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MYELOFIBROSES
EXPLORATIONS ET THERAPEUTIQUES
MEDICALES
Cours DES avril 2015
LE DIAGNOSTIC
• MFP
• MF post TE/PV
• Préfibrose ?
• Diagnostic différentiel : autres causes de MF
Cours DES avril 2015
MALADIE DES SYNONYMES
leucémie ostéosclérotique
anémie leucoérythroblastique
splénomégalie chronique avec anémie et myélémie
splénomégalie avec sclérose de la moelle osseuse
métaplasie érythromyéloïde hépatosplénique avec myélofibrose
maladie érythroblastique de l'adulte
anémie splénique myéloïde (Vaquez et Aubertin, 1904)
érythroblastose chronique de l'adulte
anémie splénique érythromyéloide
anémie avec myélémie et splénomégalie leuco-érythroblastose
splénomégalie myéloïde chronique de Chevallier
myélose aleucémique mégacaryocytaire
panmyélose splénomégalique chronique de Bénard
splénomégalie myéloïde avec myélocythémie de Rathery
splénomégalie érythroblastique ou érythromyéloïde
splénomégalie myéloïde mégacaryocytaire de Favre, Croizat et Guichard
myélofibrose chronique idiopathique
myélofibrose primitive
Cours DES avril 2015
EPIDEMIOLOGIE
• MFP (parmi SMP phi nég)
= Agés  âge médian au diagnostic : 65 ans
(mais 20 % < 55 ans dont 1/2 < 45 ans)
+ Rare  incidence : 4 à 7/106/an
+ Grave  médiane de survie : 5 à 6 ans
• MF post TE/PV ? ≈ 10% à 15 ans
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MFP : PARTICULARITES
PARMI les SMP
• Myélofibrose  cytopénies
 BOM
• Hématopoïèse extramédullaire  splénomégalie ++
• Hyperproduction de cytokines  signes généraux
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Circonstances de découverte
…souvent fortuite
• Anémie
• Splénomégalie
± douleurs, compression
• Anomalies de l’hémogramme
• manifestations + rares: signes généraux (amaigrissement, sueurs, t°), crises de goutte , thrombose ,
douleurs osseuses, syndrome hémorragique…
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CLINIQUE
• Splénomégalie ≈ constante ± symptômes liés (douleurs,
compression)
• Hépatomégalie ≈ 1/2 ; pas ADP
• Signes généraux :
 « constitutionnels (B) » ( amaigrissement, sueurs, Ht°)
 autres ( prurit, asthénie…)
• Manifestations + rares
- crises de goutte
- douleurs osseuses
- thromboses
- syndrome hémorragique
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BIOLOGIE: l’hémogramme
 anomalies quantitatives et qualitatives des 3 lignées
• Rouge  anémie (3/4)
 dacryocytes (déformation des GR)
 érythroblastes
• Blanche  hyperleucocytose modérée (10 à 25.109/l)
 myélémie  blastes (peu)
 monocytes normaux
• Plaquettes  taux ↑↓ ( N 1/2,  1/4 ,  1/4 )
 anomalies
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Hématie en larme = dacryocyte
BIOLOGIE : autres
• LDH 
• Myélogramme : échec ou pauvre
• Biopsie médullaire : indispensable
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MFP : histologie médullaire
constante : anomalies MGK + néo-angiogenèse
+ MF dans la MFP classique
Grade
Description de la fibrose
Quantification
Tissu hématopoïétique
0
fibres éparses dans toutes les
directions sans chevauchement ni
croisement
< 2 x limite
normale
supérieure (N)
hyperplasie myéloïde globale
(densité 5/5)
mégacaryocytes dystrophiques,
néovaisseaux, sinus dilatés
I
Densification du réseau de
réticuline avec renforcement
périvasculaire, assez nombreuses
intersections
2-5 x N
hyperplasie myéloïde globale
(densité 4-5/5)
mégacaryocytes dystrophiques,
néovaisseaux, sinus dilatés
II
réseau réticulinique dense avec
fréquentes intersections. quelques
faisceaux fibreux collagènes avec
néo-ossification limitée par plages
6xN
III
réseau réticulinique très dense,
faisceaux collagènes abondants
et épais, anastomosés ; néoossification
>6xN
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moelle encore riche (3/5) mais
dissociée
par
les
travées
parallèles de fibrose collagène.
