factors during the early neonatal period: Acta Paediatr., v. 86, p. 834836. Endo,A, M Ayusawa, M Minato, M Takada, S Takahashi, K Harada, 2000, Physiologic significance of nitric oxide and endothelin-1 in circulatory adaptation: Pediatr.Int., v. 42, p. 26-30. Errington,ML, Rocha e Silva, 1971, The secretion and clearance of vasopressin during the development of irreversible haemorrhagic shock: J.Physiol, v. 217, p. 43P-45P. Erwin,PA, A J Lin, D E Golan, T Michel, 2005, Receptor-regulated dynamic S-nitrosylation of endothelial nitric-oxide synthase in vascular endothelial cells: J Biol.Chem., v. 280, p. 1988819894. Evora,PR, P J Pearson, H V Schaff, 1993, Arginine vasopressin induces endotheliumdependent vasodilatation of the pulmonary artery. V1-receptor-mediated production of nitric oxide: Chest, v. 103, p. 1241-1245. Feinstein,DL, E Galea, D A Aquino, G C Li, H Xu, D J Reis, 1996, Heat shock protein 70 suppresses astroglial-inducible nitric-oxide synthase expression by decreasing NFkappaB activation: J Biol.Chem., v. 271, p. 17724-17732. Fernandez,N, J L Garcia, A L Garcia-Villalon, L Monge, B Gomez, G Dieguez, 1998, Coronary vasoconstriction produced by vasopressin in anesthetized goats. Role of vasopressin V1 and V2 receptors and nitric oxide: Eur.J Pharmacol., v. 342, p. 225-233. Filep,J, B Rosenkranz, 1987, Mechanism of vasopressin-induced platelet aggregation: Thromb.Res., v. 45, p. 7-15. Finkel,MS, C V Oddis, T D Jacob, S C Watkins, B G Hattler, R L Simmons, 1992, Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide: Science, v. 257, p. 387-389. Fleming,I, R Busse, 1999, NO: the primary EDRF: J Mol.Cell Cardiol., v. 31, p. 5-14. Fong,Y, L L Moldawer, M Marano, H Wei, S B Tatter, R H Clarick, U Santhanam, D Sherris, L T May, P B Sehgal, ., 1989, Endotoxemia elicits increased circulating beta 2-IFN/IL-6 in man: J Immunol., v. 142, p. 2321-2324. Freedman,NJ, R J Lefkowitz, 1996, Desensitization of G protein-coupled receptors: Recent Prog.Horm.Res., v. 51, p. 319-351. Fukuchi,M, S N Hussain, A Giaid, 1998, Heterogeneous expression and activity of endothelial and inducible nitric oxide synthases in end-stage human heart failure: their relation to lesion site and beta-adrenergic receptor therapy: Circulation, v. 98, p. 132-139. 68 7. LITERATURVERZEICHNIS Fukuzawa,J, T Haneda, K Kikuchi, 1999, Arginine vasopressin increases the rate of protein synthesis in isolated perfused adult rat heart via the V1 receptor: Mol.Cell Biochem., v. 195, p. 93-98. Gally,JA, P R Montague, G N Reeke, Jr., G M Edelman, 1990, The NO hypothesis: possible effects of a short-lived, rapidly diffusible signal in the development and function of the nervous system: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 87, p. 3547-3551. Garcia-Cardena,G, R Fan, V Shah, R Sorrentino, G Cirino, A Papapetropoulos, W C Sessa, 1998, Dynamic activation of endothelial nitric oxide synthase by Hsp90: Nature, v. 392, p. 821824. Garcia-Villalon,AL, J L Garcia, N Fernandez, L Monge, B Gomez, G Dieguez, 1996, Regional differences in the arterial response to vasopressin: role of endothelial nitric oxide: Br.J Pharmacol., v. 118, p. 1848-1854. Garg,UC, A Hassid, 1989, Nitric oxide-generating vasodilators and 8-bromo-cyclic guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells: J Clin.Invest, v. 83, p. 1774-1777. Gimpl,G, F Fahrenholz, 2001, The oxytocin receptor system: structure, function, and regulation: Physiol Rev., v. 81, p. 629-683. Giovannucci,DR, E L Stuenkel, 1997, Regulation of secretory granule recruitment and exocytosis at rat neurohypophysial nerve endings: J.Physiol, v. 498 ( Pt 3), p. 735-751. Gladwin,MT, 2005, Nitrite as an intrinsic signaling molecule: Nat.Chem.Biol., v. 1, p. 245-246. Gladwin,MT, N J Raat, S Shiva, C Dezfulian, N Hogg, D B Kim-Shapiro, R P Patel, 2006, Nitrite as a vascular endocrine nitric oxide reservoir that contributes to hypoxic signaling, cytoprotection, and vasodilation: Am J Physiol Heart Circ.Physiol, v. 291, p. H2026-H2035. Gladwin,MT, V Sachdev, M L Jison, Y Shizukuda, J F Plehn, K Minter, B Brown, W A Coles, J S Nichols, I Ernst, L A Hunter, W C Blackwelder, A N Schechter, G P Rodgers, O Castro, F P Ognibene, 2004, Pulmonary hypertension as a risk factor for death in patients with sickle cell disease: N.Engl J Med, v. 350, p. 886-895. Gold,J, S Cullinane, J Chen, S Seo, M C Oz, J A Oliver, D W Landry, 2000, Vasopressin in the treatment of milrinone-induced hypotension in severe heart failure: Am.J Cardiol., v. 85, p. 5068, A11. Gorenflo,M, M V Ullmann, K Eitel, J Gross, W Fiehn, S Hagl, J Dreyhaupt, 2005, Plasma Larginine and metabolites of nitric oxide synthase in patients with left-to-right shunt after intracardiac repair: Chest, v. 127, p. 1184-1189. Gotoh,T, M Mori, 2006, Nitric oxide and endoplasmic reticulum stress: Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol., v. 26, p. 1439-1446. Gow,AJ, B P Luchsinger, J R Pawloski, D J Singel, J S Stamler, 1999, The oxyhemoglobin reaction of nitric oxide: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 96, p. 9027-9032. Gow,AJ, J S Stamler, 1998, Reactions between nitric oxide and haemoglobin under physiological conditions: Nature, v. 391, p. 169-173. Grumbach,IM, W Chen, S A Mertens, D G Harrison, 2005, A negative feedback mechanism involving nitric oxide and nuclear factor kappa-B modulates endothelial nitric oxide synthase transcription: J Mol.Cell Cardiol., v. 39, p. 595-603. Gutkowska,J, M Jankowski, C Lambert, S Mukaddam-Daher, H H Zingg, S M McCann, 1997, Oxytocin releases atrial natriuretic peptide by combining with oxytocin receptors in the heart: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 94, p. 11704-11709. 69 7. LITERATURVERZEICHNIS Hall,RI, M S Smith, G Rocker, 1997, The systemic inflammatory response to cardiopulmonary bypass: pathophysiological, therapeutic, and pharmacological considerations: Anesth.Analg., v. 85, p. 766-782. Hampl,V, D N Cornfield, N J Cowan, S L Archer, 1995, Hypoxia potentiates nitric oxide synthesis and transiently increases cytosolic calcium levels in pulmonary artery endothelial cells: Eur.Respir.J, v. 8, p. 515-522. Hamu,Y, Y Kanmura, I Tsuneyoshi, N Yoshimura, 1999, The effects of vasopressin on endotoxin-induced attenuation of contractile responses in human gastroepiploic arteries in vitro: Anesth.Analg., v. 88, p. 542-548. Harris,HW, Jr., M L Zeidel, I Jo, T G Hammond, 1994, Characterization of purified endosomes containing the antidiuretic hormone-sensitive water channel from rat renal papilla: J Biol.Chem., v. 269, p. 11993-12000. Harrison,DG, 1997, Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction: J Clin.Invest, v. 100, p. 2153-2157. Haslam,RJ, G M Rosson, 1972, Aggragation of human blood platelets by vasopressin: Am J Physiol, v. 223, p. 958-967. Haywood,GA, P S Tsao, H E der Leyen, M J Mann, P J Keeling, P T Trindade, N P Lewis, C D Byrne, P R Rickenbacher, N H Bishopric, J P Cooke, W J McKenna, M B Fowler, 1996, Expression of inducible nitric oxide synthase in human heart failure: Circulation, v. 93, p. 1087-1094. Hennein,HA, H Ebba, J L Rodriguez, S H Merrick, F M Keith, M H Bronstein, J M Leung, D T Mangano, L J Greenfield, J S Rankin, 1994, Relationship of the proinflammatory cytokines to myocardial ischemia and dysfunction after uncomplicated coronary revascularization: J Thorac.Cardiovasc.Surg., v. 108, p. 626-635. Heying,R, W van Oeveren, S Wilhelm, K Schumacher, R G Grabitz, B J Messmer, M C Seghaye, 2006, Children undergoing cardiac surgery for complex cardiac defects show imbalance between pro- and anti-thrombotic activity: Crit Care, v. 10, p. R165. Hollenberg,NK, 2006, Organ systems dependent on nitric oxide and the potential for nitric oxide-targeted therapies in related diseases: J Clin.Hypertens.(Greenwich.), v. 8, p. 63-73. Holmes,CL, D W Landry, J T Granton, 2003, Science review: Vasopressin and the cardiovascular system part 1--receptor physiology: Crit Care, v. 7, p. 427-434. Holmes,CL, D W Landry, J T Granton, 2004, Science Review: Vasopressin and the cardiovascular system part 2 - clinical physiology: Crit Care, v. 8, p. 15-23. Holmes,CL, B M Patel, J A Russell, K R Walley, 2001a, Physiology of vasopressin relevant to management of septic shock: Chest, v. 120, p. 989-1002. Holmes,CL, K R Walley, D R Chittock, T Lehman, J A Russell, 2001b, The effects of vasopressin on hemodynamics and renal function in severe septic shock: a case series: Intensive Care Med., v. 27, p. 1416-1421. Huie,RE, S Padmaja, 1993, The reaction of no with superoxide: Free Radic.Res.Commun., v. 18, p. 195-199. Huk,I, J Nanobashvili, C Neumayer, A Punz, M Mueller, K Afkhampour, M Mittlboeck, U Losert, P Polterauer, E Roth, S Patton, T Malinski, 1997, L-arginine treatment alters the kinetics of nitric oxide and superoxide release and reduces ischemia/reperfusion injury in skeletal muscle: Circulation, v. 96, p. 667-675. Hunter,N, K M Weston, N A Bowern, 1991, Suppression of experimental allergic encephalomyelitis by alpha 2-macroglobulin: Immunology, v. 73, p. 58-63. 