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Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
Monografía 2012
EDITORIAL
Nuevo foro en cáncer de próstata
Dr. J. López Torrecilla, Dr. J. M. Unda
ARTÍCULOS
Relevancia clínica de la 18F-Colina PET/TC en pacientes
con cáncer de próstata en situación de recidiva
bioquímica
L. A. Pérez Romasanta et al.
Radioterapia externa de rescate en cáncer de próstata
localizado resistente a castración
M. Martínez Carrillo et al.
¿Tratamiento quirúrgico en el cáncer de próstata de alto
riesgo?
J. P. Sanz Jaka et al.
Evaluación de ARNm hTERT en sangre periférica como
marcador tumoral en pacientes con PSA 4-10 ng/ml,
¿mejora el diagnóstico de cáncer de próstata?
J. A. March Villalba et al.
Predictores clínico patológicos de invasión de vesículas seminales en pacientes intervenidos de
prostatectomía radical
XB. Herrera Imbroda et al.
Impacto de la Resonancia Magnética en el estadiaje local, estratificación por grupos de riesgo y tratamiento
del cáncer de próstata con braquiterapia de alta tasa de dosis
A. Gomez-Iturriaga et al.
Braquiterapia de rescate en pacientes con cáncer de próstata recidivado después de radioterapia
I.Henríquez López et al.
Carcinoma de próstata de bajo riesgo y la estrategia de vigilancia activa en nuestro medio
M. Montesino Semper et al.
Nuevo paradigma en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración
E. Sánchez Sánchez et al.
REVISIONES BIBLIOGRÁFICAS
Lo mejor de la AEU 2012
A. Rosino
Revisión artículos próstata
A. Montero Luis
CASOS CLÍNICOS
Adenocarcinoma de próstata de muy alto riesgo. Indicacion o no de radioterapia de intencion curativa
frente a deprivación androgénica exclusiva. inclusión o no de la pelvis, en el volumen de irradiación
M. López Valcárcel et al.
Tratamiento y evolución de un paciente con una recidiva oligometastásica de un adenocarcinoma de
próstata tratado con prostatectomía y radioterapia
M. Caro Gallarín
Tratamiento con radioterapia externa conformada 3d de pacientes con cáncer de próstata enfermedad
localizada, portadores de doble prótesis de cadera
J. Olivera Vegas et al.
Pie de foto
❙ Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
EDITORIAL
NUEVO FORO EN CÁNCER DE PRÓSTATA
El cáncer de próstata es el tumor más frecuente en hombres en España, con una tasa de incidencia bruta de
aproximadamente 77,2 casos por 100.000 habitantes, siendo además la tercera causa de muerte por cáncer en
hombres, por detrás del cáncer de pulmón y colo-recto. Estos datos ponen de manifiesto la importancia de esta
enfermedad, tanto desde el punto de vista de salud pública, como de impacto social o carga asistencial para los
oncólogos radioterápicos o los urólogos, en su trabajo diario.
Pero además, el paradigma de esta enfermedad ha cambiado radicalmente en los últimos 10-15 años,
primero por el impacto que ha tenido en ella el descubrimiento y el empleo de forma rutinaria, de un marcador
tumoral como el PSA, tanto en el diagnóstico como en la monitorización del tratamiento, y segundo por las
importantes mejoras de los tratamientos (cirugía, radioterapia externa, braquiterapia, hormonoterapia) y la
estrategia de su aplicación, lo que ha conducido a espectaculares mejoras en las tasas de supervivencia. Por
ejemplo, en España entre el periodo 1995-99 y el periodo 2000-2003 se ha pasado de una supervivencia a
5 años del 75,3% al 85%, según publicación recientemente de Marcos-Gragera (1) con los datos de 4 registros
de cáncer españoles.
Estos datos objetivos han hecho que la información del conocimiento, en esta enfermedad, esté generando
grandes cantidades de datos, que están permitiendo una evolución en los tratamientos y una aplicación cada
vez más rápida de ellos en los diferentes hospitales, lo que por supuesto contribuye a una mejora de nuestro
principal objetivo, el paciente con cáncer de próstata.
Con esta nueva iniciativa, que hoy empezamos, la Sociedad Española de Oncología Radioterápica (SEOR)
y la Asociación Española de Urología (AEU), con el apoyo de Abbott, pretende crear un foro que permita
de una forma ágil, intercambiar información generada en los servicios de Urología y Oncología Radioterápica
españoles y además, presentar las novedades con alto impacto en cáncer de próstata, que hayan aparecido
recientemente en las diferentes revistas de cada una de las especialidades.
Por ello el monográfico acogerá tanto trabajos originales como revisiones sobre estrategias de tratamiento o
nuevas técnicas de tratamiento y casos clínicos de interés.
Como todo nuevo proyecto, su futuro depende del esfuerzo o trabajo que pongamos en él junto con la ilusión
que lo hagamos. Ambas cosas, creo que están garantizadas, tanto por parte de los editores como por el comité
de redacción, por ello no tengo ninguna duda sobre su éxito.
José López Torrecilla
Jose Miguel Unda Urzaiz
Coordinador de URONCOR
(Grupo de Trabajo de
Tumores Urológicos de SEOR)
Coordinador del Grupo
de Urología Oncológica
de la AEU
(1) Marcos-Gragera R, Salmerón D, Izarzugaza I, Ardanaz E, Serdà BC, Larrañaga N, San Román E, Navarro C, Chirlaque MD. Trends
in prostate cancer survival in Spain: results from population-based cancer registries. Clin Transl Oncol. 2012;14:458-64.
❙ Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
Relevancia clínica de la 18F-Colina PET/TC en pacientes con cáncer
de próstata en situación de recidiva bioquímica
L. A. Pérez Romasanta, P. V. Ríos Asús, M. Lorente Sánchez
Servicio de Oncología Radioterápica. Hospital General Universitario de Ciudad Real
RESUMEN
D
iversos estudios han investigado el potencial de
la imagen metabólica en pacientes con cáncer
de próstata en situación de recidiva bioquímica.
Sin embargo, el papel de la PET/TC no ha sido todavía
establecido. Nuestros resultados preliminares así como
la literatura revisada permiten concluir que un grupo
de pacientes en esa situación podrían beneficiarse de la
PET/TC con 18F-Colina al permitir la detección de metástasis ganglionares aisladas.
Palabras Clave: 18F-fluorocolina. PET-TC. Cáncer de
próstata.
ABSTRACT
S
everal studies investigated the potential role of
metabolic imaging in prostate cancer patients in
case of biochemical recurrence. However, the role
of PET/CT imaging has not been well established yet.
Considering the results of the literature and of our own
experience, a group of patients in that situation could
benefit from 18F-Colina PET/CT for the detection of
lymph node isolated recurrence.
Key words: 18F-Choline. PET-CT. Prostate cancer.
Correpondencia
INTRODUCCIÓN
A pesar de la excelente evolución clínica de los pacientes con cáncer de próstata confinado al órgano y
tratados con prostatectomía radical (PR), radioterapia
externa (RTE) o braquiterapia (BT), hasta un 40% desarrollan recurrencia bioquímica (RB). La monitorización
de los niveles séricos del antígeno prostático específico
(PSA) es la mejor forma de seguimiento post- tratamiento para detectar la recidiva precoz de la enfermedad. Los
criterios de recidiva bioquímica son PSA > 0,2-0,4 ng/ml
tras PR y elevación de 2 ng/ml o más sobre el PSA nadir
tras RTE con o sin hormonoterapia (1). El aumento de
PSA se asocia a recurrencia tumoral local, regional (en
ganglios linfáticos pélvicos o para-aórticos) o a distancia,
pero no permite distinguir el tipo de recurrencia. En este
sentido, el tiempo de duplicación del PSA y la velocidad
de PSA pueden ser orientativos. Desafortunadamente, es
difícil en muchos casos identificar la localización exacta
Luis A. Pérez Romasanta
de la recurrencia con las
Servicio de Oncología Radioterápica
modalidades de imagen
Hospital General Universitario de Ciudad Real
diagnóstica tradicionaC/ Obispo Torija s/n.
les. La ecografía trans13005 Ciudad Real
rectal, la gammagrafía
[email protected]
ósea (GO), la TC o la
RM requieren un tamaño mínimo de la lesión
recurrente que permita su detección. La GO, TC o RM
no son útiles cuando los niveles de PSA son inferiores a
5 ng/ml, y marginalmente útiles, con muy baja sensibilidad, con niveles superiores de PSA (2,3).
La introducción de modalidades de imagen diagnóstica más avanzadas, más sensibles y más específicas para
la localización de la recurrencia, tales como la PET/TC,
abre la posibilidad de identificar asientos tumorales de dimensiones reducidas y posibilitar, en algunos pacientes,
alternativas novedosas de tratamiento de rescate. En los
últimos años, la 11C-Colina PET y, más recientemente,
❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
Nuclear. Cualquier acumulación focal del trazador no
congruente con la distribución fisiológica del mismo fue
considerada sospechosa de enfermedad.
la PET con 18F-Fluoroetilcolina (18F-FCH), han demostrado resultados prometedores en la identificación de
la localización de la recurrencia (4,5). El tratamiento de
elección de los pacientes con recurrencia local tras PR
es la RTE, mientras que las opciones de tratamiento de
rescate tras recurrencia regional o metastásica incluyen
la observación y el tratamiento hormonal. La eventual
detección de recurrencia ganglionar aislada en la pelvis
permitiría el rescate mediante RTE o linfadenectomía
pélvica.
Presentamos los resultados preliminares de una serie
de pacientes estudiados mediante 18F-FCH PET/TC tras
RB de cáncer de próstata tratado previamente con PR o
RTE.
RESULTADOS
La Tabla I recoge las características de los pacientes, el
nivel de PSA en el momento de hacer la PET/TC y los
resultados.
En 4 pacientes la PET/TC brindó resultados negativos, no permitiendo localizar la recidiva tumoral. En 7
pacientes, la PET/TC localizó focos tumorales: recidiva
ganglionar pélvica aislada en 2 pacientes, recidiva metastásica a distancia aislada en 1 paciente y recidivas combinadas en 4 pacientes (local y ganglionar en 1 paciente,
local y a distancia en 1 paciente, ganglionar y a distancia
en 2 pacientes).
De los 11 pacientes estudiados, la PET/TC detectó metástasis a distancia en 4/7 pacientes con resultados positivos. En 3/7 pacientes con resultados positivos, la PET/
TC localizó depósitos tumorales ganglionares aislados
(2 pacientes) o recidiva local y ganglionar combinada
(1 paciente). Los dos pacientes con recidiva ganglionar
aislada habían recibido RTE sobre la próstata ± vesículas
seminales como tratamiento inicial, siendo eventuales
candidatos a la realización de una linfadenectomía pélvica de rescate.
Ningún paciente con niveles de PSA ≤ 2,5 ng/ml en el
momento de realización de la PET/TC presentó resultados positivos, en cambio solo 1/8 pacientes con niveles
MATERIAL Y MÉTODOS
Un total de 11 pacientes con cáncer de próstata y RB
tras tratamiento inicial (tras cirugía 5 pacientes y tras
RTE 6 pacientes) fueron estudiados mediante 18F-FCH
PET/TC desde febrero 2011 a febrero 2012 e incluidos
retrospectivamente en este estudio. Los estudios PET/
TC fueron adquiridos en un sistema de detección integrado (PET/CT-16 cortes, Discovery STE, GE Medical
Systems). Tras hidratación previa y micción, se inyectó
por vía iv el trazador 18F-FCH (4 MBq/kg). Se adquirieron inicialmente imágenes TC de “baja dosis” (120
Kv/80 mA) para corrección de atenuación y localización
anatómica. Posteriormente se adquirieron imágenes PET
de acuerdo con el protocolo del Servicio de Medicina
Paciente
Nivel de PSA pre-Tto
1
2
27,35 28,62
3
4
5
6
7
8
9
10
11
4,5
20,1
-
5,25
7,61
12,2
16,3
20,3
27
Gleason score
7
6
7
6
7
7
6
6
7
9
7
Estadio
II
II
II
III
III
II
II
II
II
II
II
Tto. inicial
C
C
C
C
C
RTE
RTE
RTE
RTE
RTE
RTE
Nivel de PSA
(al hacer el PET/TC)
(ng/ml)
1,32
2,28
0,4
5,84
2,93
4,22
9
21
3,05
7,71
2,81
Intervalo entre Tto. y PET/
TC (años)
3,04
2,26
1,53
2,93
3,09
2,07
3,04
1,37
1,84
1,46
4,40
Resultado PET/TC
-
-
-
-
+
+
+
+
+
+
+
Recidiva local
-
-
-
-
-
-
-
+
+
-
-
Recidiva ganglionar
-
-
-
-
-
-
-
+
+
-
-
Recidiva a distancia
-
-
-
-
+
+
+
+
-
-
+
Tabla I. Características de los pacientes y resultados del 18F-Colina PET/TC en pacientes con recidiva bioquímica de cáncer de próstata
Tto. = Tratamiento. RTE = Radio-Terapia Externa.
❙ Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
de PSA > 2,5 ng/ml presentó resultados negativos. No se
observó correlación entre los niveles de PSA y el tipo de
fallo presentado.
DISCUSIÓN
Debido a las limitaciones diagnósticas de la PET con
FDG en el estudio del cáncer de próstata, se han desarrollado nuevos radio-trazadores, como son la 18F-fluoro-5
alfa-dihidrotestoterona, 11C-acetato, 11C-metionina,
11C-colina y 18F-fluorocolina (18F-FCH). La corta vida
media del 11C limita su disponibilidad en centros que no
poseen ciclotrón. En cambio la 18F-FCH es más accesible. Entre estos trazadores, los análogos de la colina son
los más empleados en la estadificación y re-estadificación
del cáncer de próstata.
Picchio y cols. (4) compararon 11C-colina PET con
18F-FDG PET en 100 pacientes con cáncer de próstata
y recidiva bioquímica, con un valor medio de PSA de
6,57 ng/ml. 11C-colina PET detectó áreas de captación
anormal en el 47% de los pacientes, mientras que 18FFDG PET detectó anomalías en solamente el 27% de los
pacientes. Ningún paciente FDG positivo fue negativo
en 11C-colina. Los estudios convencionales (GO y RM)
fueron positivos en 49 pacientes. Los autores concluyeron que 11C-colina PET demostró superioridad frente a
18F-FDG PET y complementariedad frente a los estudios
convencionales, proporcionando prácticamente la misma sensibilidad que aquellos mediante la realización de
una única exploración.
Muchos estudios se han centrado en la correlación entre la positividad de 11C-colina PET/TC y los niveles
séricos de PSA. Krause y cols. (6) evaluaron con 11Ccolina PET/TC 63 pacientes con fallo bioquímico tras el
tratamiento primario (nivel medio de PSA 5,9 ng/ml).
Demostraron una significativa y marcada correlación entre la detección y los niveles de PSA: la detección fue del
36% con niveles de PSA < 1 ng/ml, 43% con niveles de
PSA 1-< 2 ng/ml, 62% con niveles de PSA 2-< 3 ng/ml
y 73% con niveles de PSA ≥ 3 ng/ml. La tasa global de
detección con PET/TC fue del 59%.
Rinnab cols. (7) indicaron que la sensibilidad de la
PET/TC 11C-colina era del 89% y la especificidad del
40% en pacientes con niveles de PSA < 2,5 ng/ml postPR. Castelluci y cols. (8), estudiando una grupo de 190
pacientes con recidiva bioquímica tras prostatectomía
(nivel medio de PSA 4,2 ng/ml), encontraron que los
niveles de PSA, la velocidad de PSA y el tiempo de duplicación del PSA eran factores predictivos de los resultados derivados de la 11C-colina PET/TC en pacientes
con recidiva bioquímica post-PR. Estos resultados fueron
confirmados por Giovacchini y cols. (9), en un grupo de
170 pacientes con recidiva bioquímica tras PR (nivel
medio de PSA 3,2 ng/ml). El estudio mostró una tasa
global de detección del 44% y una precisión diagnóstica
del 88%. El análisis multivarible mostró que el nivel de
PSA y el tiempo de duplicación del PSA fueron factores
predictivos, independientes de positividad en la 11C-colina PET/TC. Además, el tiempo de duplicación de PSA
permitió distinguir entre la recidiva metastásica ósea y la
recidiva local.
En pacientes con niveles de PSA post-PR 0,1 ng/ml,
la PET/TC tiene unas tasas de detección muy bajas (10).
¿Podría la cinética de PSA predecir la positividad de la
PET incluso en el grupo de pacientes con niveles bajos
de PSA? Este fue el objetivo de un estudio llevado a cabo
por Castellucci y cols. (11), seleccionando 102 pacientes
consecutivos previamente tratados mediante PR y que
presentaron un crecimiento discreto de los niveles de
PSA (< 1,5 ng/ml). La tasa global de detección fue baja
(28%), existiendo correlación con el tiempo de duplicación de PSA: en pacientes negativos, el tiempo de duplicación fue 13,3 meses y en pacientes positivos, el tiempo
de duplicación fue de 4,34 meses (p = 0,0001). Además,
solo 2 de 56 pacientes (3%) con cinética lenta (PSA td
>7,2 meses) resultaron positivos en 11C-colina PET/TC
frente a 27 de 46 pacientes (58%) con cinética rápida.
Los autores concluyeron que la realización de 11C-colina
PET/CT podría justificarse en pacientes con niveles bajos de PSA, pero con cinética rápida, con la finalidad de
realizar una localización precoz de la recurrencia y orientar así el tratamiento de rescate.
La influencia de otros factores clínicos y patológicos en
la tasa de detección fue evaluada por Giovacchini y cols.
(12) en 358 pacientes con recurrencia bioquímica tras
PR (PSA medio 3,7 ng/ml). La tasa global de detección
fue del 38,9%. En el análisis multivariable, no solo los
niveles de PSA, sino también el estadio patológico avanzado, el fallo bioquímico previo y la edad (> 65 años) se
asociaron con un mayor riesgo de positividad en la 11Ccolina PET/TC.
El potencial de la PET/TC para la detección de recidivas ganglionares aisladas y limitadas a la pelvis resultaría
de particular utilidad para la orientación de tratamientos
de rescate agresivos en pacientes seleccionados. En esa
situación, dos estrategias terapéuticas serían posibles: la
cirugía, mediante la realización de una linfadenectomía
pélvica limitada o extensa, y la radioterapia, mediante la
realización de tratamientos cuidadosamente conformados al volumen ganglionar afectado o a la región ganglionar afectada.
Scattoni y cols. (13), en una serie de 21 pacientes con
recidiva bioquímica post-PR (PSA mediana = 1,98 ng/
❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
ml), observaron que el resultado de la 11C-colina PET/
TC, en cuanto a detección de metástasis ganglionares,
se correlacionaba con la positividad o negatividad de las
disecciones ganglionares pélvicas ± retroperitoneales.
Diecinueve de 21 pacientes (90%) con 11C-colina PET/
TC positivo tuvieron metástasis ganglionares, confirmadas histológicamente, mientras que en ninguno de los 4
pacientes negativos en la PET se detectaron metástasis
ganglionares en la pieza operatoria. En este estudio se estimó que la sensibilidad, especificidad, valor predictivo
positivo, valor predictivo negativo y precisión diagnóstica de la 11C-colina PET/TC fue 64, 90, 86, 72, y 77%,
respectivamente. Sin embargo, Schilling (14) advirtió
del bajo valor predictivo positivo de la 11C-colina PET/
TC, dado que en 3 de 10 pacientes positivos en la pelvis,
según el estudio metabólico, no pudo demostrarse afectación ganglionar en el espécimen patológico.
Se han publicado pocos estudios relativos a la eficacia de la linfadenectomía pélvica de rescate en pacientes
con cáncer de próstata recurrente. Debido al pequeño
número de pacientes incluidos, a la falta de grupo control, así como al breve seguimiento de las series, los datos
disponibles hasta la fecha no justifican el uso rutinario
de este tipo de cirugía, pero puede resultar interesante
explorar esta estrategia diagnóstico-terapéutica en ensayos clínicos.
Rinnab L. y cols. (15) desarrollaron un estudio prospectivo para investigar el valor diagnóstico pre-linfadenectomía de 11C-colina PET/TC. Quince pacientes
consecutivos con RB fueron sometidos a una exploración
PET/TC seguida de linfadenectomía pélvica o retroperitoneal extensa de rescate en el caso de detectar captación
patológica en al menos un ganglio de esos territorios. La
histología confirmó la positividad en 8/15 pacientes. Solo
un paciente alcanzó un PSA nadir tras linfadenectomía
< 0,1 ng/ml. Tres pacientes desarrollaron metástasis óseas
durante el seguimiento (seguimiento medio 13,7 meses).
Estos resultados llevaron a los autores a desconfiar de la
efectividad de esta estrategia diagnóstico-terapéutica.
Winter A. y cols. (16) evaluaron el potencial de 11Ccolina PET/TC en el diagnóstico de metástasis ganglionares individuales tras PR y el valor que una resección
selectiva pudiera ejercer sobre el control bioquímico de
la enfermedad. En una serie de solo 6 pacientes con fallo
bioquímico (nivel medio de PSA 2,04; rango 0,67-4,51)
se detectó mediante PET/TC un único ganglio positivo,
sin sospecha de fallo local o a distancia. El ganglio sospechoso y los ganglios adyacentes fueron resecados. Los
hallazgos patológicos se compararon con los hallazgos
metabólicos y los niveles de PSA fueron monitorizados.
Todos los ganglios sospechosos metabólicamente fueron
positivos histológicamente. Todos los ganglios adyacentes negativos metabólicamente (10 ganglios) fueron
también negativos histológicamente. Tres pacientes ex-
perimentaron una completa y permanente remisión del
PSA sin tratamiento adyuvante, con una mediana de seguimiento de 24 meses.
Rigatti y cols. (17) incluyeron en su estudio 72 pacientes recurrentes con 1 o 2 ganglios positivos en la PET/
TC. Tras un seguimiento medio de 39,4 meses, la respuesta bioquímica global fue del 56,9%. El nivel de PSA
preoperatorio (< 4 ng/ml) y la negatividad ganglionar
en la estadificación inicial representaron indicadores de
buen pronóstico en la respuesta bioquímica. Estos datos
confirman la importancia de la detección precoz de la
recurrencia, denotada por bajos niveles de PSA, en fases
anteriores a la diseminación metastásica ósea o visceral.
Las implicaciones de la detección de extensión ganglionar mediante PET/TC para la radioterapia de rescate
tampoco están suficientemente estudiadas. Alongi y cols.
(18) publicaron un caso tratado con tomoterapia helicoidal guiada por PET/TC concomitante con estramustina
tras la recurrencia ganglionar. Se administró una dosis de
67,2Gy en 28 fracciones. A los 24 meses de finalizar el
tratamiento, los niveles de PSA eran indetectables y no
se evidenció ningún tipo de toxicidad derivada del tratamiento. Souvatsoglu y cols. (19) estudiaron la influencia
de 11C-colina PET/TC en la definición de volumen planificado de tratamiento (PTV = planning target volume)
en 37 pacientes recurrentes tras PR. En 5 de 37 pacientes
(13%) los hallazgos de la PET/TC obligaron a ampliar el
PTV para incluir ganglios ilíacos.
Los resultados preliminares, de la serie retrospectiva
presente, avalan el uso de la 18F-HFHC en pacientes
con RB de cáncer de próstata a partir de cierto nivel sérico de PSA (2,5 ng/ml) e indican que, en una fracción de
pacientes, la imagen metabólica puede identificar focos
tumorales aislados en la pelvis, permitiendo seleccionar
pacientes para tratamientos de rescate loco-regionales.
La eficacia terapéutica de esta estrategia debe ser estudiada en el seno de ensayos clínicos.
CONCLUSIONES
En suma, la sensibilidad de los métodos diagnósticos actualmente disponibles en la localización de la
recurrencia tumoral es considerablemente menor que
la sensibilidad de la determinación de PSA. La imagen metabólica funcional de la PET/TC puede permitir
diagnosticar precozmente la extensión ganglionar antes
de la diseminación metastásica a distancia del cáncer
de próstata en una fracción de pacientes con RB, permitiendo seleccionar pacientes para modalidades de
tratamiento de rescate loco-regional
❙ Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
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patients with biochemical recurrence of prostate cancer.
Radiothe Oncol. 2011;99:193-200.
❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
Radioterapia externa de rescate en cáncer de próstata localizado
resistente a castración
M. Martínez Carrillo, I. Tovar Martín, P. Vargas Arrabal, R. Guerrero Tejada
Servicio de Oncología Radioterápica. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada
RESUMEN
O
bjetivo: analizar retrospectivamente nuestra experiencia en pacientes tratados con radioterapia
externa de rescate por carcinoma de próstata localizado resistente a castración.
Resultados: entre 2006 y 2011 se trataron un total de 13
pacientes. El nivel de PSA sérico previo a radioterapia
externa fue de 4,8 ng/ml (2,6-64 ng/ml) y la dosis total
de irradiación de 66-78 Gy (media 72 Gy). Con un seguimiento medio de 49 meses (12-55), el nivel sérico de
PSA descendió en 8 pacientes (67%) con tiempo medio
hasta la progresión bioquímica de 18,6 meses. El fallo
clínico más frecuente fue el distal. No se detectó ningún
fallo local.
Conclusión: la radioterapia externa obtuvo una excelente tasa de control local en este subgrupo de pacientes, debiendo de considerarse como una opción válida para su
tratamiento, a pesar de la alta incidencia de fallo distal.
Palabras Clave: Cáncer de próstata. Radioterapia. Refractario a castración.
ABSTRACT
P
urpose: to retrospectively analyze our experience
in patients diagnosed with localized castrate resistant prostate cancer who underwent external
beam radiotherapy.
Results: from 2006 to 2011 we treated 13 patients. Median PSA level before radiation therapy was 4.8 ng / ml
(2.6-64 ng / ml). Median Total radiation dose was 72
Gy (66-78 Gy). With a median follow-up of 49 months
(12-55 months), PSA response after treatment occurred
in 8 patients (67%) with a median time to biochemical
progression of 18.6 months. Distal failure was the most
frequent clinical failure. Any local failure was detected.
Conclusion: radiation treatment achieved an excellent
local control rate in this patient’s subgroup. This treatment must be considered as a valid option to treat these
patients, despite the high incidence of distal failure
Key words: Prostate cancer. Radiotherapy. Castrate refractory.
Correpondencia
INTRODUCCIÓN
Las pautas de tratamiento en cáncer de próstata localizado, recomendadas por la mayoría de urólogos y oncólogos radioterápicos en España, incluyen la cirugía o
la radioterapia (1). Sin embargo, existen pacientes que
rechazan tratamiento o no son considerados como candidatos idóneos para un tratamiento local, debido a comor-
Miguel Martínez Carrillo
bilidades o edad avanzaServicio de Oncología Radioterápica
da, siendo tratados con
Hospital Universitario Virgen de las Nieves
deprivación androgénica
Avda. Fuerzas Armadas, 2.
18014. Granada
(DA) exclusiva.
e-mail: [email protected]
Para pacientes con
cáncer de próstata no
metastático, tratados con
DA exclusiva, la tasa de supervivencia causa especifica a
❙ Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
5 años se encuentra entre 70 y 92% (2,3). Akaza y cols.
(2) encuentran una supervivencia libre de progresión
a 5 años de solo el 48% en un ensayo prospectivo con
pacientes con cáncer localizado de próstata. Incluso en
pacientes de buen pronóstico, con nadir de PSA inferior
a 1 ng/ml tras DA, en el 30% se detecta progresión bioquímica tras un tiempo medio de 38 meses (3).
El cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC)
constituye una variedad agresiva de cáncer de próstata,
que se caracteriza por progresión de la enfermedad tras
DA quirúrgica o médica. El proceso por el que células tumorales se vuelven resistentes a la DA es incierto, se ha
propuesto que la DA no afectaría de forma selectiva a las
células andrógeno-independientes, que secundariamente
proliferarían y colonizarían el tumor (4). Los datos epidemiológicos de estos pacientes en cuanto a incidencia,
prevalencia y supervivencia son difíciles de obtener,
como consecuencia generalmente de la dificultad para su
propia definición y la confusión de los múltiples términos empleados (hormonorefractario, resistente a castración, andrógeno independiente, endocrino resistente).
Características
La Asociación Europea de Urología (AEU) ha publicado unas guías para estandarizar el diagnóstico de CPRC
que incluye un listado de cinco factores para definir el
CPRC (5): niveles de testosterona sérica de castración,
tres incrementos consecutivos de PSA con una semana
de intervalo, lo que supone dos incrementos del 50% sobre el nadir, retirada de terapia antiandrogénica durante
al menos seis semanas en caso de bicalutamida, elevación
de PSA a pesar de las manipulaciones hormonales sucesivas, progresión de la enfermedad metastásica ósea o en
tejidos blandos.
Un número significativo de pacientes con enfermedad
localizada previa al inicio de la DA desarrollará CPRC.
Zagars y cols. (6), encontraron que la progresión local
es una de las formas comunes de progresión de la enfermedad en pacientes con CPRC. Aunque el papel de la
radioterapia como rescate en estos pacientes no ha sido
claramente establecido, se han publicado algunas evidencias que apoyan su uso en pacientes con CPRC localmente avanzados y sin evidencia de diseminación (7,8).
Número pacientes
Edad (media 72 años)
− < 75 años
− ≥ 75 años
7
5
KPS (%)
− ≤ 80
− > 80
8
4
Estadio T
− T1-2
− T3-4
5
7
PSA preDA (media 24,4 ng/ml)
− ≤ 20 ng/ml
− > 20 ng/ml
5
7
PSA pre RT (media 4,8 ng/ml)
− ≤ 5 ng/ml
− > 5 ng/ml
3
9
Gleason sumatorio
−≤6
−>6
5
7
Grupos de riesgo
− Bajo
− Intermedio
− Alto
Tiempo medio hasta resistencia a castración
(inicio de RT)
Tabla I. Características de los 12 pacientes
2
4
6
35,8 meses
(rango 17-78 meses)
❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
Motivo
Nº pacientes
%
PSA > 50 ng/ml
3
25
Comorbilidades
3
25
Elección urólogo
3
25
Edad > 78 años
2
16,7
Elección paciente
1
8,3
Tabla II. Motivo principal para indicar DA exclusiva al inicio del tratamiento
MATERIAL Y MÉTODOS
Entre marzo de 2006 y julio de 2011 fueron remitidos a nuestro servicio 12 pacientes con el diagnóstico
de adenocarcinoma de próstata resistente a castración,
tras haber sido sometidos a DA previa. La totalidad de
los pacientes presentaban estudio de extensión mediante
TC abdómino-pélvico y gammagrafia ósea sin evidencia
de enfermedad metastásica clínica ni ganglionar ilíaca
(N0M0). Los criterios establecidos para considerar como
refractario a castración fueron los establecidos por la
AEU (5).
Las características clínicas al inicio de la DA en el momento del diagnóstico se reflejan en la tabla I. La cifra
media de PSA total inicial es de 24,3 ng/ml (6-402 ng/
ml). Inicialmente 2, 4 y 6 pacientes se catalogaron como
de riesgo bajo, intermedio y alto, respectivamente, según
grupos de riesgo de D´Amico (9).
Estos pacientes fueron manejados inicialmente con
DA exclusiva, sin ser remitidos al oncólogo. La DA consistió en análogo LH-RH asociado en 7 pacientes a bicalutamida. Las razones principales para administrar DA
exclusiva en estos pacientes fueron la presencia de PSA
sérico muy elevado (PSA > 50 ng/ml), comorbilidades
médicas o por elección del urólogo (Tabla II). El nadir
inicial de PSA medio fue de 1,8 ng/ml (< 0,01-18,7 ng/
ml). Las características en el momento de su derivación
para valorar radioterapia de rescate fueron las siguientes: PSA medio de 4,8 ng/ml (2,6-64 ng/ml), niveles de
castración de testosterona (nivel medio 0,19 pg/ml), al
menos dos manipulaciones previas de hormonoterapia
(media 3 manipulaciones hormonales), ningún paciente
fue sometido a quimioterapia previa.
El intervalo entre inicio de DA y la valoración de RT
de rescate tras establecer los criterios de resistencia a castración fue de 35,8 meses (rango 17-78 meses).
La totalidad de los pacientes recibieron radioterapia
externa (RTE) conformada tridimensionalmente, con
una dosis media de 72 Gy (66-76 Gy) sobre volumen
prostático y glándulas seminales, en 2 pacientes se asocia
a irradiación electiva de pelvis. Durante la RTE y tras su
finalización todos los pacientes continuaron con DA.
Tras la finalización de RTE los pacientes se revisaron
cada 4 meses los primeros 2 años y cada 6 meses después, con la realización de PSA; se realizaron otros estudio diagnósticos por imagen (gammagrafía, TC, PET)
en caso de elevación de PSA o aparición de sintomatología locorregional u ósea. El seguimiento medio fue de
49 meses (rango 12-65 meses) tras la finalización de RT
de rescate.
RESULTADOS
De los 12 pacientes 5 (42%) fallecieron durante el
periodo de seguimiento; de estos, 4 fueron éxito por el
carcinoma de próstata y el otro paciente de enfermedad
intercurrente sin signos de progresión neoplásica. Los 7
pacientes restantes permanecieron vivos, 4 (33%) con
enfermedad clínica, 1 (8%) con progresión bioquímica,
pero sin evidencia de enfermedad clínica y los 2 (17%)
pacientes restantes con control bioquímico y clínico.
Tras la finalización de la RTE se obtuvo un descenso del
nivel sérico de PSA en 8 pacientes (67%) con un nadir
medio de 2,3 ng/ml (0,4-38,7 ng/ml) y una duración media de 18,6 meses (3-45 meses).
De los 8 pacientes en los que se objetivó fallo clínico,
en 6 pacientes la localización fue distal, los dos restantes
desarrollaron fallo ganglionar pélvico, asociado a fallo
distal en uno de ellos. El tiempo medio hasta la detección de fallo clínico fue de 20,5 meses (9-40 meses).
La supervivencia global media desde la finalización de
RTE es de 38 meses (16-60 meses).
Tras la finalización de la RTE, solo un paciente desarrolló toxicidad rectal grado 2 de la escala RTOG (Radiation Therapy Oncology Group). No se detecta ningún grado 3-4 de toxicidad.
❙ Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
DISCUSIÓN
Nuestros resultados evidencian que la RTE aporta una
tasa de control local excelente en pacientes con cáncer
de próstata localizado y refractario a castración. No detectamos ningún paciente con progresión local, aunque
no empleamos la realización rutinaria de biopsia prostática post-RT. La tolerancia a RTE fue excelente sin detectar ningún grado de toxicidad G3-G4.
Son varios los estudios que demuestran el alto grado
de control local obtenido con la RTE de rescate en estos
pacientes. Lankford y cols. (10) analizaron retrospectivamente 29 pacientes con CPRC tratados con RTE, encontrando una tasa de fallo locorregional a 4 años del
39%, a pesar del que el 80% de los pacientes progresaron
bioquímica o clínicamente. Akimoto y cols. (11) irradian
53 pacientes con CPRC y ganglios negativos, solo detectaron 2 pacientes (4%) con fallo local como localización
inicial de recidiva, con una tasa de supervivencia causa
específica a 5 años del 87%. Sanguineti y cols. (8), tras
someter a RTE de rescate a 29 pacientes con CPRC órgano confinado, obtuvieron una tasa de control locorregional, incidencia de metástasis distales y supervivencia
global a 5 años del 89, 68 y 28%, respectivamente, concluyendo que a pesar de que la RTE ofrece un excelente
control local, la mayoría de los pacientes desarrollan metástasis distales a lo largo del seguimiento. Sasaki y cols.