Néo-ossification anarchique
délimitant des cavités contenant
fibrose dense + îlots myéloïdes
résiduels dystrophiques
Biopsie médullaire: MF grade I
Coloration argentique
Hyperplasie médullaire + fibrose réticulinique
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Biopsie médullaire MF Grade II
Apparition d’une fibrose collagène // diminution de la richesse
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BM : ostéosclérose Grade III
Moelle pauvre, désorganisée, néo-ossification
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Critères diagnostiques PVSG
1. splénomégalie
2. fibrose > 1/3 de la surface de la BOM
3. érythromyélémie
4. absence d’augmentation du VGT
5. absence de chromosome Philadelphie
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AIDES AU DIAGNOSTIC
• CD 34+ circulantes: habituellement élevé(>10-15.106/l) (+ intérêt suivi)
• Caryotype (sang ++ car MO souvent diluée): 40% anomalies
 clonalité mais non spécif (++ pronostic)
• Mutations ++ mais ni nécessaire ni suffisant
JAK2 v617f (découverte en 2005) : + dans 50% des cas
MPL : + dans 10% des cas
CALR (découverte fin 2013): + dans 1/3 des cas
(Les mutations de JAK2, MPL et CAL-R sont mutuellement exclusives)
•
Radio : isotopes , IRM, TEPscan
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Cellules CD34+
• Progéniteurs immatures
• Cellules médullaires, migration dans le sang
• Quantification par cytométrie en flux
• Normalement moins de 10/mm3
• Myélofibrose : augmentation constante
• Rôle dans la métaplasie myéloïde
• Intérêt du suivi : indice prolifératif, risque de TA
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Caryotype des progéniteurs hématopoïétiques
•Analyse sur cellules sanguines (myélémie,MO pauvre)
•Anomalies clonales non récurrentes
•35 à 40% des cas
Pas de Phi
del(20q)
del(13q)
trisomie 1q,
trisomies 8, 9,21
del 5q
del(6p)
translocations
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MYELOFIBROSE PRIMITIVE(MFP)
critères OMS 2008
Critères majeurs (obligatoires)
1
histologie médullaire : anomalies des mégacaryocytes
et fibrose réticulinique ou collagène optionnelle* ou
hypercellularité
2
exclusion des autres SMP (PV, LMC), SMD et autres patho myéloïdes
3
marqueur de clonalité : caryotype, Jak2, c-mpl..
ou absence avérée d’autre étiologie de myélofibrose
Critères mineurs (2 au moins)
1
anémie
2
splénomégalie palpable
3
érythro-myélémie
4
augmentation des LDH
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MYELOFIBROSE SECONDAIRE post PV/post TE
(critères IWG-MRT: Barosi et al.Leukemia 2008)
2 critères obligatoires:
1. diagnostic préalable de PV / TE selon critères OMS 2008
2. fibrose grade ≥ 2 à la BOM
Critères additionnels: 2/4 pour MFpostPV
2/5 pour MFpostTE
1. Hb: pPV: anémie ou absence prolongée de besoin de saignées (en l’absence d’un
traitement cytoréducteur)ou de traitement cytoréducteur pour l’érythrocytose
pTE: diminution de l’hémoglobine de 2 g/dl à partir d’un taux de base
2. Erythromyélémie
3. Splénomégalie : augmentation ≥ 5 cm ou apparition
4. symptôme constitutionnel : amaigrissement >10% / 6 mois, sueurs nocturnes, fièvre
inexpliquée (>37.5°C)
5. pTE : augmentation des LDH
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PREFIBROSE
(Thiele J et al, classification OMS 2001)
Entité décrite à partir de séries allemandes de thrombocytoses avec BOM
• présentation clinicobiologique initiale similaire TE
• BOM - anomalies médullaires des MGK  TE
- absence de fibrose médullaire (ou grade 1) similaire TE
• évolution fréquente MFP classique… mais inconstante …
∆ problème ++ de reproductibilité du diagnostic
 diagnostic différentiel avec TE difficile sans BOM
d’autant que thrombocytose initiale fréquente dans la MFP
 Intérêt pratique de la distinction ?
