1. No category

Thrombocytoses
et
thrombocytémie essentielle
S. Giraudier
2015
Thrombocytoses
5 causes seulement!
–
–
–
–
–
Synd inflammatoire
Asplénisme (corps de Jolly)
Carence martiale
MDS de type 5q- et ASIA
Synd Myélo-prolifératif:
•
•
•
•
•
CRP
Frottis sanguin +++
Bilan fer
NFS
JAK2, MPL , CALR, BCR-ABL
– Fractionnement de globules rouges et fausses thrombocytoses…
• TSH T4
• Myélogramme? BOM
• HDM et ATCD familiaux
Thrombocytoses secondaires:
mécanismes?
Carence en fer:
1- pas d’altération de TPO, IL-6 ou IL-11.
2- La carence en fer induit une augmentation de la ploidie et de la formation de proplaquettes.
3- Augmentation de l’agrégabilité des plaquettes
4- augmentation de HIF2alpha et de VEGFA (régulé par HIF)
Anémie sidéroblastique:
Haploinsiffisance de SF3B1 n’induit pas de thrombocytose chez la souris.
Mais altération des mécanismes d’utilisation du fer.
Association à mutation JAK2V617F souvent.
Inflammation:
IL-6/ CRP
Répartition des SMP
LMMC; 20%
SHE; 1%
SMP inclassables;
1%
LMC atypique; 1%
LMC; 15%
SMD/SMP; 12%
600 nvx cas/an
PMF; 5%
200 nvx cas/an
PV; 15%
600 nvx cas/an
TE; 30%
1200 nvx cas/an
Algorithme
Plaquettes > 450. 10 9/L
Frottis sanguin et CRP, Ferritine
Synd Inflam
Répeter la NFS
persistance
Déficit en fer
Traitement
Répeter la NFS
Thrombocytose
Reactionnelle
JAK2, MPL, CALR, BCR-ABL
Si autres marqueurs négatifs
et/ou données atypiques ou basophilie
Biopsie médullaire et myélogramme
Diagnostic
British Committee, 2014
TE
•
•
Pathologie de la seconde moitié de la vie (âge moyen 50 ans) (mais un sousgroupe ( femmes+) de moins 30 ans).
Impacte peu l’espérance de vie chez les sujets de plus de 60 ans
(espérance de vie à 60 ans en 2010 en France = 26 ans)
Mais en fait:
•
Risque de thromboses artérielles ET veineuses: 7,5% / an. Incidence cumulée
:64,7% à 10 ans. En pratique, la thrombose est la première cause de mortalité des
NMP à égalité avec les autres cancers et 4 fois plus important que les
transformations en LAM+MF.
•
Risque de transformation (MF2 ou MDS/LAM):10% à 10 ans - 20% à 20 ans
•
En pratique peut-être un peu plus de thromboses dans PV que dans TE que dans
MF et plus de thromboses artérielles que veineuses.
Facteurs de Risque / Facteurs pronostiques
•
•
•
•
•
•
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1- Age (PV et TE)
2- ATCD de thrombose (TE)
3- FdR vasculaires
4-Leucocytose, thrombocytose
5-JAK2V617F allele burden
6-CALR
7-Cytoréduction
8- Aspirine
9- autres….
Classes d’âges et SMPs
•
•
•
•
•
•
•
<40ans:
40-49:
50-59:
60-69:
70-79:
>80 :
N
TE
PV
MF
7,5%
8,9%
13,6%
20,4%
30,5%
19,1%
2838
3,4%
7,3%
16,7%
26,7%
31,6%
14,5%
6217
1,9%
5,1%
12,8%
26,4%
36,8%
17,2%
1712
40
35
30
25
TE
%
20
PV
PMF
15
10
5
0
<40
40-50
50-60
60-70
Classe d’âge
70-80
>80
IPSET, Barbui
Blood, 2012
fact prono
n
age_diag
JAK2 >31%
triple neg
plaquettes
Hb
Ht
GB
PNN
Lympho
Mono
score ELN high
ATCD vasculaires
Evolution hemato
Splénomégalie
TOUS
cohorte 1 cohorte 2
(oligo)
(nationale)
688
439
249
<0,0001
0,0057
0,0424
non
<0,0001
<0,0001
0,0007
<0,0001
0,0097
0,0004
0,0046
non
0,0001
0,0244
+
+
non
+
+
+
+
+
non
+
ND
+
non
+
+
+
ND
+
+
non
+
+
L. Roy, SFH 2014
Facteurs de Risque / Facteurs pronostiques
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1- Age (PV et TE)
2- ATCD de thrombose (TE)
3- FdR vasculaires
4-Leucocytose, thrombocytose
5-JAK2V617F allele burden
6-Autre anomalie moléculaire
7-Cytoréduction
8- Aspirine
9- autres….