(7) analizan 140 pacientes tratados en varias instituciones japonesas con RTE tras ser diagnosticados de CPRC
localizado, y solo detectaron fallo local en 6 pacientes
y fallo distal en 46 pacientes. La tasa de supervivencia
global a 5 años fue del 48,1%. Ogawa y cols. (12) detectaron fallo local en 5 de 84 (6%) pacientes irradiados con
CPRC y en 34 pacientes (40%) fallo distal.
La mayoría de los pacientes con CPRC localizados y
sometidos a RTE desarrolla fallo distal, sin embargo un
porcentaje significativo de pacientes tratados pueden ser
controlados con RTE. Resulta crucial identificar aquellos pacientes sin enfermedad distal subclínica que podrían beneficiarse en mayor grado de la RTE de rescate.
Sanguineti y cols. (8) encontraron que los pacientes con
Gleason bajo al diagnóstico, nivel bajo de PSA pre-RTE
y edad avanzada son los que tienen menos posibilidades
de desarrollar metástasis distales. Akimoto y cols. (11)
detectaron como único predictor de fallo distal en el
análisis multivariable el nivel de PSA previo a RTE de
rescate; concluyendo que la RTE debería comenzar antes
de alcanzar niveles de PSA ≥ 15 ng/ml o al menos con <
20 ng/ml, para así obtener el máximo beneficio de la RTE
de rescate. Ogawa y cols. (12) detectaron que valores de
nadir de PSA a los 12 meses de RTE ≥ 0,5 ng/ml se correlacionan con mayor probabilidad de fallo distal. Son
varias las publicaciones que demuestran que pacientes
con tiempo de duplicación de PSA cortos, en situaciones
clínicas de fracaso bioquímico, tienen una mayor incidencia de metástasis distales (13,14).
Se ha publicado que la RTE de rescate en CPRC puede
ser beneficiosa, incluso en estos pacientes de alto riesgo
con la presencia potencial de enfermedad micro-metastásica, sugiriendo al tumor primario como factor promotor de la progresión de la enfermedad (15,16).
La dosis óptima de RTE no ha sido establecida, en
nuestra revisión empleamos dosis totales de al menos 66
a 2 Gy por fracción en todos los pacientes. Lankford y
cols. (10) encontraron que dosis totales superiores a 60
Gy se correlacionan con el control local. Sanguineti y
cols. (8) recomendaron dosis de al menos 60-66 Gy a
fraccionamiento estándar. Sasaki y cols. (7) detectaron
que la dosis total > 60 Gy resulta significativa como factor pronóstico de supervivencia global.
CONCLUSIONES
1.
2.
La RTE obtiene una excelente tasa de control local en pacientes con CPRC localizado, debiendo de
considerarse como una opción válida para el tratamiento estos pacientes.
Debido a que la mayoría de los fallos clínicos detectados son metástasis distales, sería conveniente
identificar subgrupos de pacientes con alto riesgo de
micrometástasis subclínicas y por tanto con un hipotético menor beneficio de la RTE de rescate, que
podrían beneficiarse de la aplicación precoz de un
tratamiento adyuvante sistémico
10 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
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❙ 11
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
¿Tratamiento quirúrgico en el cáncer de próstata de alto riesgo?
J. P. Sanz Jaka, J. Estébanez Zarranz, G. Garmendia Olaizola, A. Cátedra García, C. Garrido Rivas,
A. Villafruela Mateos, I. Crespo Crespo, M. A. Gutiérrez García
Servicio de Urologia. Hospital Universitario Donostia
RESUMEN
L
a radioterapia junto a hormonoterapia como tratamiento de elección en todos los pacientes con
cáncer de próstata clínicamente localizado de alto
riesgo está siendo cuestionada. Los factores clásicos que
definen el riesgo de estos pacientes de progresar y finalmente fallecer tras tratamiento radical local, ya sea quirúrgico o radioterápico, que son el PSA preoperatorio,
el estadio clínico y la suma de Gleason de la biopsia se
muestran inciertos e insuficientes para tomar decisiones
terapéuticas individuales. La cirugía radical puede ser
el tratamiento de elección y único de muchos pacientes, aportando en el resto importantísima información:
estadio patológico, suma Gleason patológico, bordes
quirúrgicos, PSA postoperatorio, tiempo de duplicación
del PSA, que va a permitir planificar de forma selectiva
tratamientos complementarios a la cirugía, como son la
radioterapia y la hormonoterapia.
ABSTRACT
R
adiation Therapy with hormonal treatment of
Choice in all patients with clinically localized
prostate cancer at high risk is being questioned.
The classical factors Refining the risk of these patients
to progress and eventually died after radical local treatment, either surgery or radiotherapy, which are preoperative PSA, clinical stage and Gleason score of biopsy
are shown uncertain and insufficient to make individual
treatment decisions. Radical surgery may be the treatment of choice and the only one in many patients. In
the rest group of patients: pathological stage, pathological Gleason score, surgical margins, postoperative PSA,
PSA doubling time, may allow to do complementary
treatments such as radiotherapy and hormonotherapy
selectively.
Palabras Clave: Cáncer de próstata. Estadiaje alto. Riesgo. Radical. Prostatectomía tratamiento multimodal.
Correpondencia
INTRODUCCIÓN
Pocas enfermedades o procesos urológicos tienen tan
ingente cantidad de producción científica como el cáncer de próstata (CP). Podríamos decir que quien intente
controlar todo lo publicado corre el riesgo de acabar esquizofrénico.
Junto a la gran cantidad de literatura, la otra característica en esta enfermedad es la falta de evidencias
científicas de suficiente calidad. Esta pobreza de buenos
ensayos hace que la toma de decisiones diagnósticas y
Juan Pablo Sanz Jaka
Servicio de Urología
Hospital Uuniversitario Donostia
Paseo Dr. Begiristain s/n
Donostia 20.010
[email protected]
terapéuticas para guiar
al paciente y sus familias
hacia el tratamiento más
efectivo para el cáncer
clínicamente localizado
sea compleja, especialmente en hombres con
enfermedad detectada por elevación del antígeno específico prostático (PSA), actualmente la mayoría. Al mismo
tiempo, todas las opiniones pueden estar apoyadas en un
gran soporte bibliográfico.
12 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
Wilt y cols. (1) identifican, hasta mediados del 2007,
en una revisión sistemática 18 ensayos clínicos aleatorizados y 473 estudios observacionales. Se incluyen
estudios de hombres con enfermedad clínicamente
localizada (en algunos casos localmente avanzada)
y aleatorizados entre cualquier tipo de tratamiento.
Concluyen que las recomendaciones sobre la efectividad comparada, de las diferentes opciones terapéuticas,
es difícil por las limitaciones de la evidencia.
Además los tratamientos tienen efectos adversos. Al
margen de las complicaciones quirúrgicas o de la “toxicidad” de la radioterapia, el tratamiento que se realice
puede causar problemas que podrían ser evitados si se
evaluasen las disfunciones sexuales, urinarias o intestinales presentes antes de tomar la decisión. Hasta un
89% de los pacientes de la cohorte estudiada por Chen
y cols. presentaban problemas de este tipo previos al
tratamiento y que podrían agravarse tras él (2).
Estas dos consideraciones, tratamientos de efectividad
no claramente diferente y efectos adversos específicos de
cada una de las opciones y personalizables, muchas veces
llevan a Chamie y cols. a poner las preferencias del paciente en el eje de la decisión terapéutica, preferencias
que deben ser manifestadas tras un adecuado proceso de
comunicación-información entre el equipo médico y el
paciente (3).
GRUPOS DE RIESGO
Uno de los retos más importantes en el tratamiento de
estos pacientes es llegar a diferenciar aquellos en riesgo
de morir, como consecuencia directa de la evolución de
la enfermedad, de aquellos otros donde sea mayor el riesgo de morir por otras causas diferentes al cáncer. Agrupar los pacientes de acuerdo a este riesgo es importante
para guiar las decisiones terapéuticas en cada paciente en
concreto, en el estadio concreto de su enfermedad.
Se ha buscado hacerlo mediante modelos estadísticos,
llamados nomogramas, desarrollados para calcular la probabilidad de un resultado particular utilizando datos del
paciente o bien estratificando los pacientes según grupos
de riesgo, de acuerdo a determinadas características del
paciente y/o la enfermedad.
Los nomogramas proveen estimaciones individualizadas
de varios objetivos y sirven sin duda para un mejor acercamiento del paciente a la verdadera importancia de su
enfermedad, pero es difícil que se usen como base de la
toma de decisiones.
Shariat y cols. (4) recogen la existencia en 2008 de
109 nomogramas, de ellos 69 validados, aplicables a numerosas situaciones del cáncer de próstata:
− Predicción de la presencia de cáncer en la primera
biopsia.
− Predicción de la presencia de cáncer en biopsias sucesivas.
− Predicción del estadio patológico en pacientes con
cáncer clínicamente localizado sometidos a prostatectomía radical (PR).
− Predicción pre y postoperatoria de recurrencia bioquímica tras PR.
− Predicción de recurrencia bioquímica tras radioterapia.
− Predicción de metástasis y supervivencia.
− Predicción de expectativas de vida en hombres con
cáncer de próstata, etc.
Dentro del tema que revisamos los más significativos
pueden ser el nomograma de Kattan, nomograma pretratamiento que busca predecir la progresión bioquímica
a 5 años para pacientes a los que se realiza una PR (983
pacientes, con una buena calibración externa; sin embargo, el plazo a 5 años es insuficiente para predecir la
probabilidad de cura tras PR) y el de Stephenson que
presenta su nomograma a 10 años. Su modelo tiene una
buena calibración interna pero relativa externa.
Su gran número ya lleva a críticas. Sí bien son útiles
para explicar y aclarar la enfermedad al paciente, no se
sabe hasta que punto sirven para tomar decisiones individuales y las consecuencias de las mismas.
Otra manera de estimar el “riesgo” del paciente es poder diferenciar diferentes “grupos de riesgo” donde poder incluirlo. Los intentos de estratificación son complicados por el gran número de definiciones de riesgo
y por la heterogeneidad de la enfermedad. Hay más de
40 modelos y hay una falta de estudios que comparen su
relativo poder predictivo. Nguyen y cols. (5) estudian
en el 2009 a 4.059 pacientes tratados con PR con/sin
hormonoterapia neoadyuvante entre 1987 y 2007. Los
pacientes con cáncer de próstata de alto riesgo (CPAR)
fueron identificados de acuerdo a 6 definiciones diferentes, todas las cuales utilizaban 1 o más de los siguientes
parámetros: estadio clínico, PSA preoperatorio y suma
de Gleason de la biopsia (bGS). Se definió progresión
bioquímica como un PSA de 0,4 ng/ml. Seguimiento a
5 años: 1.632 pacientes; a 10 años: 593. En el estudio
univariado los pacientes con CPAR demostraban un
riesgo mayor, de 2,3 a 5,3 veces, de progresión bioquímica frente a los pacientes de no alto riesgo. Este riesgo
superior se mantiene cuando se analizan por separado
los pacientes con/sin tratamiento hormonal neoadyuvante y cuando se hace la comparación antes y después
de la era PSA. Concluyen que no hay consenso en la
definición óptima de cáncer de próstata de alto riesgo,
pero que la supervivencia libre de progresión bioquími-
❙ 13
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
ca tras PR no varía sustancialmente según la definición
de CPAR que se utilice.
Recientemente Bastian y cols. (6) reiteran la falta
de consenso en la definición del CPAR, entre urólogos y también con radioterapeutas, y la dificultad
que esto supone para comparar experiencias y diseñar
ensayos controlados.
La mayoría de los modelos utilizan endpoints subrogados (progresión del PSA, por ejemplo) por mortalidad
cáncer-específica. Pero, dado que la historia natural de
la progresión del PSA es variable y normalmente prolongada (7) y el fallo bioquímico no siempre se trasluce
en progresión sistémica y muerte por CP (8), hay poca
evidencia de que la estratificación de riesgo actualmente se correlacione con la supervivencia cáncer-específica
(SCE) o global.
En cualquier caso, se utiliza con mucha frecuencia el
sistema de D´Amico (9), sistema inicialmente pensado para predecir el riesgo de progresión bioquímica tras
PR, radioterapia externa o braquiterapia en tumores clínicamente localizados (9) y donde el CPAR se define
como aquel que tiene un estadio clínico ≥ cT2c y/o PSA
preoperatorio ≥ 20 ng/ml y/o bGS 8-10.
Mediante un estudio con 7.591 pacientes consecutivos, la Clínica Mayo validó también su utilidad en predecir no solo el riesgo de progresión bioquímica sino
también progresión de la enfermedad y supervivencia
tras PR (10).
Sin embargo, y estando los resultados del cáncer de
próstata íntimamente relacionados con el estadio, el grado y el nivel preoperatorio del PSA, la heterogeneidad
de la enfermedad hace difícil evaluar y comparar experiencias cuando se dan situaciones tan diversas como:
− cT2c al margen de cualquier PSA o bGS.
− PSA > 20 pero T1c con bGS 6.
− cT3a (por radiología) con PSA < 10 y bGS 7.
Vemos pues que los pacientes encuadrados en cada
grupo de riesgo pueden tener un comportamiento muy
dispar y no sorprende, por ello, que autores como Cooperberg (11) consideren este sistema como “venerable”, se extrañen de su utilización, aun con variantes, en
Guías a ambos lados del Atlántico y reclamen el uso de
otros como el CAPRA, capaces de predecir tumores de
características biológicas más uniformes.
La última versión de la guía de la AEU (12) señala 4
grupos de riesgo y entre ellos:
− Cáncer de próstata localizado de ALTO RIESGO:
cT3a o SG 8-10 o PSA > 20.
− Cáncer de próstata localizado de MUY ALTO RIESGO: cT3b-T4 N0 o cualquier T, N1
Con la particularidad de que en el grupo de muy alto
riesgo incluyen pacientes de cualquier T con N+, asu-
miendo que la PR junto al bloqueo hormonal puede llegar a conseguir una supervivencia cáncer-específica a 10
años del 80% y que un estudio reciente ha mostrado una
mejoría llamativa de la SCE a favor de completar la PR
cuando se observan N+ frente a no realizarla (13).
CAMBIOS EN EL PERFIL DE RIESGO
Ward y cols. (14) de la Clínica Mayo estudian, en el
2005, 5.652 pacientes estadificados clínicamente (tacto)
como cT3 y operados. Observan que las características de
presentación del CP han cambiado radicalmente con los
años. Hay una clara reducción de los tumores localmente
avanzados (del 25,3% en 1987 al 2,8 en el 2001) y un
claro predominio actual de los T1c, como consecuencia
de la utilización del PSA. Esto no supone una disminución de los pacientes T3, cuyo número se mantienen más
o menos similar sino un incremento de los T1c.
Kane y cols. (15) también observan, analizando los datos de la base de datos multihospitalaria SEARCH, que
el porcentaje de los CPAR, definidos por bGS ≥ 8 y/o
PSA > 20 ng/ml a los que se realizó una PR, descendió
del 18% en 1988 hasta el 10% en el 2003. El número de
pacientes operados con PSA > 20 ng/ml y la edad del
paciente descendió en dicho periodo al mismo tiempo
que subían los estadios clínicos T1 y el bGS.
En Europa (Fig. 1), con alguna diferencia con EE.UU.,
este cambio también se manifiesta. Aumentan los tumores no palpables, disminuyen los tumores con PSA en su
presentación > 20 y, al contrario que en EE.UU., hay un
ligero incremento de los tumores con bGS 8-10 (16).
TENDENCIAS EN EL TRATAMIENTO SEGÚN EL
RIESGO
La observación de que la PR como tratamiento único
no era capaz de controlar adecuadamente la enfermedad
de alto riesgo, y menos que la radioterapia con bloqueo
hormonal, erigida como gold estándar del tratamiento
en estos casos desde los estudios de Bolla y cols. en 2002
(17), ha llevado a la comunidad urológica a recomendar
la radioterapia por delante de la cirugía en estos casos
(18).
En la experiencia de la Clínica Mayo la proporción de
pacientes operados por CPAR desciende en un 34% entre 1987 y 1992 y un 14% entre 1999 y el 2003. Durante
el mismo periodo de tiempo la proporción de pacientes
operados de bajo riesgo se incrementó de un 22% al 55%
(10).
14 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
mico, etc., el “riesgo” se muestra como un importante
factor en la selección del tratamiento: con el incremento
del riesgo (en su caso medido por el sistema CAPRA) se
reduce la proporción de cirugías radicales, braquiterapia,
y espera vigilada, incrementándose de forma significativa
el tratamiento hormonal. Y las tendencias en el tiempo
hacia los diferentes tratamientos son diferentes según los
grupos de riesgo, así la braquiterapia y el tratamiento hormonal crecen en los años 90 entre los pacientes de bajo
riesgo, a expensas de la prostatectomía y la espera vigilada, mientras que en la última década estas tendencias
parecen invertirse. Entre los pacientes de riesgo intermedio los patrones de tratamiento parecen relativamente
estables y en los de alto riesgo la cirugía radical es estable,
en valores muy inferiores a la cirugía en riesgos intermedios y bajos, mientras que el tratamiento hormonal
crece de forma llamativa aparentemente a expensas del
tratamiento con radioterapia. La foto final sugiere sobretratamiento en grupos de bajo riesgo e infratratamiento
en los tumores de riesgo alto (20).
La comorbilidad, en concreto, parece determinante
en la selección del tratamiento. En todos los grupos de
riesgo los hombres con cáncer de próstata localizado y
severa comorbilidad son tratados más frecuentemente
con análogos de la LH-RH frente a opciones quirúrgicas
e incluso radioterápicas (21).
Lo mismo sucede con la edad avanzada, donde muchas
veces no se ofrece tratamientos locales potencialmente
curativos en CPAR, puesto que estos pacientes tienen un
elevado riesgo de muerte por su enfermedad. Cooperberg
(11) insiste en que las decisiones de tratamiento deberían basarse en el riesgo del tumor y en la comorbilidad
pero no en la edad per se.
RESULTADOS DEL TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DEL
CPAR
Figura 1. Migración del estadio en el CP. Diferencias entre
EE.UU. y Europa. Tomado de Gallina et al (16).
En la experiencia del Instituto Valenciano de Oncología se observa claramente los mismos cambios (19).
Cooperberg y cols. han mostrado (Fig. 2), con datos
del registro CAPSURE, la elevada variabilidad en el
tratamiento del CP localizado, variabilidad que no siempre se puede explicar por factores medibles. Entre estos
y además de la edad, comorbilidad, estatus socioeconó-
En los últimos años la valoración que se hace de la PR
en los CPAR viene cambiando a la vista de numerosas
experiencias que demuestran su papel, tanto como tratamiento único en porcentajes significativos de pacientes como en el contexto de tratamientos multimodales,
como de hecho también lo son la radioterapia con hormonoterapia pre, durante, y post procedimiento.
Albertsen y cols. (22) revisan 1.618 pacientes con cáncer de próstata clínicamente localizados del Registro de
Tumores de Connecticut tratados entre enero de 1990 y
diciembre de 1992 con cirugía (802), radioterapia externa (702) o seguimiento (114). Tras un seguimiento medio de 13,3 años encuentran que el 13% de los pacientes
murieron de CP, 5% de otros cánceres y 24% de enferme-
❙ 15
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
el bloqueo hormonal. Las diferencias
absolutas entre la PR y la radioterapia
eran pequeñas para los tumores de bajo
riesgo, pero aumentaban de forma considerable en los tumores de riesgo intermedio y alto.
Tewari y cols. (25) encuentran que el
riesgo de mortalidad cáncer-específica
en un grupo de 453 pacientes con CP
localizado de alto grado, y por tanto de
alto riesgo, tratados con cirugía (11926%), radioterapia externa (137-30%) o
conservadoramente (197-44%) fue 68%
más bajo en los pacientes con cirugía
que en los de tratamiento conservador y
49% menor que para los pacientes tratados con radioterapia.
Zelefsky y cols. (26) observan que en
un grupo de pacientes con CP T1c-T3b
Figura 2. Diferencias en el tratamiento del CP localizado según el Riesgo (CAPRA score).
la probabilidad a 8 años de estar libre de
Tomado de Coperberg et al (20).
metástasis era del 97% en los pacientes
tratados con cirugía frente al 93% de los
dades no relacionadas con el cáncer. Ciñéndose solo a los
tratados con radioterapia (intensidad modulada ≥ 81 Gy).
pacientes que fueros operados o radiados, la mortalidad
Tras ajustar por case-mix, la cirugía fue asociada con un
fue 2,5 veces mayor en los pacientes radiados. La SCE a
menor riesgo de metástasis (HR 0,35; CI 95% 0,19-0,65,
los 10 años en pacientes con cirugía, radiación u obserp < 0,001) y de mortalidad cáncer específica (HR 0,32;
vación fue 97, 93 y 90% en los tumores de bajo riesgo
CI 95% 0,13-0,80, p = 0,15). Tras cirugía, las tasas de pro(según D´Amico), 94, 88 y 81% en el riesgo intermedio
gresión metastásica fueron similares en tumores de riesgo
y 90, 80 y 70% en los tumores de riesgo alto. Concluyen,
favorables (según criterios de la NCCN), mientras que
sugiriendo a falta de estudios aleatorizados, que la cirugía
se redujo para los tumores de riesgo intermedio (3,3%) y,
puede tener ventaja en la SCE frente a la radioterapia o
sobre todo, para los de riesgo alto (7,8%) (Fig. 3).
la espera vigilada.
Rubio y cols. (19) revisan retrospectivamente la exBoorjian y cols. (23) analizan 1.238 pacientes de CP
periencia del IVO en 925 hombres con CP tratados por
clínicamente localizados de alto riesgo (PSA ≥ 20 o GS
PR. De ellos 210 (22,7% de alto riesgo según criterios
de la biopsia 8-10 o estadio ≥ T3) tratados quirúrgicade la NCCN. Concluyen que estos pacientes tienen un
mente y 609 tratados con radioterapia (de ellos 344 +
25% de posibilidades de curarse exclusivamente con la
tratamiento hormonal) entre 1988 y 2004. La SCE a
cirugía.
los 10 años fue del 92, 92 y 88% tras PR, radioterapia
Yossepowitch y cols. (27) observan que hasta un 35+ tratamiento hormonal y radioterapia sola. Tras ajus76% de los tumores de alto riesgo (dependiendo de la
tar según el case-mix, no existían diferencias en el riesgo
definición que se utilice ¡¡) pueden estar vivos y libres de
de progresión sistémica o muerte por CP. El riesgo para
otros tratamientos secundarios 10 años tras PR. Asimistodas las causas de mortalidad fue, sin embargo, mayor
mo, la incidencia acumulada de muerte cáncer específica
para la radioterapia + tratamiento hormonal que para la
a 10 años es tan baja en estos pacientes como del 3 al
cirugía (HR 1,6, 95% CI: 1,25-2,05, p = 0,0002).
11%.
Cooperberg y cols. (24) revisan 7.538 pacientes de la
Grubb y Kibel (28) en una reciente revisión de 8 series
base de datos comunitaria CAPSURE con CP clínicaamericanas sobre 4.969 pacientes con CPAR tratados
mente localizado y tratados con PR, radioterapia externa
exclusivamente con cirugía muestran unas tasas de suo tratamiento hormonal. El riesgo se valoró usando tanto
pervivencia a 10 años muy dispares:
el nomograma preoperatorio de Kattan como el sistema
− Supervivencia sin recidiva bioquímica: 35-68%.
CAPRA. Tras ajustar por edad, comorbilidad y riesgo se
− Supervivencia sin metástasis: 32-89%.
observó que el Hazard Ratio de mortalidad cáncer espe− Supervivencia específica: 57-95%.
cífica para la radioterapia en relación a la PR era de 2,21
− Supervivencia global: 60-74%.
(CI 95% 1,50-3,24) y de 3,22 (CI 95% 2,16-4,85) para
16 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
Figura 3. Probabilidad de muerte por CP según el tratamiento y el Grupo de Riesgo (NCCN). Tomado de Zelefsky et al (26)
¿Por qué los resultados tan diferentes de la cirugía radical en el CPAR? ¿Cómo se pueden seleccionar los mejores candidatos para ella? Para intentar encontrar una explicación hay que revisar la relación del PSA, el estadio
clínico y el bGS con la PR.
PSA Y PR
Spahn M y cols. (29) presentan en 2010 un estudio
retrospectivo de 6 hospitales europeos con 712 pacientes operados (PR + linfadenectomía) entre 1987 y 2005,
todos ellos con PSA > 20 ng/ml. Seguimiento medio 77
meses.
El número de factores de alto riesgo presentes preoperatoriamente (PSA > 20, bGS ≥ 8 y enfermedad clínicamente localizada) se asoció con resultados desfavorables
patológicos:
− Solo PSA > 20: 33% pT2, 57,9% bGS < 7, 54%
M- y 85% pN0.
− Los tres factores de riesgo presentes: 4,5% pT2, 2,3
bGS < 7, 20,5% M- y 49% pN0.
El factor predictivo de mortalidad más negativo fue el
bGS.
− PSA > 20 con bGS ≤ 7 resultó en una mortalidad
cáncer específica a 10 años de 5% mientras que
− PSA > 20 con bGS ≥ 8 tenía una mortalidad a 10
años cáncer específica del 35%
Casi un tercio de la población tenía enfermedad órgano-confinada potencialmente curable por la cirugía sola,
por lo que no es sorprendente que la supervivencia cáncer-específica a los 10 años sea del 89%.
− PSA > 20 y bGS ≤ 7 tienen un mínimo riesgo de morir por su cáncer y son buenos candidatos a cirugía.
− PSA > 20 y GS ≥ 8, con enfermedad órgano-confinada o no, tienen un alto riesgo de morir por su
cáncer a pesar de la cirugía y por ello debe plantearse esta en el contexto de un tratamiento multimodal
(Fig. 4).
Para estos autores, un PSA elevado, por si solo, no es
suficiente para definir a un paciente como de alto riesgo.
Otros autores como Rubio y cols. (19) llegan a conclusiones similares al observar como el solo aumento del
PSA es predictivo de una mejor supervivencia. El bGS es
el factor de riesgo aislado más desfavorable y la combinación de dos criterios ofrece la peor supervivencia.
Walz y cols (30) revisan 4.760 pacientes de 3 hospitales y observan, al estratificar de acuerdo al PSA pre-tratamiento, que los pacientes con PSA > 20 tenían una supervivencia libre de progresión bioquímica del 58,1, 39,8
y 26,4% a los 2, 5 y 10 años. En la experiencia de estos
autores, la proporción de hallazgos patológicos favorables tras PR se incrementa en el siguiente orden: estadio
clínico T3 (13,7%), bGS ≥ 8 (16,4%), grupo de riesgo
según D´Amico (21,4%) y PSA ≥ 20 (21,6%). Igual que
Rubio y cols., encuentran que la presencia de un único
factor de riesgo tiene una mayor supervivencia libre de
progresión del PSA (50,3%) que si existen dos o más factores (27,5%) (Fig. 5).
ESTADIO CLÍNICO Y PR
Se han observado muchos errores en la asignación
del estadio clínico en los tumores prostáticos localizados. Para Reese y cols. (31) el más frecuente, entre otros
varios observados, es la incorporación de los resultados
de las biopsias (localización del tumor) en la asignación
❙ 17
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
Figura 4. Relación entre Factores de Riesgo y muerte cáncer específica. Tomado de Spahn et al (29).
Figura 5. Supervivencia tras PR en relación a los factores de riesgo.
Tomado de Walz et al (30)
del estadio, situación esta que aunque tenga un fondo
de sentido común bien evidente no está recogida en las
guías TNM que contemplan solo el tumor que se “toca” o
que se “ve” y no se contempla “el que se sabe que es” por
la biopsia (y que supondría, de hecho y como debería ser,
la desaparición de los tumores T1c).
Hasta la última versión de las Guías de la AEU el estadiaje local se basaba en los hallazgos del tacto rectal y
“posiblemente” de la imagen de la RMN. Otra información se podría obtener del número y la localización de las
biopsias prostáticas positivas, el grado tumoral y el nivel
del PSA sérico. Instituciones de referencia han venido y
vienen utilizado el tacto rectal de forma exclusiva para el
estadiaje local (14,32) aunque en las mismas guías ya se
señalaba que el tacto rectal tenía una correlación entre
exploración y estadio patológico menor del 50%, sobre
todo infraestadificando.
En la última versión de la Guía de la EAU (12) ya se
señala que el estadio T debería basarse en la imagen de
la RMN. La RMN, con un gran desarrollo en los últimos tiempos, resultados iniciales muy prometedores y
potencial seguro a corto plazo, debería validar sus resultados en cada centro, ya que en la correlación entre
el estadio radiológico y el patológico influyen numerosas variables centro-específica (experiencia de radiólo-
18 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
gos, patólogos, interrelación urólogos-radiólogos, etc.)
como nosotros mismos hemos observado (33) (Fig. 6).
Esto lo señalan Brajtbord y cols. (34), que estudian la
correspondencia entre la RMN y el estudio de la pieza
de PR en 179 pacientes. De 110 pacientes con tumor
patológicamente localizado, 81 (74%) fueron correctamente estadificados y 29 (26%) fueron mal estadificados
como cT3. Entre los 69 pacientes con pT3, la RMN diagnosticó correctamente 30 (43%) mientras que 39 (57%)
fueron incorrectamente diagnosticados como órganoconfinados. La sensibilidad y especificidad global para
diagnóstico de pT3 fue 43 y 73%. Estratificando entre
pT3a y pT3b, la sensibilidad de la RMN para el diagnóstico de enfermedad extracapsular (EEC) fue del 33
y 81%, y para el diagnóstico de afectación de las VVSS
del 33 y el 89%. Valor predictivo positivo del 50% para
ambos y valor predictivo negativo del 61 y 63% respectivamente. En conclusión la RMN, en la práctica clínica
habitual, todavía tiene un papel muy limitado en la detección preoperatoria de la EEC y de las VVSS.
En cualquier caso, hoy día la correlación que se alcanza
entre el estadio clínico y el patológico es baja. Cooke
y cols. (35) de 9.436 tumores cT1c vieron que 6.220
(66%) eran estadios patológicos pT2c y 1.572 (17%)
eran estadios patológicos ≥ pT3a. Y, a la inversa, Soulie
y cols. (36) encuentran que en hasta en un 27% de los
pacientes operados por un CP cT3 el estadio patológico
puede ser un pT2.
Y se sabe de la importancia predictora del estadio patológico de otros datos, más allá de la pura asignación del
estadio clínico por técnicas de imagen, etc., como son
la localización, lateralidad, número de cilindros positivos, porcentaje de cilindros + /número total de cilindros
examinados, porcentaje del cilindro afectado, etc., todos
ellos, datos de volumen o carga tumoral (37). En concreto, el porcentaje de cilindros positivos en la biopsia, que
reconocido como un factor predictivo de gran importan-
cia, se incluye en el, varias veces mencionado, nomograma CAPRA, de la Universidad de California, junto
al PSA, GS, y estadio clínico, y que ha sido validado,
también en Europa (38), como predictor de tiempo libre
de recurrencia bioquímica, metástasis y SCE. La última
versión de las Guías NCCN incluye este dato para considerar los tumores de muy bajo riesgo (39).
Por tanto, queda claro la complejidad en diferenciar
con seguridad los estadios <T3 y ≥ T3 y por tanto la dificultad de tomar decisiones terapéuticas en esta situación.
bGS Y PR
Hemos visto que el bGS es el predictor más importante
de los tres que definen el grupo de alto riesgo. Sin embargo, el GS de la pieza se reconoce como el predictor más
poderoso de progresión tras PR (40).
Pues bien, se sabe que el GS puede ser mayor o menor
en la pieza que en la biopsia (19). Y que los pacientes
en los que hay un grado patológico menor que el de la
biopsia tiene un riesgo de recurrencia bioquímica menor
y, por el contrario, aquellos que tienen un GS patológico
mayor que el de la biopsia tienen un estadio patológico
también más avanzado y un mayor riesgo de recurrencia
bioquímica tras cirugía radical (41,42).
Por ejemplo, Hong SK y cols. (42) estudian 151 pacientes operados por CA con bGS ≥ 8 tras biopsia con
≥ 12 cilindros. La supervivencia libre de progresión del
PSA (SPP) a los 5 años fue del 41%. De los 151 casos
el GS de la pieza fue menor en 76 (50,4), mayor en 65
(43%) y el mismo en solo 10 casos (6,6%). De los 151,
50 (33,1%) tenían enfermedad órgano-confinada y estos
pacientes tuvieron una supervivencia SPP mucho mayor que aquellos con enfermedad extra-prostática (72,1
frente a 31,5, p < 0,001). También observaron que los
Figura 6. Correlación entre RMN y A-P tras Prostatectomía Radical. Tomado de Crespo et al (33)
❙ 19
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
pacientes con GS patológico < 7 tenían mayor SPP que
los que tenían un GS patológico ≥ 8 (50,2 frente a 33,3,
p < 0,003).
Por tanto, igual que con los otros factores analizados,
la suma de Gleason de la biopsia, considerada de forma
aislada, es también un factor no totalmente fiable a la
hora de tomar decisiones terapéuticas.
OTROS FACTORES Y RIESGO
Además de todo lo anterior, parámetros clínicos como
el tiempo de duplicación del PSA, o el tiempo desde la
cirugía hasta la progresión bioquímica (8), y patológicos
como los márgenes quirúrgicos positivos, factor independiente de progresión bioquímica en pacientes con riesgo
intermedio y alto (43) son importantes para identificar
pacientes con enfermedad agresiva. Y estos parámetros
solo se conocen, como es obvio, tras cirugía radical.
Hay que considerar también la importancia del control
local de la enfermedad tras tratamiento radical, factor de
predicción fundamental de progresión bioquímica, y que
por biopsia post-tratamiento se comprueba que no se
consigue hasta en un 15% de los pacientes de alto riesgo
tratados con 81 Gy o más (51% tras radioterapia con <
70,2 Gy, 33% con 75,6 Gy) (44), algo que debería tenerse en cuenta especialmente en pacientes jóvenes .
Y también, los beneficios que la cirugía añade a los
pacientes con síntomas miccionales secundarios al crecimiento de la próstata, síntomas que con frecuencia empeoran tras tratamiento radioterápico (45).
LUGAR DEL TRATAMIENTO QUIRÚRGICO EN EL
CPAR DE ALTO RIESGO
La decisión terapéutica debería realizarse en el contexto del Comité de Tumores multidisciplinar tras valorar
cada opción, sus riesgos y beneficios esperables de acuerdo a las características de cada paciente concreto.
En las guías NCCN (39) se indica que la PR es un
tratamiento válido para cualquier paciente con CP clínicamente localizado, que pueda ser extirpado quirúrgicamente de forma completa, con una esperanza de vida
mayor de 10 años y sin comorbilidad que contraindique
o condicione la cirugía.
