Université Paris 7 - Denis Diderot UFR de Biochimie UFR de Biologie et Sciences de la Nature UFR d'Informatique MASTER « SCIENCES ET APPLICATIONS » MENTION BIOLOGIE - INFORMATIQUE M2 - 2ème Année - Année 2008/2009 Fiche de proposition de stage NOM : COGNET Prénom : Jean Adresse Professionnelle : HDR : UMR 7033 BioMoCeTi CNRS UPMC GENOPOLE Campus 1 5 rue Henri Desbruères 91030 EVRY cedex oui Ecole doctorale de rattachement : Inter///Bio ED 387 Appartenance Unité, nom et code: UMR 7033 BioMoCeTi CNRS UPMC Tel: 01 69 87 43 53 Fax: 01 69 87 43 60 Courriel: [email protected] Spécialité du stage : Bioinformatique, Génome et Transcriptome (BGT) Structure et dynamique des systèmes macromoléculaires (SDSM) Informatique et Modélisation en Biologie Intégrative (IMI) (ex Ingénierie Logicielle en Biologie (ILB)) Titre du stage: Développement d’une nouvelle approche de modélisation moléculaire Ce sujet constitue-t-il un premier pas vers un travail de thèse : Oui Description du sujet: L’objectif général de la modélisation moléculaire est de se doter des outils nécessaires pour déformer et calculer les conformations des molécules. Jusqu’à présent la plupart des programmes de modélisation des biomolécules s’appuient sur des espaces de conformation cartésiens (xi, yi, zi) ou des espaces de coordonnées internes (angles de torsion). Pourtant la représentation qui s’est imposée en pratique pour les biologistes est la visualisation des protéines et des acides nucléiques sous forme de rubans. Elle reflète naturellement la topologie du squelette peptidique (protéines) ou sucre-phosphate (acides nucléiques), et donc l’architecture des liaisons les plus fortes (covalentes). Les développements les plus récents en modélisation moléculaire : « gros grains », calculs sur réseau, analyses statistiques de la PDB, …etc…, ainsi que nos propres résultats, démontrent et quantifient effectivement l’importance centrale du squelette macromoléculaire. Nous développons au laboratoire une approche de modélisation moléculaire des macromolécules biologiques à la fois d’un point de vue théorique et informatique (ce stage), en même temps que des applications pour la biologie (voir l’autre stage proposéa). Cette nouvelle approche est appelée BCE pour « Biopolymer Chain Elasticity ». Elle assimile le squelette de la chaîne polymérique de l'ADN ou de l’ARN à un fil flexible déformable au moyen de la théorie de l’élasticité.1-4 Elle montre en particulier que le squelette d’oligonucléotides très divers a des propriétés très structurantes à une échelle intermédiaire (« mésoscopique ») pour les conformations de molécules en épingles à cheveux. Elle est la première méthode ab initio qui rend compte de la déformation globale de structures biomoléculaires complexes tout en conservant une description à l’échelle atomique.2-3 Plus récemment, nous avons montré qu’elle permettait de prédire les conformations tridimensionnelles complètes de tri-boucles d’ADN en épingles à cheveux à l’échelle atomique.b Les structures en épingles à cheveux sont les motifs structuraux les plus importants dans l’ADN et l’ARN (et protéines) après les motifs en hélice aussi bien sur le plan de la structure que de la reconnaissance. Les résultats évoqués ci-dessus indiquent que la description moléculaire en termes d’un fil mathématique (courbe 1D dans un espace 3D) est particulièrement pertinente pour les macromolécules biologiques. Avec BCE, il est ainsi possible de modéliser de nouvelles classes de déformation des macromolécules d’acides nucléiques difficilement accessibles jusqu’à maintenant. Le but de ce projet est de développer une approche et un programme pour opérer ces nouvelles déformations tout en respectant les spécificités des acides nucléiques. Dans un premier temps, il s’agit donc d’une approche géométrique assez générale utilisant BCE et comportant des paramètres physiques ou géométriques. Puis, nous étudierons les déformations réellement permises en tenant compte des contraintes de liaisons hydrogène ou des contraintes stériques. Nous déterminerons ainsi les paramètres pertinents en confrontant les déformations possibles avec celles qui sont observées expérimentalement dans la PDB. Une première application des résultats attendus sera de générer des conformations initiales déformables indispensables à la résolution automatique de structures par RMN ou par cristallographie. Profil souhaité : Étudiant(e) intéressé(e) à la fois par le développement, la programmation, les mathématiques et les structures moléculaires à l’échelle atomique et mésoscopique. Quelques publications récentes du groupe BioInformatique Structurale : 1. Thèses de Doctorat : Pakleza (2002) & Santini (2005) 2. C. Pakleza, and J. A. H. Cognet (2003) Nucleic Acids Research, 31, 1075-1085. 3. G. P. H. Santini, C. Pakleza, and J. A. H. Cognet (2003) Nucleic Acids Research, 31, 1086-1096. 4. M. Lamoureux, et al. (2006) Spectrochim. Acta part A, 84-94. 5. G. P. H. Santini, et al. (2007) J. Phys. Chem. B, 111, 31, 9400-9409. a b Proposition de stage de M2 : Prédiction des structures 3D d’ADN pour la biologie soumis pour publication
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