70 7. LITERATURVERZEICHNIS Hurshman,AR, M A Marletta, 1995, Nitric oxide complexes of inducible nitric oxide synthase: spectral characterization and effect on catalytic activity: Biochemistry, v. 34, p. 5627-5634. Iversen,BM, W J Arendshorst, 1998, ANG II and vasopressin stimulate calcium entry in dispersed smooth muscle cells of preglomerular arterioles: Am.J Physiol, v. 274, p. F498-F508. Jansen,NJ, W van Oeveren, Y J Gu, M H van Vliet, L Eijsman, C R Wildevuur, 1992, Endotoxin release and tumor necrosis factor formation during cardiopulmonary bypass: Ann.Thorac.Surg., v. 54, p. 744-747. Jia,L, C Bonaventura, J Bonaventura, J S Stamler, 1996, S-nitrosohaemoglobin: a dynamic activity of blood involved in vascular control: Nature, v. 380, p. 221-226. Jin,HK, Y F Chen, R H Yang, T M McKenna, R M Jackson, S Oparil, 1989, Vasopressin lowers pulmonary artery pressure in hypoxic rats by releasing atrial natriuretic peptide: Am.J Med Sci., v. 298, p. 227-236. Juedes,MJ, G N Wogan, 1996, Peroxynitrite-induced mutation spectra of pSP189 following replication in bacteria and in human cells: Mutat.Res., v. 349, p. 51-61. Jumrussirikul,P, J Dinerman, T M Dawson, V L Dawson, U Ekelund, D Georgakopoulos, L P Schramm, H Calkins, S H Snyder, J M Hare, R D Berger, 1998, Interaction between neuronal nitric oxide synthase and inhibitory G protein activity in heart rate regulation in conscious mice: J Clin.Invest, v. 102, p. 1279-1285. Kagoura,M, C Matsui, M Toyoda, M Morohashi, 2001, Immunohistochemical study of inducible nitric oxide synthase in skin cancers: J Cutan.Pathol., v. 28, p. 476-481. Kanabrocki,EL, M George, R C Hermida, H L Messmore, M D Ryan, D E Ayala, D A Hoppensteadt, J Fareed, F W Bremner, J L Third, P Shirazi, B A Nemchausky, 2001, Day-night variations in blood levels of nitric oxide, T-TFPI, and E-selectin: Clin.Appl.Thromb.Hemost., v. 7, p. 339-345. Karmazyn,M, M S Manku, D F Horrobin, 1978, Changes of vascular reactivity induced by low vasopressin concentrations: interactions with cortisol and lithium and possible involvement of prostaglandins: Endocrinology, v. 102, p. 1230-1236. Katusic,ZS, J T Shepherd, P M Vanhoutte, 1984, Vasopressin causes endothelium-dependent relaxations of the canine basilar artery: Circ.Res., v. 55, p. 575-579. Kerr,JC, K M Jain, K G Swan, J M Rocko, 1985, Effects of vasopressin on cardiac output and its distribution in the subhuman primate: J Vasc.Surg., v. 2, p. 443-449. Kharazmi,A, L W Andersen, L Baek, N H Valerius, M Laub, J P Rasmussen, 1989, Endotoxemia and enhanced generation of oxygen radicals by neutrophils from patients undergoing cardiopulmonary bypass: J Thorac.Cardiovasc.Surg., v. 98, p. 381-385. Kim,YM, M E de Vera, S C Watkins, T R Billiar, 1997, Nitric oxide protects cultured rat hepatocytes from tumor necrosis factor-alpha-induced apoptosis by inducing heat shock protein 70 expression: J Biol.Chem., v. 272, p. 1402-1411. Kim-Shapiro,DB, A N Schechter, M T Gladwin, 2006, Unraveling the reactions of nitric oxide, nitrite, and hemoglobin in physiology and therapeutics: Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol., v. 26, p. 697-705. Kirklin,JK, D E Chenoweth, D C Naftel, E H Blackstone, J W Kirklin, D D Bitran, J G Curd, J G Reves, P N Samuelson, 1986, Effects of protamine administration after cardiopulmonary bypass on complement, blood elements, and the hemodynamic state: Ann.Thorac.Surg., v. 41, p. 193199. 71 7. LITERATURVERZEICHNIS Kirklin,JK, S Westaby, E H Blackstone, J W Kirklin, D E Chenoweth, A D Pacifico, 1983, Complement and the damaging effects of cardiopulmonary bypass: J Thorac.Cardiovasc.Surg., v. 86, p. 845-857. Klein,U, C Muller, P Chu, M Birnbaumer, M von Zastrow, 2001, Heterologous inhibition of G protein-coupled receptor endocytosis mediated by receptor-specific trafficking of beta-arrestins: J Biol.Chem., v. 276, p. 17442-17447. Knepper,MA, T Inoue, 1997, Regulation of aquaporin-2 water channel trafficking by vasopressin: Curr.Opin.Cell Biol., v. 9, p. 560-564. Knowles,RG, M Salter, S L Brooks, S Moncada, 1990, Anti-inflammatory glucocorticoids inhibit the induction by endotoxin of nitric oxide synthase in the lung, liver and aorta of the rat: Biochem.Biophys.Res.Commun., v. 172, p. 1042-1048. Koch,MA, E M Hasser, J C Schadt, 1995, Influence of nitric oxide on the hemodynamic response to hemorrhage in conscious rabbits: Am J Physiol, v. 268, p. R171-R182. Kondo,S, S Toyokuni, T Tsuruyama, M Ozeki, T Tachibana, M Echizenya, H Hiai, H Onodera, M Imamura, 2002, Peroxynitrite-mediated stress is associated with proliferation of human metastatic colorectal carcinoma in the liver: Cancer Lett., v. 179, p. 87-93. Kroncke,KD, K Fehsel, V Kolb-Bachofen, 1995, Inducible nitric oxide synthase and its product nitric oxide, a small molecule with complex biological activities: Biol.Chem.Hoppe Seyler, v. 376, p. 327-343. Kroncke,KD, K Fehsel, V Kolb-Bachofen, 1997, Nitric oxide: cytotoxicity versus cytoprotection-how, why, when, and where?: Nitric.Oxide., v. 1, p. 107-120. Kubes,P, M Suzuki, D N Granger, 1991, Nitric oxide: an endogenous modulator of leukocyte adhesion: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 88, p. 4651-4655. Kusano,E, S Tian, T Umino, T Tetsuka, Y Ando, Y Asano, 1997, Arginine vasopressin inhibits interleukin-1 beta-stimulated nitric oxide and cyclic guanosine monophosphate production via the V1 receptor in cultured rat vascular smooth muscle cells: J Hypertens., v. 15, p. 627-632. Lachant,NA, M R Smith, Z J Xie, W R Romani, 1995, Heterogeneity of the aggregation response of human platelets to arginine vasopressin: Am.J Hematol., v. 49, p. 56-66. Lamkin-Kennard,KA, D Jaron, D G Buerk, 2004, Impact of the Fahraeus effect on NO and O2 biotransport: a computer model: Microcirculation., v. 11, p. 337-349. Landry,DW, H R Levin, E M Gallant, R C Ashton, Jr., S Seo, D D'Alessandro, M C Oz, J A Oliver, 1997a, Vasopressin deficiency contributes to the vasodilation of septic shock: Circulation, v. 95, p. 1122-1125. Landry,DW, H R Levin, E M Gallant, S Seo, D D'Alessandro, M C Oz, J A Oliver, 1997b, Vasopressin pressor hypersensitivity in vasodilatory septic shock: Crit Care Med., v. 25, p. 12791282. Landry,DW, J A Oliver, 2001, The pathogenesis of vasodilatory shock: N.Engl.J.Med., v. 345, p. 588-595. Laszlo,FA, F Laszlo, Jr., D de Wied, 1991, Pharmacology and clinical perspectives of vasopressin antagonists: Pharmacol.Rev., v. 43, p. 73-108. Laufs,U, M Endres, N Stagliano, S Amin-Hanjani, D S Chui, S X Yang, T Simoncini, M Yamada, E Rabkin, P G Allen, P L Huang, M Bohm, F J Schoen, M A Moskowitz, J K Liao, 2000, Neuroprotection mediated by changes in the endothelial actin cytoskeleton: J Clin.Invest, v. 106, p. 15-24. 