En las Guías europeas (12) se señala a la cirugía radical como opcional para pacientes seleccionados de alto
riesgo con enfermedad localizada clínicamente con bajo
volumen y para pacientes altamente seleccionados con
muy alto riesgo (cT3b-T4 NO o cualquier cT N1) en el
contexto de un tratamiento multimodal.
CONCLUSIONES
La historia natural del CPAR es compleja y no uniforme.
2. Todos los tratamientos, cirugía, radioterapia y, por
supuesto, hormonoterapia, utilizados como monoterapia tienen un elevado riesgo de fracasar en curar la enfermedad.
3. Los hombres con CP clínicamente localizado de
alto riesgo no tienen, por fuerza, un pronóstico pobre tras la realización de una PR.
4. La decisión terapéutica debe realizarse de forma individualizada teniendo en cuenta las expectativas
del paciente, su edad y co-morbilidad y los factores
de riesgo existentes tanto en número como en el
peso de cada uno de ellos (6,30).
5. Atendiendo a lo anterior, el paciente debe conocer
que la cirugía puede ser curativa o formar parte de
un planteamiento terapéutico multimodal que incluya la radioterapia y el tratamiento hormonal a
lo largo del tiempo.
6. La cirugía permite un excelente control local de
la enfermedad: cirugía radical, normalmente sin
preservación vásculo-nerviosa, con linfadenectomía pelviana. Evita los problemas de la progresión
local de la enfermedad: obstrucción infravesical o
ureteral, hematuria, dolor, etc. Este es un aspecto
poco discutido en la literatura pero de suma importancia.
7. En un porcentaje significativo de pacientes puede
ser el único tratamiento necesario evitando la hormonoterapia (46), que habitualmente acompaña al
tratamiento radioterápico si este es el que se hubiera realizado en lugar de la cirugía.
8. Define de forma precisa la extensión de la enfermedad, permitiendo realizar tratamientos adyuvantes
de forma dirigida: estadio patológico, márgenes ±,
pN.
9. Elimina las fuentes de producción del PSA, tanto
del cáncer como de la hipertrofia benigna prostática asociada, permitiendo así diagnosticar de forma
precoz la recidiva bioquímica y posibilitando un
rápido tratamiento de salvamento: PSA postquirúrgico, tiempo hasta la recurrencia bioquímica,
tiempo de duplicación del PSA.
10. En estos casos permite al paciente retrasar segundos
tratamientos (RT y/o hormonoterapia) (19,27), y
con ello su toxicidad y sus efectos secundarios: astenia, anemia, sofocos, riesgos metabólicos, etc., e
incluso en algunos casos la muerte (23).
1.
20 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
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22 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
Evaluación de ARNm hTERT en sangre periférica como marcador
tumoral en pacientes con PSA 4-10 ng/ml,
¿mejora el diagnóstico de cáncer de próstata?
J. A. March Villalba1, F. Dasí Fernández2, J. M. Martínez Jabaloyas1, J. Santamaría Mesguer1, S. F. Aliño Pellicer3, P. Chuan Nuez1
Servicio de Urología. Hospital Clínico Universitario de Valencia, 2Fundación Investigación. Hospital Clínico Universitario de Valencia. Instituto de
Investigación INCLIVA. 3Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Valencia.
1
RESUMEN
ABSTRACT
ntroducción: La detección del ARN mensajero de la subunidad catalítica de la telomerasa (ARNm hTERT) puede
ser un marcador útil para el diagnóstico temprano del cáncer de próstata (CaP).
Objetivos: Valorar la capacidad diagnóstica de ARNm hTERT
en sangre periférica en pacientes con PSA entre 4-10 ng/dl.
Análisis de ambos marcadores con respecto a las características
anatomopatológicas de la biopsia de próstata positiva para CaP
(Bp + CaP).
Material y métodos: Estudio transversal de 78 pacientes. Determinación de ARNm hTERT mediante qRT-PCR. Análisis de
la capacidad diagnóstica con curvas ROC. Se utilizaron tests
no paramétricos (U Mann-Whitney y Kruskal-Wallis).
Resultados: CaP (n = 31) 39,7%, prostatitis (n = 37) 47,4%,
ausencia de lesiones/HBP (n = 10) 12,8%. ARNm hTERT
(0,35): sensibilidad = 83%, especificidad = 96,8%, AUC =
0,93. PSA (7,2 ng/ml): sensibilidad = 59,6%, especificidad =
74,2%, AUC = 0,65). ARNm hTERT discrimina las variables
de peor pronóstico de Bp + CaP.
Conclusiones: ARNm hTERT es útil en el diagnóstico de CaP
en pacientes con PSA 4-10 ng/ml.
ntroduction: mRNA of the catalytic subunit of telomerase
(hTERT mRNA) detection can be a useful marker for early
diagnosis of prostate cancer (PCa).
Approach: To evaluate the diagnostic accuracy of hTERT
mRNA in peripheral blood in patients with PSA between 4-10
ng / dl. Analysis of both markers with respect the anatomopathological characteristics of PCa prostate biopsies (Pca Pb).
Methods: Cross-sectional study of 78 patients. HTERT mRNA
determination by qRT-PCR. Diagnostic accuracy analysis with
ROC curves. We used nonparametric tests (Mann-Whitney U
and Kruskal-Wallis).
Results: PCa (n = 31) 39.7%, prostatitis (n = 37) 47.4%, BPH
(n = 10) 12.8%. HTERT mRNA (0.35): sensitivity = 83%,
specificity = 96.8%, AUC = 0.93. PSA (7.2 ng / ml): sensitivity
= 59.6%, specificity = 74.2%, AUC = 0.65). HTERT mRNA
discriminate worse prognosis variables of Pca Pb.
Conclusions: hTERT mRNA is useful in the diagnosis of PCa
in patients with PSA 4-10
Correpondencia
ng / ml.
I
Palabras Clave: Cáncer de próstata. Telomerasa. Diagnóstico.
INTRODUCCIÓN
El cáncer de próstata (CaP) es el cáncer más comúnmente diagnosticado en los hombres (excluyendo el cáncer de piel) en las sociedades occidentales y es la segunda
I
Keywords: Prostate cancer.
Telomerase, Diagnosis.
José Antonio March Villalba
Servicio de Urología. Hospital Clínico Universitario
de Valencia
Avda. Blasco Ibáñez 17
46010 Valencia
Tlf: 625058577
E-mail: [email protected]
causa de muerte por cáncer después del de pulmón (1).
Desde la introducción del antígeno prostático específico (PSA) en la práctica clínica, el CaP está siendo
diagnosticado y tratado en estadios más tempranos. En
consecuencia, ha habido un aumento en la detección
❙ 23
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
de la enfermedad localizada en la glándula frente al
diagnóstico en estadios avanzados. El amplio uso de la
prueba de PSA, sin embargo, también ha llevado a la
sobredetección y sobretratamiento de la enfermedad, ya
que carece de la suficiente especificidad. Este problema es
particularmente importante para aquellos pacientes con
enfermedad localizada (cuyo nivel de PSA suele estar
dentro del rango de 4-10 ng/ml) y en concreto en los que
presentan un CaP poco agresivo o indolente, dado que el
tratamiento del CaP puede tener importantes efectos secundarios y puede afectar negativamente a la calidad de
vida del paciente. Pero por otra parte, un porcentaje de
pacientes con enfermedad localizada progresarán hasta
desarrollar una enfermedad localmente avanzada y metástasis a distancia (2).
Los nuevos marcadores tumorales estudiados intentan
mejorar la sensibilidad y sobre todo la carencia en especificidad del PSA (3). La actividad telomerasa se ha
encontrado aumentada en aproximadamente el 90% de
los tumores de próstata, mientras que es indetectable en
las células somáticas normales (4). Además, la subunidad
catalítica de la telomerasa (hTERT), se ha encontrado
elevada en el plasma/suero de pacientes con CaP (5-6).
También se ha sugerido que la detección del ARN mensajero de la subunidad catalítica de la telomerasa (ARNm
hTERT) puede ser, en combinación con el PSA, un marcador útil para el diagnóstico temprano del CaP (5).
El objetivo de nuestro estudio ha sido la comparación de la capacidad diagnóstica de la determinación de
ARNm hTERT en sangre periférica con respecto al PSA
comprendido en el rango 4-10 ng/dl. También cuál de
estos dos marcadores describe con mayor precisión los
parámetros anatomopatológicos de mal pronóstico en la
biopsia de próstata.
MATERIAL Y MÉTODOS
Estudio transversal de 78 pacientes cuyo PSA se encontraba entre el rango de 4-10 ng/ml. El estudio fue
aprobado por el comité de ética del hospital, y todos los
participantes firmaron el consentimiento informado previo a su inclusión en el estudio.
Previo a la biopsia transrectal (se obtuvieron 10 cilindros) se les extrajo una muestra de sangre periférica
recogida en tubos de 8 ml que contenían citrato de sodio
como anticoagulante y un medio de gradiente de densidad (Vacutainer CPT 362761, Beckton Dickinson).
Se procesaron en un intervalo máximo de 1 hora tras
la extracción. El plasma se separó por centrifugación de
acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Aislamiento del ARNm
Se aisló el ARN de las muestras de plasma como se
describe en la bibliografía (7). Brevemente, 1 ml de TRIZOL se añadió a 250 µl de plasma utilizando 5 µl de RNasa libre de glicógeno (Invitrogen) como portador. Para
eliminar la contaminación de ADN, el ARN aislado se
purificó adicionalmente con el NucleoSpin II del RNA
kit, que incluye un tratamiento DNasa I de la muestra.
Cuantificación del ARNm hTERT
La cuantificación de los ARNm de hTERT fue realizada mediante una técnica de reacción en cadena de la polimerasa (qRT-PCR) como se describió en otros estudios
(5,8). En resumen, 250 ng de ARN purificado fue transcrito de manera inversa con random hexamers utilizando
el kit TaqMan transcripción inversa (ABI), de acuerdo a
las instrucciones del fabricante. Las reacciones de transcripción inversa fueron como sigue: 10 min a 20 ºC para
la reacción de los random hexamers, 45 min a 42 ºC para
la síntesis de cDNA y un paso de inactivación enzimática final en 95 ºC durante 5 min. Por qPCR, 5 µl de
las reacciones de transcripción inversa se mezclaron con
45 µl de TaqMan PCR Universal Master Mix, contiene
250 nM de los primers forward and reverse y 125 nM
de la sonda TaqMan. La estructura y composición de los
primers y de 18S rRNA son descritas en la bibliografía
(7). Las concentraciones plasmáticas de mRNA hTERT
se calcularon por interpolación con una curva patrón generada con el HT-29 de línea celular de carcinoma de
colon. Las condiciones eran qPCR 10 min a 95 ºC para
la activación de la enzima, seguido por 40 ciclos de dos
pasos (15 s a 95 ºC, 1 min a 60 ºC). El umbral de ciclo
(TC) de cada muestra se midió utilizando el ABI 7700,
sistema de detección de secuencia y se transforma en ng
de HT-29 hTERT y 18S HT-29 rRNA, usando las curvas
de calibración generadas en el mismo experimento. La
relación entre ng de hTERT y ng ARNr 18S representa
la hTERT normalizada para cada muestra.
Los valores séricos de PSA se determina mediante el
ensayo Elecsys PSA total en un Elecsys-170 sistema de
Roche (Roche Diagnostics).
Procedimiento estadístico
Se incluyeron las variables: edad, niveles de PSA, niveles de ARNm hTERT. Según el diagnóstico anatomopatológico a los pacientes se les clasificó en: CaP, prostatitis o hiperplasia de próstata (HBP). Las características
anatomopatológicas obtenidas de la biopsia de próstata
positiva para CaP fueron: grado Gleason (6/7 / > 7), porcentaje máximo de afectación de un cilindro (< 10% /
10-50% / ≥ 50%), existencia de invasión linfovascular o
perineural. También se clasificaron según la existencia o
24 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
no de un cáncer de bajo potencial de malignidad o indolente definido como: Gleason no superior a 6, < 10% de
invasión de un cilindro. El criterio de densidad de PSA
0,1-0,15 ng/ml por gramo no se incluye ya que el PSA es
una variable a analizar y no puede influir en la definición
de CaP indolente en este estudio (7).
Se estudió la capacidad diagnóstica del PSA y ARNm
hTERT mediante las curvas ROC (Receiver Operating
Characteristic), obteniendo el punto de corte para la
sensibilidad y especificidad óptimas. También se efectuó
un análisis de las áreas bajo la curva generadas por las
dos pruebas.
Mediante estas divisiones se evaluaron las diferencias
entre los niveles obtenidos de PSA y de ARNm hTERT
utilizando tests no paramétricos (U Mann-Whitney y
Kruskal-Wallis).
Los análisis estadísticos se realizaron mediante los
programas SPSS statistics v 17.0.0 y Medcalc v 9.5.2.0.
Se consideró estadísticamente significativo cuando p <
0,05.
RESULTADOS
La media de edad de los pacientes fue de 64 años (4078). Las medianas (rango intercuartil) de PSA y ARNm
hTERT fueron de 7,5 ng/dl (5,7-9,4) y 0,31 (0,06-1,00).
La tasa de detección de cáncer de próstata fue de un
39,7% (n = 31). Un 47,4% (n = 37) fueron diagnosticados de prostatitis y el 12,8% restante (n = 10) de
HBP/ausencia de lesiones. Con respecto a los niveles de
ARNm hTERT, sí existen diferencias entre los distintos
diagnósticos anatomopatológicos. No ocurre así con los
niveles de PSA (Fig. 1).
Con respecto a la capacidad diagnóstica de CaP, se
pudo observar que los niveles de ARNm hTERT gene-
ran una mayor área bajo la curva que la obtenida por el
PSA (0,93 vs 0,65) (p < 0,05). El punto de corte óptimo de los niveles de ARNm hTERT genera una mejor
sensibilidad y especificidad que el PSA: ARNm hTERT
(punto de corte = 0,35, sensibilidad = 83%, especificidad
= 96,8%), PSA (punto de corte = 7,2 ng/ml, sensibilidad
= 59,6%, especificidad = 74,2%) (Fig. 2).
Figura 2. Estudio comparativo del rendimiento diagnóstico de
ARNm hTERT y PSA (Área B. C. = área bajo la curva)
Si se analizan ambos marcadores con respecto a las características anatomopatológicas que ofreció la biopsia
de los pacientes diagnosticados de CaP, se pudo observar
que los niveles de ARNm hTERT definieron perfectamente los factores de mal pronóstico de la biopsia, fueron
directamente proporcionales a un peor grado Gleason, a
un mayor porcentaje de afectación del cilindro. Valores
elevados indicaron invasión perineural y linfovascular.
Los pacientes con un supuesto CaP indolente (Gleason
6 y porcentaje de afectación máxima de los cilindros <
10%) presentaron menores niveles de ARNm hTERT.
Todas estas diferencias fueron estadísticamente significativas (Tabla I). El PSA solo presentó diferencias estadísticamente significativas en cuanto al porcentaje máximo
de afectación de los cilindros, pero los niveles fueron
superiores en la afectación del rango 10-50% que en la
afectación de > 50% (Tabla I).
DISCUSIÓN
Figura 1. Niveles de ARNm hTERT y de PSA clasificados según el
diagnóstico anatomopatológico obtenido tras la biopsia de próstata
El uso de la determinación del PSA en la detección de
CaP en la última década se ha traducido en un diagnóstico precoz y la detección en la mayoría de los casos de
una enfermedad localizada (2). La limitada especificidad
y valor predictivo del PSA, sin embargo, también ha llevado a un sobrediagnóstico y sobretratamiento (3). Este
problema es particularmente importante en el CaP localizado o de bajo potencial de malignidad, ya que estos pa-
❙ 25
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
N (%)
ARNm hTERT
PSA (ng/ml)
Puntuación Gleason
6 (3+3)
7 (4+3)
>7
16 (51,6)
10 (32,3)
9 (16,1)
1,3 (0,5-2,2) (p = 0,005)
2,8 (1,2-7,8)
6,9 (1,4-9,1)
7,9 (4,2-9,5) (p = 0,648)
8,8 (5,0-10,0)
8,2 (5,1-10,0)
P. max. cilindro
< 10%
10-50%
8 (25,8)
20 (64,5)
0,7 (0,2-1,4) (p=0.002)
3,2 (0,9-12,9)
6,4 (4,2-10,.0) (p = 0,034)
9,1 (4,5-10,0)
3 (9,7)
5,0 (4,8-9,1)
7,4 (5,1-10,0)
12 (38,7)
19 (61,3)
0,8 (0,2-1,6) (p < 0,001)
5,8 (0,6-12,9)
11 (9,5-26,4) (p = 0,35)
8,7 (7,4-10,6)
17 (37)
29 (63
4,8 (2,8-9,1) (p < 0,001)
1,0 (0,5-1,8)
10,9 (8,5-25,4) (p = 0,15)
8,8 (7,5-11,2)
25 (54,3)
21 (45,7)
0,8 (0,5-1,6) (p < 0,001)
3,7 (2,2-9,0)
8,6 (6,6-10,3) (p = 0,02)
13,2 (9,9-26,4)
≥ 50%
Invasión perineural
Sí
No
Invasión linfovascular
Sí
No
CaP Indolente
Posible
No
Tabla I. Analisis descriptivo de los niveles de ARNm hTERT y PSA con respecto a las características anatomopatológicas de la biopsia de
próstata diagnóstica de cáncer de próstata.
cientes suelen tener un buen pronóstico, y por lo tanto,
un tratamiento agresivo del CaP podría no ser necesario.
A pesar de que el PSA ha sido ampliamente utilizado en
el diagnóstico y pronóstico del CaP, su principal problema, como se ha comentado con anterioridad, es la falta
de especificidad, ya que niveles elevados de PSA también pueden indicar la existencia de hiperplasia benigna
de próstata o prostatitis crónica. Por otra parte, existe
una considerable controversia sobre el valor de corte óptimo de PSA para la realización de una biopsia de próstata para descartar el riesgo de cáncer. Por otro lado, el
PSA no siempre se correlaciona con el comportamiento
biológico de la enfermedad (3).
A día de hoy se necesitan herramientas diagnósticas
que sean más sensibles y específicas y que sean capaces de
identificar a los pacientes que presenten un CaP con un
comportamiento más agresivo.
Este estudio ha evaluado la utilidad de la determinación en plasma de ARNm hTERT como herramienta
diagnóstica de CaP en pacientes que presentaron un rango de PSA entre 4 y 10 ng/dl, lo que hace presuponer que
si son diagnosticados de CaP este se encontraría en un
estadio localizado. Se añade el estudio comparativo con
la determinación del PSA y por último el análisis descriptivo de los niveles de ambos marcadores con respecto
a las características anatomopatológicas de la biopsia de
próstata.
Nuestros resultados muestran que los niveles de ARNm
hTERT son capaces de discriminar los distintos diagnósticos anatomopatológicos obtenidos al realizar la biopsia
de próstata (cáncer de próstata, prostatitis, HBP/ausencia de lesiones). Con respecto al diagnóstico de CaP, la
determinación de ARNm hTERT genera para el punto
de corte óptimo de 0,35 una sensibilidad y especificidad
del 83 y 96,8%, respectivamente, y un área bajo la curva
de 0,93, por lo que en nuestro estudio se demuestra que la
determinación de ARNm hTERT es útil en el diagnóstico de CaP y que es superior al rendimiento diagnóstico
obtenido de la determinación del PSA. También se ha
observado que los niveles de ARNm hTERT definen mejor las características anatomopatológicas de la biopsia
que pueden indicar un mal pronóstico, incluso ARNm
hTERT distingue el CaP indolente (según las características de la biopsia: Gleason 6 y porcentaje máximo de
afectación tumoral < 10% en los cilindros).
Las limitaciones de nuestro estudio estriban en el número de pacientes, ya que se requeriría una mayor muestra para acabar de corroborar los resultados obtenidos.
Por otro lado, ARNm hTERT no es un marcador CaP
específico y podría estar alterado a causa de otra neoplasia concomitante y rara vez por un proceso infeccioso agudo (estas dos situaciones fueron consideradas y
evitadas en la muestra de este estudio). Otro problema
en la determinación del ARNm hTERT es la labilidad
de dicho material genético en sangre periférica, lo que
obliga a que el tiempo que transcurre entre la obtención
26 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
de la sangre periférica y procesado de la muestra no sea
superior a una hora, ya que la vida media es inferior que
la determinación en tejidos (8). La determinación de
ARNm hTERT en sangre periférica es un gran avance
ya que es una prueba poco invasiva y se puede aprovechar la extracción realizada para determinar el PSA. No
obstante, la carga de ARNm hTERT liberada al torrente
sanguíneo no es la misma en un paciente con enfermedad localizada o con un CaP con menor volumen tumoral que en un paciente con CaP metastásico o con una
enfermedad localmente avanzada, lo que, añadido a su
labilidad, incrementa la dificultad de su determinación
(9,10). Otro motivo de ampliar este estudio es analizar
si también existe correlación entre los niveles de ARNm
hTERT y las características anatomopatológicas de la
pieza de prostatectomía radical de los pacientes con PSA
entre 4-10 ng/ml que hayan sido tratados quirúrgicamente. A su vez también existe la posibilidad de analizar su
utilidad conjunta a la cinética del PSA en la indicación
de las rebiopsias prostáticas.
Los resultados obtenidos son prometedores en cuanto a que la determinación de ARNm hTERT en sangre
periférica sea considerado como marcador tumoral del
CaP, ya que la utilidad clínica de un marcador tumoral
estriba en: una determinación sistemática unida a una
validación externa de su reproductibilidad, una detección temprana de la enfermedad, un buen rendimiento
diagnóstico y conseguir ser un factor pronóstico de la
enfermedad (11).
CONCLUSIONES
La determinación cuantitativa del ARNm hTERT en
plasma puede ser útil en el diagnóstico de pacientes con
sospecha de cáncer de próstata y niveles de PSA entre
4-10 ng/ml. Los valores de ARNm hTERT se relacionan
con las características anatomopatológicas de mal pronóstico en la biopsia de los pacientes diagnosticados de
cáncer de próstata.
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1.
❙ 27
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
Predictores clínico patológicos de invasión de vesículas seminales
en pacientes intervenidos de prostatectomía radical
B. Herrera Imbroda, E. Castillo Gallardo, F. Sáez Barranquero, I. Hierro Martín1, F. J. Machuca Santa Cruz.
UGC de Urología. 1Unidad de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Málaga.
RESUMEN
ABSTRACT
a invasión de vesículas seminales en piezas de prostatectomía constituye un factor de mal pronóstico.
Objetivos: Determinación de predictores de invasión de
vesículas seminales (VSI). Utilidad de predictores clínicos pretratamiento con objeto de seleccionar pacientes que puedan
beneficiarse de incluir la biopsia de las vesículas seminales en el
esquema biópsico prostático inicial.
Resultados: Tras el estudio de 435 piezas de prostatectomía radicales observamos que los pacientes con niveles elevados de
PSA, con tumores palpables, con score gleason ≥ 8 y con mayor
número de cilindros positivos en la biopsia presentan mayor
probabilidad de VSI en el estudio bivariante. En el estudio
multivariante, el estadio clínico, el score gleason de la pieza
quirúrgica y el número de cilindros positivos son los únicos predictores de VSI.
Conclusiones: Los pacientes con PSA ≥ 10 ng/ml, con tumor
palpable, con score gleason en la pieza ≥ 8 y con ≥ 4 cilindros
positivos en la biopsia presentan una mayor probabilidad de
invasión de vesículas seminales.
he seminal vesicle invasion in radical prostatectomy
specimens is a poor prognostic factor.
Purpose: To determine predictors of seminal vesicle invasión (VSI). Utility pretreatment clinical predictors in order
to select patients who may benefit from include biopsy of seminal vesicles in initial prostate biopsy scheme.
Results: After the study of 435 radical prostatectomy specimens
we observed that patients with elevated PSA levels, with palpable tumors, with Gleason score ≥ 8 and greater number of
positive cores on biopsy are more likely to VSI in the study
bivariate. In the multivariate analysis, clinical stage, Gleason
score of the surgical specimen and the number of positive cores
are the only predictors of VSI.
Conclusions: Patients with PSA ≥ 10 ng/ml, with palpable tumor, with Gleason score in the specimen ≥ 8 and ≥ 4 positive
cores on biopsy have a higher probability of seminal vesicle
invasion.
L
Palabras Clave: Vesículas Seminales. Cáncer de próstata.
Prostatectomía radical.
INTRODUCCIÓN
La presencia de invasión de vesículas seminales (VSI) tras
cirugía radical prostática es un hallazgo patológico adverso que
está asociado con una disminución de la supervivencia libre de
progresión, datada entre un 5 y un 60% según diferentes series
T
Correpondencia
Bernardo Herrera Imbroda
C/ Ayala nº 21 5º C. 29002. Málaga.
E-mail: [email protected]
(1,2). La VSI está asociada con un mayor riesgo de metástasis
ganglionares y micrometástasis a distancia. La tasa de afectación ganglionar en estos pacientes tras linfadenectomía extendida oscila entre el 30 y el 49% (3,4). Tal como muestran los
estudios de Potter y cols. (1) la recurrencia tras cirugía radical
de este grupo de pacientes suele presentarse con características
28 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
de enfermedad a distancia, sin recurrencia local.
Aunque cada vez existe una mayor exactitud en la estadificación del cáncer de próstata, la realidad demuestra que la invasión de vesículas seminales puede aparecer de manera inesperada en un número significativo de pacientes. Su incidencia en
diferentes series de prostatectomía radical es diversa, oscilando
entre un 2 y un 22% (5-21).
Con la llegada de la era del PSA hemos experimentado una
mayor detección de cáncer de próstata en estadios tempranos,
de tal forma que las tasas de VSI han disminuido, pero persisten
en alrededor del 6 al 10% (22). Aunque existen diferentes vías
de afectación documentadas en estudios patológicos; en la era
del PSA, esta invasión se produce mayoritariamente por afectación extraprostática hacia el tejido adyacente (23).
A pesar de la clara constatación de que la VSI constituye un
factor patológico que confiere peor pronóstico, muchos autores
abogan por poder realizar una preservación de las mismas durante el desarrollo de la prostatectomía radical, con objeto de
mejorar los resultados funcionales de continencia y potencia;
siempre en pacientes seleccionados con bajo riesgo preoperatorio de invasión (24-31). Incluso, existen autores como Korman
y cols. (32) que sugieren que la preservación de la porción distal de las vesículas seminales durante la cirugía no compromete
el control oncológico. En este sentido, autores como Bloom y
cols. (33) indican que, en pacientes seleccionados, esta porción distal puede ser excluida dentro del campo de radiación
en caso de plantear un tratamiento radioterápico. Sin embargo,
esta práctica no ha sido aceptada universalmente; autores como
Theodorescu y cols. (34) han constatado casos de recurrencia
bioquímica en aquellos pacientes en los que la escisión de las
vesículas seminales fue incompleta.
Con objeto de poder identificar con precisión aquellos pacientes con bajo riesgo de invasión, que podrían beneficiarse
de un esquema de preservación vesicular, se han desarrollado
diferentes modelos a modo de nomogramas, en pacientes con
cáncer de próstata, con los que poder evaluar la posibilidad
de afectación de vesículas seminales: el modelo de Koh (35),
las tablas de Partin, los criterios desarrollados por la sociedad
europea de urooncología (ESOU) y el nomograma de Gallina
(31,36,37).
En nomograma de Koh presenta una alta precisión en su capacidad de predicción pretratamiento (88%); sin embargo, no
ha sido evaluado externamente. Además, sobreestima el riesgo
de VSI en un 17,4% y ha sido desarrollado en pacientes biopsiados únicamente con esquemas sextantes, con lo cual es difícilmente extrapolable a las series contemporáneas. Las tablas
de Partin subestiman la tasa observada de VSI en un 18,5% y
en una comparación realizada con el nomograma de Gallina,
este último demuestra ser más preciso. No obstante las diferencias observadas entre ambos no fueron significativas (p >
0,4); probablemente, debido a las limitaciones en el tamaño
muestral del estudio realizado por Gallina y cols. Una ventaja
con la que sí cuenta el nomograma de Gallina frente a otros es
incluir a pacientes semejantes a las series contemporáneas con
esquemas biópsicos ampliados (37).
A pesar de todos estos estudios, la predicción pretratamiento
de la VSI no es una práctica que se halla universalizado en el
manejo clínico del cáncer de próstata. En este sentido nuestro estudio pretende clarificar que factores predoctores, tanto
preoperatorios como postoperatorios, pueden estar relacionados con la invasión de las vesículas seminales; y al mismo tiempo qué determinantes clínicos preoperatorios podemos utilizar
para obtener una mayor rentabilidad diagnóstica de la biopsia
preoperatoria de vesículas seminales.
OBJETIVOS DEL PRESENTE ESTUDIO
Objetivo primario
Determinación de factores predictores clínicos y patológicos
que indiquen una mayor probabilidad de invasión de vesículas
seminales en aquellos pacientes diagnosticados de cáncer de
próstata, mediante biopsia transrectal ecodirigida e intervenidos quirúrgicamente mediante prostatectomía radical retropúbica y transperitoneal laparoscópica, en el servicio de urología
del Hospital Universitario Virgen de la Victoria de Málaga.
Objetivos secundarios
Determinación de en qué grupos de pacientes, según dichos
predictores, puede ofrecer la biopsia de vesículas seminales una
mayor rentabilidad diagnóstica, incluida en el esquema biópsico inicial del paciente con sospecha de cáncer de próstata.
MATERIAL Y MÉTODOS
Desde 2002 a 2010 se realizaron en el Hospital Universitario
Virgen de la Victoria un total de 435 prostatectomías radicales;
135 mediante técnica retropúbica y 300 mediante cirugía laparoscópica transperitoneal anterógrada. En todos los pacientes
se realizó tacto rectal, determinación sérica de niveles de PSA y
cuantificación del score gleason en la biopsia transrectal, como
método de estadificación previa a la cirugía. En los pacientes
con score gleason en la biopsia > 6 y/o niveles de PSA > 10
ng/ml se realizó gammagrafía ósea.
Desde el año 2002 hasta el 2007, la biopsia prostática fue rea-
❙ 29
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
lizada mediante técnica ultrasónica transrectal, con medición
del volumen prostático y obtención de un total de 8-10 cilindros tisulares, muestreando la glándula de periferia a centro; los
cuales se remitieron en dos frascos, etiquetados como derecho e
izquierdo, enviándose al laboratorio de Anatomía Patológica.
A partir de 2006, tras consenso con el Servicio de Anatomía
Patológica, se modificó el esquema biópsico inicial. Se realizó,
de igual forma, una biopsia transrectal guiada mediante ultrasonidos con medición del volumen prostático, pero se incrementó el esquema de obtención de cilindros tisulares a 12 más
2 cilindros (Fig. 1) de cada una de las vesículas seminales. Ade-
formol al Laboratorio de Anatomía Patológica, donde se procesaron y analizaron siguiendo las recomendaciones del colegio
americano de patólogos. Sin embargo, a partir de 2006 también
existió un cambio en su forma de procesamiento, tras consenso
con el Servicio de Anatomía Patológica, sobre todo, en lo referente al proceso de tallado macroscópico (Fig. 2).
Figura 2. Tallado macroscópico de la pieza de prostatectomía radical. Figura que representa el proceso de tallado macroscópico de la pieza de prostatectomía radical realizado en el laboratorio de Anatomía Patológica.
Figura 1. Esquema biópsico prostático 12+2 (sextante + lateral
+ vesículas seminales). Figura que representa el muestreo tisular
prostático del esquema 12 + 2.
más, se protocolizó la región anatómica prostática a biopsiar,
de tal manera que se remitieron al Laboratorio de Anatomía
Patológica 7 botes etiquetados de la siguiente forma: 1. vesícula seminal izquierda (teñida); vesícula seminal derecha (sin
teñir). 2. Base izquierda medial y periférico (teñido). 3. Zona
media izquierda medial y periférica (teñido). 4. Ápex izquierdo
medial y periférico (teñido). 5. Base derecha medial y periférica
(teñido). 6. Zona media derecha medial y periférica (teñido). 7.
Ápex derecho medial y periférico (teñido).
El procedimiento biópsico se realizó en régimen ambulatorio, con anestesia endorectal con gel de lidocaína al 2% y
bloqueo periprostático con mepivacaína al 2%. La longitud de
los cilindros prostáticos fue de entre 10-15 mm. La evaluación
histológica de estos cilindros de forma independiente incluyó
el porcentaje de afectación tumoral y el grado gleason de cada
cilindro, obteniéndose finalmente el número total de cilindros
afectados y el score gleason correspondiente a cada caso.
Las piezas de prostatectomía radical se enviaron fijadas en
Este proceso de tallado consistió en:
− Orientar: usando las vesículas seminales.
− Pesar y medir próstata y vesículas seminales.
− Pintar los bordes quirúrgicos (ápex y cuello vesical en negro, derecho en azul, izquierdo en amarillo, anterior en
rojo y posterior en verde) y los alrededores de la base de
las vesículas seminales en azul o amarillo respectivamente.
− Diseccionar vesículas seminales, dar corte longitudinal e
incluirlas completas.
− Tomar margen ápex y cuello vesical en rodaja de aproximadamente 1 mm de espesor máximo.
− Dar secciones cada 5 mm en plano coronal comenzando
por el ápex.
− Cada corte debe ser inspeccionado con atención y sin
perder su orientación (el carcinoma puede no verse pero
se suele encontrar en la periferia, zonas más sólidas, amarillentas, etc.).
− Descripción macroscópica
• Externa: incluyendo peso y dimensiones.
• Interna: si el tumor es visible se debe decidir la localización, el tamaño y si existe extensión prostática. Si el
tumor no es visible (lo más frecuente) se debe describir
la existencia de nodularidad, los cambios de color, etc.
30 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
La evaluación histológica de la pieza quirúrgica incluyó la
existencia y localización tumoral, el grado y score de gleason,
la afectación extraprostática e invasión de vesículas seminales,
el estado de los márgenes quirúrgicos y la existencia de invasión perineural. Con todo ello se estableció la estadificación
tumoral (pT) de acuerdo con la edición correspondiente del
American Joint Committee on Cancer.
Para la elaboración del presente estudio se estudiaron las siguientes variables estadísticas:
1. Variables clínicas. Obtenidas de la historia clínica de cada
paciente.
• Edad. Variable cuantitativa que recoge la edad en años
de los pacientes que componen la muestra. Se ha realizado una división en dos grupos etarios, mayor y menor
de 65 años.
• PSA. Variable cuantitativa que recoge el valor numérico del antígeno prostático mediante determinación
analítica. Se ha realizado una división en tres grupos,
PSA < 10 ng/ml, PSA 10-20 ng/ml, PSA > 20 ng/ml.
• Volumen prostático. Variable cuantitativa que recoge
el volumen prostático en cc, determinado mediante
ecografía transrectal de próstata. Se ha realizado una
división en tres grupos: < 35 cc, 35-45 cc, > 45 cc.
• Tacto rectal/estadio clínico. Variable dicotómica que
recoge el carácter palpable/no palpable del tumor prostático, determinado mediante la realización de un examen digital rectal, lo cual confiere una idea del estadio
clínico del tumor (tumor no palpable: T1; tumor palpable: T2-T3).