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Thrombocytémie / MFP pré-fibrotique
Cellularité
normale
augmentée
Mégacaryocytes
abondants, grande taille
lobulation nucléaire en
“ramure de cervidé“
très abondants, dystrophiques,
taille hétérogène, clusters ++,
noyau boursouflé, “ nuageux“
Fibrose
absente
non significative <2N
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CAUSES DE MYELOFIBROSE
hématologiques
Hémopathies myéloïdes
Hémopathies lymphoïdes
SMP
• Myélofibrose primitive
Leucémie à Tricholeucocytes
• PV
Maladie de Hodgkin
non hématologiques
malignes
• Carcinome métastatique
immunologiques
Myélome
• Myélofibrose auto-immune
• LMC
Maladie de Waldenström
(lupus systémique,…)
• SHE
Extension médullaire de LNH
• TE
• Mastocytose systémique
• hyperparathyroïdie
• rachitisme
• ostéodystrophie rénale
SMD et SMD/SMP
infectieuses
• LMMC
• AR, syndrome 5q-…
Hémopathies aiguës
• LAM7, myélofibrose aiguë
• Histiocytose maligne
métaboliques
• VIH
• leishmaniose viscérale
• tuberculose
autres
Autres : tt par analogue TPO
• maladie de Paget
• maladie des plaquettes grises
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
(EMC Paris ,2008, Hématologie, 13-011-B-60)
essentiellement les SMD et les formes frontières SMD/SMP avec myélofibrose
d’autant que mutation JAK2 possible(rare)
•
LMMC
- Splénomégalie
-  GB avec myélémie et monocytose>1000/mm3
- Richesse médullaire , dysplasie au myélogramme
•
Myélodysplasie avec myélofibrose
- Anémie, splénomégalie modérée ou absente
- Cytopénies, hématies peu déformées, CD34 ≈ normales
- Anomalies cytogénétiques communes mais de fréq ≠ ( del5, del7)
Autres  métastase médullaire cancer: AEG, splénomégalie discrète, thrombopénie
 Myélofibrose aigüe (LAM7?) : +/- blastes sg et MO; évolution rapide
 Myélofibrose auto immune : contexte ; bon EG; cortico S
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Tableaux atypiques
Clinique -évolution rapide de la maladie
-absence de splénomégalie
-adénopathies
NFS -hémoglobine normale ou élevée
-monocytose sanguine > 1.109/l
-pancytopénie ou thrombopénie sévère
-absence d’hématies en larme, d’érythromyélémie
Myélogramme : riche +/- dysplasie
Cours DES avril 2015
CONCLUSION
Diagnostic souvent facile :
suspiçion sur clinique et NFS  BOM confirme
Si tableau atypique:
• JAK2 V617F ,mpl, CalR
• CD 34 +
• Cytogénétique
• imagerie
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EVOLUTION ET PRONOSTIC
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EVOLUTION
Longévité très variable 1 à 25 ans (médiane 5,5)
•
•
•
•
•
•
Thromboses et complications cardiovasculaires
Hémorragies et infections
Hypertension porte
Foyers d’hématopoïèse ectopiques
Cachexie
Transformation aiguë
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Survie globale (1054 patients)
1
.9
.8
.7
.6
M = 69 mois
.5
.4
.3
.2
.1
CERVANTES F, DUPRIEZ B & al.,
BLOOD Mars 2009;113:2895-901
0
0
24
48
72
96
120
144
168
192
216
Months
95% CI
Survivor function
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240
264
Survie globale
(Cervantes et al ; BLOOD 2009)
(Cervantes F et al ; JCO 2012)
1
.9
.8
69 mois = 5,7 ans
.7
6,5 ans
.6
.5
.4
4,6 ans
.3
.2
.1
0
0
24
48
72
96
120
144
168
192
216
240
264
Months
95% CI
Survivor function
1054 pts diag 1980 à 2007
802 pts diag 1980 à 2007
 Probable augmentation progressive de la survie
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Score de Lille
2 paramètres défavorables (au diagnostic)
(Dupriez et al, Blood 1996)
- Hb < 10g /dl
- Leuco < 4.109 ou > 30.109/l
3 groupes avec médiane survie :
0 facteur (47%): 93 mois*(112 / 50)
1 facteur (45%): 26 mois
2 facteurs (8%): 13 mois
+ caryotype dans faible risque*
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SCORE INTERNATIONAL : IPSS
(CERVANTES F et al., BLOOD 2009 )
1054 patients
Médiane de survie : 69 mois
Facteurs de risque au diagnostic
1.