72 7. LITERATURVERZEICHNIS Le Cras,TD, I F McMurtry, 2001, Nitric oxide production in the hypoxic lung: Am J Physiol Lung Cell Mol.Physiol, v. 280, p. L575-L582. Leather,HA, P Segers, N Berends, E Vandermeersch, P F Wouters, 2002, Effects of vasopressin on right ventricular function in an experimental model of acute pulmonary hypertension: Crit Care Med, v. 30, p. 2548-2552. Leclerc,F, E Walter-Nicolet, S Leteurtre, O Noizet, A Sadik, R Cremer, C Fourier, 2003, Admission plasma vasopressin levels in children with meningococcal septic shock: Intensive Care Med., v. 29, p. 1339-1344. Lee,B, C Yang, T H Chen, N al Azawi, W H Hsu, 1995, Effect of AVP and oxytocin on insulin release: involvement of V1b receptors: Am.J Physiol, v. 269, p. E1095-E1100. Leng,G, C H Brown, J A Russell, 1999, Physiological pathways regulating the activity of magnocellular neurosecretory cells: Prog.Neurobiol., v. 57, p. 625-655. Leung,FW, D M Jensen, P H Guth, 1988, Endoscopic demonstration that vasopressin but not propanolol produces gastric mucosal ischaemia in dogs with portal hypertension: Gastrointest Endosc, v. 34, p. 310-313. Li,J, T R Billiar, R V Talanian, Y M Kim, 1997, Nitric oxide reversibly inhibits seven members of the caspase family via S-nitrosylation: Biochem.Biophys.Res.Commun., v. 240, p. 419-424. Liao,JC, T W Hein, M W Vaughn, K T Huang, L Kuo, 1999, Intravascular flow decreases erythrocyte consumption of nitric oxide: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 96, p. 8757-8761. Liard,JF, 1987, Does vasopressin-induced vasoconstriction persist during prolonged infusion in dogs?: Am.J Physiol, v. 252, p. R668-R673. Liard,JF, O Deriaz, P Schelling, M Thibonnier, 1982, Cardiac output distribution during vasopressin infusion or dehydration in conscious dogs: Am.J Physiol, v. 243, p. H663-H669. Liaudet,L, D Fishman, M Markert, C Perret, F Feihl, 1997, L-canavanine improves organ function and tissue adenosine triphosphate levels in rodent endotoxemia: Am J Respir.Crit Care Med, v. 155, p. 1643-1648. Lindner,KH, B Dirks, H U Strohmenger, A W Prengel, I M Lindner, K G Lurie, 1997, Randomised comparison of epinephrine and vasopressin in patients with out-of-hospital ventricular fibrillation: Lancet, v. 349, p. 535-537. Liu,JP, D Engler, J W Funder, P J Robinson, 1994, Arginine vasopressin (AVP) causes the reversible phosphorylation of the myristoylated alanine-rich C kinase substrate (MARCKS) protein in the ovine anterior pituitary: evidence that MARCKS phosphorylation is associated with adrenocorticotropin (ACTH) secretion: Mol.Cell Endocrinol, v. 105, p. 217-226. Liu,X, M J Miller, M S Joshi, H Sadowska-Krowicka, D A Clark, J R Lancaster, Jr., 1998, Diffusion-limited reaction of free nitric oxide with erythrocytes: J Biol.Chem., v. 273, p. 18709-18713. Löffler,G, P E Petrides, 1997, Biochemie und Pathobiochemie, Springer Verlag Berlin Heidelberg New York. Lolait,SJ, A M O'Carroll, L C Mahan, C C Felder, D C Button, W S Young, III, E Mezey, M J Brownstein, 1995, Extrapituitary expression of the rat V1b vasopressin receptor gene: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 92, p. 6783-6787. Loscalzo,J, 1997, Nitric oxide binding and the adverse effects of cell-free hemoglobins: what makes us different from earthworms: J Lab Clin.Med, v. 129, p. 580-583. 73 7. LITERATURVERZEICHNIS Luchsinger,BP, E N Rich, A J Gow, E M Williams, J S Stamler, D J Singel, 2003, Routes to Snitroso-hemoglobin formation with heme redox and preferential reactivity in the beta subunits: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 100, p. 461-466. Luckhoff,A, R Busse, 1990, Refilling of endothelial calcium stores without bypassing the cytosol: FEBS Lett., v. 276, p. 108-110. Lyamina,NP, P V Dolotovskaya, S V Lyamina, I Y Malyshev, E B Manukhina, 2003, Nitric oxide production and intensity of free radical processes in young men with high normal and hypertensive blood pressure: Med Sci.Monit., v. 9, p. CR304-CR310. Malay,MB, R C Ashton, Jr., D W Landry, R N Townsend, 1999, Low-dose vasopressin in the treatment of vasodilatory septic shock: J.Trauma, v. 47, p. 699-703. Malyshev,IY, A V Malugin, L Y Golubeva, T A Zenina, E B Manukhina, V D Mikoyan, A F Vanin, 1996, Nitric oxide donor induces HSP70 accumulation in the heart and in cultured cells: FEBS Lett., v. 391, p. 21-23. Malyshev,IY, T A Zenina, L Y Golubeva, V A Saltykova, E B Manukhina, V D Mikoyan, L N Kubrina, A F Vanin, 1999, NO-dependent mechanisms of adaptation to hypoxia: Nitric.Oxide., v. 3, p. 105-113. Manukhina,EB, H F Downey, R T Mallet, 2006, Role of nitric oxide in cardiovascular adaptation to intermittent hypoxia: Exp.Biol.Med (Maywood.), v. 231, p. 343-365. Manukhina,EB, S Y Mashina, B V Smirin, N P Lyamina, V N Senchikhin, A F Vanin, I Y Malyshev, 2000, Role of nitric oxide in adaptation to hypoxia and adaptive defense: Physiol Res., v. 49, p. 89-97. Mason,RP, 2006, Nitric oxide mechanisms in the pathogenesis of global risk: J Clin.Hypertens.(Greenwich.), v. 8, p. 31-38. Matheson,B, H E Kwansa, E Bucci, A Rebel, R C Koehler, 2002, Vascular response to infusions of a nonextravasating hemoglobin polymer: J Appl.Physiol, v. 93, p. 1479-1486. Matsushita,K, C N Morrell, B Cambien, S X Yang, M Yamakuchi, C Bao, M R Hara, R A Quick, W Cao, B O'Rourke, J M Lowenstein, J Pevsner, D D Wagner, C J Lowenstein, 2003, Nitric oxide regulates exocytosis by S-nitrosylation of N-ethylmaleimide-sensitive factor: Cell, v. 115, p. 139-150. Maturi,MF, S E Martin, D Markle, M Maxwell, C R Burruss, E Speir, R Greene, Y M Ro, D Vitale, M V Green, ., 1991, Coronary vasoconstriction induced by vasopressin. Production of myocardial ischemia in dogs by constriction of nondiseased small vessels: Circulation, v. 83, p. 21112121. Mayer,B, B Hemmens, 1997, Biosynthesis and action of nitric oxide in mammalian cells: Trends Biochem.Sci., v. 22, p. 477-481. McMahon,TJ, S A Exton, J Bonaventura, D J Singel, S J Solomon, 2000, Functional coupling of oxygen binding and vasoactivity in S-nitrosohemoglobin: J Biol.Chem., v. 275, p. 16738-16745. McMahon,TJ, R E Moon, B P Luschinger, M S Carraway, A E Stone, B W Stolp, A J Gow, J R Pawloski, P Watke, D J Singel, C A Piantadosi, J S Stamler, 2002, Nitric oxide in the human respiratory cycle: Nat.Med, v. 8, p. 711-717. Messmer,UK, B Brune, 1996, Nitric oxide-induced apoptosis: p53-dependent and p53independent signalling pathways: Biochem.J, v. 319 ( Pt 1), p. 299-305. Mets,B, R E Michler, E D Delphin, M C Oz, D W Landry, 1998, Refractory vasodilation after cardiopulmonary bypass for heart transplantation in recipients on combined amiodarone and 74 7. LITERATURVERZEICHNIS angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy: a role for vasopressin administration: J.Cardiothorac.Vasc.Anesth., v. 12, p. 326-329. Mitsuhata,H, H Takeuchi, J Saitoh, N Hasome, Y Horiguchi, R Shimizu, 1995, An inhibitor of nitric oxide synthase, N omega-nitro-L-arginine-methyl ester, attenuates hypotension but does not improve cardiac depression in anaphylaxis in dogs: Shock, v. 3, p. 447-453. Mohan,P, D L Brutsaert, W J Paulus, S U Sys, 1996, Myocardial contractile response to nitric oxide and cGMP: Circulation, v. 93, p. 1223-1229. Mollace,V, C Muscoli, E Masini, S Cuzzocrea, D Salvemini, 2005, Modulation of prostaglandin biosynthesis by nitric oxide and nitric oxide donors: Pharmacol.Rev., v. 57, p. 217-252. Moncada,S, A Higgs, 1993, The L-arginine-nitric oxide pathway: N.Engl J Med, v. 329, p. 20022012. Moncada,S, R M Palmer, E A Higgs, 1991, Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology: Pharmacol.Rev., v. 43, p. 109-142. Moore,FD, Jr., K G Warner, S Assousa, C R Valeri, S F Khuri, 1988, The effects of complement activation during cardiopulmonary bypass. Attenuation by hypothermia, heparin, and hemodilution: Ann.Surg., v. 208, p. 95-103. Morales,D, J Madigan, S Cullinane, J Chen, M Heath, M Oz, J A Oliver, D W Landry, 1999, Reversal by vasopressin of intractable hypotension in the late phase of hemorrhagic shock: Circulation, v. 100, p. 226-229. Morrell,CN, K Matsushita, K Chiles, R B Scharpf, M Yamakuchi, R J Mason, W Bergmeier, J L Mankowski, W M Baldwin, III, N Faraday, C J Lowenstein, 2005, Regulation of platelet granule exocytosis by S-nitrosylation: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 102, p. 3782-3787. Morton,JJ, P L Padfield, M L Forsling, 1975, A radioimmunoassay for plasma argininevasopressin in man and dog: application to physiological and pathological states: J.Endocrinol, v. 65, p. 411-424. Mosser,DD, A W Caron, L Bourget, C Denis-Larose, B Massie, 1997, Role of the human heat shock protein hsp70 in protection against stress-induced apoptosis: Mol.Cell Biol., v. 17, p. 5317-5327. Myers,PR, R L Minor, Jr., R Guerra, Jr., J N Bates, D G Harrison, 1990, Vasorelaxant properties of the endothelium-derived relaxing factor more closely resemble S-nitrosocysteine than nitric oxide: Nature, v. 345, p. 161-163. Nacken, C. Stellenwert eines postoperativ erhobenen Scoring-Systems zur Voraussage der postoperativen Mortalität und Morbidität nach herzchirurgischen Eingriffen im Kindesalter. 2004. Ref Type: Thesis/Dissertation Nakamura,Y, T Haneda, J Osaki, S Miyata, K Kikuchi, 2000, Hypertrophic growth of cultured neonatal rat heart cells mediated by vasopressin V(1A) receptor: Eur.J Pharmacol., v. 391, p. 39-48. Neckar,J, B Ostadal, F Kolar, 2004, Myocardial infarct size-limiting effect of chronic hypoxia persists for five weeks of normoxic recovery: Physiol Res., v. 53, p. 621-628. Neves,SR, P T Ram, R Iyengar, 2002, G protein pathways: Science, v. 296, p. 1636-1639. Nicolet-Barousse,L, T Sharshar, M Paillard, J C Raphael, D Annane, 2001, Vasopressin: a hormone with multiple functions [in French]: Méd Thér Endocrinol, v. 7, p. 757-764. 