2. Variables patológicas. Reportadas del estudio histopatológico e inmunohistoquímico de los cilindros prostáticos
biópsicos y de la pieza de prostatectomía radical.
• Número de cilindros positivos en la biopsia prostática.
Variable cuantitativa que recoge el número de cilindros
positivos para adenocarcinoma de próstata.
• Gleason score de la biopsia prostática (Glb). Variable
cuantitativa que recoge el sumatorio de los patrones de
gleason primario y secundario, determinados en el examen anatomopatológico de los diferentes cilindros de la
biopsia prostática. Se ha realizado una división en tres
grupos, gleason ≤ 6, gleason 7, gleason ≥ 8.
• Gleason score de la pieza quirúrgica (Glp). Variable
cuantitativa que recoge el sumatorio de los patrones
de gleason primario y secundario, determinados en el
examen anatomopatológico de la pieza quirúrgica de los
pacientes sometidos a prostatectomía radical. Se ha realizado una división en tres grupos, gleason ≤ 6, gleason
7, gleason ≥ 8.
• Estadio tumoral (pT). Variable cualitativa ordinal que
representa los diferentes estadios patológicos establecidos, tras la recepción del análisis anatomopatológico de
la pieza quirúrgica, según la clasificación TNM.
• Invasión vesículas seminales (VSI). Variable dicotómica catalogada como invasión/no invasión de vesículas
seminales que representa la penetración neoplásica de
la capa muscular de las vesículas seminales por adenocarcinoma prostático en la pieza de prostatectomía radical. Constituye la variable principal del estudio.
Análisis de las variables a estudio
Soporte estadístico versión 15. Se realiza un estudio retrospectivo descriptivo y analítico mediante la descripción de la
distribución de frecuencias de las variables a estudio; así como,
un estudio analítico bivariante entre la variable principal (VSI)
y las diferentes variables clínicas y patológicas.
Asimismo, se realiza un estudio de regresión utilizando como
variable dependiente la VSI y como variables independientes,
el resto de variables clínicas y patológicas; mediante regresión
logística determinamos factores que indiquen mayor probabilidad de afectación de vesículas seminales en la pieza de prostatectomía radical.
Test estadísticos utilizados
Realizamos test K-S para corroborar normalidad de las diferentes variables a estudio. En el análisis bivariante utilizamos la
prueba chi-cuadrado. Para la determinación de predictores de
VSI se realiza regresión logística. Realizamos curva ROC entre
los niveles séricos de PSA y la probabilidad de VSI.
RESULTADOS
Estadísticos descriptivos (Tabla I)
Un 9,2% de los pacientes (n = 40) presentó invasión de vesículas seminales en la pieza de prostatectomía radical (8% pT3b
y un 1,2% pT4), de los cuales, un total de 14 pacientes presentaba biopsia de vesículas seminales previa a la cirugía; siendo
únicamente positiva en un paciente.
La media y mediana de edad fue de 62, 12 y 62 años respectivamente. El 67,6% de los pacientes presentaron edad igual o
inferior a 65 años; el 32,4% edad superior a 65 años.
La media y mediana de PSA fue de 8,60 y 7,20 ng/ml respectivamente.
La media y mediana del volumen prostático fue de 42,57 y
35,60 cc respectivamente.
La media y mediana del número de cilindros positivos fue de
3 y 2 respectivamente.
❙ 31
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
Edad
PSA
Vp
media
62,12 años
mediana
62 años
media
8,60 ng/ml
mediana
7,20 ng/ml
media
42,57 cc
mediana
35,60 cc
> 65 años
32,4%
< 65 años
67,6%
≤ 10 ng/ml
72,5%
10-20 ng/ml
24,6%
≥ 20 ng/ml
2,8%
≤ 35 cc
50,7%
Distribución de frecuencias
Edad
PSA
Volumen prostático
Estado clínico
Score Gleason de la biopsia
Número de cilindros positivos
Score Gleason de la pieza quirúrgica
35-45 cc
17%
≥ 45 cc
32,2%
T1
83,8%
T2 - T3
16,2%
≤6
77,4%
7
18,9%
≥8
3,7%
1
27,7%
2
28,6%
3
14,9%
4
9,7%
5
4,3%
6
7,4%
7
2,3%
8
2,3%
9
0,6%
10
0,3%
11
1,1%
12
0,9%
≤6
39,2%
7
51%
≥8
9,9%
VSI
Tabla I. Estadísticos descripticos.
* Tabla que refleja la distribución de frecuencias de las diferentes variables del estudio
9,4%
32 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
La distribución por grupos de PSA fue la siguiente: el 72,5% de
la muestra presentó un PSA ≤ 10 ng/ml; el 24,6% un PSA comprendido entre 10-20 ng/ml; y un 2,8% un PSA > 20 ng/ml.
La distribución según el volumen prostático fue: un 50,7%
presentó un volumen prostático ≤ 35 cc; un 17% un volumen
entre 35-45 cc; y un 32,2% un volumen > 45 cc.
La distribución según la presencia de tumor palpable fue: un
83,8% de los pacientes presentaron tumor no palpable según tacto rectal (T1); mientras que un 16,2% tumor palpable (T2-T3).
La distribución según el score gleason de la biopsia prostática
fue: un 77,4% presentó un score ≤ 6; un 18,9% un score de 7; y
un 3,7% un score ≥ 8.
La distribución según el número de cilindros positivos en la
biopsia fue: un 27,7% ha mostró 1 cilindro positivo; un 28,6%,
2 cilindros positivos; un 14,9%, 3 cilindros positivos; un 9,7%,
4 cilindros positivos; un 4,3%, 5 cilindros positivos; un 7,4%,
6 cilindros positivos; un 2,3%, 7 cilindros positivos; un 2,3%, 8
cilindros positivos; un 0,6%, 9 cilindros positivos; un 0,3%, 10
cilindros positivos; un 1,1%, 11 cilindros positivos; un 0,9%,
12 cilindros positivos.
La distribución según el score gleason de la pieza de prostatectomía radical fue: un 39,2% presentó un score ≤ 6; un 51%
un score igual 7; y un 9,9% un score ≥ 8.
La distribución según el estadio patológico fue: un 11,7%
presentó como estadio patológico un pT2a; un 8,7% pT2b; un
54,6% pT2c; un 15,9% pT3a; un 8% pT3b; y un 1,2% pT4.
Prueba de Kolmogorov-Smirnov
Se realizó el test K-S para confirmar distribución normal de
las diferentes variables a estudio de la muestra: edad, PSA, volumen prostático, estadio clínico según tacto rectal, score gleason de la biopsia prostática, score gleason de la pieza quirúrgica,
número de cilindros positivos en la biopsia prostática, estadio
patológico e invasión de vesículas seminales; resultando significativo con p = 0,0001 para distribución normal.
Estadística inferencial. Análisis bivariante de factores clínicos y anatomopatológicos (Tabla II)
El análisis bivariante entre la variable a estudio (invasión de
vesículas seminales) y las diferentes variables clínicas y anatomopatológicas a estudio mostró:
1. VSI-edad (chi cuadrado p = 0,5).
• Edad > 65 años. Un 9,4% presentó invasión de vesículas seminales; no presentándola el 90,6% restante.
• Edad ≤ 65 años. Un 9,2% presentó invasión de vesículas seminales; no presentándola el 90,8% restante.
2. VSI-PSA (chi cuadrado p = 0,001).
• PSA ≤ 10 ng/ml. Un 6,3% presentó invasión de vesícu-
las seminales; no presentándola el 93,8% restante.
• PSA entre 10-20 ng/ml. Un 17,4% presentó invasión
de vesículas seminales; no presentándola el 82,6% restante.
• PSA > 20 ng/ml. Un 30% presentó invasión de vesículas seminales; no presentándola el 70% restante.
3. VSI-volumen prostático (chi cuadrado p = 0,211).
• Volumen ≤ 35 cc. Un 9,5% presentó invasión de vesículas seminales; no presentándola el 90,5% restante.
• Volumen entre 35-45 cc. Un 6,7% presentó invasión de
vesículas seminales; no presentándola un 93,3%.
• Volumen ≥ 45 cc. Un 3,4% presentó invasión de vesículas seminales; no presentándola el 96,6% restante.
4. VSI-tumor palpable (Fisher p = 0,0001).
• Tumor no palpable (T1). El 4,4% presentó invasión de
vesículas seminales; no presentándola el 95,6% restante.
• Tumor palpable (T2-T3). El 22,2% presentó invasión
de vesículas seminales; no presentándola el 77,8% restante.
5. VSI-score Gleason de la biopsia prostática (chi cuadrado
p = 0,0001).
• Score ≤ 6. Un 5,5% presentó invasión de vesículas seminales; no presentándola el 94,5% restante.
• Score 7. Un 23,4% presentó invasión de vesículas seminales; no presentándola el 76,6% restante.
• Score ≥ 8. Un 6,7% presentó invasión de vesículas seminales; no presentándola el 93,3% restante.
6. VSI-número de cilindros positivos en la biopsia prostática
(chi cuadrado p = 0,0001)
• 1 cilindro positivo. El 5,2% presentó invasión de vesículas seminales; no presentándola el 94,8% restante.
• 2 cilindros positivos. El 4,1% presentó invasión de vesículas seminales; no presentándola el 95,9% restante.
• 3 cilindros positivos. El 5,9% presentó invasión de vesículas seminales; no presentándola el 94,1% restante.
• 4 cilindros positivos. El 8,8% presentó invasión de vesículas seminales; no presentándola el 91,2% restante.
• 5 cilindros positivos. El 13,3% presentó invasión de vesículas seminales; no presentándola el 86,7% restante.
• 6 cilindros positivos. El 15,4% presentó invasión de vesículas seminales; no presentándola el 84,6% restante.
• 7 cilindros positivos. El 25% presentó invasión de vesículas seminales; no presentándola el 75% restante.
• 8 cilindros positivos. El 25% presentó invasión de vesículas seminales; no presentándola el 75% restante.
• 9 cilindros positivos. El 50% presentó invasión de vesículas seminales; no presentándola el 50% restante.
❙ 33
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
Variables
Edad
PSA
Volumen prostático
Estado clínico
Score Gleason de la
biopsia
Número de cilindros
positivos
Score Gleason de la
pieza quirúrgica
VSI
> 65 años
9,4%
< 65 años
9,2%
< 10 ng/ml
6,3%
10-20 ng/ml
17,4%
> 20 ng/ml
30%
< 35 cc
9,5%
35-45 cc
6,7%
> 45 cc
3,4%
T1
4,4%
T2 - T3
22,2%
<6
5,5%
7
23,4%
>8
6,7%
1
5,2%
2
4,1%
3
5,9%
4
8,8%
5
13,3%
6
15,4%
7
25%
8
25%
9
50%
10
–
11
25%
12
100%
<6
1,2%
7
11,3%
>6
34,1%
P
0,5
0,001
0,211
0,0001
0,0001
0,0001
0,0001
Tabla II. Analisis bivariante.
* Tabla que refleja la relación bivariante entre cada una de las diferentes variables del estudio y la probabilidad de invasión vesicular
• 10 cilindros positivos. No ha existido ningún caso de
afectación de vesículas seminales.
• 11 cilindros positivos. El 25% presentó invasión de vesículas seminales; no presentándola el 75% restante.
• 12 cilindros positivos. El 100% presentó invasión de
vesículas seminales.
7. VSI-score Gleason de la pieza quirúrgica (chi cuadrado
p = 0,0001).
• Score ≤ 6. Un 1,2% presentó invasión de vesículas se-
minales; no presentándola el 98,8% restante.
• Score 7. El 11,3% presentó invasión de vesículas seminales; no presentándola el 88,7% restante.
• Scores ≥ 8. El 34,1% presentó invasión de vesículas
seminales; no presentándola el 65,9% restante.
Estadística inferencial. Análisis multivariante mediante regresión logística (Tabla III)
Se realizó un estudio multivariante para determinar predic-
34 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
VSI
Regresión logística
Edad
OR 0,504 (0,15-1,7) p 0,270
PSA
OR 1,62 (0,66-3,95) p 0,28
Volumen prostático
OR 0,64 (0,34-1,22) p 0,646
Estado clínico
OR 6,5 (2,24-19,12) p 0,001
Score gleason biopsia
OR 1,18 (0,60-2,30) p 0,623
Score gleason pieza
OR 4,23 (1,95-8,73) p 0,0001
Número de cilindros positivos
OR 1,29 (1,12-1,49) p 0,0001
Tabla III. Predictores clínicos y patológicos de invasión de vesículas seminales
* Tabla que refleja la probabilidad de invasión de vesículas seminales de cada variable en el estudio multivariante
tores clínicos y anatomopatológicos de invasión de vesículas
seminales en la pieza de prostatectomía radical, donde la variable dependiente fue la invasión de vesículas seminales y las
variables predictoras fueron: edad, PSA, volumen prostático,
estadio clínico/tumor palpable, score Gleason de la biopsia
prostática, número de cilindros positivos en la biopsia, score
Gleason en la pieza quirúrgica.
Las únicas variables que se mostraron como predictores fueron el estadio clínico con una OR de 6,5 IC 95% (2,24-19,12;
p 0,01); el score gleason de la pieza con una OR de 4,13 IC 95%
(1,95-8,73; p 0,0001) y el número de cilindros positivos con
una OR de 1,29 IC 95% (1,12-1,49; p 0,0001).
DISCUSIÓN
Ohori y cols. (5) definen tres tipos de invasión de las vesículas seminales. El primero es la extensión directa extraprostática,
lo cual se asocia a un mayor riesgo de metástasis ganglionares y
peor pronóstico. El segundo es la invasión a través de la vaina
estromal del ducto eyaculador, asociado a un mejor pronóstico.
El tercer tipo corresponde a depósitos aislados en las vesículas
seminales sin evidencia de continuidad con el cáncer intraprostático.
Aunque es un tema de estudio confuso y sujeto a controversias en la literatura (38-42), lo que sí parece claro es que
la invasión seminal en el cáncer de próstata es heterogénea
en términos de comportamiento biológico. Por ello, quizás
sea conveniente subestratificar la diseminación neoplásica en
función de la ruta de invasión seminal y de la existencia o no
de invasión ganglionar o de otros parámetros histológicos, con
objeto de afinar a la hora de emitir un juicio pronóstico en este
grupo de pacientes (2,5,10,18,19,42).
Un número no despreciable de pacientes con enfermedad localizada, y por lo tanto buen pronóstico, mostrarán invasión
ganglionar, extensión extraprostática, márgenes positivos y/o
invasión de las vesículas seminales tras cirugía radical. El estudio de nuestra serie muestra un 9,2% de pacientes con invasión
de vesículas seminales tras cirugía radical.
Diferentes parámetros clínicos han sido estudiados para
identificar una posible invasión de las vesículas seminales en
el cáncer de próstata. Datos como edad, volumen prostático y
estadio clínico no alcanzan significación estadística para este
propósito según algunos autores (12). El nivel sérico de PSA
es para autores como Guzzo y cols. (21), Salomón y cols. (12),
Ozgur y cols. (16) y Pisansky y cols. (7) un predictor fiable. No
obstante, algunos autores no comparten dicha afirmación (17).
En el estudio de nuestra serie, el análisis bivariante entre la
presencia de invasión de vesículas seminales y diferentes factores clínicos, muestra que tanto en pacientes mayores como
menores de 65 años la VSI ha sido muy similar, únicamente del
9% para los dos grupos, sin diferencias significativas. Sí existen
diferencias significativas (p = 0,001) entre los diferentes grupos
de niveles séricos de PSA y la VSI: 6,3% en PSA ≤ 10 ng/ml;
17,4% en PSA 10-20 ng/ml y 30% en PSA ≥ 20 ng/ml. En relación al estadio clínico también encontramos diferencias significativas (p = 0,0001); con un 4,4% de invasión de vesículas
seminales en los tumores no palpables (T1) y un 22,2% en los
tumores palpables (T2-T3). Por el contrario no encontramos
diferencias significativas en cuanto a los diferentes grupos de
volumen prostático, con un 9,5% de VSI en pacientes con volumen prostático ≤ 35 cc, un 6,7% en pacientes con 35-45 cc y
un 3,4% en pacientes con volumen > 45 cc.
Los datos histológicos de las biopsias transrectales prostáticas son también un elemento predictivo de invasión seminal (43). Varios estudios consideran al score de Gleason
(7,8,12,17,18,27,44) y a las diferentes formas de medir el volumen tumoral (6,8,12,13,21,44) como los parámetros predictivos más fiables. Sin embargo, existe gran controversia sobre
su significado pronóstico y sobre cuáles de ellos, por separado o
❙ 35
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
en combinación, son realmente indicativos de mal pronóstico
(17,45). En este estudio hemos analizado la relación de VSI con
el score Gleason tanto de la biopsia como de la pieza quirúrgica, así como con el número de cilindros positivos en la biopsia
como parámetro concordante con el volumen tumoral. El análisis bivariante muestra que los pacientes con score Gleason en
la biopsia prostática ≤ 6 presentan un 5,5% de VSI, los score
Gleason 7 un 23,4% y los ≥ 8 un 6,7%; existiendo diferencias
significativas (p = 0,0001). En cuanto a la relación del score
Gleason de la pieza quirúrgica y la presencia de invasión de
vesículas seminales, las diferencias han sido más evidentes (p=
0,0001), encontrando solamente un 1,2% de invasión en score
≤ 6; un 11,3% en score igual a 7 y un 34,1% en score ≥ 8. En
cuanto al número de cilindros positivos de la biopsia prostática
observamos, con diferencias significativas (p = 0,0001), como
a mayor número de cilindros afectos existe mayor porcentaje
de afectación vesicular, con datos que oscilan entre menos de
un 10% de afectación en pacientes con 4 o menos cilindros
positivos y alrededor del 50-100% de afectación en pacientes
con 9-12 cilindros positivos.
En el presente estudio realizamos además un análisis multivariante, tanto de predictores clínicos como patológicos, observando
que el estadio clínico, el número de cilindros positivos en la biopsia
prostática y el score Gleason de la pieza quirúrgica se muestran
como predictores fiables de invasión vesicular (Tabla III).
La búsqueda intencionada de la afectación vesicular, incluida
en el esquema biópsico prostático, es un proceder controvertido, aunque algunos autores (46) consideran útil esta estrategia.
En este estudio pretendemos clarificar qué predictores clínicos
podemos utilizar para seleccionar a aquellos pacientes que po-
drían beneficiarse de la inclusión biópsica vesicular en el esquema prostático inicial del manejo del paciente con sospecha de
cáncer de próstata. Para ello complementamos los resultados de
nuestro análisis multivariante con la determinación de curva
ROC entre el nivel sérico de PSA y la posibilidad de invasión
de vesículas seminales; obteniendo para un nivel sérico de PSA
de 10 ng/ml, un AUC de 0,7 (0,6-0,78); p = 0,0001 (Fig. 3)
La presencia de invasión de vesículas seminales en la pieza
quirúrgica, tras la cirugía radical del cáncer de próstata, constituye un factor de mal pronóstico. Los pacientes con niveles
séricos elevados de PSA (> 10 ng/ml y sobre todo > 20 ng /ml),
con tumor palpable (T2-T3), con un número elevado de cilindros positivos en la biopsia prostática (≥ 4) y con un score
Gleason en la pieza quirúrgica ≥ 8, son los principales candidatos a presentar esta afectación en la pieza quirúrgica.
Según los resultados de nuestro estudio, podemos utilizar el
estadio clínico y el nivel de PSA como predictores clínicos;
concretamente pacientes con tumores palpables y PSA > 10
ng/ml, para seleccionar a aquellos pacientes que mayoritariamente se beneficiarán de una biopsia de vesículas seminales incluida en el esquema biópsico inicial del paciente con sospecha
de cáncer de próstata.
CONCLUSIONES
1.
2.
Figura 1. Esquema biópsico prostático 12+2 (sextante + lateral
+ vesículas seminales). Figura que representa el muestreo tisular
prostático del esquema 12 + 2.
La presencia de invasión de vesículas seminales en la pieza
quirúrgica, tras la cirugía radical del cáncer de próstata,
constituye un factor de mal pronóstico. Los pacientes con
niveles séricos elevados de PSA (> 10 ng/ml y sobre todo
> 20 ng /ml), con tumor palpable (T2-T3), con un número elevado de cilindros positivos en la biopsia prostática (≥
4) y con un score Gleason en la pieza quirúrgica ≥ 8, son
los principales candidatos a presentar esta afectación en la
pieza quirúrgica.
Según los resultados de nuestro estudio, podemos utilizar
el estadio clínico y el nivel de PSA como predictores clínicos; concretamente pacientes con tumores palpables y
PSA > 10 ng/ml, para seleccionar a aquellos pacientes que
mayoritariamente se beneficiarán de una biopsia de vesículas seminales incluida en el esquema biópsico inicial del
paciente con sospecha de cáncer de próstata.
36 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
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38 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
Impacto de la Resonancia Magnética en el estadiaje local,
estratificación por grupos de riesgo y tratamiento del cáncer de
próstata con braquiterapia de alta tasa de dosis
A. Gomez-Iturriaga1, F. Casquero1, C. Carvajal1, A. Urresola2, B. Canteli2, A. Ezquerro2, E. Hortelano1, I. San Miguel1, J. Cacicedo1,
R. Llarena4, L. Martínez-Indart5, J. M. Espinosa3, P. Minguez3, P. Bilbao1
1Servicio de Oncología Radioterápica, 2Servicio de Radiología, 3Servicio de Radiofísica, 4Servicio de Urología, 5Unidad de Epidemiología Clínica y
Apoyo a la Investigación. Hospital Universitario de Cruces.
RESUMEN
ABSTRACT
P
urpose: To assess the impact of magnetic resonance imaging (MRI) staging for patients undergoing High Dose
Rate (HDR) brachytherapy with external beam radiotherapy (EBRT).
Methods and materials: Fifty consecutive patients with intermediate risk and high risk prostate cancer underwent staging
MRI. The MRI findings were used to guide stage-appropriate
treatment recommendations, and to assist in the preplanning
and optimization of the brachytherapy isodose distributions
Results: Median age of the patients was 71 years (range 58-78),
median pre-treatment PSA was 10.15 ng/ml (3.3-66), median
prostate volume was 35cc (14-58). Eighty-four percent of the
patients were Gleason ≥ 7. Fifty-two percent had ≥ 50 of cores
involved. Fifty four percent of patient’s PSA was ≥ 10 ng/ml.
Pre-MRI staging was T1 in 70% of the patients, T2 in 30 %.
Of the 50 patients staged by MRI, 70% were upstaged from the
digital rectal examination-based clinical .stage; 46% of cT1T2 patients were upstaged to cT3. This upstaging changed the
risk group in 56% of the patients while using the NCCN classification and in 24% when the D’Amico classification was used.
The treatment reccomendation was modified in 26% and 20%
of the patients using the NCCN and the D’Amico classification respectively.
Conclusion: Staging MRI impacts in the assessment of the local staging, risk group classification and treatment deCorrepondencia
cision in intermediate and
high risk patients underAlfonso Gomez-Iturriaga
going HDR brachytherapy
Servicio de Oncología Radioterápica
Hospital Universitario de Cruces
and EBRT
Keywords: Prostate cancer.
HDR brachytherapy. Magnetic Resonance Imaging.
Plaza Cruces s/n
48903 Barakaldo, Vizcaya
[email protected]
❙ 39
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
INTRODUCCIÓN
Aunque cada vez existe una mayor exactitud en la estadificaciLos métodos tradicionales de evaluación de cáncer de próstata, como el tacto rectal, la ecografía transrectal, las biopsias
por sextantes y el antígeno prostático específico (PSA), son
capaces de predecir tumores indolentes y tumores muy agresivos. Sin embargo, la mayoría de pacientes se encuentran en
una situación intermedia, en la que la precisión de las técnicas
mencionadas es limitada (1,2). Debido a estas limitaciones se
ha investigado el valor de la Resonancia prostática en el estudio de la extensión local del cáncer de próstata, con resultados
esperanzadores (3).
En la última década ha mejorado la tecnología de la RM
de próstata y la experiencia de los radiólogos que la informan.
Nuevas técnicas, como la RM con espectroscopia (MRSI), las
técnicas de perfusión y difusión, los estudios con alto campo
magnético, el procesamiento de la imagen y los sistemas de imagen y comunicación (PACS) han dado lugar a un gran avance
en la interpretación de las RM en el cáncer de próstata.
Tanto las imágenes de RM de próstata como las de espectroscopia pueden evaluar la agresividad tumoral. Se ha objetivado
que los índices de espectroscopia y los datos bioquímicos de los
estudios de espectroscopia correlacionan con el Gleason Score.
También estudios recientes han demostrado que algunos parámetros obtenidos con sistemas de RM como el ADC (apparent
diffusion coefficient) y el tiempo de relajación en T2, correlacionan con la celularidad tumoral (4)
En la actualidad el uso fundamental de esta herramienta
diagnóstica se centra en la estadificación local macroscópica de
la enfermedad. Es importante conocer la existencia de nódulos
tumorales prostáticos, la uni o bilateralidad del tumor y más
importante aun, establecer si existe extensión extraprostática,
dado que la presencia de la misma (estadios cT3-T4) confiere un pronóstico desfavorable a la enfermedad (5,6). La RM
también permite explorar en el mismo procedimiento las áreas
de drenaje ganglionar y explorar las estructuras óseas pélvicas,
para descartar la afectación metastásica ganglionar u ósea.
La probabilidad de presentar extensión extracapsular (EEC),
infiltración de vesículas seminales y afectación pélvica ganglionar se puede determinar clínicamente con la utilización de
nomogramas, como los de Kattan y Partin. Estos nomogramas
estiman el estadio patológico en base al nivel de PSA pretratamiento, el estadio clínico y el grado de Gleason en el espécimen de la biopsia (1,7).
Aunque los nomogramas no integran los resultados de las
exploraciones radiológicas, estas, y principalmente la RM, pueden contribuir en gran medida a mejorar la capacidad de los
nomogramas para predecir la presencia de EEC, infiltración de
vesículas seminales y afectación metastásica ganglionar. Siendo los pacientes que más se beneficiarían, aquellos con riesgo
intermedio o alto.
De entre las distintas técnicas de irradiación existentes en la
actualidad para el cáncer de próstata, la braquiterapia representa la técnica de RT superior en términos de conformación de
dosis y la que permite una escalada de dosis mayor. Esta técnica
posee la cualidad de administrar dosis extremadamente altas
de irradiación, ajustando las isodosis a la próstata con una precisión milimétrica, manteniendo los órganos sanos adyacentes
como la uretra y el recto en dosis tolerables (8).
Esta precisión extrema de la braquiterapia exige que para
realizar una técnica de excelente calidad sea necesario un correcto estadiaje local de la enfermedad prostática, y las técnicas
utilizadas actualmente, como la ecografía transrectal, no han
demostrado que aporten información clínica útil a la obtenida
mediante el tacto rectal (9).
Se presentan los resultados de 50 pacientes con diagnóstico
de cáncer de próstata candidatos a braquiterapia de alta tasa de
dosis (HDR) a los que se les ha realizado RM prostática, y la
implicación de esta en el estadiaje de local, estratificación por
grupos de riesgo y tratamiento recibido.
MATERIAL Y MÉTODOS
En el año 2011 se inició el programa de braquiterapia de alta
tasa de dosis en tiempo real en el Hospital de Cruces.
Pacientes
Los criterios de inclusión para recibir este tratamiento radioterápico fueron: poseer un carcinoma de próstata de riesgo
intermedio o alto, un IPSS menor de 15 sobre 35, un volumen
prostático menor de 60 cc, y enfermedad de próstata órgano
confinada o con afectación extraglandular que permita ser cubierta con seguridad con la braquiterapia HDR.
Estudios de extensión
En todos los pacientes se ha realizado analítica con PSA,
biopsia prostática transrectal ecodirigida, y estudios de extensión con Gammagrafía ósea, TAC abdomino-pélvico y RM
pélvica-prostática.
Tratamiento
El protocolo de nuestro centro establece que los pacientes de
riesgo intermedio se traten con combinación de braquiterapia
HDR y RTE, con o sin la adición de tratamiento hormonal
40 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
antiandrogénico durante 6 meses, en función de las características de la enfermedad. Los pacientes de alto riesgo reciben
tratamiento radioterápico con escalada de dosis con braquiterapia HDR y RTE, con tratamiento de deprivacion androgénica
durante 2 años.
Técnica de la RM
Los estudios se realizaron con un equipo de 1,5 T (Achieva,
Philips Medical systems) y antena multicanal de cuerpo (Sense-Cardiac MS). Los parámetros de las secuencias habían sido
previamente optimizados para dicha antena.
Todos los pacientes se estudiaron en posición de decúbito supino, tras administración de butil escopolamina intramuscular
(Buscopan) y tras limpieza rectal con enema, previo a acudir a
la prueba.
Se realizó imagen localizadora en tres planos y posteriormente secuencias T2 Fast Spin eco con TR/TE de 2.800/140 milisegundos y tren de eco de 16, con un campo de visión (FOV) de
23 x 18 y matriz de 256 x 176, 4 mm de espesor de corte y NEX
= 3, incluyendo la próstata y las vesículas seminales
Posteriormente se realizaron secuencia axial T1 de la pelvis
entera desde la cresta ilíaca hasta sínfisis del pubis, con FOV de
25 y TR/TE de 619/10 milisegundos, espesor de corte de 4 mm,
NEX = 2 y T2 axial volumétrico (VISTA), como guía para la
planificación de la braquiterapia.
En el estudio funcional, se realizaron secuencias de RM espectroscópica (PRESS) mediante imágenes tridimensionales
de desplazamiento químico y mapas paramétricos (mapas de
relación del cociente colina-creatina respecto al citrato) en correlación con imágenes ponderadas en T2 morfológicas.
La secuencia de difusión, DWI, se realizó mediante técnica
ecoplanar con un TR/TE 3.112/80 millisegundos; FOV 29 cm;
espesor de corte 4 mm; gap 0 mm; matriz, 156 x 123; NEX 4, y
valores de b, 0, 500, y 1.000 s/mm2. Previo al estudio se estableció que el valor b de 1.000 s/mm2 proporcionaba el contraste
de imagen más alto entre el tejido prostático normal y maligno
en nuestro sistema 1,5-T.
Los valores de ADC se obtuvieron de las secuencias de DWI
realizados con valores de b de 0, 500 y 1.000 s/mm2, y los mapas
de ADC se generaron mediante el cálculo del valor ADC en
cada píxel de cada corte.
Finalmente se realizó, secuencia dinámica T1 FFE volumétrica (TR/TE 4,4/2,1; ángulo, 12º; espesor de corte, 4 mm; gap
0; FOV 23 mm, matriz, 92 x 90, NEX = 2, con 20 fases dinámicas) en el plano axial. A partir de los datos de las imágenes
resultantes, se analizaron las diversas curvas de perfusión para
permitir la detección y localización tumoral.
Todos los estudios de RM fueron evaluados por radiólogos
dedicados a uro-radiología
Datos y estadística
Se ha realizado un análisis descriptivo utilizando distribuciones de frecuencia y porcentajes para las variables cualitativas, y
con la media o mediana y desviación típica o rango intercuartílico para las variables continúas.
La comparación de proporciones entre variables cualitativas
se ha realizado mediante el estadístico de chi-cuadrado o sus
correspondientes correcciones, como la corrección de Fisher
cuando las frecuencias esperadas son < 5.
Se ha calculado la OR y su intervalo de confianza mediante
regresión logística univariante.
La comparación entre dos grupos con una variable continua
se ha realizado mediante el análisis no paramétrico de U de
Mann-Whitney, dependiendo de las características distribucionales.
El software estadístico utilizado ha sido el SPSS vs 20.0.
RESULTADOS
Se han seleccionado 50 pacientes consecutivos con cáncer
de próstata, candidatos a tratamiento combinado de braquiterapia HDR y RTE. En todos ellos se realizó una RM prostática
para estatificación local previa a la realización del tratamiento
braquiterápico.
La mediana de edad los pacientes fue de 71 años (rango: 5878), la mediana de PSA pretratamiento 10,15 ng/ml (3,3-66),
la mediana de cores obtenidos 10 (6-12) y un volumen de 35
cc (14-58).
Las características clínico-patológicas de los pacientes se presentan en la tabla I.
En los estudios de RM, los parámetros estudiados, previo
consenso en el comité de tumores de uro-oncología del Hospital de Cruces, fueron: la carga tumoral definida como número de nódulos o masas intraprostáticos, la lateralidad de las
lesiones, la existencia o no de EEC, la afectación de vesículas
seminales, la afectación ganglionar pélvica y la afectación ósea
metastásica en el territorio óseo estudiado. La distribución de
los factores predictores por RM en los 50 pacientes se presentan
en la tabla II.
De los 50 pacientes estadiados con RM, 35 de ellos (70%)
fueron sobreestadiados frente al estadio clínico obtenido del
tacto rectal o ecografía transrectal.
Aunque ninguno de los pacientes fue catalogado como cT3
(enfermedad extra-prostática) en los estudios de ecografía
transrectal ni en la biopsia prostática, tras la RM, en 23 pacientes (46%) se objetivó la presencia de EEC, estadios cT3a
y cT3b.
❙ 41
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
El análisis univariante no demostró significación estadística
entre el riesgo de EEC y el resto de variables estudiadas.
Este sobreestadiaje en el estadio local de los pacientes dio
lugar a cambios en la estratificación por grupos de riesgo. Se
han tenido en cuenta tanto los grupos de riesgo de la NCCN
(10), como los de D’Amico (11). Estos resultados se presentan
la tabla III.
Dato clínico
Los cambios en los grupos de riesgo dan lugar a una diferente
alternativa terapéutica cuando se sufre un cambio de riesgo bajo
a intermedio y de riesgo intermedio a alto riesgo. Esto quiere decir que teniendo en cuenta la clasificación de la NCCN,
13 pacientes (26%) recibieron un tratamiento diferente tras la
realización de la RM y teniendo en cuenta la clasificación de
D´Amico 10 pacientes (20%)
Número de pacientes
Porcentaje de pacientes
6
7
14
7
26
52
8
10
20
9
6
12
Desconocido
1
2
<25%
8
16
25-<50%
13
26
50-75%
16
32
>75%
10
20
Desconocido
3
6
Izquierda
10
20
Derecha
7
14
Bilateral
29
58
Desconocido
4
8
<10
23
46
10-20
17
34
>20
10
20
T1
35
70
T2a
9
18
T2b
1
2
T2c
5
10
T3a
0
0
Gleason
Porcentaje de cilindros afectos
Lateralidad de los cilindros
PSA (ng/ml)
Estadio clínico (pre-RM)
Tabla I. Características clínico-patológicas.
42 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
T3b
0
0
N+
0
0
M+
0
0
Bajo
2
4
Intermedio
16
32
Alto
28
56
Muy alto
3
6
Desconocido
1
2
Bajo
2
4
Intermedio
22
44
Alto
25
50
Desconocido
1
2
Número de pacientes
Porcentaje de pacientes
No ECE
27
54
Si ECE
23
46
No nódulos
2
4
1 nódulo
12
24
2 nódulos
9
18
Múltiples nódulos
12
24
Masa
15
30
Izquierda
6
12
Derecha
12
24
Bilateral
30
60
Desconocida
2
4
Afectación de vesículas seminales
8
16
Afectación ganglionar
1
2
Afectación metastásica
1
2
Grupo de riesgo NCCN
Grupo de riesgo D´Amico
Tabla I. Características clínico-patológicas.