Facteurs de Risque / Facteurs pronostiques
•
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•
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•
•
•
1- Age (PV et TE)
2- ATCD de thrombose (TE)
3- FdR vasculaires
4-Leucocytose, thrombocytose
5-JAK2V617F allele burden
6-Autre anomalie moléculaire
7-Cytoréduction
8- Aspirine
9- autres….
Si les CV risk factors augmentent le risque, c’est surtout vrai à partir de l’association
d’au moins deux FdR p=0,0072 versus p=0,014 dans l’étude de Montanaro.
Facteurs de Risque / Facteurs pronostiques
•
•
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•
•
•
•
1- Age (PV et TE)
2- ATCD de thrombose (TE)
3- FdR vasculaires
4-Leucocytose, thrombocytose
5-JAK2V617F allele burden
6-Autre anomalie moléculaire
7-Cytoréduction
8- Aspirine
9- autres….
Les Taux de leucocytes?
Ça dépend des études mais plutôt dans PV et probable dans TE si Leuco >10-15 000
fact prono
n
age_diag
JAK2 >31%
triple neg
plaquettes
Hb
Ht
GB
PNN
Lympho
Mono
score ELN high
ATCD vasculaires
Evolution hemato
Splénomégalie
TOUS
cohorte 1 cohorte 2
(oligo)
(nationale)
688
439
249
<0,0001
0,0057
0,0424
non
<0,0001
<0,0001
0,0007
<0,0001
0,0097
0,0004
0,0046
non
0,0001
0,0244
+
+
non
+
+
+
+
+
non
+
ND
+
non
+
+
+
ND
+
+
non
+
+
L. Roy, SFH 2014
fact prono
n
age_diag
JAK2 >31%
triple neg
plaquettes
Hb
Ht
GB
PNN
Lympho
Mono
score ELN high
ATCD vasculaires
Evolution hemato
Splénomégalie
TOUS
cohorte 1 cohorte 2
(oligo)
(nationale)
688
439
249
<0,0001
0,0057
0,0424
non
<0,0001
<0,0001
0,0007
<0,0001
0,0097
0,0004
0,0046
non
0,0001
0,0244
+
+
non
+
+
+
+
+
non
+
ND
+
non
+
+
+
ND
+
+
non
+
+
L. Roy, SFH 2014
Relation entre les paramètres biologiques durant le suivi des TE et le risque thrombotique
Campbell, Blood, 2012
Facteurs de Risque / Facteurs pronostiques
•
•
•
•
•
•
•
•
•
1- Age (PV et TE)
2- ATCD de thrombose (TE)
3- FdR vasculaires
4-Leucocytose, thrombocytose
5-JAK2V617F allele burden
6-Autre anomalie moléculaire
7-Cytoréduction
8- Aspirine
9- autres….
Tail Bleeding Time
Collagen induced in vitro thrombosis
In vivo thrombosis induced by FeCl3
Déficit en formation de thrombus, déficit modéré en GPVI, plaquettes peu réactives,
déficit en multimères de VWF, temps de saignement allongé,
et formation rapide mais peu stable de thrombi sous FeCl3 chez les souris JAK2V617F….
Lamrani, Blood, 2014
Facteurs de Risque / Facteurs pronostiques
•
•
•
•
•
•
•
•
•
1- Age (PV et TE)
2- ATCD de thrombose (TE)
3- FdR vasculaires
4-Leucocytose, thrombocytose
5-JAK2V617F allele burden
6-Autre anomalie moléculaire
7-Cytoréduction
8- Aspirine
9- autres….
Calreticulin mutation does not modify the IPSET score for predicting the risk of thrombosis
among 1150 patients with essential thrombocythemia. Finazzi, Blood, 2014.
“However, CALR-mutated patients were significantly younger (median age 53.5 vs 60.8
years, P = .001) and presented with less previous thrombosis (8% vs 17%, P = .005) than
JAK2V617F-mutated patients (Table 1). In multivariable models, CALR mutation did not
retain the association with the risk of thrombosis. This was demonstrated in the entire
population (HR 0.81; 95% CI, 0.30-2.17; P = .674), as well as in the low-risk (HR 1.01; 95% CI,
0.27-3.81; P = .987) and intermediate-risk categories (HR 1.80; 95% CI, 0.57-5.72; P = .317);
the high-risk category was not evaluable owing to the low proportion of CALR-mutated
patients in this group”.
Cohorte locale Créteil, 2014.
• JAK2 + : n=121 (52.6%)
n=88 JAK2 <31%
n=33 JAK2>31%
5.6% TA et 7.9% Thromboses
12.1% TA et 9% Thromboses
• MPL+: n=8 (3.4%)
• CALR + n=40 (17%)
25% TA et 0% Thromboses
7.5% TA et 7.5% Thromboses
Facteurs de Risque / Facteurs pronostiques
•
•
•
•
•
•
•
•
•
1- Age (PV et TE)
2- ATCD de thrombose (TE)
3- FdR vasculaires
4-Leucocytose, thrombocytose
5-JAK2V617F allele burden
6-Autre anomalie moléculaire
7-Cytoréduction
8- Aspirine
9- autres….