75 7. LITERATURVERZEICHNIS Noguera,I, P Medina, G Segarra, M C Martinez, M Aldasoro, J M Vila, S Lluch, 1997, Potentiation by vasopressin of adrenergic vasoconstriction in the rat isolated mesenteric artery: Br.J Pharmacol., v. 122, p. 431-438. Nolan,VG, D F Wyszynski, L A Farrer, M H Steinberg, 2005, Hemolysis-associated priapism in sickle cell disease: Blood, v. 106, p. 3264-3267. Nowycky,MC, E P Seward, N I Chernevskaya, 1998, Excitation-secretion coupling in mammalian neurohypophysial nerve terminals: Cell Mol.Neurobiol., v. 18, p. 65-80. Oakley,RH, S A Laporte, J A Holt, L S Barak, M G Caron, 1999, Association of beta-arrestin with G protein-coupled receptors during clathrin-mediated endocytosis dictates the profile of receptor resensitization: J Biol.Chem., v. 274, p. 32248-32257. Oess,S, A Icking, D Fulton, R Govers, W Muller-Esterl, 2006, Subcellular targeting and trafficking of nitric oxide synthases: Biochem.J, v. 396, p. 401-409. Okamura,T, K Ayajiki, H Fujioka, N Toda, 1999, Mechanisms underlying arginine vasopressininduced relaxation in monkey isolated coronary arteries: J Hypertens., v. 17, p. 673-678. Okamura,T, M Toda, K Ayajiki, N Toda, 1997, Receptor subtypes involved in relaxation and contraction by arginine vasopressin in canine isolated short posterior ciliary arteries: J Vasc.Res., v. 34, p. 464-472. Pacher,P, J S Beckman, L Liaudet, 2007, Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease: Physiol Rev., v. 87, p. 315-424. Papapetropoulos,A, R D Rudic, W C Sessa, 1999, Molecular control of nitric oxide synthases in the cardiovascular system: Cardiovasc.Res., v. 43, p. 509-520. Patel,BM, D R Chittock, J A Russell, K R Walley, 2002, Beneficial effects of short-term vasopressin infusion during severe septic shock: Anesthesiology, v. 96, p. 576-582. Paulus,WJ, A M Shah, 1999, NO and cardiac diastolic function: Cardiovasc.Res., v. 43, p. 595606. Pawloski,JR, D T Hess, J S Stamler, 2001, Export by red blood cells of nitric oxide bioactivity: Nature, v. 409, p. 622-626. Peter,J, H Burbach, R A Adan, S J Lolait, F W van Leeuwen, E Mezey, M Palkovits, C Barberis, 1995, Molecular neurobiology and pharmacology of the vasopressin/oxytocin receptor family: Cell Mol.Neurobiol., v. 15, p. 573-595. Pfeilschifter,J, W Eberhardt, K F Beck, 2001, Regulation of gene expression by nitric oxide: Pflugers Arch., v. 442, p. 479-486. Phillips,PA, J M Abrahams, J M Kelly, V Mooser, D Trinder, C I Johnston, 1990, Localization of vasopressin binding sites in rat tissues using specific V1 and V2 selective ligands: Endocrinology, v. 126, p. 1478-1484. Podesser,BK, J Schirnhofer, O Y Bernecker, A Kroner, M Franz, S Semsroth, B Fellner, J Neumuller, S Hallstrom, E Wolner, 2002, Optimizing ischemia/reperfusion in the failing rat heart-improved myocardial protection with acute ACE inhibition: Circulation, v. 106, p. I277-I283. Pritchard,KA, Jr., A W Ackerman, E R Gross, D W Stepp, Y Shi, J T Fontana, J E Baker, W C Sessa, 2001, Heat shock protein 90 mediates the balance of nitric oxide and superoxide anion from endothelial nitric-oxide synthase: J Biol.Chem., v. 276, p. 17621-17624. Pschyrembel, 2001, Klinisches Wörterbuch, Verlag Walter de Gruyter. 76 7. LITERATURVERZEICHNIS Radomski,MW, R M Palmer, S Moncada, 1987, Endogenous nitric oxide inhibits human platelet adhesion to vascular endothelium: Lancet, v. 2, p. 1057-1058. Raedler,C, W G Voelckel, V Wenzel, L Bahlmann, W Baumeier, C A Schmittinger, H Herff, A C Krismer, K H Lindner, K G Lurie, 2002, Vasopressor response in a porcine model of hypothermic cardiac arrest is improved with active compression-decompression cardiopulmonary resuscitation using the inspiratory impedance threshold valve: Anesth.Analg., v. 95, p. 1496502, table. Redondo,J, A M Manso, M E Pacheco, L Hernandez, M Salaices, J Marin, 2000, Hypothermic storage of coronary endothelial cells reduces nitric oxide synthase activity and expression: Cryobiology, v. 41, p. 292-300. Reid,IA, 1994, Role of nitric oxide in the regulation of renin and vasopressin secretion: Front Neuroendocrinol., v. 15, p. 351-383. Reiter,CD, X Wang, J E Tanus-Santos, N Hogg, R O Cannon, III, A N Schechter, M T Gladwin, 2002, Cell-free hemoglobin limits nitric oxide bioavailability in sickle-cell disease: Nat.Med, v. 8, p. 1383-1389. Robertson,GL, 1976, The regulation of vasopressin function in health and disease: Recent Prog.Horm.Res., v. 33, p. 333-385. Robinson,AG, J G Verbalis, 2003, Posterior Pituitary Gland, in PR Larsen, HM Kronenberg, S Melmed, and et al. (eds), Williams Textbook of Endocrinology: Philadelphia, Pennsylvania: Saunders, p. 281-289. Rosenzweig,EB, T J Starc, J M Chen, S Cullinane, D M Timchak, W M Gersony, D W Landry, M E Galantowicz, 1999, Intravenous arginine-vasopressin in children with vasodilatory shock after cardiac surgery: Circulation, v. 100, p. II182-II186. Rouleau,JL, M Packer, L Moye, J de Champlain, D Bichet, M Klein, J R Rouleau, B Sussex, J M Arnold, F Sestier, ., 1994, Prognostic value of neurohumoral activation in patients with an acute myocardial infarction: effect of captopril: J Am.Coll.Cardiol., v. 24, p. 583-591. Routledge,MN, F J Mirsky, D A Wink, L K Keefer, A Dipple, 1994, Nitrite-induced mutations in a forward mutation assay: influence of nitrite concentration and pH: Mutat.Res., v. 322, p. 341346. Rudichenko,VM, W H Beierwaltes, 1995, Arginine vasopressin-induced renal vasodilation mediated by nitric oxide: J Vasc.Res., v. 32, p. 100-105. Sai,Y, T Okamura, Y Amakata, N Toda, 1995, Comparison of responses of canine pulmonary artery and vein to angiotensin II, bradykinin and vasopressin: Eur.J Pharmacol., v. 282, p. 235241. Sakai,H, H Hara, M Yuasa, A G Tsai, S Takeoka, E Tsuchida, M Intaglietta, 2000, Molecular dimensions of Hb-based O(2) carriers determine constriction of resistance arteries and hypertension: Am J Physiol Heart Circ.Physiol, v. 279, p. H908-H915. Salvemini,D, T P Misko, J L Masferrer, K Seibert, M G Currie, P Needleman, 1993, Nitric oxide activates cyclooxygenase enzymes: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 90, p. 7240-7244. Sanborn,BM, K Dodge, M Monga, A Qian, W Wang, C Yue, 1998, Molecular mechanisms regulating the effects of oxytocin on myometrial intracellular calcium: Adv.Exp.Med Biol., v. 449, p. 277-286. Sanghi,P, B F Uretsky, E R Schwarz, 2005, Vasopressin antagonism: a future treatment option in heart failure: Eur.Heart J., v. 26, p. 538-543. 77 7. LITERATURVERZEICHNIS Sawa,Y, Y Shimazaki, K Kadoba, T Masai, H Fukuda, T Ohata, K Taniguchi, H Matsuda, 1996, Attenuation of cardiopulmonary bypass-derived inflammatory reactions reduces myocardial reperfusion injury in cardiac operations: J Thorac.Cardiovasc.Surg., v. 111, p. 29-35. Scharfstein,JS, J F Keaney, Jr., A Slivka, G N Welch, J A Vita, J S Stamler, J Loscalzo, 1994, In vivo transfer of nitric oxide between a plasma protein-bound reservoir and low molecular weight thiols: J Clin.Invest, v. 94, p. 1432-1439. Schmidt,HH, 1992, NO., CO and .OH. Endogenous soluble guanylyl cyclase-activating factors: FEBS Lett., v. 307, p. 102-107. Schorer,AE, C F Moldow, M E Rick, 1987, Interleukin 1 or endotoxin increases the release of von Willebrand factor from human endothelial cells: Br.J Haematol., v. 67, p. 193-197. Schrier,RW, W T Abraham, 1999, Hormones and haemodynamics in heart failure: New Engl J Med, v. 341, p. 577-585. Schumacher,G, J Hess, K Bühlmeyer, 2001, Klinische Kinderkardiologie, Diagnostik und Therapie der angeborenen Herzfehler, Springer Verlag Berlin. Schuman,EM, D V Madison, 1991, A requirement for the intercellular messenger nitric oxide in long-term potentiation: Science, v. 254, p. 1503-1506. Schwartz,J, I A Reid, 1983, Role of vasopressin in blood pressure regulation in conscious water-deprived dogs: Am.J Physiol, v. 244, p. R74-R77. Searles,CD, 2006, Transcriptional and posttranscriptional regulation of endothelial nitric oxide synthase expression: Am J Physiol Cell Physiol, v. 291, p. C803-C816. Seghaye,MC, 1996, Pathophysiologie der durch den extrakorporalen Kreislauf bedingten entzündlichen Reaktion im Kindesalter, Habilitationsschrift. Seghaye,MC, J Duchateau, J Bruniaux, S Demontoux, H Detruit, C Bosson, G Lecronier, E Mokhfi, A Serraf, C Planche, 1997, Endogenous nitric oxide production and atrial natriuretic peptide biological activity in infants undergoing cardiac operations: Crit Care Med., v. 25, p. 1063-1070. Seghaye,MC, J