Variable
Extensión extracapsular
Carga tumoral
Lateralidad
Otros hallazgos
Tabla I. Características clínico-patológicas.
❙ 43
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
Número de pacientes
Porcentaje
28
56
De bajo a alto
1
2
De intermedio a alto
12
24
De alto a muy a alto
13
26
Metástasis
2
4
12
24
De bajo a intermedio
1
2
De intermedio a alto
9
18
Metástasis
2
4
Clasificación NCCN
Cambio de grupo de riesgo
Tipo de cambio
Clasificación D’Amico
Cambio de grupo de riesgo
Tipo de cambio
Tabla III. Cambios en el grupo de riesgo tras la realización de RM, en función de la estratificación utilizada.
DISCUSION
La RM obtiene imágenes de tejido blando de la próstata de
gran resolución y permite una adecuada evaluación de la extensión local de la enfermedad (12). Estudios recientes han demostrado un incremento en la sensibilidad y especificidad para
la detección de cáncer de próstata órgano confinado cuando se
utiliza la RM como herramienta diagnóstica en el estadiaje de
la enfermedad (13).
La EEC no es una mera variable dicotómica sino que tiene,
más bien, un componente cuantitativo importante. Es conocido que el grado de EEC afecta su detección por RM (14) y que
una extensión extraglandular > 5 mm en diámetro radial adjudica un mal pronóstico en pacientes que reciben tratamiento
radioterápico (15).
El cáncer de próstata tiene una baja intensidad de señal en
RM, pero circunstancias como la hemorragia post biopsia, la
prostatitis o tejido cicatricial pueden artefactar la imagen y
tener una apariencia muy similar a las de las lesiones neoplásicas.
Un meta-análisis sobre la RM en el estadiaje local del cáncer de próstata, publicado en el año 2002, demostró un rango
amplio de precisión, desde el 50 al 92% (16). Parte de culpa en
este amplio rango la tiene la tecnología, una gran mejora en la
técnica de imagen y la utilización de RM multiparamétricas.
Turkbey y cols., del Instituto Nacional del Cancer (NCI)
americano en Bethesda, han demostrado, en una publicación
muy reciente, valores predictivos positivos para la detección
de cáncer con técnicas multiparamétricas de RM del 98, 98 y
100%, en la totalidad de la próstata, la próstata periférica y la
glándula central respectivamente (17).
Asimismo, un estudio prospectivo con 27 pacientes demostró que la RM multiparamétrica es significativamente más precisa en la predicción del estadio patológico final que las tablas
de Partin (18).
Por otra parte la precisión en la detección de la EEC es muy
superior cuando los radiólogos que informan las pruebas son
profesionales dedicados al aparato genitourinario, que cuando
lo hacen radiólogos generales (19). En este estudio los radiólogos que informaron los estudios de RM fueron radiólogos
dedicados.
Ha sido postulado que la utilización de bobina endorrectal y
la utilización de RM 3.0 T permitirían una mejor detección y
estadiaje del cáncer de próstata. El Hospital Universitario de
Cruces dispone en la actualidad de 2 Resonancias Magnéticas
de 1.5 T, aunque los estudios se realizaron en la de mayor gradiente. Durante varios años los estudios se llevaron a cabo con
combinación de antena multicanal de superficie y bobina endorrectal, pero recientemente se ha dejado de utilizar la bobina
endorrectal por no aportar información adicional como se ha
demostrado en publicaciones recientes (20-22).
En nuestro estudio el impacto de la RM en la sobreestadifi-
44 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
cación local de la enfermedad ha sido muy llamativo. El 70%
de los pacientes sufrieron un sobreestadiaje mientras que 23 pacientes (46%), de los 50 pacientes estudiados, incrementaron
su estadio local de cT1-T2 a cT3.
Existen pocos estudios similares al presente. En un estudio
publicado por Clarke y cols., en el que se estadiaron 327 pacientes con RM previa a recibir tratamiento radioterápico, se
objetivó un sobreestadiaje de estadios T1-2 a T3, también en el
70% de los pacientes. En este estudio, la mayoría de pacientes
sobreestadiados recibieron un tratamiento diferente al propuesto inicialmente. Recibieron combinación de braquiterapia de
baja tasa de dosis con semillas de yodo 125 y radioterapia externa, en vez de braquiterapia exclusiva (23).
Aun más importante que el sobreestadiaje local (cT3a-b), es
la implicación de este en la estratificación por grupos de riesgo.
En nuestro estudio se ha objetivado que la RM cambia el grupo
de riesgo en un 56% de los casos cuando se utiliza el sistema
de clasificación de la NCCN, y en un 24% cuando se utiliza el
sistema de clasificación de D’Amico.
Teniendo en cuenta la clasificación de la NCCN, 13 pacientes (26%) recibieron un tratamiento diferente al planteado inicialmente tras la realización de la RM (los pacientes con riesgo
intermedio recibieron 6 meses de tratamiento de deprivación
hormonal, y los de alto riesgo 2 años) y 10 pacientes (20%)
teniendo en cuenta la clasificación de D´Amico .
En aquellos casos en los que se objetivó la presencia de extensión extracapsular (estadios cT3a) o bien infiltración de
vesículas seminales (estadio cT3b), se revisaron las imágenes
con el equipo de uro-radiólogos para confirmar la factibilidad
de la correcta cobertura del volumen tumoral extraprostático
con la braquiterapia HDR. En estas situaciones se incrementa
el número de catéteres y los tiempos de parada de la fuente de
192Ir en la región que corresponde al área de extensión extraprostática, para asegurar que la cobertura con las isodosis de
prescripción de la zona de afectación extracapsular es adecuada, como se puede apreciar en la fig. 1.
Estudios anteriores que han investigado el valor de la RM
previa al tratamiento radioterápico han demostrado consistentemente que los hallazgos de RM predicen control bioquímico
(15,24-26). Nguyen y cols. encontraron que mientras la presencia de afectación de vesículas seminales era un factor pronóstico, la existencia de EEC en RM no correlacionaba con un
mayor riesgo de recidiva bioquimica (26). Sin embargo, Riaz y
cols., en el único estudio publicado hasta la fecha sobre el rol
de la RM pre-tratamiento con combinación de RTE y braquiterapia, demostraron que los únicos factores que correlacionaban con control bioquímico fueron el Gleason y la presencia
de EEC (27).
Las dos limitaciones principales de nuestro estudio son el
número de pacientes, y la falta de validación definitiva de la
sensibilidad y especificidad de la técnica con la anatomía patológica, debido a que no se tratan quirúrgicamente estos pacientes. Sin embargo de las RM de alto campo, informadas por
uro-radiólogos dedicados, y la realización de técnicas de imagen
avanzadas, hacen que las RM realizadas en nuestro centro sean
de alta calidad.
Ante la evidente necesidad de mejorar los sistemas de estadiaje local de la enfermedad prostática, y basados en los resultados
obtenidos en nuestro estudio y en otros similares, pensamos que
la RM aporta información muy útil a la hora de decidir el tratamiento adecuado y la manera de ejecutarlo
CONCLUSIONES
La RM como herramienta de estadiaje en el cáncer de próstata
da lugar a un sobreestadiaje local de la enfermedad, con el consecuente cambio en el grupo de riesgo y en el tratamiento administrado. Asimismo, la RM aporta información muy útil para la
planificación del tratamiento de braquiterapia HDR.
❙ 45
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
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46 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
Braquiterapia de rescate en pacientes con cáncer de próstata
recidivado después de radioterapia
I. Henríquez López1, A. Polo Rubio2, A. Bossi3
Servicio de Oncología Radioterápica. Hospital Universitario Sant Joan. Reus (Tarragona). Fundación IMOR. Barcelona; 2Servicio de Oncología
Radioterápica. Unidad de Braquiterapia y radioterapia intraoperatoria. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid; 3Servicio de Oncología
Radioterápica. Sección Braquiterapia. Instituto Gustave Roussy. Villejuif. Francia
1
RESUMEN
L
os pacientes con cáncer de próstata localizado clasificados como riesgo intermedio y elevado y tratados con
radioterapia y hormonoterapia son los que presentan
mayor riesgo de recidiva bioquímica. En la actualidad no existe
una evidencia clara de cuál es el mejor tratamiento de rescate:
cirugía, HIFU, crioterapia o braquiterapia. Todas estas técnicas
presentas resultados y toxicidades variables.
La braquiterapia es una técnica fiable y efectiva como tratamiento de rescate. Una adecuada selección en los pacientes es
esencial para obtener buenos resultados con braquiterapia. La
evidencia de la hormonoterapia asociada a la braquiterapia es
incierta.
Presentamos una revisión de la experiencia publicada de braquiterapia como tratamiento de rescate en pacientes con fallo
bioquímico post-radioterapia
ABSTRACT
P
atients with intermediate or high risk localized prostate
cancer treated with radiation therapy and ADT have a
high rate of biochemical failure. Actually, there is no
solid evidence in what is the best salvage treatment in these
patients: surgery, HIFU, cryotherapy o brachytherapy. All of
these techniques have different degrees of success.
Brachytherapy is a feasible and effective technique as a salvage treatment. A careful patient selection is essential to obtain
good results without toxicities. The role of androgen deprivation therapy associated to brachytherapy is uncertain.
We present a review of published experience in brachytherapy
as a salvage treatment modality in patients with biochemical
failure after radiation therapy.
Correpondencia
INTRODUCCIÓN
El 80% de los cánceres de próstata se diagnostican en mayores de 65 años. La mayoría de los pacientes con cáncer de
próstata localizado se curan con tratamiento radical: cirugía,
radioterapia externa o braquiterapia. Sin embargo, no existe un
consenso basado en la evidencia de cuál es el mejor tratamiento para estos pacientes (1).
En la década de los 80s, aquellos pacientes tratados con radioterapia externa 3D conformacional estándar (RTE3Dc 70
Gy), el control bioquímico observado a los 10-15 años fue
Iván Henríquez López
Servicio de Oncología Radioterápica
Hospital Universitario Sant Joan
Avinguda Doctor Josep Laporte, 2
43204 Reus (Tarragona)
E-mail: [email protected]
inconsistente y variable,
sobre todo, en función del
grupo de riesgo (2).
En los últimos años, en
un afán de mejorar el control bioquímico y la supervivencia
en estos pacientes se ha incrementado la dosis de irradiación,
utilizando técnicas y modalidades de tratamiento con RT (RT
3Dc, IMRT-IGRT, braquiterapia, hipofraccionamiento) solas o
en combinación, asociadas o no a un tratamiento hormonal
sustitutivo, consiguiendo un mayor control tumoral, sin un incremento significativo de la toxicidad. La radioterapia se ha
❙ 47
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
convertido así en una opción terapéutica consolidada para los
pacientes con cáncer de próstata localizado.
Por otra parte, la recidiva del cáncer de próstata tras radioterapia externa es un problema de primer orden en el ámbito
de la Oncología Radioterápica. Y esto se debe a varias razones.
En primer lugar, existe un gran número de pacientes que fueron
tratados en las décadas de 1980 y 1990 con dosis de radiación
que resultan insuficientes a la luz de los conocimientos actuales.
Aunque no tenemos datos, se pueden estimar en varios miles
en España. De estos pacientes, un porcentaje no despreciable
tienen un riesgo elevado de recidiva local. En segundo lugar,
la recidiva después de la radioterapia externa condiciona un
algoritmo de decisión muy complejo, en el que juegan la edad
y estado general del paciente, la probabilidad de encontrar enfermedad micro-metastásica y la disponibilidad de terapéuticas
adecuadas. Esto hace que en muchos casos, el manejo de esta
situación clínica sea demasiado simplista, sin atender a criterios de control local y la posibilidad real de obtener un segundo intervalo libre de enfermedad (o la curación) mediante la
utilización de un segundo tratamiento local. En tercer lugar,
el tratamiento de rescate empleando radiaciones ionizantes
(radioterapia de precisión) presenta aspectos interesantes. Por
una parte existe control fino del depósito de dosis y es posible
realizar una intensificación de dosis protegiendo tejidos sanos.
Por otra parte la re-irradiación se considera tradicionalmente
una situación indeseable por el riesgo de complicaciones. Por
último, la recidiva local tras la aplicación de radioterapia es una
situación en la que la comunidad de la Oncología Radioterápica se tiene que involucrar, desde su detección precoz y desde la
selección de la terapéutica de rescate más adecuada.
La cirugía, la crioterapia, HIFU (high intensity focused ultrasound) y la braquiterapia son, entre otras, las opciones de
tratamiento de rescate más frecuentemente utilizadas con resultados dispares entre ellas (3-14). Actualmente no hay consenso en cuál de los tratamientos de rescate es el más óptimo
en pacientes con recidiva local después de un tratamiento con
radioterapia.
La braquiterapia como tratamiento de rescate en pacientes
con fallo local presenta unos beneficios potencialmente atractivos no solo en el cáncer de próstata, si no también en otros
tumores sólidos (15,16).
Presentamos una revisión de la experiencia publicada sobre
braquiterapia como tratamiento de rescate en pacientes con
cáncer de próstata recidivados y tratados previamente con radioterapia.
JUSTIFICACIÓN BRAQUITERAPIA
¿Por qué recidivan post-radioterapia?
Hay dos factores, entre otros, que influyen significativamente en la recidiva bioquímica: el método de estadiaje y la dosis
inicial de radioterapia.
El método más utilizado para clasificar el cáncer de próstata
localizado es el de D’Amico (2). Los pacientes se clasifican en
grupo de riesgo bajo, riesgo intermedio y riesgo elevado, según
el tamaño del tumor (T), el grado de diferenciación de Gleason y el valor total del PSA (variables independientes). Esto
permite determinar con bastante seguridad cómo será el comportamiento biológico del tumor (valor pronóstico) y cuál será
el resultado o el control de la enfermedad en función del tratamiento administrado (valor predictivo). A pesar de su enorme
contribución como método de estadiaje, en la actualidad es
conocido que estos métodos de clasificación son insuficientes.
Existen otros factores que influyen en el método de estadiaje
y por lo tanto en el pronóstico, como son aspectos clínicos,
biológicos y moleculares.
Existe suficiente evidencia que demuestra que la dosis inicial de radioterapia utilizada es un factor muy importante para
aumentar el control bioquímico, disminuir el fallo local y las
metástasis a distancia. El resultado observado es menos muerte por enfermedad y un probable aumento en la supervivencia
(17,18). En este contexto, la evidencia más sólida publicada
son los estudios randomizados con escalada de dosis de radioterapia. En resumen, existe un beneficio entre el 10 y 20% en la
supervivencia libre de recidiva bioquímica (SLRB) por aumentar la dosis total entre 8 y 10 Gy.
¿Quienes recidivan post-radioterapia?
Los grupos con mayor riesgo de recidiva son el riesgo intermedio (≤ T2b/c o Gleason 3+4 (4+3) o PSA 11-20 ng/ml) y
el riesgo elevado (≤ T3 o Gleason 8-10 o PSA > 20 ng/ml). Se
estima que el porcentaje de recidivas bioquímicas a 10 años en
pacientes con cáncer de próstata localizado, riesgo intermedio,
está entre el 30 y 50% y para el riesgo elevado entre el 50 y
70%, respectivamente (2). La variabilidad en los porcentajes
de recidiva estriba en que son un subgrupo de pacientes “heterogéneos”, por la edad, estadio de la enfermedad, comportamiento biológico y molecular (1).
Magnitud del problema
El cáncer de próstata sigue siendo la tercera causa de muerte
en Europa (España). En nuestra práctica clínica oncológica,
un tumor que presente una elevada tasa de recidivas, aunque
sean bioquímicas, las debemos asumir como inaceptables o abe-
48 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
rrantes. Estos resultados son consecuencia de un insuficiente
método de estadiaje o de unas dosis iniciales de radioterapia insuficientes, tal como comentamos anteriormente. En esta línea,
un 50% de este subgrupo de pacientes recidivados, presentan
características clínicas particulares, son pacientes con expectativas de vida > 10 años, buen estado general y buena función
urinaria e intestinal. Un porcentaje de estos pacientes están
abocados a morir por enfermedad si no les ofrecemos un tratamiento de rescate con intención radical. Según datos recientes
(18), el subgrupo de mayor riesgo de muerte por enfermedad son
pacientes < 70 años, PSA > 10,5 ng/ml al diagnóstico, Gleason
9-10, que presenten recidiva antes de los 3 años después de la
RT inicial y con un tiempo de duplicación < 3,6 meses en el
momento de la recidiva. Por lo tanto, es primordial un esfuerzo por parte de todos los especialistas que tratan el cáncer de
próstata, y en particular por el Oncólogo Radioterápico, para
que lideren una mayor implicación en la detección precoz, selección y derivación de estos pacientes a centros especializados
donde realicen un tratamiento de rescate.
¿QUE SABEMOS DE LA RECIDIVA POST-RADIOTERAPIA?
¿Cómo diagnosticamos la recidiva bioquímica?
En líneas generales utilizamos criterios biológicos, radiológicos y clínicos-patológicos. Estos métodos siguen siendo insuficientes, sobre todo, para poder determinar con certeza si
estamos ante una enfermedad local o sistémica.
Criterios biológicos (elevación PSA)
La definición del fallo bioquímico post-RT la realizamos mediante los criterios de ASTRO y PHOENIX.
En el año 1997, se definió por el consenso de ASTRO cómo
se debía definir un fallo bioquímica post-RT, como la elevación
del PSA en 3 determinaciones consecutivas separadas cada 3
meses en los dos primeros años post-RT. Con los criterios de
ASTRO se han valorado durante dos décadas los grandes ensayos de una forma homogénea (19). Las limitaciones más significativas de ASTRO son: poca sensibilidad en detectar recidivas
tempranas y por tanto poco beneficio de ofrecer un tratamiento
de rescate en fase temprana. Tendencia en las curvas de supervivencia, a “aplanarse” con un incremento “irreal” en la mediana de seguimiento de los pacientes y finalmente hay falsos
positivos con pequeños incrementos en el PSA.
Desde el año 2005, tras el consenso de PHOENIX, se introdujo nueva definición de recidiva bioquímica post-RT: NADIR
+ 2 ng/ml, incluyendo a los pacientes que hayan recibido también tratamiento hormonal asociado a la RT. Los criterios de
PHOENIX son un mejor y mayor predictivo clínico de metástasis a distancia, de mortalidad causa específica y de mortalidad
global. Sin embargo, la limitación estaría en no poder determinar de una manera temprana una recidiva bioquímica (20).
Criterios radiológicos
Las técnicas diagnósticas más utilizadas en el diagnóstico
de la recidiva son la ecografía transrectal (escala de grises y
doppler), la RM pélvica y la gammagrafía ósea. En la mayoría
de los casos, los resultados de estas pruebas son normales. Sin
embargo, en los últimos años existe un interés creciente con
la introducción de nuevas técnicas como la RM + espectroscopia y estudio dinámico (21), el PET-TAC con colina (22),
la RM con nanopartículas (23) y la gammagrafía con ProstaScint (24). Estas técnicas presentan una mayor sensibilidad y
especificidad para detectar enfermedad local, loco-regional o a
distancia. Esta información es de vital importancia a la hora de
plantearse un tratamiento de rescate.
Criterios clínico-patológicos
El examen físico que incluye tacto rectal y la biopsia de próstata son obligatorios ante la sospecha de recidiva bioquímica
post-RT. Es recomendable una biopsia transrectal guiada por
ecografía. La biopsia es recomendable > 18 meses después de la
radioterapia inicial por su mayor fiabilidad. Es muy recomendable que sea un patólogo familiarizado con los efectos de la
radiación a nivel de la próstata el que la revise (25). Con la
intención de obtener un mayor porcentaje de resultados positivos en la biopsia, algunos autores recomiendan realizar una RM
con espectroscopia y estudio dinámico previa a la biopsia, para
dirigir la biopsia a la zona con alteración metabólica y poder
realizar una biopsia por saturación (26).
¿Qué factores pronósticos son útiles en la recidiva bioquímica?
Algunos de los factores pronósticos que pueden tener relación con el fallo bioquímico post-RT son conocidos y están relacionados con el diagnóstico inicial, con el tratamiento inicial
y otros relacionados con la recidiva. Esta información de si estamos ante una enfermedad local o a distancia es fundamental
antes de la decisión terapéutica.
Factores relacionados con el diagnóstico inicial
− El grupo de riesgo en el momento del diagnóstico. Pacientes clasificados como ≥ T2c o Gleason ≥ 8 o PSA ≥ 20
ng/ml tienen mayor riesgo de recidiva bioquímica y muerte
causa específica (27).
− La dosis inicial de RT. Los estudios de Kupelian (28) han
❙ 49
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
demostrado que aquellos pacientes que reciben una dosis inferior a 72 Gy tienen más posibilidades de fallo bioquímico y
muerte causa específica que los pacientes que reciben dosis superiores.
− La velocidad (cinética) del PSA. D’Amico (29) demuestra que aquellos pacientes con carcinoma de próstata con
una vPSA > 2 ng/ml/año en el momento del diagnóstico
se asocian a una mayor mortalidad que aquellos pacientes
con una velocidad del PSA inferior.
Factores relacionados con el tratamiento inicial
− Nadir absoluto del PSA post-tratamiento. Crook (25) y
Zelefsky (30) confirman que aquellos pacientes con un
nPSA > 0,5 ng/ml después del tratamiento con RT está
relacionado con fallo local y a distancia.
− Intervalo de tiempo a nPSA post-RT. Ray (31) relaciona
un mejor control bioquímico y supervivencia libre de metástasis si el nPSA se obtiene después de los 18 m que antes
de los 6 meses post-RT.
− Intervalo de tiempo a fallo de PSA post-RT. Zagars y Pollack (32) describen que existe una mayor posibilidad de
enfermedad local y a distancia si el fallo bioquímico ocurre
antes de los 9 meses que después de los 18 m post-RT.
Factores relacionados en el momento de la recidiva
− El tiempo de duplicación del PSA en la recidiva. Zelefsky
(33) y D’Amico (34) coinciden en demostrar una mayor
proporción de metástasis a distancia y muerte causa específica en aquellos pacientes con un TDPSA < 3 meses en el
momento de la recidiva bioquímica, en comparación de un
TDPSA > 12 meses en el momento de la recidiva.
− Nivel del PSA en el momento de la recidiva. Ward (35) y
Koutrouvelis (36) concluyen que pacientes con un PSA >
10 ng/ml en el momento de la recidiva tienen una menor
supervivencia, en comparación a pacientes con un PSA <
10 ng/ml en el momento de la recidiva.
En la actualidad, existen > 40 nomogramas publicados en
la literatura para predecir eventos (http://www.mskcc.org/mskcc/html/10088.cfm) en el momento del diagnóstico o en la
recidiva. Todos estos nomogramas están enfocados a valorar el
pronóstico y a predecir el tipo de tratamiento a realizar.
¿Cómo y cuándo tratar la recidiva?
Los pacientes con fallo bioquímico post-RT constituyen un
grupo heterogéneo, donde la elección del tratamiento óptimo
es muy difícil. La decisión de qué tratamiento aplicar ante una
recidiva bioquímica con biopsia prostática positiva es muy
compleja. No existe una respuesta basada en la evidencia de
cuándo y cómo tratarlos. Dicha decisión se ha de basar en los
métodos diagnósticos aplicados, los factores pronósticos, las
características del paciente y su entorno. Una vez la decisión
terapéutica está tomada, estos pacientes deben remitirse, para
realizar este tratamiento complejo, a centros especializados con
la adecuada formación y experiencia en braquiterapia.
A efectos académicos, las opciones terapéuticas tras fallo
bioquímico post-RT se alinean en dos grupos, con intención
paliativa y radical respectivamente. El tratamiento paliativo
más frecuentemente utilizado es la hormonoterapia. El 80% de
los pacientes presentan una respuesta biológica. Esta respuesta
es temporal ya que los niveles de PSA aumentan una vez suspendido el tratamiento. El esquema de tratamiento hormonal
utilizado es el intermitente o continuo no más allá de los 3
años, para evitar los efectos indeseables de la hormonoterapia.
Existen otras alternativas de tratamiento paliativo como la quimioterapia o la observación.
La cirugía, la crioterapia, el HIFU y la braquiterapia de baja
o alta tasa de dosis son, entre otras, las opciones de tratamiento
de rescate más frecuentemente utilizadas, con resultados dispares entre ellas en términos de control bioquímico y toxicidad
(3-14).
La braquiterapia ofrece una serie de características que la hacen adecuada para realizar un tratamiento de rescate (37). En
primer lugar presenta una selectividad espacial, que se obtiene
por la optimización balística. Por otra parte los gradientes de
dosis en presencia de fuentes internas permiten obtener distribuciones de dosis muy favorables en los casos de reirradiación.
¿Qué experiencia clínica existe con braquiterapia?
En la actualidad la experiencia publicada de braquiterapia
(LDR o HDR) como tratamiento de rescate en pacientes con
fallo bioquímico post-RT es mayoritariamente mono-institucional y heterogénea. Las series difieren en los criterios de
selección de los pacientes, en el número total de pacientes incluidos, en la técnica de braquiterapia, en la utilización de hormonoterapia neoadyuvante o adyuvante en algunos estudios,
en la identificación de factores predictivos, en la definición
de fallo bioquímico y en un seguimiento muy desigual entre
ellas. Todo esto hace difícil la comparación de sus resultados.
En la Tabla I presentamos las series más relevantes publicadas
de braquiterapia de rescate en pacientes con fallo bioquímico
a radioterapia.
50 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
Mediana
seguimiento
meses
resultados
Toxicidad
grado 3/4
5,6
64
34% 5-y
bDFS+
56% 5-y
bDFS*
16%
17
2,2
62
53% 5-y
FFSR¶
NR
LDR
126 Gy
17
4,7
44
75% 4-y
FFbF¶
47%
Allen y cols.,
2007 (7)
LDR
97 Gy$
12
3,8
45
63% 5-y
FFbF¶
0%
Lee y cols.,
2007 (10)
HDR
36 Gy
21
5,9
19
89% 2-y FFbF†
14%
Nguyen y cols.,
2007 (8)
LDR
137 Gy◊
25
9,46
46
70% 4-y FFbF†
30%
Lee y cols.,
2008 (9)
LDR
90 Gy◊◊
21
3,8
36
89% 3-y FFbF†
0%
Aaronson y
cols., 2009 (11)
LDR
144 Gy
24
3,4
30
65% 5-y FFbF
54% 10-y
FFbF†
4%
Burri y cols.,
2010 (12)
LDR
135 Gy 125I
110 Gy 103Pd
37
5,6
86
77% 5-y FFbF†
11%
DR/LDR
Henríquez y
30 Gy/145 Gy
cols., 2012 (13)
63
6,65
36
xxx
26%**
TOTAL
377
Estudio, año
BQT rescate
Dosis
Grado y cols.,
1999 (5)
LDR
145 Gy
49
Beyer y cols.,
1999 (4)
LDR
120 Gy 125I
90 Gy 103 P
Wong y cols.,
2006 (6)
Nº pts
PSA pre-BQT
(ng/ml
45
Tabla I. Series de rescate con braquiterapia en pacientes con fallo bioquímico post-Radioterapia*
*Series desde 1990. + Fallo definido por dos elevaciones consecutivas por encima del nadir. *Nadir PSA < 0,5 ng/ml. ¶Definición de fallo
bioquímico por ASTRO (18). †Definición de fallo bioquímico por Phoenix (19). **Toxicidad genitourinaria 22% Grado 3 y toxicidad
gastrointestinal 4% Grado ¾. $Dosis media. ◊Mínima dosis media periferia. ◊◊Mínima dosis periferia
Abreviaturas: SLRB: Supervivencia libre de recidiva bioquímica; LDR = low dose rate; HDR = high dose rate; bDFS = biochemical
disease-free survival; FFSR = freedom from second relapse; NR = not reported
❙ 51
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
Resultados clínicos de braquiterapia de rescate
La serie más larga es la reportada por Grado (5) y cols., de
la Clínica Mayo Scottsdale, que incluyó 49 pacientes tratados
previamente con radioterapia externa. La mediana de seguimiento de la serie fue de 64 meses. El fracaso del tratamiento de
rescate se definió como la ocurrencia de dos aumentos consecutivos del valor del PSA tras alcanzar el nadir. La supervivencia
libre de recidiva bioquímica actuarial a 3 y 5 años fue del 48 y
del 34% respectivamente. El valor del nadir de PSA tuvo valor
predictivo para la supervivencia libre de recidiva bioquímica.
La supervivencia libre de recidiva bioquímica actuarial a 3 y 5
años fue del 77 y 56% para los pacientes con nadir de PSA <
0,5 ng/ml.
Beyer y cols. (4) revisan los resultados de la braquiterapia
de rescate en una serie de 17 pacientes tratados entre 1989 y
1994. La definición de fallo se realizó siguiendo el consenso
ASTRO -1997. La mediana de seguimiento de la serie fue de
54 meses. La supervivencia libre de recidiva bioquímica a los 5
años fue del 53%. Los pacientes con un valor de PSA menor de
10 ng/ml en el momento de la braquiterapia de rescate se beneficiaron más, y presentaron una supervivencia libre de recidiva
bioquímica a los 5 años del 67%, en comparación con un 25%
en pacientes con PSA mayor de 10 ng/ml. La toxicidad aguda
fue indistinguible de la de los pacientes que no habían recibido
irradiación previa.
En un estudio fase II, Wong y cols. (6) reportan una serie de
17 pacientes tratados con braquiterapia y bloqueo androgénico de corta duración tras recidiva post RTE (dosis mediana 68
Gy). El PSA mediano preimplante fue de 4,7 ng/ml. El 41% de
los pacientes presentó un GS en la re-biopsia de 7. El intervalo
mediano entre el final de la RTE y la braquiterapia de recate
fue de 5,9 años. El tratamiento de rescate consistió en un implante permanente de 125I (mediana de dosis prescrita, 126
Gy). Todos los pacientes recibieron 3 meses de agonista LHRH
de forma neoadyuvante seguidos de la braquiterapia y 6 meses
agonista LHRH adyuvante. La mediana de seguimiento fue de
44 meses. La supervivencia libre de recidiva bioquímica (ASTRO) actuarial a 4 años fue del 75%. La supervivencia global
actuarial a 4 años fue del 71%.
Allen y cols. (7) reportan su serie retrospectiva de 12 pacientes rescatados con braquiterapia tras fallo bioquímico a la
radioterapia externa (dosis mediana 70 Gy). En el momento de
la recurrencia la mediana de PSA fue de 3,8 ng/ml, la mediana
de velocidad de PSA fue de 3,6 ng/ml/año y el GS mediano en
la re-biopsia 7. El intervalo mediano entre el final de la RTE y
la braquiterapia de recate fue de 5,76 años. La dosis de rescate
prescrita fue de 97 Gy, utilizando 125I o 103Pd. Todos los pacientes recibieron un curso de hormonoterapia neoadyuvante
de 3 meses con un antagonista de LHRH. Tras un seguimiento
mediano de 45 meses la supervivencia causa-específica fue del
100%, la supervivencia libre de recidiva bioquímica (ASTRO)
fue del 63%, la supervivencia global del 54% y la supervivencia
causa-específica del 100%.
El grupo de UCSF ha estudiado el papel de la braquiterapia
de alta tasa de dosis como tratamiento de rescate (10). La serie
consta de 21 pacientes tratados mediante BT de alta tasa de
dosis de rescate tras el fallo de la RTE entre 1998 y 2005. El
PSA mediano preimplante fue de 5,9 ng/ml. El 47% de los pacientes presentaron GS 7 en la re-biopsia en el momento de la
recurrencia. El intervalo mediano entre el final de la RTE y la
braquiterapia de rescate fue de 5,3 años. Once pacientes (52%)
recibieron bloqueo hormonal neoadyuvante. El tratamiento de
rescate consistió en 2 implantes temporales de braquiterapia de
alta tasa de dosis para administrar 6 fracciones de 6 Gy (dosis
total = 36 Gy, equivalentes a 50 Gy a fraccionamiento convencional, para un valor de alfa/beta de 10, y equivalentes a 72 Gy
a fraccionamiento convencional, para un alfa/beta de 2). Tras
un seguimiento mediano de 18,7 meses 2 pacientes presentaron
progresión según criterio ASTRO-1997, aunque no se aportan
datos actuariales.
El papel de la RM como modalidad de imagen para guiar la
ejecución de la braquiterapia de rescate ha sido evaluada en un
ensayo fase II por Nguyen y cols. (8) del Hospital Brigham and
Women’s y el Instituto del Cancer Dana Farber. La serie consta
de 25 pacientes con recidiva local post RTE y factores de buen
pronóstico al diagnóstico de la recidiva (PSA < 10 ng/ml y GS
< 8). El tratamiento de rescate consistió en un implante permanente guiado por RM. La mediana de seguimiento fue de 3,9
años y la supervivencia libre de recidiva bioquímica (criterio,
nadir + 2 ng/ml) actuarial a los 4 años fue del 70%.
Lee y cols. (9) evalúan 21 pacientes tratados con implante
permanente de 103Pd tras recidiva post RTE (dosis mediana
66,6 Gy) entre 1998 y 2005. El PSA mediano preimplante fue
de 3,8 ng/ml. El valor mediano para el GS en la re-biopsia fue
de 7. El intervalo mediano entre el final de la RTE y el implante
fue de 8 años. El tratamiento de rescate consistió en un implante permanente de 103Pd (mediana de dosis prescrita, 90 Gy).
El 52% de los pacientes recibieron bloqueo hormonal adyuvante indefinido. La mediana de seguimiento fue de 36 meses.
La supervivencia libre de recidiva bioquímica (ASTRO-1997)
actuarial a 3 y 5 años fue de 94 y 38%. La supervivencia global
actuarial a 3 y 5 años fue de 81 y 81%.
Aaronson y cols. (11) de UCSF presentaron su experiencia
en la utilización de braquiterapia permanente como tratamiento de rescate tras fallo post RTE. Los autores presentan los datos
de 24 pacientes sometidos a implante de 125I o 103Pd tras re-
52 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
cidiva post RTE (dosis 66-70,2 Gy) entre 1996 y 2007. El PSA
mediano preimplante fue de 3,41 ng/ml. El valor de GS en la
re-biopsia fue de 6 en el 38% de los pacientes y de 7 en el 33%
de los pacientes. El intervalo mediano entre el final de la RTE
y el implante fue de 4 años. El tratamiento de rescate consistió
en un implante permanente de 125I o de 103Pd (mediana de
dosis prescrita, 72 Gy). El 17% de los pacientes recibieron bloqueo hormonal adyuvante. La mediana de seguimiento fue de
30 meses. La supervivencia libre de recidiva bioquímica (nadir
+ 2 ng/ml) actuarial a 3 años fue del 89,5%.