Validation externe….
Hernandez-Boluda, BJH, 2010
Facteurs de Risque / Facteurs pronostiques
•
•
•
•
•
•
•
•
•
1- Age (PV et TE)
2- ATCD de thrombose (TE)
3- FdR vasculaires
4-Leucocytose, thrombocytose
5-JAK2V617F allele burden
6-Autre anomalie moléculaire
7-Cytoréduction
8- Aspirine
9- autres….
Anti-agrégant?
Dans l’étude de Cortelazzo dans la TE:
– 5 accidents Hémorragiques: (tous sous Aspirine ou ticlopidine)
– Il n’est pas retrouvé en rétrospectif, de rôle de l’aspirine sur la
prévention des thromboses (alors que HU et tabac oui)
• Dans la TE:
– L’Europe du Nord n’utilise pas l’ASA alors que l’Europe du Sud si…
• => comparatif étude PT-1 (bras HU+ASA) et étude ANAHYDRET (bras HU seul):
Aucune différence en terme de thrombose ou d’accident hémorragique.
Etude de N. Ajzenberg sur des pts NMP traités par Aspirine 75 mg/J:
23% de patients « résistants » contre 8% chez les patients traités à 100mg/J (NS).
Sensibles n=41
Résistants n=12
Thromboses artérielles n ( %)
6 (15%)
3 (25%)
Thromboses veineuses n (%)
3 (7%)
0(0%)
Hémorragies n (%)
4 (10%)
3 (25%)
Pas de différence entre groupes
Pas de récidive de thrombose dans le
suivi (>6mois)
Pas d’hémorragie
N. Ajzenberg ASH 2014.
FAST Study Design
Enrollment
24 months
Stratification
JAK2V617F
R:1-1
HU without ASA (n=700)
HU+ASA maintenance (n=700)
Screening
2250 pts
Inclusion Criteria
• Age >18,
• High risk ET: (WHO
2008),
• Diagnosis of ET< 5y
• HU therapy first line ≥
6 Months
• Confirmed CHR (ELN
2009)
on HU therapy
CI to ASA
OR
Required
antithrombotic
therapy
Observational arm
2 years
5 years
Primary endpoint
Cumulative incidence of thrombotic and hemorragic
events (combined parameters) afer 2 years
Facteurs de Risque / Facteurs pronostiques
•
•
•
•
•
•
•
•
•
1- Age (PV et TE)
2- ATCD de thrombose (TE)
3- FdR vasculaires
4-Leucocytose, thrombocytose
5-JAK2V617F allele burden
6-Autre anomalie moléculaire
7-Cytoréduction
8- Aspirine
9- autres….
Les NETs
Histones
ADN
PNN PAD4 -/-
Facteurs de risques et traitements
• Faible risque (Age< 40 ans, absence d’ATCD
thrombotique, GB<11.109/L) => ???? (15% des patients)
(ne rien faire! , Alvarez-Larran, Blood, 2010)
• Intermediaire (40-60 ans sans ATCD) => ASA?
(20% des patients)
• Elevé: Cytoréduction (et ASA?) (65% des patients)
TE
Si age > 60 ans, ATCD vasculaires,
FdR associés (hyperleucocytose, grossesse, splénomégalie)
Traitement cyto-réducteur et ASA(?)
Hydréa
IFN si age < 50 ans
Xagrid
Résistance/Intolérance au traitement par HU (ELN)
Plaquettes > 600 109/L après 3 mois avec au moins 2 grammes/jour d’Hydréa.
Plaquettes > 400 et leucocytes <2,5 quelque soit la dose
Plaquettes >400 et Hb <10g/dl quelquesoit la dose
Ulceres cutannés ou autre tox cut.
Fievre à l’Hydréa
Herandez-Boluda, BJH, 2010
Traitements
RCH
RP
Echec
Tox
Rep Mol
HU
80%
9%
12,7%
Anagrélide
53%
27,6%
4,6%
21-30%
IFN
67%
16%
7%
12% (non hémato)
non
non
oui partielle.
Stauffer-Larsen, Leuk res,
2013
Cas particuliers…
•
•
•
•
Grossesses
Thrombose veineuse
Thrombose artérielle
MF pré-fibrotiques
TE et Grossesse
•
Valera MC, Eur J of Obst & Gynecol., 2011
TE et Thrombose veineuse
Kreher S., Am Hematol. 2014, DGHO and OGHO and GTHeV
CONCLUSIONS
• Peu de données « objectives » car peu d’études prospectives.
• Des études rétrospectives parfois surprenantes
• Des facteurs de risque « évidents » mais rien d’autre…
IL Y A DU TRAVAIL A FAIRE DANS LA TE!
E.T. NEEDS YOU!