Duchateau, R G Grabitz, M L Faymonville, B J Messmer, K Buro-Rathsmann, G von Bernuth, 1993, Complement activation during cardiopulmonary bypass in infants and children. Relation to postoperative multiple system organ failure: J.Thorac.Cardiovasc.Surg., v. 106, p. 978-987. Seghaye,MC, J Duchateau, R G Grabitz, G Nitsch, C Marcus, B J Messmer, G von Bernuth, 1994, Complement, leukocytes, and leukocyte elastase in full-term neonates undergoing cardiac operation: J Thorac.Cardiovasc.Surg., v. 108, p. 29-36. Sellke,FW, J E Quillen, L A Brooks, D G Harrison, 1990, Endothelial modulation of the coronary vasculature in vessels perfused via mature collaterals: Circulation, v. 81, p. 1938-1947. Semenza,GL, 2004, O2-regulated gene expression: transcriptional control of cardiorespiratory physiology by HIF-1: J Appl.Physiol, v. 96, p. 1173-1177. Serradeil-Le Gal,C, G Villanova, M Boutin, J P Maffrand, G Le Fur, 1995, Effects of SR 49059, a non-peptide antagonist of vasopressin V1a receptors, on vasopressin-induced coronary vasoconstriction in conscious rabbits: Fundam.Clin.Pharmacol., v. 9, p. 17-24. Sessa,WC, K Pritchard, N Seyedi, J Wang, T H Hintze, 1994, Chronic exercise in dogs increases coronary vascular nitric oxide production and endothelial cell nitric oxide synthase gene expression: Circ.Res., v. 74, p. 349-353. 78 7. LITERATURVERZEICHNIS Sharshar,T, R Carlier, A Blanchard, A Feydy, F Gray, M Paillard, J C Raphael, P Gajdos, D Annane, 2002, Depletion of neurohypophyseal content of vasopressin in septic shock: Crit Care Med., v. 30, p. 497-500. Shimizu,K, M Hoshino, 1978, Application of vasopressin radioimmunoassay to clinical study: role of vasopressin in hypo- and hypernatremia and some other disorders of water metabolism: Contrib.Nephrol., v. 9, p. 42-60. Shukla,N, G D Angelini, R Ascione, S Talpahewa, R Capoun, J Y Jeremy, 2003, Nitric oxide donating aspirins: novel drugs for the treatment of saphenous vein graft failure: Ann.Thorac.Surg., v. 75, p. 1437-1442. Singel,DJ, J S Stamler, 2005, Chemical physiology of blood flow regulation by red blood cells: the role of nitric oxide and S-nitrosohemoglobin: Annu.Rev.Physiol, v. 67, p. 99-145. Singh,S, T W Evans, 1997, Nitric oxide, the biological mediator of the decade: fact or fiction?: Eur.Respir.J, v. 10, p. 699-707. Sitzmann,FC, 2002, Duale Reihe Pädiatrie, Thieme Verlag. Sklar,AH, R W Schrier, 1983, Central nervous system mediators of vasopressin release: Physiol Rev., v. 63, p. 1243-1280. Smedly,LA, M G Tonnesen, R A Sandhaus, C Haslett, L A Guthrie, R B Johnston, Jr., P M Henson, G S Worthen, 1986, Neutrophil-mediated injury to endothelial cells. Enhancement by endotoxin and essential role of neutrophil elastase: J Clin.Invest, v. 77, p. 1233-1243. Song,Y, J L Zweier, Y Xia, 2001, Determination of the enhancing action of HSP90 on neuronal nitric oxide synthase by EPR spectroscopy: Am J Physiol Cell Physiol, v. 281, p. C1819-C1824. Stadler,J, B G Bentz, B G Harbrecht, M Di Silvio, R D Curran, T R Billiar, R A Hoffman, R L Simmons, 1992, Tumor necrosis factor alpha inhibits hepatocyte mitochondrial respiration: Ann.Surg., v. 216, p. 539-546. Stalla,GK, 2007, Therapielexikon Endokrinologie und Stoffwechselkrankheiten, Springer Medizin Verlag Heidelberg. Stamler,JS, O Jaraki, J Osborne, D I Simon, J Keaney, J Vita, D Singel, C R Valeri, J Loscalzo, 1992, Nitric oxide circulates in mammalian plasma primarily as an S-nitroso adduct of serum albumin: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 89, p. 7674-7677. Stamler,JS, L Jia, J P Eu, T J McMahon, I T Demchenko, J Bonaventura, K Gernert, C A Piantadosi, 1997, Blood flow regulation by S-nitrosohemoglobin in the physiological oxygen gradient: Science, v. 276, p. 2034-2037. Steinberg,JB, D P Kapelanski, J D Olson, J M Weiler, 1993, Cytokine and complement levels in patients undergoing cardiopulmonary bypass: J Thorac.Cardiovasc.Surg., v. 106, p. 1008-1016. Stewart,JM, G A Zeballos, P K Woolf, H S Dweck, M H Gewitz, 1988, Variable arginine vasopressin levels in neonatal congestive heart failure: J Am Coll.Cardiol., v. 11, p. 645-650. Stiell,IG, P C Hebert, G A Wells, K L Vandemheen, A S Tang, L A Higginson, J F Dreyer, C Clement, E Battram, I Watpool, S Mason, T Klassen, B N Weitzman, 2001, Vasopressin versus epinephrine for inhospital cardiac arrest: a randomised controlled trial: Lancet, v. 358, p. 105109. Stoclet,JC, B Muller, R Andriantsitohaina, A Kleschyov, 1998, Overproduction of nitric oxide in pathophysiology of blood vessels: Biochemistry (Mosc.), v. 63, p. 826-832. Stuhlmeier,KM, 2000, Activation and regulation of Hsp32 and Hsp70: Eur.J Biochem., v. 267, p. 1161-1167. 79 7. LITERATURVERZEICHNIS Suzuki,Y, S Satoh, H Oyama, M Takayasu, M Shibuya, 1993, Regional differences in the vasodilator response to vasopressin in canine cerebral arteries in vivo: Stroke, v. 24, p. 1049-1053. Tagawa,T, T Imaizumi, T Endo, M Shiramoto, Y Hirooka, S Ando, A Takeshita, 1993, Vasodilatory effect of arginine vasopressin is mediated by nitric oxide in human forearm vessels: J Clin.Invest, v. 92, p. 1483-1490. Tahara,A, Y Tomura, K Wada, T Kusayama, J Tsukada, N Ishii, T Yatsu, W Uchida, A Tanaka, 1997, Effect of YM087, a potent nonpeptide vasopressin antagonist, on vasopressin-induced hyperplasia and hypertrophy of cultured vascular smooth-muscle cells: J Cardiovasc.Pharmacol., v. 30, p. 759-766. Takayasu,M, Y Kajita, Y Suzuki, M Shibuya, K Sugita, T Ishikawa, H Hidaka, 1993, Triphasic response of rat intracerebral arterioles to increasing concentrations of vasopressin in vitro: J Cereb.Blood Flow Metab, v. 13, p. 304-309. Tamaki,T, K Kiyomoto, H He, A Tomohiro, A Nishiyama, Y Aki, S Kimura, Y Abe, 1996, Vasodilation induced by vasopressin V2 receptor stimulation in afferent arterioles: Kidney Int., v. 49, p. 722-729. Tedder,TF, D A Steeber, A Chen, P Engel, 1995, The selectins: vascular adhesion molecules: FASEB J, v. 9, p. 866-873. Thibonnier,M, D M Conarty, J A Preston, C L Plesnicher, R A Dweik, S C Erzurum, 1999, Human vascular endothelial cells express oxytocin receptors: Endocrinology, v. 140, p. 1301-1309. Thibonnier,M, D M Conarty, J A Preston, P L Wilkins, L N Berti-Mattera, R Mattera, 1998, Molecular pharmacology of human vasopressin receptors: Adv.Exp.Med Biol., v. 449, p. 251-276. Thibonnier,M, J A Preston, N Dulin, P L Wilkins, L N Berti-Mattera, R Mattera, 1997, The human V3 pituitary vasopressin receptor: ligand binding profile and density-dependent signaling pathways: Endocrinology, v. 138, p. 4109-4122. Tonz,M, T Mihaljevic, L K von Segesser, J Fehr, E R Schmid, M I Turina, 1995, Acute lung injury during cardiopulmonary bypass. Are the neutrophils responsible?: Chest, v. 108, p. 15511556. Tsoukias,NM, A S Popel, 2002, Erythrocyte consumption of nitric oxide in presence and absence of plasma-based hemoglobin: Am J Physiol Heart Circ.Physiol, v. 282, p. H2265-H2277. Tsuneyoshi,I, H Yamada, Y Kakihana, M Nakamura, Y Nakano, W A Boyle, III, 2001, Hemodynamic and metabolic effects of low-dose vasopressin infusions in vasodilatory septic shock: Crit Care Med, v. 29, p. 487-493. TURNER,RA, J G PIERCE, V V du, 1951, The purification and the amino acid content of vasopressin preparations: J Biol.Chem., v. 191, p. 21-28. Udelson,JE, W B Smith, G H Hendrix, C A Painchaud, M Ghazzi, I Thomas, J K Ghali, P Selaru, F Chanoine, M L Pressler, M A Konstam, 2001, Acute hemodynamic effects of conivaptan, a dual V(1A) and V(2) vasopressin receptor antagonist, in patients with advanced heart failure: Circulation, v. 104, p. 2417-2423. Umino,T, E Kusano, S Muto, T Akimoto, S Yanagiba, S Ono, M Amemiya, Y Ando, S Homma, U Ikeda, K Shimada, Y Asano, 1999, AVP inhibits LPS- and IL-1beta-stimulated NO and cGMP via V1 receptor in cultured rat mesangial cells: Am.J Physiol, v. 276, p. F433-F441. Uno,H, T Arakawa, T Fukuda, H Yu, Y Fujiwara, K Higuchi, M Inoue, K Kobayashi, 1997, Nitric oxide stimulates prostaglandin synthesis in cultured rabbit gastric cells: Prostaglandins, v. 53, p. 153-162. 