Burri y cols. (12), del grupo del Hospital Mount Sinai de
Nueva York, han publicado recientemente su experiencia con
braquiterapia de baja tasa de dosis con 125I o 103Pd tras recidiva post RTE (dosis mediana 67,8 Gy) entre 1994 y 2008. Se
presenta una serie de 37 pacientes. El PSA mediano preimplante fue de 5,6 ng/ml. El valor de GS en la re-biopsia fue de 7 en
el 46% de los pacientes y de 8-10 en el 32% de los pacientes.
El intervalo mediano entre el final de la RTE y el implante fue
de 5,1 años. El tratamiento de rescate consistió en un implante
permanente de 125I o de 103Pd (mediana de dosis prescrita,
110 Gy para 103Pd y 135 Gy para 125I). El 84% de los pacientes recibieron bloqueo hormonal adyuvante. La mediana de
seguimiento fue de 86 meses. La supervivencia libre de recidiva
bioquímica (nadir + 2 ng/ml) actuarial a 5 y 10 años fue del 65
y 54%. La supervivencia causa-específica fue de 96 y 96% y la
supervivencia global de 94 y 74%, respectivamente.
Henríquez y cols. (13) presentan su experiencia inicial (42
pacientes) y recientemente actualizada (63 pacientes) de rescate con braquiterapia (LDR o HDR) en pacientes con fallo
bioquímico a RT externa (52 pacientes) o a BQT-LDR (11 pacientes) entre 1993 y 2007. La media de PSA pre-BQT fue de
6,65 ng/ml. Con una mediana de seguimiento de 36 meses, la
supervivencia libre de recidiva bioquímica a 5 años fue 77%, la
supervivencia global 70% y la supervivencia causa-específica
del 97% respectivamente. En un subanálisis, donde se comparó
la BQT sola o asociada a hormonoterapia, se observó un aumento de la supervivencia global (p = 0,04) a favor al grupo
de BQT y hormonas. En el análisis multivariado, el PSA y el
tiempo a recidiva fueron factores independientes para fallo bioquímico y peor supervivencia, mientras que las dosis HDR > 30
Gy se relacionaron con mayor toxicidad grado ≥ 2.
Toxicidad de la braquiterapia
Uno de los aspectos más importantes a tener en cuenta antes de realizar un tratamiento de rescate es la toxicidad, independientemente de la técnica utilizada, cirugía, crioterapia o
braquiterapia. Cada una de estas técnicas afecta a órganos comunes: recto, vejiga y uretra, con resultados dispares. Cuando
analizamos la toxicidad de la braquiterapia como tratamiento
de rescate en comparación a las otras modalidades, como cirugía y crioterapia, podemos observar que la incontinencia es muy
inferior en la braquiterapia (6%) que en las otras modalidades
(36 y 41%). Asimismo existe más daño uretral en la crioterapia (11%) y lesión rectal (4,7%) en la cirugía, en comparación
a la toxicidad rectal grado 3-4 en la braquiterapia (5,6%). La
estenosis del cuello vesical es similar tanto en la cirugía como
en la braquiterapia (17%) y superior en la crioterapia (24%).
Finalmente los trayectos fistulosos se observan con la cirugía
(2,6%) y la braquiterapia (3,4%) (Tabla II).
Grado y
cols.,
1999
(5)
LDR
145 Gy
49
5,6
64
Beyer y
cols.,
1999
(4)
LDR
120 Gy
125I
90 Gy
103 P
17
2,2
62
Wong
y cols.,
2006
(6)
LDR
126 Gy
17
4,7
44
Allen
y cols.,
2007
(7)
LDR
97 Gy$
12
3,8
45
Tabla I. Toxicidad relevante de las diferentes técnicas de rescate
Volúmenes de tratamiento
Los volúmenes a tratar son los recomendados por la ESTRO/
EAU/EORTC y AAPM en sus recomendaciones más recientes (40-42). El GTV (“gross tumor volume”) corresponde a la
enfermedad palpable, visible o clínicamente demostrable. De
acuerdo con la definición TNM, el GTV solo se podría definir para estadios tumorales mayores de T1c. En el caso de las
recidivas post-RTE, en la mayoría de los casos no hay tumor
demostrable, por lo que el GTV corresponde a la próstata completa. El CTV (“clinical target volume”) es el volumen que
contiene el GTV e incluye la enfermedad subclínica circundante con una probabilidad determinada. Está documentado
que para enfermedad primaria de bajo riesgo un margen de 3
mm alrededor de la glándula prostática puede incluir más del
95% de la enfermedad residual. Para la recidiva post-RTE no
❙ 53
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
existen estudios de correlación, pero debido al riesgo asociado
a la reirradiación en el caso de tomar márgenes de irradiación
amplios, se acepta un margen de 3 mm en la expansión GTVCTV. Por último, el PTV (“planning target volume”) rodea al
CTV con un margen para compensar las incertidumbres en
la administración de la dosis. Este margen puede servir para
compensar los movimientos fisiológicos que puedan afectar el
tamaño, forma y posición del GTV (margen interno) o bien las
incertidumbres de colocación sistemáticas o aleatorias, durante
la irradiación. El margen CTV-PTV se puede reducir en braquiterapia, ya que no hay posibilidades de errores de colocación,
cuando además se utilizan modernas técnicas de implante basadas en dosimetría intraoperatoria.
En relación a los órganos de riesgo, se deben localizar y delinear al menos la uretra prostática y la pared anterior del recto.
La uretra se visualiza por ecografía endorectal mediante la utilización de un catéter urinario. El contorno externo del catéter
se debe delinear desde la base hasta el ápex prostático. La pared
anterior del recto se debe contornear igualmente desde la base
hasta el apex, prestando atención a delinear solamente tejidos,
sin incluir el contenido rectal.
Prescripción de dosis
La dosis de prescripción es la dosis que se pretende administrar en la isodosis del 100% (también llamada isodosis de
prescripción). Las dosis de prescripción comúnmente utilizadas
en braquiterapia como tratamiento primario son 145 Gy para
125I y de 125 Gy para 103Pd. Para la braquiterapia de alta tasa
de dosis el fraccionamiento óptimo como monoterapia no está
claro. Los investigadores del Hospital William Beaumont proponen un esquema de 4 fracciones de 9,5 Gy administradas en
dos días (43).
Hablaremos a partir de ahora de recomendaciones para la
braquiterapia de baja tasa de dosis con semillas permanentes.
Tanto ESTRO/EAU/EORTC como AAPM han emitido sus
recomendaciones respecto a los criterios de aceptación de la
dosimetría para braquiterapia de baja tasa de dosis (40,41). Los
criterios de aceptación de la dosimetría intraoperatoria para el
CTV son:
− El V100 (el porcentaje del CTV que recibe al menos la dosis de prescripción) debe ser al menos 95% (V100 > 95%).
Por lo tanto el D90 (la dosis que cubre el 90% del volumen
del CTV) será mayor que la dosis de prescripción (D90 >
100% de la dosis de prescripción).
− El V150 (el porcentaje de CTV que recibe al menos un
150% de la dosis de prescripción) debería ser menos del
150%. Esto es particularmente importante en el caso de
la reirradiación, donde se debe insistir en satisfacer este
criterio.
Para los órganos de riesgo se establecen los siguientes criterios de aceptación:
− Para el recto: el parámetro primario es D2cc, que debe ser
menor a la dosis de prescripción. El parámetro secundario
para recto es D0,1cc (Dmax), que se debe mantener por
debajo del 150% de la dosis de prescripción. Por los motivos descritos previamente se recomienda mantener estos
dos parámetros tan bajos como sea posible.
− Para la uretra: el parámetro primario es D 10, que debe ser
menor del 150% de la dosis de prescripción. El parámetro
secundario D 30 debe ser menor de 130% de la dosis de
prescripción. Se recomienda mantener estos parámetros
tan bajos como sea posible.
Dosimetría postimplante
Tanto la AAPM como la ABS recomiendan la realización de
dosimetría post-implante personalizada (44,45). En el caso de
la braquiterapia de rescate esto es especialmente recomendable. Se recomienda realizar un TAC pélvico a las 4-6 semanas
post-implante para identificar las semillas y su posición, delimitándose la glándula prostática y los órganos de riesgo (recto
y uretra). Los parámetros primarios y secundarios para el CTV
a determinar serían: D90, V100, V150 (primarios) y el V200,
V90 y D100. Para los órganos de riesgo serían: D2cc para el recto y D10 para la uretra. De los datos obtenidos de la dosimetría
post-implante se puede extraer conocimiento, que sirva en el
futuro para establecer recomendaciones acerca de la dosis de
prescripción y la tolerancia de los órganos críticos.
¿QUE NO SABEMOS DE LA RECIDIVA POST-RADIOTERAPIA?
La dosis de prescripción
En el caso de la braquiterapia de rescate no existe ningún estudio prospectivo que determine cuál es la dosis de prescripción
óptima que proporcione garantías de control tumoral sin comprometer al paciente a un exceso de toxicidad. En ausencia de
consenso y de guías de práctica clínica, se recomienda utilizar la
dosis de prescripción plena, tomando especiales precauciones
con los órganos críticos. Sin embargo es aconsejable aplicar el
modelo lineal cuadrático para el cálculo de la dosis, teniendo
en cuenta el α/β = 2 para la próstata. Por ejemplo, en BQTHDR si a un paciente con cáncer de próstata recidivado la dosis
de prescripción fuese de 32 Gy en 4 fx de 8 Gy, teniendo en
cuenta un α/β = 2, su DBE sería de 160 Gy y su dosis total
equivalente sería de 80 Gy.
54 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
El papel de la hormonoterapia en la BQT de rescate
En la actualidad no hay evidencia si el tratamiento hormonal
(neoadyuvante o adyuvante) asociado a la BQT puede contribuir en el control local y la supervivencia de estos pacientes.
De la experiencia clínica publicada (Tabla I), solo 6/14 estudios
utilizan el bloqueo hormonal en su esquema de tratamiento.
Ninguno de estos estudios estaba diseñado para responder a
esta pregunta. Sin embargo, en la serie retrospectiva de Henríquez y cols. (13) en un análisis de subgrupo de tratamiento
(BQT + hormonoterapia vs BQT sola), el tratamiento combinado aumenta la supervivencia de estos pacientes. En esta línea, a la espera de los resultados del ensayo fase II randomizado
multicéntrico español (fase reclutamiento), ANABRAQ, que
compara BQT sola vs BQT con hormonoterapia en pacientes
con fallo bioquímico post-RT.
La protección rectal con ácido hialurónico
Prada y cols. del Hospital Central de Asturias han desarrollado un método de inyección de ácido hialurónico en el espacio
recto-prostático, que reduce la dosis en la pared anterior del
recto (46), en pacientes con diagnostico inicial de cáncer de
próstata que reciben dosis elevadas de irradiación. Según estos
autores la inyección de ácido hialurónico no afecta las dosis en
el CTV. Por ello, y dado que se trata de una técnica accesible
a los equipos de braquiterapia prostática sería recomendable su
utilización en los casos de re-irradiación con braquiterapia para
evitar una mayor toxicidad rectal en estos pacientes.
CONCLUSIONES
A la espera de resultados más concluyentes de los estudios
randomizados (RTOG 0526 y ANABRAQ), y una vez revisada
la experiencia existente en braquiterapia como tratamiento de
rescate en la recidiva post-RT, podemos establecer una serie de
criterios de selección, teniendo en cuenta el estado general del
paciente, la historia natural de la enfermedad y las características de nuestro centro. Los criterios mencionados serían los
siguientes:
1. Fracaso local documentado mediante biopsia prostática.
2. Estudio de extensión negativo.
3. Paciente con expectativas de vida > 5 años.
4. Buena función urinaria (IPSS 0-8, Qmax ml/seg > 15).
5. Buena función intestinal.
6. Volumen prostático < 50 cc.
7. Paciente clasificado como riesgo bajo en el momento de la
recidiva (≤ T2a, Gleason 6 y PSA < 10 ng/ml).
8. Dosis total de RT previa > 72 Gy.
9. Biopsia positiva > 18 m post-RT.
10. Velocidad del PSA (vPSA) < 2 ng/ml/año en el momento
de la recidiva.
11. Nadir de PSA (nPSA) < 0,5 ng/ml post-RT.
12. Tiempo a nadir del PSA (TnPSA) > 18 m post-RT.
13. Tiempo hasta el fallo bioquímico (TfPSA) > 18 m postRT.
14. Tiempo duplicación del PSA (TdPSA) > 12 m en el momento de la recidiva.
En conclusión, la recidiva post-RT es una entidad clínica
que se presenta con una frecuencia creciente en nuestros servicios de Oncología Radioterápica. Su tratamiento es complejo
debido a las incertidumbres asociadas en todo el proceso de
diagnóstico, tratamiento y seguimiento. Sin embargo, dado que
su incidencia tiende a crecer, es necesario un enfoque multidisciplinar y consensuado en los comités de tumores urológicos en
nuestros hospitales.
El tratamiento de rescate con braquiterapia es un tratamiento efectivo, asociado a tasas de control oncológico y toxicidad
aceptables. Su aplicación sin embargo se ha de realizar siempre
en el contexto de equipos entrenados con experiencia en el
manejo de este tipo de pacientes. La realización de ensayos clínicos controlados servirá para identificar aspectos cruciales en
cuanto a la indicación, técnica y prescripción de dosis.
❙ 55
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
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Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
Carcinoma de próstata de bajo riesgo y la estrategia de vigilancia
activa en nuestro medio
M. Montesino Semper, F. Lozano Uruñuela, M. Pinós Paul, D. García García, J. Jiménez Calvo, A.s Santiago González de Garibay.
Servicio de Urología. Hospital Virgen del Camino. Pamplona
RESUMEN
L
Introducción: Con el empleo del PSA como herramienta de diagnóstico y de screening de cáncer de próstata se
ha producido una migración a estadios precoces condicionando un sobrediagnóstico y un sobretratamiento. Esto ha
generado estrategias de vigilancia activa (VA) que retrasan la
intervención.
Material y método: En 2008, tras la aprobación de nuestro Comité Ético de Investigación, iniciamos la inclusión de pacientes
en el estudio PRIAS (Prostate cancer Research International:
Active Surveillance). Se realiza un análisis de Kaplan-Meier
para determinar la supervivencia libre de tratamiento.
Resultado: Se han incluido en VA un total de 32 pacientes.
La mediana de seguimiento es de 23,5 meses. Se han repetido
29 biopsias de próstata a 25 pacientes, con solo 8 carcinomas
(27,5%). El 68% continua en VA y el 18,7% han requerido
tratamiento.
Conclusiones: La VA es una opción en pacientes seleccionados
con cáncer de próstata y el estudio PRIAS resulta ser adecuado
para su aplicación.
Palabras clave: Carcinoma de próstata. Seguimiento activo.
Cáncer de próstata de bajo riesgo.
INTRODUCCIÓN
El 80% de los cánceres de próstata se diagnostican en mayores de 65 años. La mayoría de los pacientes con cáncer de prLas tasas de mortalidad e incidencia estimadas para Europa de
carcinoma de próstata son de 12,0 y de 59,3 casos por 100.000
ABSTRACT
B
ackground: After using PSA as a diagnosis tool and
the screening of prostate cancer it has happened a migration to early stages conditioning overdiagnosis and
overtreatment. These facts have generated active surveillance
(AS) strategies in order to delay the treatment.
Methods: In 2008 after the approval of our Clinical Research
Ethics Committee we started the inclusion of patients in the
PRIAS study (Prostate cancer Research International Active
Surveillance). We perform an analysis of Kaplan-Meier to establish the treatment-free survival.
Results: There have been included in AS 32 patients in all.
The median follow-up being 23.5 months. There have been repeated 29 prostate biopsies in 25 patients finding only 8 carcinomas (27.5%). 68% keep on in AS and 18.7% have required
treatment.
Conclusions: AS is an opCorrepondencia
tion in selected patients
undergoing prostate cancer
Manuel Montesino Semper
and the PRIAS study is suiServicio de Urología. Hospital Virgen del Camino
c/ Irunlarrea, 4
table for its application.
31008 Pamplona
e-mail: [email protected]
hombres, respectivamente, en 2008. Si bien la primera muestra
una tendencia variable en el tiempo, con un descenso en los
países con mayores recursos, la segunda aumenta, aunque con
variaciones regionales como consecuencia de diferentes prácticas diagnósticas (1). La implantación de la determinación del
PSA como herramienta de screening y el empleo de estrategias
58 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
de biopsias de próstata extensas han contribuido a aumentar las
probabilidades de que un hombre sea diagnosticado de cáncer
de próstata a lo largo de su vida (2). Estudios de autopsia revelan que en el 50% de los varones, entre 40 y 49 años, se detecta
cáncer de próstata, el 80% de ellos de escaso volumen y bajo
grado, considerados insignificantes (3).
Por otro lado, en 2009 el ERSPC (European Randomized
Study of Screening for Prostate Cancer) (4) presentó los resultados del screening del cáncer de próstata basado en el PSA,
con unas reducción de la mortalidad cáncer específica, pero
asociada a un elevado riesgo de un sobrediagnóstico, definido
como el diagnóstico de cánceres que no serían diagnosticados
clínicamente durante la vida de los pacientes. Esto viene a representar el fenómeno conocido como la migración del estadio,
lo que significa que hoy en día más carcinomas de próstata son
detectados en estadios más precoces (5).
A pesar de este hecho la mayoría de los hombres con carcinoma de próstata son tratados activamente con cirugía, radioterapia, hormonoterapia o combinaciones, condicionando así
un sobretratamiento (6). En los últimos años se han diseñado
diferentes estrategias de vigilancia activa (VA) para identificar
y posteriormente retrasar o evitar el tratamiento a pacientes
con tumores que puedan no tener riesgo para la supervivencia,
evitando los efectos secundarios del tratamiento y manteniendo la calidad de vida (7-11). El número de candidatos para una
VA de cáncer de próstata depende del uso que se haga del PSA
así como de los criterios de inclusión de pacientes, y se calcula
que puede alcanzar al 36% en Estados Unidos frente a un 9%
en Gran Bretaña (12).
La VA se recoge actualmente como una opción en guías clínicas como la de la EAU con un nivel de evidencia 2a (13),
o en la americana NCCN (National Comprehensive Cancer
Network) (14) .
Se expone a continuación nuestra experiencia en el seguimiento activo de pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo, que hemos incluido en el estudio europeo PRIAS (Prostate
cancer Research International: Active Surveillance).
MATERIAL Y MÉTODOS
La sección de Rotterdam del ERSPC (European Randomized
study of Screening for Prostate Cancer) inició un estudio observacional, prospectivo denominado PRIAS como una herramienta de ayuda a los urólogos en el manejo de pacientes con
carcinoma de próstata de bajo riesgo susceptibles de VA, un
estudio accesible a través de una página web (www.prias-project.org). Los pacientes pueden ser incluidos y seguidos a través
de ella. Los datos de inclusión y seguimiento generan gráficos
de seguimiento de las medidas de PSA, tiempo de duplicación
de PSA (TDPSA) y, en base a los criterios de seguimiento,
recomendaciones para continuar o finalizar la VA e iniciar el
tratamiento.
Actualmente es el estudio prospectivo de VA más amplio, en
el que participan pacientes con carcinoma de próstata de bajo
riesgo de 17 países (9).
Los criterios de inclusión en el estudio son: pacientes con
carcinoma de próstata histológicamente comprobado, susceptibles de tratamiento curativo, sin tratamiento previo de cáncer
de próstata y dispuestos a cumplir con el seguimiento, clínicamente en estadios T1c o T2, con una suma de Gleason ≤ 6, y
un número de cilindros de la biopsia afectados por carcinoma ≤
2. Además el PSA debe ser ≤ 10 ng/ml y la densidad del PSA ≤
0,2 ng/cc. El PSA se mide cada tres meses, se realiza tacto rectal
cada seis meses durante los dos primeros años, y posteriormente, cada seis meses PSA y anualmente tacto rectal. Se realizan
biopsias al año, al cuarto y al séptimo año, y con un número de
cilindros en función del volumen prostático (mínimo de ocho
cilindros para 40 cm³, y 10 cilindros para volúmenes entre 40
y 60 cm³ y 12 cilindros para volúmenes superiores a 60 cm³).
En el seguimiento los pacientes deben permanecer en estadio
clínico inferior a T3, la suma de Gleason debe permanecer <
7 y el número de cilindros afectados por la biopsia ≤ 2, con un
TDPSA no inferior a tres años. En estos casos se recomienda el
tratamiento activo. En los pacientes con un TDPSA entre 3 y
10 años se recomienda la repetición de la biopsia.
En 2008 realizamos la traducción de los documentos de
Información al Paciente y del Consentimiento Informado al
español, y tras la aprobación por nuestro Comité Ético de Investigación Clínica, iniciamos la inclusión de pacientes en este
estudio.
RESULTADOS
Entre febrero de 2008 y diciembre de 2011 hemos incluido
32 pacientes con carcinoma de próstata en vigilancia activa. La
media de edad de los pacientes ha sido de 65 años (d. e.: 7,04).
La media de PSA al diagnóstico fue de 6,16 ± 1,7 ng/ml (mediana de 6,1; rango entre 2,9 y 9,7 ng/ml). Todos los pacientes
presentaban Gleason ≤ 6, con afectación de 2 cilindros en 9
pacientes y de 1 en 23. El promedio de cilindros por biopsia ha
sido de 10,5, con 4, 18 y 9 pacientes con menos, igual y más de
10 cilindros respectivamente. Todos presentaban una densidad
de PSA < 0,2 ng/cc al diagnóstico.
Con una mediana de seguimiento de 23,5 meses (rango entre
❙ 59
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
1,5 y 43,2 meses) se han realizado 29 biopsias en 25 pacientes;
en 15 (60%) la biopsia fue negativa, en otros 3 (12%) se detectó PIN III (1) o proliferación acinar atípica (2), y solo en 7
(28%) se detectó carcinoma, con incremento del Gleason a 7
(3+4) en 2 de ellos.
En el mismo periodo de tiempo, 6 pacientes (18%) han sido
sometidos a tratamiento de acuerdo a indicaciones del protocolo: 3 a prostatectomía radical laparoscópica, 2 radioterapia
externa y uno a hormonoterapia. Las indicaciones de tratamiento han sido: TDPSA < 3 años en 3, el incremento en el
número de cilindros afectados por el carcinoma y el Gleason en
2, y un número de cilindros afectados > 2 en uno. La mediana de tiempo hasta el tratamiento ha sido de 16 meses (rango
entre 13 y 24 meses). Además otro paciente ha sido sometido
a prostatectomía radical por clínica miccional. Los resultados
anatomopatológicos de los pacientes tratados han sido un pT3b
con Gleason 6 y bordes positivos, un pT3a Gleason 6 y bordes
negativos, un pT0- PIN III y un pT2a Gleason 6. Ninguno de
los pT3 ha presentado recidiva bioquímica, con un seguimiento
medio de 25,5 meses.
Dos pacientes han abandonado voluntariamente el protocolo, continuando uno de ellos en vigilancia, y un paciente se ha
perdido para el seguimiento. Así finalmente, un 68% (22/32)
continúan en vigilancia activa. La fig. 1 muestra la curva Kaplan-Meier de supervivencia libre de tratamiento.
DISCUSIÓN
El
elemento
fundamental de
la VA, dada la
naturaleza heterogénea del carcinoma de próstata,
es la selección de
pacientes que se
pueden beneficiar
del tratamiento
diferido. Los criterios son variables y se basan en preferencias y
experiencias de los diferentes grupos que han desarrollado esta
práctica (15). La mayoría de ellos incluyen pacientes en estadio
clínico T2a o inferior, cifras de PSA < 10 ng/ml, un número de
cilindros de la biopsia afectados por carcinoma de 2 o menor y
una suma de Gleason ≤ 6, sin ningún grado 4 o 5. En algunos
estudios además se incluyen pacientes con Gleason 7 (3+4) y
PSA hasta 15 ng/ml (8), o añaden como criterio la densidad
de PSA (16). Otros autores emplean nomogramas para identi-
ficar estos pacientes (17). Un reciente análisis, de Iremashvili
y cols., ha comparado los protocolos de VA, resultando los del
PRIAS y los de la Universidad de Miami los que mejor balance
entre sensibilidad y especificidad mostraron para el cáncer insignificante, frente a los del Memorial Sloan-Kettering Cancer
Center, Epstein o Universidad de California- San Francisco
(18).
El siguiente aspecto a tener en cuenta es el procedimiento
del seguimiento para detectar la inclusión errónea de pacientes
o la progresión de la enfermedad, que se calcula entre un 22 y
un 33% (18), y los desencadenantes de tratamiento. Dada la
importancia del Gleason como uno de los mayores predictores
pronósticos, la biopsia de repetición para identificar altos grados forma parte de todos los protocolos, generalmente al año,
aunque en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center realizan una biopsia de confirmación a los 3 meses (19). Algunos
trabajos han puesto de manifiesto la existencia de ciertos factores de riesgo de reclasificación de los pacientes con la biopsia
de repetición, como, dentro del estudio PRIAS, el número de
cilindros afectados por carcinoma y la mayor densidad de PSA
basales (16) o el porcentaje de afectación por carcinoma de los
cilindros de la biopsia y la densidad del que PSA (20). Aunque el valor de la cinética del PSA es desconocido, el TDPSA
forma parte del análisis del PRIAS, siendo un indicativo de
repetición de la biopsia cuando los valores se encuentran entre
3 y 10 años y de tratamiento cuando es inferior a tres años (16).
Klotz y cols. modificaron el TDPSA de 2 a 3 años como desencadenante del tratamiento radical (8). No así Soloway y cols.
que específicamente descarta el TDPSA (21). Ross y cols. han
demostrado que la mediana de velocidad de PSA en los pacientes que no progresaban eran de 0,2 frente al 0,5 ng/ml/año de
los que sí lo hacían, pero con un importante solapamiento de
valores que impidió definir un punto de corte (22).
Los cambios en la histología en las biopsias de repetición se
muestran en todos los sentidos. Nuestros resultados, de un 60%
de biopsias negativas, son elevados y similares a los de Carter
(11) y algo mayores a los de Soloway y cols., del 50% (21). En
global, del estudio PRIAS este porcentaje se encuentra en el
37% (16). La persistencia de carcinoma sin cambios se suele
dar entre un 40 y 61%, con incrementos en el grado o en cilindros positivos entre 2,5-28% y entre 1,5-22%, respectivamente
(12).
Los resultados de las biopsias, por incremento en el Gleason
(10) o en el mayor número de cilindros (23) con la reclasificación de los pacientes o, como en los nuestros, el TDPSA (2)
son los desencadenantes del tratamiento activo. Un pequeño
porcentaje de los paciente sometidos a tratamiento radical,
alrededor del 14% (10,23), lo es por la ansiedad, y es que la
60 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
capacidad para vivir con una enfermedad no tratada sin ansiedad significativa es un prerrequisito para la VA. El estudio de
van den Berg y cols., en 150 pacientes incluidos en el PRIAS,
analiza los niveles de ansiedad y angustia. Estos fueron cuantificados mediante cuestionarios validados específicos de escala
de conflicto de decisión (DCS), de depresión (CES-D), de ansiedad genérica (STAI-6), ansiedad cáncer prostático específica (MAX-PC), salud general (MOS-SF-12) y de personalidad
(EPQ). Con una tasa de respuesta del 86%, los cuestionarios
DCS, CES-D, STAI-6 y MAX-PC mostraron valores favorables en comparación a los generales de referencia y semejantes
a los obtenidos en pacientes tratados (24).
La calidad de vida es uno de los argumentos esgrimidos para
la implantación de la VA en pacientes de bajo riesgo, en contraposición a los efectos secundarios de los tratamientos. La sección finlandesa del PRIAS ha analizado los cambios en calidad
de vida, función eréctil y síntomas urinarios en 124 pacientes,
al año de ser incluidos en el protocolo. Ha empleado el cuestionario de calidad de vida relacionado con la salud RAND-36, el
International Index of Erectile Function-5 (IIEF-5) e International Prostate Symptom Score (IPSS). Comparado con la población general estos pacientes presentaban un estado físico y
mental mejor, tanto al diagnóstico como el año de seguimiento,
sin diferencias entre el estado basal y el anual (25). Couper y
cols. analizan los resultados en calidad de vida en 211 pacientes
con carcinoma de próstata y con diferentes tratamientos. Mediante el Brief Symptom Inventory y el cuestionario de calidad
de vida relacionada con la salud 36-SF-Health Survey ponen
de manifiesto que los pacientes en vigilancia activa obtienen
inicialmente mejores valores que los sometidos a tratamiento;
al año de la intervención los resultados eran similares, salvo en
los pacientes sometidos a tratamiento hormonal que presentaban una calidad de vida significativamente peor (26).
Dos artículos recientes realizan un análisis de calidad de vida
en términos de utilidad con el seguimiento activo a pacientes de
carcinoma de próstata de bajo riesgo. En el primero Liu y cols.
(27) comparan este frente a la cirugía radical, desde la perspectiva del paciente. Mediante modelos de Markov y calculando
los resultados mediante años de vida ajustados a calidad, AVACs o QALYs (Quality adjusted life years), los autores llegan a
la conclusión de que la edad, el estado de salud y las preferencias de los pacientes son determinantes, de forma que los de
más edad y los que presentan peor estado de salud se asocian a
un mayor beneficio con la vigilancia, con una probabilidad al
95%, de que con la vigilancia activa los QALYs sean mayores
que con la cirugía a los 54, 67 y 74 años en hombres con una
mala, normal o excelente salud, respectivamente. En el mismo
sentido Hayes y cols. (28), en un análisis de decisión, recogen
que la VA está asociada a una mayor utilidad en términos de
QALYs, con un índice de 11,07, frente a la braquiterapia con
10,57, la radioterapia externa con 10,51 y la prostatectomía
radical con 10,23, para un modelo con una mortalidad de un
9% en los pacientes tratados y un 11% en la vigilancia activa y
para pacientes de 65 años.
Otro aspecto de esta estrategia es el posible efecto negativo
del retraso del tratamiento curativo. Los porcentajes de afectación extraprostática en pacientes sometidos a prostatectomía
radical, tras un periodo de seguimiento, son tan dispares como
un 17% en el protocolo PRIAS, nuestro 50%, o un 58% en los
resultados del grupo canadiense (8). Varios estudios retrospectivos han comparado resultados de la cirugía inmediata con la
diferida, no han mostrado diferencias estadísticamente significativas en incremento de grado, márgenes positivos y extensión
extraprostática (29), o volumen tumoral y recurrencia bioquímica (30). Aunque los resultados favorecen al tratamiento
precoz, esto puede explicarse por el sesgo en la selección que
suponen los pacientes sometidos a cirugía tardía (17, 30).
Finalmente, nuestro 68% de pacientes que permanece en VA
se encuentra en un término medio entre el 85% de Soloway a 5
años (21) y el 59% de Carter a 3 años y medio (11) y próximo
al 78% del PRIAS (23).
La historia natural de la enfermedad no permite determinar
aun resultados comparativos en términos de supervivencia.
Solo Klotz recoge una supervivencia cáncer específica a 5 y 10
años del 99,7 y 97,2% en pacientes sometidos a VA (8). Las
estimaciones del PRIAS alcanzan a un 100% de supervivencia
cáncer específica (9).
Nuestros datos, lejos de resultar una aportación en términos
cuantitativos, vienen a demostrar, que en nuestro medio, esta
estrategia resulta factible, participando a través del estudio
PRIAS, y de forma activa, en uno de los estudios prospectivos
más amplios de VA, asentado en criterios de inclusión y seguimiento suficientemente robustos y comparables a otros estudios. Su formato a través de una página web permite obtener
en tiempo real los resultados en TDPSA y las recomendaciones
y calendario de seguimiento para cada paciente. En espera de
resultados de estudios como el PIVOT (prostatectomía radical
frente a “esperar y ver”), el START (prostatectomía radical o
radioterapia frente a vigilancia activa) o el ProtecT (vigilancia
activa frente a prostatectomía radical frente a radioterapia), del
desarrollo e implantación de nuevos biomarcadores, más sensibles y específicos y de la mejora de técnicas de imagen como
la resonancia nuclear magnética espectroscópica, entendemos
que actualmente esta es una opción que debemos ofertar a
nuestros pacientes
❙ 61
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
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62 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
Nuevo paradigma en el tratamiento del cáncer de próstata
resistente a la castración
E. Sánchez Sánchez, A. C. González-Baena, J. Castiñeiras Fernández
Unidad de Gestión de Urología. Hospital Regional Virgen Macarena. Sevilla
RESUMEN
ABSTRACT
A
unque la mayoría de los pacientes con CP responden
al tratamiento con bloqueo hormonal, lo habitual es
la progresión a estadios de resistencia a la castración
(CPRC).
Hace pocos años, el docetaxel era el único fármaco con un beneficio demostrado en la mejora de la supervivencia de estos
pacientes ya que la combinación mitoxantrona más prednisona
únicamente mejoraba la calidad de vida. El esquema terapéutico era deprivación androgénica -TDA- (análogo de la LH-RH
y antiandrógenos) seguido de docetaxel en caso de resistencia
a la misma.
La mejora en el conocimiento de los mecanismos que dan lugar
a la progresión a CPRC ha posibilitado el descubrimiento de
nuevas dianas terapéuticas. La aprobación reciente por la FDA
(Federal Drug Administation) de sipoleucel-T, cabazitaxel,
acetato de abiraterona y denosumab demuestran la importancia
de la inmunoterapia, el bloqueo de las tubulinas, la inhibición
androgénica y la fisiopatología de la metástasis ósea en el control del CPRC.
El objetivo de este trabajo es presentar los datos que han posibilitado su aprobación por las autoridades sanitarias así como
evaluar los ensayos clínicos actuales puestos en marcha sobre
estas moléculas.
INTRODUCCIÓN
El cáncer de próstata (CP) es la neoplasia más frecuente y
la segunda
causa de mortalidad cáncer-específica entre los varones del
mundo occidental (1).
Correpondencia
Ernesto Sánchez Sánchez
Servicio de Urología. Hospital Regional Virgen
Macarena.
Avda. Dr. Fedriani 3
Sevilla
e-mail: [email protected]
En estadios precoces de
la enfermedad tanto la cirugía como la radioterapia
pueden ser curativas, aunque en un 20-30% de los casos progresará a estadios avanzados.
A estas cifras hay que sumar un 10-20% de los pacientes, los
❙ 63
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
cuales son diagnosticados “de novo” en estadio metastásico.
Aunque la mayoría de los pacientes responden a un primer
tratamiento mediante deprivación hormonal (TDA), lo habitual es que con el tiempo progresen a estadios de resistencia a
la castración (CPRC). En el año 2004 se aprobó el tratamiento
con docetaxel y prednisona, siendo en el momento actual la
primera línea de tratamiento en pacientes con CPRC (2).
La mejora en el conocimiento de los mecanismos que dan
lugar a la progresión a CPRC ha posibilitado el descubrimiento
de nuevas dianas terapéuticas. La aprobación reciente por la
FDA (Federal Drug Administation) de sipoleucel-T, cabazitaxel, acetato de abiraterona y denosumab demuestran la importancia de la inmunoterapia, el bloqueo de las tubulinas, la
inhibición androgénica y la fisiopatología de la metástasis ósea
en el control del CPRC.