âge  65 ans
2.
Hb < 10g/dl
3.
leucocytes  25.109/l
4.
blastes  1% …
5.
signes généraux …
Risque TA augmenté
Risque
Nb. fact
Nb pts(%)
Faible
0
22
135
32%
Intermédiaire-1
1
29
95
50%
Intermédiaire-2
2
28
48
71%
≥3
21
27
73%
Elevé
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Survie(mois)
Décès(%)
AUTRES FACTEURS PRONOSTIQUES
Au diagnostic :
- Anomalies cytogénétiques (Hussein.Blood 2010) : «favorables »(20q-,13q-,tri9) / défavorables
- Dépendance transfusionnelle (Tefferi . Am J Haematol 2010)
- Thrombopénie (Morel.Blood2010)
Durant l’évolution (modèles « dynamiques »):
- DIPSS (Passamonti .Blood 2010) : critères
de l ’ IPSS valables durant l’évolution
( avec Hb compte double)
- DIPSS plus (Gangat.JCO 2011) +3 critères
:
Plaquettes<100000/mm3
Dépendance transfusionnelle
Caryotype défavorable:+8,-7/7q-,i(17q),inv(3),-5/(q-,12p-,11q23,complexe…
Sur l’acutisation : hyperleucocytose, caryotype, thrombopénie
a
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SCORES PRONOSTIQUES INTERNATIONAUX
(Reilly JT et al.BJH 2012)
1
1
1
0
1
2
3
risque TA augmenté
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IPSS dans les MF secondaires PV/TE
(Hernández-Boluda J & al. Haematologica 2014;99:55-57)
 pas de valeur discriminante de l’IPSS (sauf élevé)
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TYPE DE MUTATION VECTRICE
(Rumi E & al, Blood 2014;124:1062-69)
Vu ce matin
617 patients; suivi médian 3,5 ans
p < 0,001
p = 0,009
p < 0,001
Triple négatifs
CalR1
CALR
MPL
JAK2
Signification pronostique indépendante des
scores IPSS et DIPSS
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CalR2
JAK2V617F
Bon pronostic limité à CalR type1
MUTATIONS ADDITIONNELLES
(Vannucchi A & al. Leukemia 2013)
• 852 patients
• Mutation EZH2, ASXL1, SRSF2, IDH1/2 :
"High Molecular Risk” HMR
• Non mutés: "Low Molecular risk”LMR
HR= 2.29 (p<0.0001)
148 mois (52-243)
• HMR est péjoratif sur la survie
– au diagnostic (vs IPSS)
– en cours d’évolution (vs DIPSS+)
•
LMR
81 mois (62-99)
ASXL1 & IDH1/2 prédictifs de TA
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HMR
NOMBRE DE MUTATIONS
(Guglielmelli P. Leukemia 2014)
Impact sur survie globale (indpdt IPSS/DIPSS+) et survie sans leucémie
31% HMR (sur 797 MFP) - 1 seule (3/4 cas : 23,6 %)  survie 7 ans
- 2 ou + (1/4 cas : 7,4%)  survie 2,6 ans
Courbe des patients « peu graves » (IPSS faible et intermédiaire1)
20,2 ans
11,3 ans
3,2 ans
Cours DES avril 2015
Vers un score clinico-moléculaire?
(Rumi E et al. Blood 2014)
HMR>2 = 2 points
(HMR<2 = 1)
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M(mutation enhanced)-IPSS
Vannuchi & al, ASH 2014, #405
Facteurs adverses  âge>60  Hb<10 plaquettes <200g/L signes constitutionnels,
mutation JAK2 ou MPL triple négatifs mutation ASXL1 mutation SRSF2
Le caryotype conserve une valeur pronostique indépendante (G-PSS)
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TRAITEMENT (hors greffe)
METHODES
Cours DES avril 2015
TRANSFUSIONS
Concentrés érythrocytaires phénotypés (polytransfusés)
Splénomégalie :
Taux d’ Hb surestime l’anémie ( hypervolémie )
 seuil de décision basé sur la clinique
séquestration splénique réduit le rendement transfusionnel
Transfusions répétées
 complications cardiovasculaires (variations hémodynamiques)
surcharge en fer (traitement chélateur ?)