80 7. LITERATURVERZEICHNIS Utley,JR, 1990, Pathophysiology of cardiopulmonary bypass: current issues: J Card Surg., v. 5, p. 177-189. Vanhoutte,PM, Z S Katusic, J T Shepherd, 1984, Vasopressin induces endothelium-dependent relaxations of cerebral and coronary, but not of systemic arteries: J Hypertens.Suppl, v. 2, p. S421-S422. Vanin,AF, 1998, Dinitrosyl iron complexes and S-nitrosothiols are two possible forms for stabilization and transport of nitric oxide in biological systems: Biochemistry (Mosc.), v. 63, p. 782793. Vaughn,MW, L Kuo, J C Liao, 1998, Estimation of nitric oxide production and reaction rates in tissue by use of a mathematical model: Am J Physiol, v. 274, p. H2163-H2176. Verrier,ED, E N Morgan, 1998, Endothelial response to cardiopulmonary bypass surgery: Ann.Thorac.Surg., v. 66, p. S17-S19. Vittet,D, J M Launay, C Chevillard, 1989, Homologous regulation of human platelet vasopressin receptors does not occur in vivo: Am.J Physiol, v. 257, p. R1400-R1405. Voelckel,WG, K G Lurie, S McKnite, T Zielinski, P Lindstrom, C Peterson, V Wenzel, K H Lindner, 2001, Comparison of epinephrine with vasopressin on bone marrow blood flow in an animal model of hypovolemic shock and subsequent cardiac arrest: Crit Care Med, v. 29, p. 15871592. Voelckel,WG, K G Lurie, S McKnite, T Zielinski, P Lindstrom, C Peterson, V Wenzel, K H Lindner, D Benditt, 2002, Effects of epinephrine and vasopressin in a piglet model of prolonged ventricular fibrillation and cardiopulmonary resuscitation: Crit Care Med, v. 30, p. 957-962. Wada,K, A Tahara, Y Arai, M Aoki, Y Tomura, J Tsukada, T Yatsu, 2002, Effect of the vasopressin receptor antagonist conivaptan in rats with heart failure following myocardial infarction: Eur.J Pharmacol., v. 450, p. 169-177. Wakatsuki,T, Y Nakaya, I Inoue, 1992, Vasopressin modulates K(+)-channel activities of cultured smooth muscle cells from porcine coronary artery: Am.J Physiol, v. 263, p. H491-H496. Walker,BR, J Haynes, Jr., H L Wang, N F Voelkel, 1989, Vasopressin-induced pulmonary vasodilation in rats: Am.J Physiol, v. 257, p. H415-H422. Wang,BC, G Flora-Ginter, R J Leadley, Jr., K L Goetz, 1988, Ventricular receptors stimulate vasopressin release during hemorrhage: Am.J.Physiol, v. 254, p. R204-R211. Wang,JH, H P Redmond, R W Watson, C Condron, D Bouchier-Hayes, 1995, Induction of heat shock protein 72 prevents neutrophil-mediated human endothelial cell necrosis: Arch.Surg., v. 130, p. 1260-1265. Weichsel,A, 2005, Imbalance der vasoaktiven Mediatoren Endothelin-1 und Substanz P nach extrakorporalem Kreislauf bei Neugeborenen, Dissertationsschrift. Weiner,CP, I Lizasoain, S A Baylis, R G Knowles, I G Charles, S Moncada, 1994, Induction of calcium-dependent nitric oxide synthases by sex hormones: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 91, p. 5212-5216. Wenzel,V, K H Lindner, M A Baubin, W G Voelckel, 2000, Vasopressin decreases endogenous catecholamine plasma concentrations during cardiopulmonary resuscitation in pigs: Crit Care Med, v. 28, p. 1096-1100. Wenzel,V, K H Lindner, A C Krismer, E A Miller, W G Voelckel, W Lingnau, 1999, Repeated administration of vasopressin but not epinephrine maintains coronary perfusion pressure after early and late administration during prolonged cardiopulmonary resuscitation in pigs: Circulation, v. 99, p. 1379-1384. 81 7. LITERATURVERZEICHNIS Wernovsky,G, D Wypij, R A Jonas, J E Mayer, Jr., F L Hanley, P R Hickey, A Z Walsh, A C Chang, A R Castaneda, J W Newburger, ., 1995, Postoperative course and hemodynamic profile after the arterial switch operation in neonates and infants. A comparison of low-flow cardiopulmonary bypass and circulatory arrest: Circulation, v. 92, p. 2226-2235. Wessel,DL, I Adatia, T M Giglia, J E Thompson, T J Kulik, 1993, Use of inhaled nitric oxide and acetylcholine in the evaluation of pulmonary hypertension and endothelial function after cardiopulmonary bypass: Circulation, v. 88, p. 2128-2138. Wilson,MF, D J Brackett, 1983, Release of vasoactive hormones and circulatory changes in shock: Circ.Shock, v. 11, p. 225-234. Wilson,MF, D J Brackett, L B Hinshaw, P Tompkins, L T Archer, B A Benjamin, 1981, Vasopressin release during sepsis and septic shock in baboons and dogs: Surg.Gynecol.Obstet., v. 153, p. 869-872. Wink,DA, K S Kasprzak, C M Maragos, R K Elespuru, M Misra, T M Dunams, T A Cebula, W H Koch, A W Andrews, J S Allen, ., 1991, DNA deaminating ability and genotoxicity of nitric oxide and its progenitors: Science, v. 254, p. 1001-1003. Wolfrum,S, M Grimm, M Heidbreder, A Dendorfer, H A Katus, J K Liao, G Richardt, 2003, Acute reduction of myocardial infarct size by a hydroxymethyl glutaryl coenzyme A reductase inhibitor is mediated by endothelial nitric oxide synthase: J Cardiovasc.Pharmacol., v. 41, p. 474-480. Wood,J, J Garthwaite, 1994, Models of the diffusional spread of nitric oxide: implications for neural nitric oxide signalling and its pharmacological properties: Neuropharmacology, v. 33, p. 1235-1244. Wu,CC, H Ruetten, C Thiemermann, 1996, Comparison of the effects of aminoguanidine and N omega-nitro-L-arginine methyl ester on the multiple organ dysfunction caused by endotoxaemia in the rat: Eur.J Pharmacol., v. 300, p. 99-104. Xu,KY, D L Huso, T M Dawson, D S Bredt, L C Becker, 1999a, Nitric oxide synthase in cardiac sarcoplasmic reticulum: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 96, p. 657-662. Xu,L, J P Eu, G Meissner, J S Stamler, 1998, Activation of the cardiac calcium release channel (ryanodine receptor) by poly-S-nitrosylation: Science, v. 279, p. 234-237. Xu,Q, Y Hu, R Kleindienst, G Wick, 1997, Nitric oxide induces heat-shock protein 70 expression in vascular smooth muscle cells via activation of heat shock factor 1: J Clin.Invest, v. 100, p. 1089-1097. Xu,W, I G Charles, S Moncada, 2005, Nitric oxide: orchestrating hypoxia regulation through mitochondrial respiration and the endoplasmic reticulum stress response: Cell Res., v. 15, p. 63-65. Xu,Y, R L Hopfner, J R McNeill, V Gopalakrishnan, 1999b, Vasopressin accelerates protein synthesis in neonatal rat cardiomyocytes: Mol.Cell Biochem., v. 195, p. 183-190. Yamamoto,K, U Ikeda, K Okada, T Saito, K Shimada, 1997, Arginine vasopressin inhibits nitric oxide synthesis in cytokine-stimulated vascular smooth muscle cells: Hypertens.Res., v. 20, p. 209-216. Yatsu,T, T Kusayama, Y Tomura, Y Arai, M Aoki, A Tahara, K Wada, J Tsukada, 2002, Effect of conivaptan, a combined vasopressin V(1a) and V(2) receptor antagonist, on vasopressininduced cardiac and haemodynamic changes in anaesthetised dogs: Pharmacol.Res., v. 46, p. 375-381. Zenteno-Savin,T, I Sada-Ovalle, G Ceballos, R Rubio, 2000, Effects of arginine vasopressin in the heart are mediated by specific intravascular endothelial receptors: Eur.J Pharmacol., v. 410, p. 15-23. 82 7. LITERATURVERZEICHNIS Zerbe,RL, D P Henry, G L Robertson, 1983, Vasopressin response to orthostatic hypotension. Etiologic and clinical implications: Am.J.Med., v. 74, p. 265-271. Zhang,J, M Sato, E Duzic, S W Kubalak, S M Lanier, J G Webb, 1997, Adenylyl cyclase isoforms and vasopressin enhancement of agonist-stimulated cAMP in vascular smooth muscle cells: Am.J Physiol, v. 273, p. H971-H980. Zhang,L, S Kumar, A Kaminski, C Kasch, C Sponholz, C Stamm, Y Ladilov, G Steinhoff, 2006, Importance of endothelial nitric oxide synthase for the hypothermic protection of lungs against ischemia-reperfusion injury: J Thorac.Cardiovasc.Surg., v. 131, p. 969-974. Zheng,JS, A Christie, M B De Young, M N Levy, A Scarpa, 1992, Synergism between cAMP and ATP in signal transduction in cardiac myocytes: Am.J Physiol, v. 262, p. C128-C135. 83 8. ANHANG 8. Anhang Anhang Ⅰ: Abbildungsverzeichnis Abb. 1.1 Transposition der großen Gefäße mit assoziiertem VSD Abb. 1.2 Korrekturoperation der TGA Abb. 1.3 Die systemische entzündliche Reaktion Abb. 4.1 Verlauf der Plasmakonzentration von Stickstoffmonoxid (NO) Abb. 4.2 Verlauf der Plasmakonzentration von Vasopressin (AVP) Anhang Ⅱ: Tabellenverzeichnis Tab. 1.1 Vasopressinrezeptoren Tab. 3.1 Patientendaten Tab. 3.2 Präoperative Daten Tab. 3.3 Medikamente Tab. 3.4 Technische Daten / HLM-Daten Tab. 3.5 Zeitpunkte der Entnahme der Blutproben Tab. 4.1 Daten des extrakorporalen Kreislaufs Tab. 4.2 Postoperative Klinik, Blutwerte und Therapie 84 8. ANHANG Anhang Ⅲ: Diagnose und Operation der Patienten Pat.nr. Diagnose Durchgeführte Operation 1 D-TGA, ASD II, PDA Arterielle Switch-OP, Verschluss des Foramen ovale und Durchtrennung des Ductus arteriosus 2 Kritische valvuläre Aortenklappenstenose Offene Kommissurotomie der AK 3 Dextrokardie, hypoplastische AK, ISTA, AVSD, Common Atrium, PDA Norwood-(1-)OP 4 Fallot-Tetralogie, rechter Aortenbogen, PDA Transanuläre Erweiterung des re.-ventr. Ausflusstraktes (Eigenperikardpatch), Herstellen einer Verbindung zw. Truncus brachiocephalicus und linker PA 5 TAPVC (suprakardialer Typ), ASD Korrektur der TAPVC, Verschluss des ASD, Ligatur des Ligamentum Botalli und der Vertikalvene 6 TAPVC (suprakardialer Typ), hypoplastisches Linksherzsyndrom Norwood-(1-)OP, Herstellen einer Kontinuität zw. Lungenvenen und li. Vorhof 7 Koronarfistel, PDA Verschluss des Ductus arteriosus und der Fistel an der Mündung zum rechten Vorhof 8 L-TGA, hypoplastischer RV und distaler Aortenbogen, VSD Atrioseptektomie, Damus-Kay-Stansel-OP mit einem 4mm aortopulm. Shunt 9 L-TGA, hypoplastischer RV und Aortenbogen, ISTA, VSD, ASD II Norwood-(1-)OP mit Anlage eines 3,5mm Gore-Tex-Shuntes zw. dem rechten Truncus brachiocephalicus und der re. Pulmonalarterie, Erweiterung des Aortenbogens und der deszendierenden Aorta, Atrioseptostomie, prophylaktisches Offenbelassen des Sternums 10 Pulmonalstenose (valvulär), rechter Aortenbogen, minimale AI, VSD, PFO Verschluss des VSD, Kommissurotomie der PK, Erweiterung des Ausflusstrakts, Offenbelassen des PFO, Offenbelassen des Sternums 11 Mitralklappenstenose, PDA Resektion Mitralklappenapparat, Implantation einer St.-Jude-Medical-Prothese, Erweiterung LA und RA, Fenestrierung des interatrialen Septums 12 TAPVC (gemischter Typ), VSD, PDA Totalkorrektur, Verschluss des ASD und des Ductus arteriosus 13 D-TGA Arterielle Switch-OP, Verschluss des PFO, Durchtrennung des PDA 14 Truncus arteriosus communis Typ II, PFO Truncus-OP, Verschluss des VSD, Rekonstruktion des re.-ventrikulären Ausflusstraktes 85 8. ANHANG 15 ISTA, hypoplastischer Aortenbogen, Subaortenstenose, VSD, PDA, PFO Modifizierte Konno-OP (Aortoventrikuloplastik) mit transventr. Resektion des Infundibulumseptums, Verschluss des VSD und des PFO 16 Double outlet right ventricle mit TGA und hypoplastischem LV, Pulmonalstenose, VSD Durchtrennung des Hauptstammes der Pulmonalarterie, Anlage eines Shunts zwischen Truncus brachiocephalicus und re. PA, Atrioseptostomie 17 TAPVC (suprakardialer Typ, obstruktiv), hypoplastischer distaler Aortenbogen, ISTA, ASD II, PDA Korrektur der TAPVC unter Belassen eines ASD von etwa 3mm als Überlauf, Resektion der Aortenisthmusstenose und erweiterte End-zu-End-Anastomosierung, Durchtrennung des PDA 18 TAPVC (infrakardialer Typ), myxomatöse Mitralklappe, ASD II Korrektur der TAPVC, Verschluss des ASD 19 Kritische valvuläre Aortenklappenstenose , hypoplastischer LV, PFO Kommissurotomie der AK und Shaving des anterioren Aortenklappensegels 20 D-TGA, PFO, PDA Arterielle Switch-OP, Verschluss des PFO, Durchtrennung des Ductus arteriosus 21 D-TGA, hypoplastischer Aortenbogen, ISTA, VSD, PFO, PDA Arterielle Switch-OP, Rekonstruktion des Aortenbogens, Verschluss des VSD und des PFO 22 D-TGA, PFO, PDA Arterielle Switch-OP, Verschluss des Foramen ovale, Durchtrennung des Ductus arteriosus 23 Atypischer Ursprung der li. PA aus dem Scheitel des li. Aortenbogens ohne Verbindung zum Pulmonalarterienstamm, li. Aortenbogen mit re. deszendierender Aorta, Rudimentärer kaudaler re. Aortenbogen mit Anschluss an die re. A. subclavia, PFO, PDA Durchtrennung der li. PA vom Aortenbogen, Anastomosierung in den Hauptstamm der Pulmonalarterie, Durchtrennung des rechtsseitigen Ductus arteriosus 24 D-TGA, VSD, PDA Arterielle Switch-OP, Verschluss des VSD und des ASD, Durchtrennung des PDA 25 TAPVC (suprakardialer Typ, obstruktiv), ASD II, PDA Korrektur der TAPVC, Verschluss des ASD, Durchtrennung des PDA 26 D-TGA, ASD, PDA Arterielle Switch-OP, Verschluss des ASD, Ductusligatur, Laparatomie bei abd. Blutung unklarer Ursache 27 Pulmonalatresie, Truncus bicaroticus, A. lusoria re., VSD, PDA A. pulmonalis Graft, Verschluss des VSD AI, Aortenklappeninsuffizienz; AK, Aortenklappe; ASD (II), Vorhofseptumdefekt (Sekundumtyp); AVSD, kompletter atrioventrikulärer Septumdefekt; d, dextro; ISTA, Aortenisthmusstenose; l, laevo; LA, linker Vorhof; MI, Mitralklappeninsuffizienz; PA, Pulmonalarterie; PDA, persistierender Ductus arteriosus Botalli; PFO, persistierendes Foramen ovale; PK, Pulmonalklappe; RA, rechter Vorhof; RV, rechter Ventrikel; TAPVC, Totale Lungenvenenfehleinmündung; TGA, Transposition der großen Arterien; VSD, Ventrikelseptumdefekt. 86 8. ANHANG Anhang Ⅳ: Prä- und intraoperative Komplikationen Pat.nr. 1 Präoperative Komplikationen Intraoperative Komplikationen Keine Keine 2 Keine Keine 3 Heterotaxiesyndrom mit Asplenie (Situs ambiguus mit doppelter Rechtsseitigkeit) Keine 4 Keine Keine 5 Keine Keine 6 Keine Bei Weaning HLM mehrfach profunde Untersättigung, trotz guten Flusses über PA Anhalt für deutliche Widerstandserhöhung, hochdosierte NO-Therapie, kein befriedigendes Ergebnis, nach mehrfachen Reduktionsversuchen HLM und Anwendung aller adjuvanten Maßnahmen Therapieeinstellung, mutmaßlich obstruktive Situation im Bereich der Lungenvenen -> NichtKorrigierbarkeit des Vitiums -> Exitus letalis intraoperativ 7 Keine Keine 8 Keine Nach Abgehen von HLM trotz außreichender Kreislaufverhältnisse sehr niedrige SaO2 (5060%) -> 3,5mm Shunt ersetzt durch 4mm Shunt > SaO2: 80% 9 Keine Keine 10 Keine Lunge bds. morph. verändert, schwer zu beatmen, blutiges Trachealsekret beim Versuch den Thorax zu schließen, EKG-Veränderungen am ehesten durch Druck der großen ContegraProthese auf li. Koronararterie, erneut HLM, Teilresektion der Prothese -> keine EKG-Veränderungen mehr, Offenbelassen des Thorax, SaO2: 75-80% 11 Keine Keine 12 Keine Keine 13 Keine 14 Keine Schlechter venöser Rückfluss trotz mehrfacher Positionierung der Kanülen Plötzliche ST-Hebung bei Inspektion der Koronarien -> Heparingabe, rasch HLM, relativ tiefe Hypothermie 15 Nierenbeckenstenose links Keine 16 Keine Bei Weaning HLM niedrige SaO2 (50-65%), Offenbelassen des Thorax, Anlage eines TenckhoffKatheters 87 8. ANHANG 17 Keine Re. Oberlappen induriert bei erheblicher Oxygenierungsst., Abgang über eine art.-ven. ECMO 18 Keine Keine 19 Keine Keine 20 Keine Keine 21 Nach HK längere anurische Phase, Sepsis (ohne Erregernachweis, Hämoph. influenza im Trachealsekret) Keine 22 Syndaktylien 2. und 3. Zehe bds. Keine 23 Di George Syndrom (diskrete faziale Dysmorphien), während HK Apnoe -> Intubation Laktatanstieg bis 13,8 mmol/l (ohne erkennbare Ursache) 24 Keine Keine 25 Keine Anurische Phase (Sistieren bei Erlangen der Normothermie) 26 Keine Abd. Blutung unklarer Ursache -> Laparatomie, länger anhaltende anurische Phase -> Tenckhoffkatheter -> akzidentielle Verletzung der Harnblase 27 Staph. aureus in Blutkultur, erhöhte Entzündungsparameter Keine ECMO, Extrakorporale Membranoxygenierung; EKG, Elektrokardiogramm; HK, Herzkatheteruntersuchung; HLM, Herz-Lungen-Maschine; NO, Stickstoffmonoxid; PA, Pulmonalarterie; SaO2, arterielle Sauerstoffsättigung. 88 8. ANHANG Anhang Ⅴ: Postoperative Komplikationen Pat.nr. 1 Komplikationen auf der Intensivstation Hypertriglyceridämie Komplikationen auf der Normalstation Inkompl.RSB, vereinzelt SVES und VES Re-OP 0 Exitus letalis 0 2 Keine Deutlicher Restgradient über AK -> HK mit Ballondil. Thrombose re. A iliaca ext. und A. fem., Leistenhernie (komplikationslose OP), Ernährungsprobl. (schwallartiges Erbrechen), Trinkschwäche 0 0 3 Sepsis (Klebsiella), kardiopulm. Verschlechterung, akutes Nierenversagen, Pleuraergüsse, massive Anasarka, ausgeprägte AV-Insuffizienz, prolongierter Opiatentzug Keine weiteren 0 0 4 Akutes Nierenversagen Pneumonie (Klebsiella pneumoniae), Totalatelektase li. RSB, Tachypnoe, Gallensteine, Verkalkungen in Herz und Niere 0 0 5 Pulmonale Hypertonie, CLS, passagere Niereninsuffizienz, Pneumonie (Klebsiella pneumoniae), Oberlappenatelektase re., EAT Trinkschwäche, Tachydyspnoe, Dekubitus am Hinterkopf, Vorhofrhythmus im EKG, Thrombozytose 0 0 6 Entfällt Entfällt 0 Intraop. 7 Keine Keine 0 0 8 Vereinzelte Krisen mit pulm. Hypertonie, Oberlappenatelektase re. mit transient erhöhtem O2Bedarf Deutliche Repolarisationsst. 0 0 9 Mildes CLS Rückverlegung auf Intensiv wegen Sepsis (ohne Erregernachw.), vereinzelt blockierte SVES, sehr vereinzelt VES, Bauchkrämpfe und postprandiales Erbrechen, am ehesten durch Minderversorgung der mesent. Gefäße bei erhöhtem Durchfluss über dem aortopulm. Shunt und niedrigem Fluss in der Bauchaorta, EKG: Lihypertrophiezeichen 0 0 89 8. ANHANG 10 CLS mit Anarsarka und Aszites, transientes prärenales Nierenversagen, Asystolie bei Hyperkaliämie (Abknicken eines ZVK-Schenkels), erfolgreiche Reanimation, Chyloaszites und Chylothorax, fokal tonischer Krampfanfall re. Arm Keine weiteren 0 0 11 Intermitt. pulm. Hypertonie, CLS, Nierenversagen, Sepsis (Enterobacter cloacae) mit ausgeprägtem Verbrauch an Erythroz., Thromboz. und Gerinnungsfaktoren und diff. kutanen Einblutungen, erfolgloser Versuch einer CVVH, mehrfach VT, erneuter Sepsisschub Entfällt Erfolgloser Sternumverschluss 26 Tage postop. 