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Agents Stimulant l’Erythropoïèse
DANAZOL (DANATROL®) (hors AMM)
- 600 mg/jour (PO)
- réponse :1/3 sur anémie; tardive (6 mois)
1/2 sur thrombopénie; plus rapide(3 mois)
ERYTHROPOIETINE ( hors AMM)
- 30 à 60.000 unités /semaine (SC)
- réponse: 1/3 (à 2 mois) ; durée médiane 12 mois
facteurs prédictifs : anémie modérée, EPO sg < 125 U/l (ou 500)
CORTICOTHERAPIE : 1/3 mais dépendance
Cours DES avril 2015
MYELOSUPPRESSEURS
 HYDROXYUREE
(500 mg à 1g/j)
( le seul ayant AMM en France avant ruxo )
 bien toléré et rapide réversibilité
 1/3 réponse sur la splénomegalie
et très bonne réponse sur leucocytose et thrombocytose
réponse sur signes généraux limitée
 PIPOBROMAN et MELPHALAN (po) : leucémogène
 MERCAPTOPURINE (PO)  qd thrombocytose
 CLADRIBINE ( 5 mg/m2/j x 5 j ,mensuel )
 20-30% réponse sur splénomégalie ( +/- sur cytopénies)
 hématotoxicité++
 intéressant avant splénectomie ou après (pour hépatomégalie)
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INTERFERONS
• Pas d’AMM
• Effet précoce (<3 mois) sur les signes prolifératifs
différé  6 mois) sur l’anémie
•
IFN α recombinant : nombreux abandons pour effets indésirables
• Peg-IFN α-2a (Pegasys®)
(rémissions moléculaires dans la PV (KILADJIAN JJ et al. Blood 2008) )
– Faible dose : 45 à 90 µg en 1 injection SC par semaine
– tolérance correcte
– 30 à 50 % de réponses (RP /CI) selon l’indication (IANOTTO JC & al. BJH 2013)
 corrélée à taille de la rate :++ si SM < 6 CM
Cours DES avril 2015
IMiDs (immunomodulateurs)
Faible dose+/- cortico
 THALIDOMIDE (Mesa et al.Blood 2003 ; Marchetti et al.JCO2004) : 50 mg/j + cortico
- Réponse  sur anémie et thrombopénie (30%) ; précoce (<3 mois)
 très limitée sur splénomégalie
- Toxicité: non hématologique (neuropathie)
(Avis final ANSM : preuves d’efficacité insuffisantes)
 LENALIDOMIDE
(Quintas-Cardama A et al.JCO 2009 ; Mesa R et al.Blood 2010) : 10
mg/j
- Réponse  limitée sur cytopénie
 meilleure sur splénomégalie (30-40%)
 ++ si del 5q (RC , ↓ clone jak2 et fibrose)
- Toxicité : hématologique++
POMALIDOMIDE : réponse  sur cytopénie dans phase II, non confirmée dans phase III
( pas sur splénomégalie)
Cours DES avril 2015
SPLENECTOMIE
• Indications : diminuent
– Splénomégalie volumineuse symptomatique (compressive, douloureuse)
et résistante aux cytostatiques
– Hypertension porte :
– Anémie ou thrombopénie réfractaires ( argumentation isotopique souhaitable)
(prégreffe ?)