12 Keine Vereinzelt monomorphe VES 0 0 13 Passagere Niereninsuff., CLS, therapiebed. SVES, Thrombose re. Bein bei ven. Zugang V. fem., V.a.Sepsis (Staph. warneri an ZVK-Spitze), Gastroenteritis, Enterobactericeae in der Muttermilch, eitrige Konjunktivits, Hepatomegalie Musk. Hypotonie, eingeschr. Trinkverhalten, intermittierender O2Bedarf 0 0 14 Progrediente art. Hypotonie, zunehmende Oligurie, CLS, phasenweise art. Hypertonie, nosokomiale Pneumonie re. Oberfeld, Staph. aureus an der Spitze der mediastinalen Drainage Bedarfstachykardie, vorübergehender O2Bedarf 0 0 15 Keine RSB, zahlreiche SVES und VES, AV-Block Ⅰ°, Nierenbeckenstenose li. mit Hydronephrose Grad Ⅱ-Ⅲ (bereits präop. bekannt) 0 0 16 Niedrige SaO2, Tachypnoe, Hepatomegalie Sehr variable SaO2, progressiv ansteigender O2-Bed., Echokardiographie: Einengung des Shunts am pulmonalen Ende -> HK: Lungengefäßbett schlecht entwickelt, danach wieder auf Intensivstation zur O2Therapie / pulmonale Vasodilatation, letztlich auch ohne O2 SaO2: 80-85%, SVES 0 0 90 8. ANHANG 17 Wechsel auf ven.-ven. ECMO, Anurie, Ausbau der ECMO, persist. Atelektase re. Oberlappen, V.a Sepsis, HMV subnormal, MOV mit Leber- und Lungenversagen, terminales MOV bei lowcardiac-output und Hyoxie mit Anurie, Leberversagen und DIC, Exitus letalis im hypoxischen Myokardversagen. Post mortem: langstr. Stenose der Ober- und Mittellappenvenen re., Lungengefäßerkrankung Heath and Edwards Ⅲ mit Beteiligung der Venen Entfällt 0 18 Tage postop. 18 Chylothorax li, Herzrhythmusst. (ektope atriale Erregungen, ES, Vorhoftachykardie, AV-Block Ⅱ°), supraventriculäre ReentryTachykardie, bei enteralem Ernährungsaufbau: Diarrhoe, Bauchschmerzen, Erbrechen, Bradykardie Herzrhythmusst.: SVES, RSB, wiederholte Tachykkardie (Reentry-Phänomen, bzw. ektoper fokaler Rhythmus), Bradykardie, einmalige Rückverlegung auf Intensiv nötig 0 0 19 Anurie, therapierefrakt. lowcardiac-output-syndrome -> ECMO, intermit. AV-Block Ⅰ°, Chylothorax, chylöse Aszites, akutes Nierenversagen, fokaler Krampfanfall li., Sepsis (Clostridium perfr. im Stuhl) mit Thrombozytopenie, HK: kombiniertes Mitralvitium, erneute ECMO, Lungenblutung, Bronchitis fibroplastica. Post mortem: Lungengefäßerkrankung Heath and Edwards Ⅳ Entfällt 6 Tage postop. PFO- und ASDVerschluss, 41 Tage postop. MKE 57 Tage postop. 20 Nach Extubation mehrere ApnoePhasen mit Desaturation, einmalig orale Automatismen und klonische Zuckungen an Extremitäten, Pleuraergüsse bds. bis zu 1cm Inkompl. RSB 0 0 21 Chylothorax, Sepsis (Acinetobakter baumannii), Thrombose der V. jugularis interna rechts und V. anonyma (erfolgloser Lyseversuch) Keine weiteren 0 0 22 Keine Vereinzelt VES, multiple SVES, teilweise Bigeminus-, Trigeminus- und Tachykardiephasen 0 0 91 8. ANHANG 23 Intraventr.Hämorrhargie Ⅱ°, akutes Nierenversagen, ReIntubation 36h nach Extubation nötig (hochgradiger Stridor, resp. Insuff.), HK: Einengung li. PA Trinkschwäche, schleppende Gewichtszunahme 15 Tage postop. Resektion PAStenose 0 24 Teilatelektase re. Oberfeld, Enterobacter aerogenes im Trachealsekret, Postkardiotomiesyndrom, SVT (mit Adenosin terminiert) ausgedehnter Perikarderguss (V.a. Teilorganisation, am ehesten Fremdkörperreaktion), Inkompl. RSB 23 Tage postop. Peri-/Epikarddekortikation 0 25 Thrombozythämie, transitorische Koagulopathie, passagere Niereninsuff., CLS, Chyloaszites, Anämie, Thrombose der V. anonyma (Rekanalisierung unter Heparin-Gabe), wechselnde Atelektasenbildung unter Beatmung, Trinkschwäche Keine weiteren 0 0 26 V.a. Sepsis (kein Erregernachweis), Herzrhythmusst. (ektoper Vorhofrhythmus, SVES, Tachykardie, Bigemini), ausgeprägtes Entzugssyndrom bei Langzeitsedierung und Analgesie V.a. Durchgangssyndrom (Tachykardie, Tachypnoe, erhöhte Temp., Agitiertheit) -> zweimalige Rückverlegung auf Intensiv nötig 0 0 27 Zunehmende Oligurie, Aszites, pulmonale Hypertonie mit hypertens. Krisen, SVES, kurze SVT (Digoxingabe) Keine weiteren 0 0 AK, Aortenklappe; ASD, Vorhofseptumdefekt; AV, atrioventrikulär; CLS, capillary leak syndrome; CVVH, kontinuierliche veno-venöse Hämofiltration; DIC, disseminierte intravasale Gerinnung; EAT, ektope atriale Tachykardie; EKG, Elektrokardiogramm; ES, Extrasystole; HK, Herzkatheteruntersuchung; HMV, Herzminutenvolumen; MKE, Mitralklappenersatz; MOV, Multiorganversagen; PA, Pulmonalarterie; PFO, persistierendes Foramen ovale; RSB, Rechtsschenkelblock; SaO2, arterielle Sauerstoffsättigung; SVES, supraventrikuläre Extrasystole; SVT, supraventrikuläre Tachykardie; VES, ventrikuläre Extrasystole; VT, ventrikuläre Tachykardie; ZVK, zentraler Venenkatheter. 92 Danksagung An erster Stelle danke ich Frau Prof. Dr.med. M.-C. Seghaye sehr herzlich für die Überlassung des Themas dieser Dissertation sowie für ihre wissenschaftliche Betreuung und Beratung. Bei Frau Dr. E. Terrada bedanke ich mich für die Durchführung der Laborbestimmungen. Mein Dank gilt auch Herrn Univ.-Prof. Dr.med. J. Vázquez-Jiménez (Leiter der Kinderherzchirurgie), Frau OÄ Dr.med. B. Buding (Klinik für Anästhesiologie) sowie den Mitarbeitern der Kardiotechnik. Weiterhin möchte ich mich bei allen Ärztinnen und Ärzten sowie dem Pflegepersonal der Klinik für Kinderkardiologie, der Kinderherzchirurgie, der Klinik für Anästhesiologie sowie der kinderkardiologischen Intensivstation für die gute Zusammenarbeit bedanken. Bei Eva Fenske, Sarah Corzilius und Sabine Jörissen bedanke ich mich für die sehr gute Zusammenarbeit während des experimentellen Abschnittes dieser Arbeit. Ganz besonders danke ich meiner Familie und meinen Freunden für ihre Geduld, Unterstützung und Motivation. Erklärung zur Datenaufbewahrung Hiermit erkläre ich, dass die dieser Dissertation zugrunde liegenden Originaldaten bei meiner Betreuerin, Frau Professor Dr.med. Marie-Christine Seghaye, CHPLT, Verviers (B) hinterlegt sind. LEBENSLAUF Name Geburtsdatum Geburtsort Staatsangehörigkeit Familienstand Juli 1990 - Juni1994 Juli 1994 – Juni 2002 Jan. 2000 Juni 2002 Juli – Sept. 2002 Seit Okt. 2002 Sept. 2004 Nov. 2009 Feb. – März 2005 Aug. – Sept. 2005 Feb. – März 2006 März 2006 Aug. – Sept. 2006 Feb. – Juli 2008 Juli – Dez. 2008 Dez. 2008 – April 2009 PERSÖNLICHE DATEN Verena Marcinkowski, geb. Seebach 21.06.1984 Siegburg deutsch verheiratet, eine Tochter SCHULAUSBILDUNG Gemeinschaftsgrundschule Hanftal Städtisches Gymnasium Hennef Überspringen der Jahrgangstufen 10/II und 11/I Allgemeine Hochschulreife (Abitur, Note: 1,4) HOCHSCHULAUSBILDUNG Krankenpflegedienst im Krankenhaus Siegburg GmbH (das heutige Klinikum Siegburg RheinSieg GmbH) Studium der Humanmedizin an der RheinischWestfälischen Technischen Hochschule (RWTH) Aachen Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung, Note: 1,66 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung, Note: 2,00 FAMULATUREN Kinder- und Jugendmedizin in der Asklepios Kinderklinik Sankt Augustin Innere Medizin im Luisenhospital Aachen Gynäkologie und Geburtshilfe im Universitätsklinikum Aachen Radiologie im Universitätsklinikum Aachen Pädiatrie in der Gemeinschaftspraxis für Kinderund Jugendmedizin Zimmermann/Haas in Asbach (Westerwald) PRAKTISCHES JAHR Chirurgie im Luisenhospital Aachen, als 2/3-PJ Innere Medizin im Luisenhospital Aachen, als 2/3-PJ Wahlfach Kinder- und Jugendmedizin im Universitätsklinikum Aachen, als Vollzeit-PJ PROMOTION Okt. 2005 – Sept. 2006 Okt. 2006 – Sept. 2007 Okt. 2007 – Juli 2009 Dez. 2009 Klinisch-experimentelle Arbeit in der Klinik für Kinderkardiologie des Universitätsklinikums Aachen, Betreuerin: Frau Prof. Dr.med. M.-C. Seghaye, Themenbereich: „Pathophysiologie der durch den extrakorporalen Kreislauf bedingten entzündlichen Reaktion im Kindesalter“ Mitarbeit in einem Team aus vier Doktoranden (Aufgaben: Aufklärung der Eltern über unsere Studie, Abnahme und Verarbeitung von Blutproben vor, während und nach Kinderherzoperationen unter Einsatz der Herz-Lungen-Maschine, Dokumentieren klinischer Patientendaten perioperativ) Mediatorenbestimmung (kolorimetrisches Assay bzw. ELISA), Akten- und Literaturrecherche, Datenauswertung / statistische Analyse mittels SPSS Fertigstellen der Dissertationsschrift: „Störung der Balance zwischen vasodilatativen und vasokonstriktiven Mediatoren während des extrakorporalen Kreislaufs bei Neugeborenen“ Mündliche Prüfung (Berichter: Frau Prof. Dr.med. M.C. Seghaye, Univ.-prof. Dr.med. G. von Bernuth) Aachen, 02.01.2010 Verena Marcinkowski
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