• Contre-indications :
Etat général dégradé, CIVD, thrombocytose, profil isotopique d’aplasie médullaire
• Résultats (sur 223 patients TEFFERI A & al. Blood 2000)
– Mortalité post-opératoire : 5 à 10%
– Complications précoces: 30% / tardives :HM , TA (?) ++plaq↑
– Amélioration sympt ≃ constante / Réponse anémie : 1/3 à 1/2 à 1 an
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RADIOTHERAPIE
• Irradiation splénique
(FEDERICO M & al. Hematology Reviews 2009)
- Si contre-indication à la chirurgie
- Dose très faible : 2Gy en 10 séances sur 2 semaines
- Réponse courte durée(durée médiane 6 mois)/ réutilisable
-Toxicité hématologique surtout si cytopénies ++
• Autres foyers d’hématopoïèse extra-médullaire (TEFFERI A, The Oncologist 2003)
- Rachis, plèvre, péritoine, sarcomes granulocytaires
- Poumons en cas d’HTAP par métaplasie myéloïde
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INHIBITEURS DE JAK
•
Non sélectifs de JAK2 V617f , +/- de jak2 (+/- jak1,flt3 ≠ efficacité et toxicité)
•
Efficacité
 ++ sur splénomégalie(1/2) et SG (2/3)
 pas sur cytopénies (sauf momelotinib sur anémie)
 peu sur ↑ GB et plaquettes / peu ou pas sur MF et charge allélique
 sur la survie : ruxo chez haut risque
•
Toxicité
 hémato (Hb et plaq)
 extrahémato : digestive,neuro (rares grades >2)
 infectieuse
 syndrome de rebond à l’arrêt
 coût…
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SURVIE dans les ETUDES COMFORT I et II
Allongement de survie : dans les conditions des études ++
( graves, ECOG≤2, SM≥5cm, plaq≥100 000/mm3)
COMFORT II : Survie à 3,5 ans
- Réduction du risque de décès de 42% - [HR] =0.58; p =
0,022 Malgré le cross over
- Pas plus de transformation leucémique
Cours DES avril 2015
Approbation ruxolitinib
Europe
USA
• MF primitive ou secondaire
• MF primitive ou secondaire
• Splénomégalie et/ou
• Risque intermédiaire ou élevé
symptômes
 Pas de notion de pronostic
 Pas de notion de splénomégalie
ni de symptômes
En pratique: PO, 2 prises par jour ; 15 mg ou 20 mg x 2 en fonction plaquettes ;
Bonne tolérance ; Suivi NFS en raison anémie et thrombopénie
Cours DES avril 2015
TRAITEMENTS EPIGENETIQUES
DNA hyperméthylé dans la MFP et augmentation d’activité des histone dé-acétylases / intérêt in vitro
• Déméthylants:
Azacytidine chez des patients réfractaires ou de mauvais
pronostic :efficacité clinique modeste (QUINTAS-CARDAMA & al, Leukemia 2008)
 mais
intérêt dans SMD sur SMP
Décitabine également décevant
•
Essais d’inhibiteurs HDAC en cours (+ déméthylants ?)
•
Essais d’inhibiteur de mTor
Cours DES avril 2015
Avenir : associations thérapeutiques
Cours DES avril 2015
INDICATIONS THERAPEUTIQUES
de Bousser à la greffe…
« dans cette affection,il y a peu de traitements utiles mais il
y en a de nuisibles » (Bousser,Le Sang,1952)
Cours DES avril 2015
COMPLEXITE THERAPEUTIQUE
• CYTOPENIES :
Anémie++ / Neutropénie / thrombopénie
• MYELOPROLIFERATION :
Splénomégalie/Hyperleuco et thrombocytose /Autres foyers d’hmp ectopique
• SIGNES D’EVOLUTIVITE
• PHASE AIGUE
Présentation et évolution variables
Intrication âge et comorbidité / toxicité ttt et évolution maladie
 critères de réponse difficiles à établir
 rapport bénéfice / risque délicat
Cours DES avril 2015
OBJECTIFS THERAPEUTIQUES
CRITERES NON PRONOSTIQUES
CRITERES PRONOSTIQUES
• Rate : taille(>10cm) et/ou symptômes
• Autres signes généraux
(prurit,asthénie…)
• Thrombocytose
• Signes constitutionnels
(amg,sueurs,Ht°)
• Anémie
• Hyperleucocytose
• Thrombopénie
 améliorer symptômes et qualité de vie
 diminuer ou ne pas augmenter le risque de TA
 améliorer la survie ?
Cours DES avril 2015
PRISE EN CHARGE de la MYELOFIBROSE
Haut risque
Bénéfice
Allogreffe
Traitements
investigationnels
Faible risque
Traitements
classiques
Observation
Cours DES avril 2015
Risque
Risk
57
TRAITEMENT
(EMC Paris ,2008, Hématologie, 13-011-B-60; Tefferi .Blood 2011)
de la SPLENOMEGALIE
•
•
•
•
•
•
de l’ ANEMIE
Myélofreinateurs
Interféron
IMiDs
Splénectomie
Radiothérapie splénique
Anti JAK2
des SIGNES GENERAUX
•
rechercher et traiter toute autre cause
•
transfusion de concentrés érythrocytaires
•
corticostéroïdes
•
Androgènes ( danazol )
•
agents stimulant l’érythropoïèse
•
Thalidomide et autres Imids
•
splénectomie dans certains cas
•
Interféron
• Corticothérapie
• Myélofreinateurs
• Anti jak2
Cours DES avril 2015
INDICATIONS pour SPLENOMEGALIE
(et myéloprolifération *)
Rate>10cm et/ou symptomatique ; Hyperleucocytose ; thrombocytose (//ET)
 Ttt médical :
1. Myélosuppresseurs*: hydroxyurée  si myéloprolifération isolée
et pas ou peu thrombopénique
2. α Interferon* si myéloproliferation, sauf rate volumineuse, avec cytopénies
3. Inhibiteurs JAK2  si myéloprolifération ,sans cytopénie sévère,
et avec symptômes généraux ++ ( score int 2 or élevé : 1ére intention )
 Autres :
1. Splénectomie  si échec des autres
2. Radiothérapie  si contreindication splénectomie ou autres sites HEM
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INDICATIONS pour ANEMIE (et thrombopénie*)
(Tefferi .Blood 2011;Reilly et al.BJH 2012)
 Non spécifique:

Chercher et traiter toute cause notamment carence

Transfusion
 Ttt médical:
1.
Erythropoiétine  si taux Epo sérique bas et rythme transfu faible
2.
Androgènes ( danazol )* si thrombopénie associée
3.
Corticoïdes*  si thrombopénie isolée
4.
Immunomodulateurs (Imids)*  si échec des autres
5.
α Interferon*  si myéloprolifération associée(sauf splénomégalie très volumineuse)
 Splénectomie*  si échec des autres
* pas d’indication de ruxolitinib pour les cytopénies
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TRAITEMENT des COMPLICATIONS
- Infarctus spléniques : glace /antalgiques / spasfon
- Surcharge en fer : chélateurs ?
- Goutte
- Douleurs osseuses
- Acutisation : attitude palliative +/- hypométhylant
sauf si greffable (induction type LA avant greffe)
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Choix: intrication
pronostic / symptômes / terrain
Faible
Asymptomatique ------>
Surveillance (IFN ?)
Symptomatique ------> ttt suivant symptômes
------> pas allogreffe / pas JAKi 1ére int
Intermédiaire 1
1 facteur adverse
Asymptomatique ± signes autres que SG : idem 
Signes généraux  SM ----->
JAKi (1ére int?)
Anémie ------------------------>
ASE, imides
Envisager greffe  anti-JAK si sujet jeune et dépendance transfusionnelle
ou facteurs prédictifs de TA : ↑ GB, ↑ blastes, ↓ plaq , caryo ou mutation défavorable
Int. 2 ou élevé
Greffable ?
≥ 2 facteurs adverses
souvent signes généraux
Oui : Greffe  JAKi
Non : JAKi 1ére int ( ++ si SG / SM)
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TTT Anémie / Essai clinique
CONCLUSION
• Maladie rare et complexe mais de mieux en mieux comprise
• Plus de traitements disponibles ,+ ciblés mais coûteux
• Amélioration survie chez malades + récents ( déjà avant JAKi )
 impact d’une meilleure prise en charge?
• Encore nombreuses interrogations : physiopathologie (évènement
primitif?...) et thérapeutique (modes d’action , associations…)
 Suivi étroit des patients (évaluation pronostique) nota jeunes
(groupage fratrie, bilans cliniques et bio réguliers)
 Attention au retard de l’indication de greffe
( aucun ttt ne réduit le risque de TA )
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