El objetivo de este trabajo es presentar los datos que han posibilitado su aprobación por las autoridades sanitarias así como
evaluar los ensayos clínicos actuales puestos en marcha sobre
estas moléculas (Tabla I).
microambiente tumoral. Además las células tumorales estimulan la producción de citoquinas inflamatorias que favorecen la
proliferación tumoral y la angiogénesis. Estos descubrimientos
han propiciado múltiples intentos de modular la respuesta inmune para convertirla en un efectivo mecanismo antitumoral.
Sipuleucel-T (Provenge) en una inmunoterapia celular producida mediante la incubación de células mononucleares de
sangre periférica del paciente con una fusión proteica de fosfatasa ácida prostática y el factor estimulante de colonias de
granulocitos y macrófagos (GM-SCF) (9).
Existen tres ensayos clínicos fase III que han evaluado
la eficacia de sipoleucel-T en el tratamiento del CP. Dos de
ellos (D9901 y D9902) se presentaron de forma conjunta e incluían un total de 127 pacientes (10,11). Ochenta y dos de
ellos fueron tratados con Sipoleucel-T y 45 con placebo cada
dos semanas. Aunque el tiempo a la progresión fue similar en
ambos grupos (11,7 vs 10 semanas) se apreció una diferencia
estadísticamente significativa en cuanto a supervivencia global a favor de sipoleucel (25 vs 21,4 meses). Estos hallazgos
fueron confirmados en el estudio IMPACT (4), un estudio más
Nombre estudio
Fármaco
Aleatorización
Tipo pacientes
Objetivo
TAX327 (3)
Docetaxel
Mitoxantrona/
prednisona
Sin tratamiento
Beneficio
supervivencia
(19,2 vs 16,3)
IMPACT (4)
Sipoleucel-T
Placebo
Sin tratamiento
(> 80%)
Beneficio
supervivencia
(25,8 vs 21,7)
TROPIC (5)
Cabazitaxel
Mitoxantrona/
prednisona
Refractario docetaxel
Beneficio
supervivencia
(15,1 vs 12,7)
COU-AA-301 (6)
Abiraterona
Placebo/prednisona
Refractario docetaxel
Beneficio
supervivencia
(1º4,8 vs 10,9)
Tabla I. Principales ensayos clínicos relacionados con el tratamiento del CPRC
INMUNOTERAPIA
Está bien documentado que los tumores epiteliales generan
una respuesta inmune del receptor. Sin embargo esta respuesta
es poco eficaz en erradicar el tumor, ya que el cáncer establece
mecanismos de evasión inmune (7,8). Estos mecanismos incluyen una baja antigenicidad del tumor, el desarrollo de inmunoresistencia, y un inadecuado efecto de las células T dentro del
amplio en el que se aleatorizaron 341 pacientes en la rama de
tratamiento y 171 en la de placebo. Este estudió confirmó una
ventaja estadísticamente significativa en la supervivencia (HR
= 0,775; p = 0,32). Los efectos adversos más frecuentes fueron
escalofríos, fiebre, dolor de cabeza y sintomatología catarral, los
cuales fueron leves (toxicidad grado 1 o 2) y desaparecieron en
48-72 horas. Basados en estos datos el sipoleucel T fue aprobado en abril de 2010 por la FDA para el tratamiento de CPRC
sintomático.
64 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
Aunque el desarrollo de sipoleucel-T representa un avance
significativo en el campo de la inmunoterapia, muchas preguntas quedan aun sin contestar sobre su mecanismo de acción.
Por ejemplo, el beneficio en la supervivencia observado no se
acompaña de un descenso del PSA, regresión tumoral, mejoras
en la calidad de vida o el tiempo a la progresión tumoral. Una
posible explicación a estas discrepancias, es que la inmunoterapia permite el crecimiento continuado del tumor, aunque con
una velocidad de crecimiento sustancialmente menor, lo cual
se traduce en una mejora de la supervivencia (12,13).
Es incuestionable, que en la práctica clínica ignorar un aumento progresivo del PSA y un riesgo añadido de progresión,
mientras se espera una respuesta inmune, tiene claras implicaciones éticas. Esta es la causa por la que en pacientes sintomáticos en los que se necesita una rápida disminución del volumen
tumoral se suele preferir el uso de quimioterapia. Además, después de sipoleucel T, la mayoría de los pacientes se moverán a
otros esquemas de tratamiento, los cuales suelen incluir corticosteroides inmunosupresores, que pueden limitar seriamente
el efecto del tratamiento inmunoterápico.
En el momento actual existe un número importante de ensayos clínicos que usan Sipoleucel T (Tabla II).
Agente
ANTINEOPLASICOS: CABAZITAXEL
Cabazitaxel es un agente antineoplásico que actúa mediante la interrupción de la red microtubular en las células. Este
fármaco es capaz de unirse a la tubulina y promueve su unión
en los microtúbulos, mientras, simultáneamente, inhibe su desmontaje. Esto da lugar a la estabilización de los microtúbulos,
lo que resulta en la inhibición de las funciones celulares mitótica e interfase (5).
La eficacia y seguridad de cabazitaxel en combinación con
prednisona o prednisolona se evaluó en un ensayo clínico en
fase III, aleatorizado, abierto, internacional, multicéntrico, en
pacientes con CPHR previamente tratados con un régimen que
contenía docetaxel.
Se aleatorizaron un total de 755 pacientes con CPHR para
recibir cabazitaxel 25 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas, un máximo de 10 ciclos con 10 mg diarios vía oral de
prednisona o prednisolona (n = 378), frente a 12 mg/m2 de
mitoxantrona, por vía intravenosa, cada 3 semanas, un máximo
de 10 ciclos, con 10 mg diarios vía oral de prednisona o prednisolona (n = 377).
La supervivencia global fue significativamente más larga con
ID
Randomización
Objetivo primario
Pacientes
Situación actual
Sipoleucel
NCT00779402
Sipoleucel vs
Placebo
Tiempo fallo
PSA
Hormonosensible
con progresión
PSA
En marcha.
Sin reclutar
N = 159
Sipoleucel
NCT01133704
Sipoleucel vs
Placebo
Tiempo a
progresión
Sin
quimioterapia
previa
Completado
(n = 98)
Sipoleucel
NCT00065442
Sipoleucel vs
Placebo
Supervivencia
global
Sin
quimioterapia
previa
Completado
(n = 512)
Sipoleucel
NCT0005947
Sipoleucel vs
Placebo
Tiempo a
progresión
Sin
quimioterapia
previa
Completado
(n = 127)
Tabla II. Ensayos clínicos en marcha con sipoleucel
Como uso neoadyuvante destaca el estudio fase II NeoACT
(Neoadyuvant Active Celular Immunotherapy) el cual pretende demostrar el efecto de la repuesta inmune en el tejido prostático tras el tratamiento con este fármaco en pacientes subsidiarios de prostatectomía radical. Tras la cirugía, los pacientes
son nuevamente randomizados a recibir placebo o un recuerdo
de sipoleucel T.
cabazitaxel, en comparación con mitoxantrona (15,1 vs 12,7
meses, respectivamente), con una reducción del 30% en el riesgo de muerte en comparación con mitoxantrona (Tabla III).
Un subgrupo de 59 pacientes recibieron dosis acumulativas
de Cabazitaxel < 225 mg/m2 (29 pacientes en el brazo cabazitaxel, 30 pacientes en el brazo mitoxantrona). No hubo diferencias significativas en la supervivencia global en este grupo
de pacientes (HR -95% IC- 0,96 -0,49-1,86-).
❙ 65
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
Cabazitaxel + prednisona
N = 378
Mitoxantrona + prednisona
N = 377
15,1 meses
12,7 meses
234 (61,9%)
279 (74%)
Mediana supervivencia: meses
(95% IC)
15,1 (14,1-16,3)
12,7 (11,6-13,7)
Razón de riesgos (HR) (95% IC)
0,70 (0,59-0,83)
Supervivencia global
Pacientes fallecidos (%)
p
< 0,0001
PFS
2,8 meses
1,4 meses (p = 0,0002)
14,4%
4,4% (p = 0,0005)
Tasa respuesta
Tabla III. Eficacia de cabazitaxel en el tratamiento de pacientes con CPHR
Respecto a los efectos adversos de estos agentes, la toxicidad
más frecuente, en el grupo de cabazitaxel, fue la neutropenia
grado 3 o mayor (82 vs 58%). La incidencia de neutropenia
febril fue también mayor con cabazitaxel (8 vs 1%) así como la
diarrea (6 vs < 1%). El número de pacientes fallecidos debido
a efectos secundarios, principalmente complicaciones infecciosas y fallo renal, fue mayor en el grupo tratado mediante cabazitaxel. Gracias a los hallazgos de este ensayo clínico, la FDA
aprobó el cabazitaxel como segunda línea de tratamiento en el
CPHR tras el fallo de docetaxel.
Son numerosos los ensayos clínicos que están en marcha con
este fármaco. Destacan el ensayo clínico fase III FISTANA en
pacientes con CPHR sin tratamiento previo mediante quimioterapia. El objetivo principal del estudio es comparar las difeAgente
Cabazitaxel
Cabazitaxel
TRATAMIENTO HORMONAL
Los andrógenos son los primeros reguladores del crecimiento de la célula tumoral neoplásica y el tratamiento mediante
deprivación hormonal conlleva una bajada de PSA en la casi
totalidad de los pacientes. Sin embargo, a pesar de esta respuesta inicial el desarrollo del CPRC es inevitable (14,15). Es
bien conocido que el CPRC conlleva en la mayoría de los casos
la reactivación del receptor androgénico (RA) en ausencia de
niveles de testosterona, así como la amplificación o mutación
del gen del RA, cambios en los niveles de los cofactores del RA
y aumento de la conversión intracelular de andrógenos adrenales a testosterona y dihidrotestosterona (16). En resumen,
la progresión clínica del CP implica un cambio gradual desde
ID
Randomización
Objetivo primario
Pacientes
Situación actual
NCT00417079
Cabazitaxel más
prednisona vs
mitoxantrona
más prednisona
Supervivencia
global
Post-docetaxel
Completado.
N = 755
NCT01308567
Cabazitaxel más
prednisona vs
docetaxel más
prednisona
Supervivencia
global
Sin tratamiento
previo
Reclutando
N = 1.170
Tabla IV. Ensayos clínicos en marcha con cabazitaxel
rencias en supervivencia global de dos dosis de cabazitaxel más
prednisona frente a docetaxel más prednisona (Tabla IV).
fuentes endocrinas de andrógenos (especialmente testículos y
glándulas adrenales) a fuentes paracrinas, autocrinas e intra-
66 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
toxicidad a esta quimioterapia. En el grupo de tratamiento activo se administró abiraterona a dosis de 1.000 mg al día en
combinación con prednisona o prednisolona a dosis bajas, 5
mg dos veces al día (N = 797). Los pacientes del grupo control
recibieron placebo y prednisona o prednisolona en dosis bajas,
5 mg dos veces al día (N = 398). Los cambios en los hallazgos
radiológicos o en la concentración sérica de PSA de forma independiente, no siempre predicen un beneficio clínico. Por lo
tanto, en este ensayo se recomendó que los pacientes siguieran tomando los tratamientos del estudio hasta la progresión
del PSA (aumento confirmado del 25% con respecto al valor
basal/mínimo del paciente) conjuntamente con progresión radiológica y progresión sintomática o clínica según definición
del protocolo. En este ensayo se excluyó a los pacientes que
ya habían recibido tratamiento previo con ketoconazol para el
cáncer de próstata. La variable principal de eficacia fue la supervivencia global.
En un análisis previo, realizado después de observar 552 fallecimientos, el 42% (333 de 797) de los pacientes tratados con
abiraterona, en comparación con el 55% (219 de 398) de los
pacientes tratados con placebo, habían fallecido. En los pacientes tratados con abiraterona se observó una mejora estadísticamente significativa de la mediana de la supervivencia global
(Tabla V).
crinas dentro del microambiente tumoral. Por estos motivos, el
CPHR no son uniformemente hormonorefractarios y pueden
mantenerse sensibles a los tratamientos enfocados contra el eje
del receptor androgénico.
Abiraterona
El acetato de abiraterona se convierte in vivo a abiraterona,
un inhibidor de la biosíntesis de los andrógenos. En concreto, abiraterona es un inhibidor selectivo de la enzima 17α-hidroxilasa/C17,20-liasa (CYP17). La expresión de esta enzima
es necesaria para la biosíntesis de andrógenos en los tejidos
testiculares, suprarrenales y tejidos prostáticos tumorales. El
CYP17 cataliza la conversión de pregnenolona y progesterona
a los precursores de la testosterona, DHEA y androstenediona,
respectivamente, por 17α-hidroxilación y rotura del enlace C
(17,20). La inhibición del CYP17 produce también un aumento de la producción de mineralcorticoides por las glándulas suprarrenales. De hecho los efectos secundarios observados más
frecuentemente dependen de la acumulación de mineralcorticoides y son hipopotasemia, hipertensión, edema periférico y
dolores de cabeza (17).
La abiraterona ha demostrado que suprime los niveles de testosterona, con reducción de los niveles de PSA, regresión de
las lesiones radiológicas y mejora de los síntomas en ensayos
Supervivencia (mediana)
Abiraterona
Placebo
14,8 meses
10,9 meses
p < 0,0001
Hazard Ratio
Muertes (%)
0,646
501 (63%)
274 (69%)
15,8
11,2
Mediana de supervivencia
Tabla V. Supervivencia global de los pacientes tratados con abiraterona o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más agonistas de la
LHRH u orquiectomía previa
clínicos fase I y II, tanto en pacientes tratados previamente con
docetaxel como en aquellos sin quimioterapia previa (17-20).
La dosis recomendada es de 1.000 mg (cuatro comprimidos de
250 mg) en una sola dosis diaria, que no se debe tomar con
alimentos, asociada a 10 mg de prednisolona.
La eficacia quedó demostrada en un ensayo clínico fase III
multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo, realizado
en pacientes CPRC. Los pacientes incluidos habían recibido
previamente docetaxel. Los pacientes no requirieron haber
demostrado progresión en la enfermedad durante el tratamiento con docetaxel, pues la retirada podría haberse debido a la
Los pacientes tratados con abiraterona obtuvieron una tasa
de respuesta del PSA total significativamente mayor (definida como una reducción ≥ 50% con respecto al valor basal),
en comparación con los que recibieron placebo, 38% frente al
10%, p < 0,0001. La mediana del tiempo hasta la progresión del
PSA fue de 10,2 meses en los pacientes tratados con abiraterona y de 6,6 meses en los pacientes tratados con placebo (HR =
0,580; IC del 95%: 0,462; 0,728, p < 0,0001). La mediana de la
supervivencia libre de progresión radiológica fue de 5,6 meses
en los pacientes tratados con abiraterona y de 3,6 meses en los
pacientes que recibieron placebo (HR= 0,673; IC del 95 %:
0,585; 0,776, p < 0,0001).
❙ 67
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
A partir de estos datos, la abiraterona fue aprobada por la
FDA en abril de 2011 para el tratamiento de pacientes con
CPHR previamente tratados mediante docetaxel. Un segundo
ensayo clínico fase III (COU-AA-302), comparando abiraterona frente a prednisona en pacientes con CPHR que no han
recibido tratamiento quimioterápico previo, ha terminado su
reclutamiento recientemente. Los resultados finales de este estudio se esperan en los próximos meses.
Denosumab
Aunque la mayoría de las lesiones metastásicas óseas que
aparecen en el CP son osteoblásticas, el desarrollo de estas lesiones incluye una respuesta osteolítica mediada por osteoclastos. El RANKL (receptor activated nuclear factor-kB ligand)
es una proteína clave secretada por células del estroma y osteoblastos en respuesta a factores de crecimiento liberados por
las células tumorales, que promueve la activación de los osteoclastos mediante la unión el RANK-receptor en su superficie.
La interacción ligando-receptor provoca la activación de las
vías de supervivencia y proliferación en los osteoclastos, que
desencadenan la resorción ósea (21,22). Además se ha demostrado que las células epiteliales del CP en las metástasis óseas
sobre-expresan RANKL si se comparan con las células tumorales primarias (16).
Denosumab, es un anticuerpo monoclonal humano contra
RANKL. En un ensayo clínico reciente el Demosumab fue superior al ácido zoledrónico en prevenir eventos relacionados
con el esqueleto (ERE) en pacientes con CPHR (23). El tiempo medio en aparecer ERE fue de 20,1 frente a 17,1 meses en
pacientes tratados con denosumab vs ácido zoledrónico respectivamente. De todos los ERE, la necesidad de radiación ósea
fue el que más se conseguía retrasar. Denosumab, asimismo fue
más potente a la hora de disminuir los niveles plasmáticos de la
fosfatasa alcalina óseo-específica y de los N-telopéptidos. A pesar de estos resultados no hubo diferencias en la supervivencia
global de los pacientes en ambos grupos.
Recientemente Smith y cols. (24) han publicado los resultados de un ensayo clínico fase III que incluyó a 1.432 pacientes
con CPRC sin metástasis, los cuales fueron aleatorizados a recibir denosumab (n = 716) frente a placebo (n = 716). Denosumab retrasó significativamente la aparición de metástasis
óseas en una mediana de 4,2 meses en comparación con placebo (mediana de 29,5 frente a 25,2 meses, hazard ratio 0,85,
p = 0,028). La supervivencia global no difirió entre los grupos
(denosumab, 43,9 frente a placebo, 44,8 meses; p = 0,91). Las
tasas de eventos adversos y eventos adversos graves fueron similares en ambos grupos, a excepción de la osteonecrosis de la
mandíbula y la hipocalcemia. Los 33 pacientes (5%) tratados
con denosumab desarrollaron osteonecrosis frente a ninguno
en el grupo placebo. La hipocalcemia se produjo en 12 pacientes (2%) en el denosumab y dos (< 1%) en el grupo tratado
con placebo.
En el futuro, posiblemente obtengamos resultados de varios
ensayos clínicos que se están llevando a cabo y que valoran
si el denosumab puede potenciar el efecto beneficioso de la
quimioterapia en la supervivencia de los pacientes con CPRC,
asumiendo el hecho de que este fármaco y su biología peculiar,
podría ser más complejo que una simple alternativa al ácido
zoledrónico.
DISCUSION
Hace pocos años, el docetaxel era el único fármaco con un
beneficio demostrado en la mejora de la supervivencia de los
pacientes con CPRC, ya que la combinación mitoxantrona más
prednisona únicamente mejoraba la calidad de vida. El esquema terapéutico era deprivación androgénica -TDA- (análogo
de la LH-RH y antiandrógenos), seguido de docetaxel en caso
de resistencia a la misma. Por este motivo, existía un consenso
global en la necesidad de nuevos enfoques de tratamiento para
este tipo de pacientes. Varias estrategias se han estudiado tanto
antes como después del docetaxel incluyendo tratamiento con
inmunoterapia o manipulaciones hormonales. Actualmente el
paradigma de tratamiento del CPRC es TDA seguida de sipoleucel, y docetaxel seguido de cabazitaxel o abiraterona.
Los datos actuales obtenidos de ensayos clínicos de alto poder estadístico, sugieren que una proporción significativa de
CPRC sigue dependiendo de los andrógenos, y por lo tanto, las
nuevas estrategias que actúan sobre la señalización del receptor
de andrógenos puede aun ser capaces de inducir un beneficio
clínico. En esta línea, fármacos como abiraterona o MDV3100
serán posiblemente una referencia obligada en el futuro. Incluso es posible que en un futuro próximo los nuevos antiandrógenos también puedan usarse como primera línea tras fracaso
del bloqueo hormonal con agonistas de la LH-RH, previos a la
quimioterapia, posibilitando así un esquema atractivo de tratamiento en pacientes asintomáticos.
Finalmente, otra hipótesis terapéutica del futuro es que se
pueda combinar docetaxel con inhibidores de la angiogénesis,
aunque aun no existen datos de estudios amplios que avalen
esta opinión.
68 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
CONCLUSIONES
1.
2.
3.
Se espera de que en un futuro inmediato exista una gran
cantidad de agentes que puedan ser utilizados en el tratamiento del CPRC, posibilitando una mejora en la supervivencia y calidad de vida, tanto en los pacientes en
una fase temprana (CPRC asintomáticos y sin metástasis)
como avanzada de la enfermedad (CPRC metastásicos refractarios a quimioterapia y con alta carga tumoral).
Los desafíos a los que no enfrentamos incluyen la secuencia óptima de los fármacos a utilizar, la definición de los
criterios de falta de respuesta a los mismos y la clara indicación de aquellos casos en los que es necesario un tratamiento combinado con varios fármacos.
El desarrollo de biomarcadores moleculares para intentar
identificar a los pacientes que se benefician de un fármaco
en particular es esencial y una prioridad imperiosa ante el
elevado precio de todas estas nuevas moléculas
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❙ Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
Revisiones bibliográficas
EPIDEMIOLOGÍA
C-16. Registro Nacional de cáncer de próstata: estimación de la incidencia de cáncer de próstata en España
en el año 2010
Miñana López, B.; Gómez Veiga F., Cózar Olmo J.
M., Rodríguez Antolín A., Villavicencio I., Mavrich H.,
Cantalapiedra Escolar A., Pedrosa Alonso E.
1-5: En Representación de Grupo de Investigación de Registro
Nacional de Cáncer de Próstata (AEU). 6-7: Departamento Médico. Astellas Pharma, S.A.
C-17. Registro Nacional de cáncer de próstata: perfil
y análisis clínico de los pacientes diagnosticados en
2010
Gómez Veiga F., Miñana López B., Cózar Olmo J. M.,
Rodríguez Antolín A., Villavicencio I., Mavrich H.,
Cantalapiedra Escolar A., Pedrosa Alonso E.
1-5: En Representación de Grupo de Investigación de Registro
Nacional de Cáncer de Próstata (Aeu). 6-7: Departamento Médico. Astellas Pharma, S.A.
A iniciativa del grupo uro-oncológico de la AEU, se calculó la
incidencia de cáncer de próstata en el año 2010 en 25 hospitales de todo el territorio nacional, que cubrían una población
que representa el 21,8% de la población masculina española.
La incidencia de cáncer de próstata estandarizada a población
española es de 82,27 casos cada 100.000 varones (IC95%:
80,57-83,97). Extrapolando esta incidencia obtenida a la población española sale que aproximadamente se diagnostican
unos 19.500 nuevos casos de cáncer prostático al año. También
se detectaron importantes diferencias en la incidencia entre comunidades autónomas, lo cual probablemente refleja distintas
políticas de cribaje con PSA y distintas indicaciones de biopsia
prostática.
La mediana de edad al diagnóstico fue de 69 años y la mediana
de PSA fue de 8 ng/ml. De los casos diagnosticados, el 89,79%
correspondían a estadios clínicos localizados, un 5,32% tenían
un estadio clínico localmente avanzado, un 1,07% presentaban afectación adenopática sin claras metástasis y un 3,83%
presentaban metástasis al diagnóstico.
PRONÓSTICO
C-33. Evolución del tipo de pacientes tratados median-
te prostatectomía radical a lo largo de los últimos 20
años. Comparación de dos grupos
Algarra Navarro R., Zudaire Bergera J. J., Velis Campillo J. M., Tienza Fernández A., Romero Vargas M.,
Barba Abad J., Rosell Costa D., Robles García J. E.,
Berián Polo J. M., Pascual Piedrola J. I. Clínica Universidad de Navarra
El Servicio de Urología de la Clínica Universitaria de Navarra
ha analizado 1.132 prostatectomías radicales realizadas entre
1989 y 2009. En un análisis por grupos han hallado que los
carcinomas prostáticos intervenidos antes del 2002 tienen estadios clínico-patológicos significativamente peores que aquellos pacientes intervenidos posteriormente a esa fecha, lo que
se refleja en una supervivencia libre de progresión bioquímica
peor. Deducen que esta migración hacia estadios más favorables probablemente corresponde al uso más amplio de la determinación del PSA de forma oportunista. Otra consecuencia
de este estudio es que extrapolando sus conclusiones, a la hora
de revisar datos sobre cáncer prostático, probablemente haya
que tener en cuenta la fecha de publicación de dichos datos,
porque los datos obtenidos sobre tumores diagnosticados y/o
tratados previamente al año 2000 se deban extrapolar con precaución a la actualidad ya que es probable que estemos ante
situaciones diferentes.
C-37. Significado biológico de los cánceres de próstata
con márgenes negativos en piezas de prostatectomía
radical y extensión a una distancia de < 150 micras o
hasta el límite de resección
Soto Poveda A., Polo Rodrigo A., García Fadrique G.,
Ruiz Cerdá J. L., Rogel Bertó R., Jiménez Cruz F. Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia.
Uno de los problemas que tenemos los urólogos es el cómo
interpretar aquellos márgenes en la pieza de prostatectomía
radical informados como “dudoso margen positivo” o como
“el tumor queda cerca del límite aunque no contacta tinta china”. El equipo del Hospital de la Fe de Valencia propone una
interesante clasificación cuyos grupos serían “margen positivo”, “margen en el límite de resección”, “margen a < 150 µ
del tumor” y “margen negativo (> 150 µ)”. Dicha clasificación
parece tener una buena correlación pronóstica, ya que hallan
una tasa de recidiva bioquímica a los 5 años significativamente
diferente entre los distintos grupos.
❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
Revisiones bibliográficas
ESTADIAJE
VIGILANCIA ACTIVA
P-75. Variabilidad entre el Gleason de la biopsia prostática y el Gleason de la pieza quirúrgica. ¿Existe
infravaloracion del riesgo en el manejo inicial del
cáncer de próstata?
Herrera Imbroda B., Sáez Barranquero F., Castillo
Gallardo E., Cantero Mellado J.A., Yáñez Gálvez A.,
Galacho Bech A., Pérez Rodríguez D., Bonilla Parrilla
R., Julve Villalta E., Machuca Santa Cruz F. J. Hospital
Universitario Virgen de la Victoria. Málaga
P-125. Infragradación e infraestadiaje de pacientes
sometidos a prostatectomía radical candidatos a vigilancia activa
Rubio-Briones J., Iborra I., Domínguez-Escrig J., Ramírez Backhaus M., Collado Serra A., Casanova J., Ricós
J. V., Gómez-Ferrer A., Dumont R., Monrós J. L., Solsona E. Servicio de Urología. Instituto Valenciano de
Oncología
P-78. No es posible predecir la afectación unilateral en
pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo
Garau Perelló C., Sanchis Verdú L., Miralles Aguado J.,
Povo Martín I., Blasco Maspons J. A., Rodrigo Aliaga
M., Gallego Gómez J. Hospital General de Castellón
P-79. Utilidad de la biopsia de próstata para planificar
cirugía conservadora de bandeletas neurovasculares
Hernández Medina J. A., Díez Calzadilla N. A., Martínez
Jabaloyas J. M., Monserrat Jover A., Castelló Porcar A.,
Chuan Nuez P. Hospital Clínico Universitario de Valencia
Todos estos trabajos versan sobre la correlación entre los datos de la biopsia y los de la pieza de prostatectomía radical. En
el primer trabajo hallan que el Gleason de la biopsia infravalora
el Gleason de la pieza en un 52% cuando el Gleason de la
biopsia es 6 y en un 17% cuando el Gleason es 7. En la serie
del segundo trabajo, dos tercios de los pacientes que presentaban un tumor unilateral en la biopsia, presentaban un tumor
bilateral en la pieza de prostatectomía. Similares resultados
obtuvo el tercer trabajo, ya que en su serie, la biopsia estimó
de forma adecuada la lateralidad del tumor solo en un 49,2%
de los casos, siendo esta falta de correlación más frecuente en
aquellas biopsias con baja carga tumoral (< 10% de cilindros
afectados).
Estos datos deben ser tenidos en cuenta a la hora de planificar un tratamiento basado en los datos de la biopsia, tales
como la planificación de la radioterapia, al decidir la preservación de bandeletas o la realización de linfadenectomía en el
caso de la cirugía. Sin embargo, hay que ser prudente a la hora
de extrapolar estos datos dada la ausencia de protocolos unificados de biopsia prostática y la ya conocida variabilidad interpersonal entre patólogos a la hora de definir el grado Gleason,
por lo que lo ideal sería que cada centro analizase sus datos
para poder sacar conclusiones más acertadas.
P-126. Patrón histológico y evolutivo tras prostatectomía en potenciales candidatos a Active Surveilance
Hernández Martínez Y. E., Borque Fernando A., Mejia
Urbaez E., Reyes Figueroa A. A., Plaza L., Gil Sanz M.
J., Gil Martínez P., Gil Fabra J., Rioja Zuazu J., García
Ruiz R., Tejero Sánchez A., Estrada Domínguez F., Martínez Delgado R., Giménez Hernández G., Rodríguez
Vela L. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza
P-131. Características patológicas de pacientes con
cáncer de próstata intervenidos pero potenciales candidatos a seguimiento activo según criterios PRIAS
Fumadó Ciutat L., Lorente Garin J. A., Rijo Mora E.,
Tarragón Gabarró S., Cortadellas Angel R., Nohales
Taurines G., Bielsa Gali O., Arango Toro O. Hospital de
Mar. Universidad Autónoma de Barcelona. Barcelona
Estos tres trabajos valoran las características patológicas de
aquellas neoplasias prostáticas intervenidas mediante prostatectomía radical, pero que cumplen criterios de vigilancia
activa según distintos protocolos. Los tres trabajos dan conclusiones muy parecidas; estos pacientes presentan un estadio
localmente avanzado (≥ pT3) en los distintos trabajos del 14,
12,5 y 12,7% respectivamente, con Gleason ≥ 7 en el 31,4, 20
y 49,1% respectivamente. Estos datos bastantes consistentes
entre los distintos trabajos y que globalmente suman un análisis sobre 213 prostatectomías radicales posiblemente reflejan
la situación en nuestro país y deben tenerse en cuenta a la hora
de proponer a un paciente la vigilancia activa.
P-127. Consecuencias del retraso del tratamiento en
pacientes con cáncer de próstata sometidos a vigilancia activa; P-130 - Cáncer de próstata de bajo riesgo
en programa de vigilancia activa
❙ Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
Revisiones bibliográficas
Blázquez Vallejo C., Hernández Cañas V., Rubio Cirilo
L., Martín Ríos M. D., De La Peña Zarzuelo E., Díaz
Goizueta F. J., López López B., Capitán Manjón C., De
La Morena Gallego J. M., Llorente Abarca C. Hospital
Universitario Fundación Alcorcón. Madrid
El grupo del Hospital de Alcorcón presenta su serie de 144
pacientes con cáncer de próstata en programa de vigilancia
activa. De esa cohorte de pacientes, y con una mediana de seguimiento de 20 meses, el 70,8% de los pacientes siguen en
dicho programa. Aunque el seguimiento es corto, refleja que
prácticamente 1 de cada 4 pacientes en protocolo de vigilancia activa abandonará dicho programa en menos de dos años.
Estudiando el subgrupo de pacientes que se intervinieron, con
una mediana de retraso del tratamiento quirúrgico de aproximadamente 8 meses frente a aquellos pacientes que cumplían
criterios de vigilancia activa, pero escogieron el tratamiento
quirúrgico como primera opción terapéutica, no ven un incremento en el riesgo de presentar estadios avanzados (≥pT3)
o márgenes positivos, aunque sí presentaban una proporción
significativamente mayor de grado de Gleason > 8, aunque
posiblemente este hecho venga dado porque aquellos tumores
más agresivos dejan de cumplir criterios de vigilancia activa de
forma más precoz.
CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO
P-147. Valor de la linfadenectomía en cada uno de los
grupos de riesgo del cáncer de próstata
Ramírez Backhaus M., Rubio-Briones J., Casanova J.,
Domínguez Escrig J., Collado A., Gómez-Ferrer A.,
Monrós J. l., Ricós J. V., Iborra I., Dumont R.., Solsona
E. Fundación IVO
P-148. Linfadenectomía ilíaco-obturatriz sistemática
en prostatectomía radical: significado pronóstico en
una serie de 210 pacientes
Valverde-Martínez S. L.1; Lorenzo-Gómez M. F.1, Padilla-Fernández B.1, Antúnez-Plaza P.2, Soria-Carreras
P.3, Macías-Hernández V.3, Martín-Rodríguez A.1, Silva-Abuín J. M.1. 1Servicio de Urología. 2Servicio de
Anatomía Patológica. 3Servicio de Radioterapia. Hospital Universitario de Salamanca.
Estos trabajos estudian si el ampliar los límites de la linfedenectomía mejora bien el estadiaje, bien el pronóstico de los
pacientes. En ambos casos, la extracción de un mayor número
de ganglios no parece que incremente de forma significativa
en número de casos diagnosticados con enfermedad N+. Sin
embargo, hay un grupo de pacientes en los que parece que la
linfedenectomía ampliada podría conceder una mejor supervivencia libre de recidiva bioquímica, aunque los resultados son
todavía a corto plazo.
CÁNCER DE PRÓSTATA – PROGRESIÓN
P-199. Complicaciones y resultados funcionales de la
prostatectomía radical de rescate para el cáncer de
próstata radiorresistente
Barba Abad J., Velis Campillo J., Tienza Fernández
A., Algarra Navarro R., Romero Vargas L., Tolosa Eizaguirre E., Rosell Costa D., Robles García J., Zudaire
Bergera J., Berián Polo J., Pascual Piédrola I. Clínica
Universidad de Navarra
La cuestión de cuál es el mejor tratamiento de rescate tras
fracaso local post-radioterapia sigue estando abierto. La Clínica
Universitaria de Navarra presenta su serie de 12 prostatectomías radicales en pacientes de estas características y con un
seguimiento medio de 7 años. De este grupo, el 41% de los casos consiguieron una continencia total, mientras que el 33,3%
presentaba una incontinencia moderada-severa. Un 25% presentaron estenosis de la unión uretro-vesical. La supervivencia
libre de progresión a los 5 años fue del 40,2%.
P-200. Braquiterapia en el tratamiento de la recidiva
local tras prostatectomía radical. Estudio fase II
Rodríguez Gómez I., Gómez Veiga F., Álvarez Castelo
L., Mariño Cotelo A., Candal Fernández A., Zarraonandía Andraca A., Casas Nebra J., Busto Martín L., Bargouti I., Chantada Abal V. Complejo Hospitalario Universitario. A Coruña. Centro Oncológico de Galicia.
Este trabajo presenta un enfoque novedoso de la recidiva
bioquímica local tras prostatectomía radical, con biopsia de
anastomosis uretrovesical confirmatoria previa. Se implantaron
una media de 43 semillas y la dosis prescrita fue de 144 Gy. La
toxicidad tardía GU y GI grado 1 fue del 6,4% y grado 2 en el
2,1%. Tras un seguimiento medio de 40 meses, la supervivencia libre de recidiva bioquímica fue del 92,9% a los 2 años y
del 80,8% a los 5 años.
❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
Revisiones bibliográficas
OTROS
P-135. Evaluación objetiva y subjetiva de la incontinencia post-prostatectomía radical. Experiencia de un
centro
Tienza Fernández A., Velis Campillo J., Algarra Navarro R., Romero Vargas L., Barba Abad J., Rosell Costa
D., Robles García J., Zudaire Bergera J., Berián Polo J.,
Pascual Piédrola I. Clínica Universidad de Navarra
Este grupo analiza a 1.127 pacientes intervenidos de prostatectomía radical desde el año 1989 hasta 2009. Analiza la tasa
de incontinencia usando el cuestionario validado ICIQ-SF, que
aunque no está diseñado específicamente para la incontinencia
post-quirúrgica en varones, es en este momento, uno de los
cuestionarios más ampliamente usados para este fin. Usando
como criterio de continencia a la ausencia por completo de
pérdidas de orina, el 23,4% de los paciente presentaron algún
grado de incontinencia, siendo, según el cuestionario antes
mencionado, un 6,7% de grado leve, un 9,8% moderada y un
4,9% de grado severo. La principal ventaja de este trabajo es
que usa herramientas completamente objetivas para valorar
el grado real de incontinencia, ya que uno de los principales
problemas para comparar resultados entre distintas técnicas o
distintas series es la variabilidad y la subjetividad de los criterios usados.
Para más información se pueden consultar los resúmenes
completos en la página web de la Asociación Española de
Urología (www.aeu.es)
J Urol. 2012 Mar;187(3):987-9.
The effect of radiation on semen quality and fertility in men treated with
brachytherapy for early stage prostate cancer.
Singh DK, Hersey K, Perlis N, Crook J, Jarvi K, Fleshner N.
Purpose: We determined the effects of prostatic brachytherapy on semen parameters and sperm DNA
integrity, and the potential impact on fertility.
Conclusions: Infertility may well be a long-term adverse effect of brachytherapy for localized, low grade
prostate cancer. All men who undergo brachytherapy should be counseled about its potential impact on fertility.
COMENTARIO:
Los efectos de la radioterapia en la fertilidad masculina han sido descritos en supervivientes de tumores testiculares y leucemias, que,
típicamente, son más frecuentes en pacientes jóvenes. En contraste, estos efectos no habían sido descritos en pacientes con cáncer de
próstata. Sin embargo, los programas de cribado poblacional están haciendo que, cada vez con mayor frecuencia, el diagnóstico de
tumores prostáticos se produzca a edades más jóvenes y durante la época aun fértil del varón adulto. Dado que un porcentaje importante de estos diagnósticos de cáncer de próstata lo son en estadios iniciales, la braquiterapia como monoterapia ha emergido como
una alternativa muy atractiva para el tratamiento de estos pacientes por sus características y la posibilidad de preservar la potencia
sexual, frente a alternativas como la cirugía, radioterapia externa u hormonoterapia. Con estas premisas, los autores analizaron los
datos de 5 pacientes de menos de 55 años de edad sometidos a braquiterapia para el tratamiento de adenocarcinomas de próstata
de bajo riesgo. Ningún paciente había referido historia previa de infertilidad, vasectomía ni había recibido bloqueo androgénico previo.
Todos los pacientes eran potencialmente fértiles antes de la braquiterapia. En el momento del análisis, realizado entre 4 y 6 años tras
el tratamiento, todos los pacientes presentaban niveles hormonales normales de LH, FSH y testosterona. Los resultados del espermiograma fueron comparados con los datos disponibles de pacientes fértiles en el mismo rango de edad así como de pacientes infértiles.
❙ Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
Revisiones bibliográficas
Los investigadores observaron una disminución significativa tanto en el volumen del eyaculado (p < 0,0005), en la concentración de
espermatozoides (p < 0,0004) y en la movilidad de los mismos (p < 0,004) en los pacientes sometidos a braquiterapia, cuando se
comparaban con los valores considerados normales por la OMS para individuos fértiles. La conclusión de los autores es que, pese a
las limitaciones de su estudio (retrospectivo, tamaño muestral pequeño), la infertilidad puede ser un efecto indeseable asociado a la
braquiterapia del cáncer de próstata en pacientes de edad media, y que este hecho debe de ser conocido para poder plantear, si así lo
desea el paciente, la reserva de semen previa al tratamiento.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Jan 1;82(1):e17-24
Dose-fractionation sensitivity of prostate cancer deduced from radiotherapy outcomes of
5,969 patients in seven international institutional datasets: / = 1.4 (0.9-2.2) Gy.
Miralbell R, Roberts SA, Zubizarreta E, Hendry JH.
Purpose: There are reports of a high sensitivity of prostate cancer to radiotherapy dose fractionation, and
this has prompted several trials of hypofractionation schedules. It remains unclear whether hypofractionation will provide a significant therapeutic benefit in the treatment of prostate cancer, and whether there are
different fractionation sensitivities for different stages of disease. In order to address this, multiple primary
datasets have been collected for analysis.
Conclusions: The overall α/β value was consistently low, unaffected by AD deprivation, and lower than
the appropriate values for late normal-tissue morbidity. Hence the fractionation sensitivity differential
(tumor/normal tissue) favors the use of hypofractionated radiotherapy schedules for all risk groups, which
is also very beneficial logistically in limited-resource settings.
COMENTARIO:
Dosis por encima de 70 Gy han demostrado mejorar la eficacia de la radioterapia en el tratamiento del cáncer de próstata. Sin embargo, este escalado de la dosis ha venido acompañado de un aumento parejo del riesgo de toxicidad tardía. Diferentes estrategias
se han planteado para intentar minimizar estos riesgos y aumentar el índice terapéutico, como el empleo de técnicas de IMRT o la
combinación de radioterapia externa y braquiterapia. Una alternativa que cada vez cuenta con mayor predicamento es el empleo de
esquemas de radioterapia hipofraccionada aprovechando la alta sensibilidad de las células tumorales de la próstata, caracterizadas
por su bajo cociente α/β. El objetivo de los autores ha sido analizar, en una gran muestra de 5.969 pacientes con cáncer de próstata
tratados con radioterapia externa con o sin bloqueo androgénico, y que incluía pacientes de bajo, intermedio y alto riesgo, la radiosensibilidad tumoral estimada de acuerdo al cociente α/β. Los autores observaron un cociente α/β global de 1,4 (0,9-2,2) Gy para todos
los grupos, con independencia de la estimación del riesgo. Asimismo, observaron que el valor de α/β no se modifica con la manipulación hormonal. La conclusión de los autores es que los resultados de este análisis, realizado en una amplia muestra de pacientes con
cáncer de próstata, confirma el bajo cociente α/β de estos tumores, inferior incluso que el valor asignado tradicionalmente a los tejidos
de respuesta tardía responsabl es de las complicaciones graves durante el seguimiento, lo que podría favorecer el empleo de esquemas
hipofraccionados en su tratamiento rutinario y permitiría disminuir el riesgo de complicaciones tardías.
❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
Revisiones bibliográficas
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Conventional versus hypofractionated high-dose intensity-modulated radiotherapy for
prostate cancer: preliminary safety results from the CHHiP randomised controlled trial.
Dearnaley D, Syndikus I, Sumo G, Bidmead M, Bloomfield D, Clark C, Gao A, Hassan S,
Horwich A, Huddart R, Khoo V, Kirkbride P, Mayles H, Mayles P, Naismith O,Parker C,
Patterson H, Russell M, Scrase C, South C, Staffurth J, Hall E.
Background: Prostate cancer might have high radiation-fraction sensitivity, implying a therapeutic
advantage of hypofractionated treatment. We present a pre-planned preliminary safety analysis of
side-effects in stages 1 and 2 of a randomised trial comparing standard and hypofractionatedradiotherapy.
Interpretation: Hypofractionated high-dose radiotherapy seems equally well tolerated as conventionally
fractionated treatment at 2 years.
COMENTARIO:
La creciente evidencia acerca de la radiosensibilidad del adenocarcinoma de próstata, con cocientes / bajos, incluso inferiores a los
considerados habituales en los tejidos de respuesta tardía, han renovado el interés acerca del empleo de esquemas hipofraccionados
en el tratamiento rutinario del cáncer de próstata. Estos esquemas permitirían, no solo un adecuado tratamiento tumoral, sino también
una optimización de los servicios de oncología radioterápica, disminuyendo la duración total de los tratamientos y contribuyendo a
la gestión más adecuada de las listas de espera. En esta línea, investigadores de 11 centros del Reino Unido están llevando a cabo
un ensayo aleatorizado en pacientes con adenocarcinoma de próstata de riesgo bajo o intermedio. Los pacientes son aleatorizados a
tratamiento con fraccionamiento convencional (74 a 2 Gy/día), o radioterapia hipofraccionada (57-60 Gy a 3 Gy/día). Los pacientes
con tumores de riesgo intermedio recibieron 3-6 meses de bloqueo hormonal neoadyuvante y concomitante a la radioterapia. En los
pacientes de bajo riesgo, el bloqueo hormonal fue opcional. Los autores presentan en este estudio los resultados de toxicidad aguda
y la incidencia de complicaciones tardías a 2 años, observadas en 457 pacientes reclutados con una mediana de seguimiento de 50,5
meses (43,5-61,3). Los autores no han observado diferencias significativas en ningún aspecto entre los pacientes tratados con fraccionamiento clásico o con esquemas hipofraccionados. La conclusión de los autores es que el empleo de dosis por fracción de 3 Gy es
seguro, bien tolerado y no se asocia con un aumento de complicaciones agudas o tardías.
BJU Int. 2012 Feb;109 Suppl 1:22-9. doi: 10.1111/j.1464-410X.2011.10827.x.
Comparative analysis of prostate-specific antigen free survival outcomes for patients with
low, intermediate and high risk prostate cancer treatment by radical therapy. Results from
the Prostate Cancer Results Study Group.
Grimm P, Billiet I, Bostwick D, Dicker AP, Frank S, Immerzeel J, Keyes M, Kupelian P, Lee
WR, Machtens S, Mayadev J, Moran BJ, Merrick G, Millar J, Roach M, Stock R, Shinohara
K, Scholz M, Weber E, Zietman A, Zelefsky M, Wong J, Wentworth S, Vera R, Langley S.
❙ Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
Revisiones bibliográficas
COMENTARIO:
El tratamiento del cáncer de próstata ofrece una amplia posibilidad de opciones. Sin embargo, estas opciones han sido pocas veces
comparadas. La comparación de los resultados de los estudios de la cirugía (prostatectomía radical o prostatectomía radical robótica),
radioterapia externa (RTE) (conformada, IMRT, protones), braquiterapia, crioterapia o ultrasonidos focalizados de alta intensidad (HIFU)
es problemático, debido tanto a la falta de uniformidad a la hora de comunicar los resultados como a la diferente definición de las
variables de análisis. El Prostate Cancer Results Study Group pretende evaluar, en términos de control bioquímico del PSA, la eficacia de
los distintos tratamientos del cáncer de próstata a través de una revisión exhaustiva de la literatura. Los autores han identificado más
de 18.000 artículos publicados entre los años 2000-2010 acerca del tratamiento del cáncer de próstata órgano confinado. Los autores
seleccionaron para el análisis definitivo tan solo series con seguimientos superiores a 5 años, que incluyeran estratificación por grupos
de riesgo y un mínimo de 100 pacientes incluidos en cada grupo (50 en el grupo de alto riesgo) y con criterios aceptados de fracaso
bioquímico. Los resultados observados en este gran análisis se pueden resumir en: la braquiterapia ofrece los mejores resultados en
pacientes de bajo riesgo; para pacientes de riesgo intermedio, la combinación de radioterapia externa y braquiterapia ofrece resultados
similares a la braquiterapia exclusiva; para pacientes de alto riesgo, la combinación de radioterapia externa y braquiterapia con o sin
deprivación androgénica parece superior a la radioterapia externa, braquiterapia o cirugía empleadas de manera exclusiva.
BJU Int. 2011 Oct 7. doi: 10.1111/j.1464-410X.2011.10632.x.
Biochemical outcome after high-dose-rate intensity modulated brachytherapy with external
beam radiotherapy: 12 years of experience.
Prada PJ, González H, Fernández J, Jiménez I, Iglesias A, Romo I.
Objective: To investigate the long-term oncological outcome, during the PSA era, of patients with prostate cancer who were treated using high-dose-rate (HDR) brachy therapy (BT) combined with external beam
radiation therapy (EBRT).
Conclusions:The 10-year results confirm the feasibility and effectiveness of EBRT with conformal HDR-BT
boost for patients with localised prostate cancer.
COMENTARIO:
El tratamiento de los pacientes con cáncer de próstata de alto riesgo representa un reto aun sin solución definitiva. Las características radiobiológicas de los tumores prostáticos favorecen, desde un punto de vista teórico, el empleo de altas dosis por fracción. La braquiterapia de alta tasa de
dosis (HDR) es una modalidad de tratamiento que aúna la administración de tratamientos de una alta dosis biológica equivalente (BED) con una gran
conformación, características estas que no son alcanzables con otras técnicas de tratamiento. En este estudio, los autores comunican los resultados
a largo plazo de seguimiento observados en 313 pacientes (94% de alto riesgo) tratados con una combinación de radioterapia externa (46 Gy, 2
Gy/fracción) y dos aplicaciones de braquiterapia HDR (11,5 Gy/aplicación) los días 5 y 15 del tratamiento. Con una mediana de seguimiento de 71
meses, las tasas de control bioquímico a 5 y 10 años son del 86 y 84% respectivamente. La supervivencia causa-específica a 10 años es del 96% y la
supervivencia global a 5 y 10 años del 92 y 82% respectivamente. El análisis multivariante identificó el índice de Gleason y el estadio T como factores
pronósticos de fracaso bioquímico y el índice de Gleason como único factor involucrado en el riesgo de diseminación metastásica. El resto de variables analizadas no demostró asociación significativa alguna. La tolerancia al tratamiento fue buena. Menos de un 5% de los pacientes presentaron
toxicidad aguda o crónica urinaria o gastrointestinal. Desde el punto de vista radiobiológico, y en comparación con otros esquemas más tradicionales
(70 Gy, BEDα/β1,2 = 129 Gy), este esquema ofrece una ganancia dosimétrica evidente (BEDα/β1,2 = 292-366 Gy) sin repercusión negativa sobre
la toxicidad. En conclusión, los autores consideran que este esquema de tratamiento es eficaz y bien tolerado y permite una reducción significativa de
la duración total de la radioterapia en pacientes con tumores de próstata de riesgo intermedio-alto.
❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
Revisiones bibliográficas
Ann Surg Oncol 2011. doi:10.1245/s10434-011-1660-0.
Radical Prostatectomy Versus External-Beam Radiotherapy for Localized Prostate Cancer:
Long-Term Effect on Biochemical Control—In Search of the Optimal Treatment
González-San Segundo C, Herranz-Amo, F, Álvarez-González A, Cuesta-Álvaro, P,
Gómez-Espi, M, Paños-Fagundo M, Santos-Miranda JA.
Background: The optimal management of patients with clinically localized prostate carcinoma remains
undefined due in part to the absence of well-designed, randomized trials. Conclusions. The biochemical
failure rates were similar between PR and EBRT in low- and intermediate-risk subgroups. Outcome was
determined by classic pre-treatment features, perineural invasion, low-dose EBRT (B72 Gy), and nadir PSA
value in the RT cohort.
COMENTARIO:
En el tratamiento local del cáncer de próstata, y ante la ausencia de estudios aleatorizados concluyentes, las recomendaciones de las
guías clínicas consideran como estándar tanto a la cirugía radical como a la radioterapia externa conformada para el tratamiento de
los tumores de riesgo bajo o intermedio en los que se ha desestimado la observación y seguimiento estrechos. Los autores recogen y
analizan de manera retrospectiva la serie del H. G. U. Gregorio Marañón de Madrid, que incluye 505 pacientes con tumores de próstata
de riesgo bajo o intermedio tratados en dicho centro entre los años 1998-2005 mediante prostatectomía radical (271 pacientes) o
radioterapia externa (234 pacientes) sin tratamiento hormonal alguno. Con una mediana de seguimiento de 60 meses, las tasas actuariales a 5 años de supervivencia libre de fracaso bioquímico fueron del 79% para la cirugía frente al 86% con radioterapia (p = 0,48).
En el análisis pormenorizado de factores pronósticos, la cifra inicial de PSA, Gleason, la presencia de invasión perineural o de márgenes positivos así como la dosis de radioterapia inferior a 72 Gy fueron factores independientes predictores de recidiva bioquímica. La
conclusión de los autores es que tanto la cirugía como la radioterapia ofrecen adecuadas tasas de control bioquímico en pacientes con
adenocarcinoma de próstata de riesgo bajo o intermedio, sin observarse diferencias entre ambas modalidades terapéuticas, estando el
pronóstico condicionado en ambos tratamientos por los factores de riesgo clásicamente asociados al cáncer de próstata.
Int J Radiation Oncol Biol Phys 2011; doi:10.1016/j.ijrobp.2010.10.015
High-dose-rate monotherapy: safe and effective brachytherapy for patients with localized
prostate cancer.
Demanes DJ, Martinez AA, Ghilezan M, Hill DR, Schour L, Brandt D,Gustafson G.
Purpose: High-dose-rate (HDR) brachytherapy used as the only treatment (monotherapy) for early prostate
cancer is consistent with current concepts in prostate radiobiology, and the dose is reliably delivered in a
prospectively defined anatomic distribution that meets all the requirements for safe and effective therapy.
We report the disease control and toxicity of HDR monotherapy from California Endocurietherapy (CET)
and William Beaumont Hospital (WBH) in low- and intermediate-risk prostate cancer patients.
Conclusions: High disease control rates and low morbidity demonstrate that HDR monotherapy is safe
and effective for patients with localized prostate cancer
❙ Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
Revisiones bibliográficas
COMENTARIO:
La braquiterapia es una modalidad de tratamiento cada vez empleada con mayor frecuencia como elección en el cáncer de próstata de bajo riesgo. Los resultados observados en los estudios que analizan el implante permanente de semillas bien de I-125 o de
Pd-103, confirman que la eficacia de la braquiterapia es similar a la de la cirugía radical en estos pacientes, si bien con un diferente
perfil de toxicidad. Los implantes permanentes de semillas presentan no obstante una serie de aspectos mejorables. La exposición del
personal médico durante el implante es un hecho difícil de solucionar. Por otro lado, existen una serie de limitaciones técnicas cuando
se emplean semillas permanentes, como son las limitaciones inherentes al depósito de semillas en un tejido altamente deformable o
la posibilidad de migración de las semillas, o la imposibilidad para la recolocación de las mismas o que hace que la posición final de
las semillas implantadas pueda no ajustarse exactamente a la planificada. La braquiterapia de alta tasa de dosis (HDR) ofrece teóricas
ventajas, como son la ausencia de exposición durante el procedimiento, la posibilidad de colocar y re-colocar el implante en función
de la anatomía del paciente, la ausencia de migración de las fuentes o las características inherentes a la optimización que permite
la tecnología de HDR y que facilita tanto una óptima distribución sobre el PTV como una protección de los órganos de riesgo. Sin
embargo, la experiencia con braquiterapia HDR en el cáncer de próstata ha sido casi exclusivamente como adyuvante a la radioterapia
externa, a modo de sobreimpresión o “boost” en tumores de alto riesgo. En este trabajo, los autores presentan su experiencia con
braquiterapia HDR como monoterapia en pacientes con tumores considerados de riesgo bajo o bajo-intermedio. Se incluyeron 298
pacientes tratados con dos esquemas de tratamiento: 42 Gy (7 Gy x 6 fracciones en 2 implantes separados una semana) y 38 Gy (9,5
Gy x 4 fracciones en una aplicación). Con una mediana de seguimiento de 5,2 años, la tasa actuarial a 8 años de supervivencia libre
de fracaso bioquímico es del 97% con una supervivencia global y cáncer específica del 95 y 99% respectivamente. Un porcentaje de
pacientes presentaron retención urinaria grado 3 y menos del 1% toxicidad gastrointestinal leve-moderada atribuible a la braquiterapia. No se observaron toxicidades grado 4. La conclusión de los autores es que la braquiterapia HDR en cáncer de próstata empleada
como monoterapia en pacientes con tumores de riesgo bajo o bajo-intermedio es una técnica eficaz, segura y asociada con un bajo
perfil de toxicidad que, pese a la ausencia de estudios aleatorizados que comparen HDR con el implante de semillas, tiene cada vez
más evidencias a su favor para poder ser considerada como un tratamiento estándar en estos pacientes.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Mar 1;82(3):e469-76
External-beam radiation therapy and high-dose rate brachytherapy combined withlong-term
androgen deprivation therapy in high and very high prostate cancer:preliminary data on
clinical outcome.
Martínez-Monge R, Moreno M, Ciérvide R, Cambeiro M, Pérez-Gracia JL, Gil-Bazo I, Gaztañaga M, Arbea L, Pascual I, Aristu J.
Purpose: To determine the feasibility of combined long-term androgen deprivation therapy (ADT) and
dose escalation with high-dose-rate (HDR) brachytherapy.
Conclusions: Intermediate-term results at the 5-year time point indicate a favorable outcome without an
increase in the rate of late complications.
COMENTARIO:
El tratamiento habitual de los adenocarcinomas de próstata de alto riesgo consiste en la combinación de radioterapia externa y
bloqueo androgénico prolongado. Pese a ello, cerca de un 50% de los pacientes sufrirán un fracaso bioquímico. Los autores plantean
en este ensayo fase II una estrategia muy interesante de escalado de dosis de radioterapia mediante la combinación de radioterapia
externa y braquiterapia HDR con el objetivo de mejorar las tasas e control bioquímico de la enfermedad. Se han incluido 200 pacien-
10 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
Revisiones bibliográficas
tes de manera prospectiva, con tumores de próstata de alto o muy alto riesgo, que han sido tratados mediante la combinación de
radioterapia externa (45 Gy en la pelvis, 54 Gy en próstata y vesículas seminales) seguida 1-2 semanas después de braquiterapia
HDR administrando 4 fracciones de 4,75 Gy, 2 fracciones/día en 2 días consecutivos. Todos los pacientes recibieron simultáneamente
bloqueo androgénico durante la radioterapia y hasta 2 años después de la finalización. Con una mediana de seguimiento de 3,7 años
(rango 2-9 años), las tasas actuariales de control bioquímico a 5 y 9 años son del 85,1 y 75,7% respectivamente. La incidencia de
toxicidad urinaria tardía G3-4 fue del 5% y de toxicidad rectal tardía G3-4 del 1,5%. La conclusión de los autores es que la combinación de radioterapia externa, braquiterapia y bloqueo androgénico es factible, bien tolerada, se asocia con aceptables tasas ce control
bioquímico y no supone un aumento importante de la toxicidad.
BJU Int. 2012 Feb;109 Suppl 1:17-21. doi: 10.1111/j.1464-410X.2011.10826.x.
Brachytherapy for the treatment of recurrent prostate cancer after radiotherapy or radical
prostatectomy
Gomez-Veiga F, Mariño A, Alvarez L, Rodriguez I, Fernandez C, Pertega S, Candal A.
Purpose: To determine the feasibility of combined long-term androgen deprivation therapy (ADT) and
dose escalation with high-dose-rate (HDR) brachytherapy.
Conclusions: Intermediate-term results at the 5-year time point indicate a favorable outcome without an
increase in the rate of late complications.
COMENTARIO:
Las opciones de tratamiento curativo del cáncer de próstata incluyen la cirugía, la radioterapia externa y la braquiterapia, con o sin
tratamiento hormonal adyuvante. Sin embargo, un porcentaje de pacientes sufrirán una recidiva, a menudo localizada. Las alternativas
de tratamiento en estos casos no están completamente definidas. La braquiterapia ha sido empleada en numerosas series de pacientes
como tratamiento de rescate de la recidiva local del cáncer de próstata. La mayoría de estudios han analizado el papel de la braquiterapia de rescate tras fracaso bioquímico a radioterapia externa, pero pocos han analizado la utilidad del rescate con braquiterapia en
el contexto de la recidiva local post-prostatectomía radical. Los investigadores del Centro Oncológico de Galicia (La Coruña), revisan
en este artículo su amplia experiencia en el uso de la braquiterapia de baja tasa de dosis en el tratamiento de las recidivas locales
tras prostatectomía radical. Los autores comunican su experiencia en 42 pacientes con recidiva bioquímica tras prostatectomía radical
confirmada con biopsia tratados con un implante permanente de semillas de I-125. La dosis prescrita fue de 145 Gy. Con una mediana
de seguimiento de 29,5 meses (rango 6-60,5), la supervivencia actuarial a 5 años libre de recidiva bioquímica es del 88,6% y la supervivencia causa-específica del 97%. La tolerancia al tratamiento fue aceptable, con tasas de complicaciones agudas gastrointestinales
G1-2 del 8,6% y genitourinarias G1-2 en el 40% y G3 en el 9% de los pacientes. Ningún paciente ha presentado en el seguimiento
toxicidades tardías G3 o superior. La conclusión de los autores es que la braquiterapia de rescate tras el fracaso bioquímico post-prostatectomía radical es un tratamiento factible, asociado a aceptables tasas de control bioquímico y con un perfil bajo de complicaciones
tanto agudas como tardías.
❙ Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
Adenocarcinoma de próstata de muy alto riesgo. indicacion o no de
radioterapia de intencion curativa frente a deprivación androgénica
exclusiva. inclusión o no de la pelvis, en el volumen de irradiación.
M. López Valcárcel, M. Hernández Miguel, I. Zapata Paz, J. Velasco Jiménez, P. Tavera Pomata, E. Amaya Escobar, A. Sanz Torres, F. J.
Valcárcel Sancho, A. De la Torre Tomás
Servicio de Oncología Radioterápica. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Majadahonda (Madrid)
INTRODUCCIÓN
El 80% de los cánceres de próstata se diagnostican en mayoreHoy en día, el cáncer de próstata se considera uno de los
problemas médicos más importantes en la población masculina. En Europa, el cáncer de próstata es la neoplasia sólida más
frecuente, con una incidencia de 214 casos por 1.000 varones,
superando el número de las neoplasias de pulmón y colorrectal
(1). Además, el cáncer de próstata constituye actualmente la
segunda causa más frecuente de mortalidad por cáncer en los
varones (2).
Según el Registro Nacional de Cáncer de Próstata publicado en junio de 2011 (LXXVI Congreso Nacional de Urología,
Málaga) se detectan al año 18.872 nuevos casos de próstata
(81,25 casos por 100.000 habitantes) en España. Los resultados
de este registro apuntan que el perfil del paciente con cáncer
de próstata en nuestro país es el de un varón mayor de 68 años
que presenta comorbilidad y enfermedades asociadas como
hipertensión y diabetes. La mayoría son varones sanos que se
diagnostican de forma precoz gracias al análisis del PSA y el
tacto rectal.
En el año 1998 D´Amico y cols. (3) definen unos grupos de
riesgo para estratificar a los pacientes en riesgo bajo, intermedio
y alto. Utiliza tres variables, determinadas previamente al tratamiento y que son factores pronósticos independientes para la
supervivencia libre de recaída de PSA: grado de Gleason, PSA
y estadio T. Se consideran pacientes con alto riesgo aquellos
con estadio clínico T2c o mayor, y PSA > 20 ng/ml o Gleason
store 8-10. Esta estratificación predice la mortalidad cáncer específica en pacientes tratados con radioterapia o con cirugía
y es muy utilizada como base para establecer el tratamiento.
Aproximadamente alrededor del 15-20% de los pacientes
con cáncer de próstata tienen enfermedad de alto riesgo al
diagnóstico (4).
Cifras de PSA mayores de 50 ng/ml se clasifican como muy
alto riesgo (5). De acuerdo con el riesgo de recidiva la National
Comprehensive Cancer Network (NCCN) distingue entre un
tumor de alto riesgo (estadio T3a o Gleason 8-10 o PSA > 20
ng/ml) y un tumor de muy alto riesgo (combinación de las tres
premisas previas o los estadios T3b-T4) (6).
No se han realizado estudios aleatorizados en los que se
compare prostatectomía radical (PR) con radioterapia externa
(RTE) o braquiterapia por cáncer de próstata (CaP) localizado.
Sin embargo, el consenso de los National Institutes of Health
(NIH) establecido en 1988 (7) sigue estando vigente: la RTE
obtiene los mismos resultados en cuanto a supervivencia a largo
plazo que la cirugía; además, la RTE depara una calidad de vida
al menos tan buena como la conseguida con la cirugía (8).
La radioterapia conformada tridimensional (RTC-3D) es el
método de referencia y, desde el comienzo del s. XXI, la radioterapia de intensidad modulada (IMRT), una forma optimizada
de RTC-3D, está ganando terreno gradualmente en centros
especializados.
En el cáncer de próstata localizado y localmente avanzado,
varios ensayos en fase III aleatorizados realizados por sociedades
científicas de radioterapia, como el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) y European Organisation for Research
and Treatment of Cancer (EORTC), han establecido las indicaciones de la combinación de RTE y tratamiento de privación
androgénica (TPA) (9,10).
En el tumor de alto riesgo las opciones terapéuticas serían
prostatectomía radical (PR) con linfadenectomía o bien radioterapia (RT) conformada tridimensional (RTC-3D) en
combinación con hormonoterapia (HT). En el tumor de muy
alto riesgo se considera la RTC-3D con HT como tratamiento
de elección. En el cáncer de próstata localmente avanzado no
existe un tratamiento estándar consensuado.
❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
Los pacientes con cáncer de próstata de alto riesgo al diagnóstico tienen una mayor probabilidad de fallecer por causas
relacionadas con su enfermedad (11,12).
Las cifras de PSA previas a tratamiento superiores a 100 ng/
dl se han considerado indicativas de enfermedad diseminada
(13), y los pacientes, por lo tanto, no se beneficiarían de un
tratamiento local definitivo con radioterapia. En esta revisión
intentaremos aclarar cuál sería la actitud a tomar ante un paciente en esta circunstancia, pero con un estudio de extensión
negativo: ¿Se debería considerar un tratamiento propio de CaP
de alto riesgo, combinando radioterapia y hormonoterapia o
bien un tratamiento de CaP diseminado con hormonoterapia?
En el caso de optar por radioterapia ¿deberíamos incluir solo la
próstata y vesículas seminales, o deberíamos incluir la pelvis de
manera profiláctica?
MATERIAL Y MÉTODOS
Varón de 78 años, a quien en una analítica de rutina se objetiva un nivel de PSA > 1.000 ng/ml. Entre sus antecedentes
personales destacan: intolerancia a AAS, EPOC, ser ex-fumador de 20 cigarrillos diarios y haber sido sometido a RTU de la
próstata más de 25 años antes de su diagnóstico de adenocarcinoma de próstata.
Refería ritmo urinario diurno de 3-4 horas y nicturia de 1
vez. No presentaba disfunción sexual, patología hemorroidal,
ni otra sintomatología destacable.
El índice de Karnofsky se estableció en un 90%. En la exploración física general no había datos destacables, y en el tacto
rectal la próstata era de consistencia pétrea en ambos lóbulos.
No hemorroides.
En el resto del estudio destacaba:
− Biopsia: adenocarcinoma acinar de próstata en los 6 cilindros extraídos:
• Gleason 7 (3 + 4) en el 100% del correspondiente al
vértice prostático derecho.
•G
leason 9 (5 + 4) en el 100% del correspondiente a la
porción central prostática derecha.
•G
leason 9 (4 + 5) en el 100% del correspondiente a la
porción paraureteral prostática derecha.
•G
leason 8 (4 + 4) en el 50% del correspondiente al vértice prostático izquierdo.
•G
leason 9 (5 + 4) en el 10% del correspondiente a la
porción central prostática izquierda.
•G
leason 9 (5 + 4) en el 60% del correspondiente a la
porción paraureteral prostática izquierda.
En resumen: adenocarcinoma de próstata Gleason 9 (5 + 4)
con afectación de ambos lóbulos y predominio de volumen tumoral en lóbulo prostático derecho.
− TC toraco-abdominal: no adenopatías. Posible infiltración
periprostática.
− RM de pelvis: próstata de tamaño normal con signos de resección transuretral que presenta unos contornos bien definidos
sin signos que sugieran infiltración de la grasa periprostática.
− GGO: no imágenes osteoblásticas. Enfermedad de Paget
localizada en tercio proximal de tibia izquierda.
Con diagnóstico de adenocarcinoma acinar de próstata Gleason 9 (5 + 4), PSA > 1.000 ng/ml, T1cN0M0, de alto riesgo, se
sometió a tratamiento con bloqueo hormonal completo largo
y radioterapia:
− Radioterapia: técnica 3D y dosis de 70,2 Gy (76 Gy en
punto ICRU) con un fraccionamiento 1,8 Gy/día (39 fracciones). El cubrimiento del PTV fue del 95,7%. La irradiación se llevó a cabo con 7 campos (4 oblicuos anteriores y
posteriores, 2 laterales y uno antero-posterior) y con fotones de 15 MV, sobre dos volúmenes, uno amplio que incluyó la próstata y las vesículas seminales con márgenes de 1,5
cm, excepto el margen posterior de 1 cm, hasta una dosis
nominal 45 Gy (volumen 251,99 cc, dosis máxima 77,97
Gy, dosis mínima 36,53 Gy), y uno reducido que incluyó la
próstata con márgenes de 1 cm, salvo el posterior de 0,7 cm
hasta alcanzar una dosis total de 70,2 Gy (volumen 93,33
cc, dosis máxima 77,97 Gy, dosis mínima 69,65 Gy).
• Los órganos de riesgo recibieron: vejiga V60: 27,24%;
recto: V75 0%, V70 5,27%, V65 10,8 %. Cabezas femorales
V50: 0%.
− Hormonoterapia: leuprorelina trimestral previa a la irradiación, durante la misma y 2 años posteriormente, y bicalutamida 50 mg cada 24 horas el mismo periodo.
Toxicidades presentadas durante el tratamiento: uretritis y
rectitis grado 1.
RESULTADOS
En seguimiento semestral desde noviembre de 2007, el paciente se ha mantenido asintomático y sin evidencia de recidiva hasta su última revisión, el 15 de mayo de 2012 (Tabla I).
Tiempo
Cifras de PSA
11/07 al 11/09
0,04
05/10
0,06
12/10
0,32
09/11
0,46
05/12
0,56
Tabla I. Evolución de la cifra de PSA (ng/ml)
❙ Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
DISCUSIÓN
El paciente presentado fue considerado como de alto riesgo,
sin poder demostrarse la presencia de enfermedad extensa, sospechada por el nivel de PSA. El NCCN recomienda que los
pacientes con alto riesgo de recaída sean tratados con radioterapia a dosis convencionales junto con bloqueo androgénico
prolongado (2-3 años) (6).
El tratamiento combinado con radioterapia externa más
bloqueo androgénico prolongado es superior al tratamiento
exclusivo con radioterapia en cuanto a recaída bioquímica, supervivencia libre de metástasis a distancia, supervivencia libre
de enfermedad, muerte por cáncer de próstata y supervivencia
global.
El beneficio de la hormonoterapia adyuvante a radioterapia
se atribuye a una eliminación de la enfermedad micrometastásica oculta y a un efecto aditivo con radioterapia mediado por
la inducción de apoptosis.
Existen 3 ensayos aleatorizados multicéntricos con seguimiento prolongado que apoyan esta teoría:
− El ensayo europeo de la EORTC 22863, publicado por Bolla y cols. en 1997 y actualizado en 2002 donde se confirma
que la combinación de radioterapia y supresión androgénica adyuvante con goserelina durante 3 años, se asocia
no solo a un beneficio significativo en control bioquímico,
loco-regional y en supervivencia libre de metástasis sino
lo que es más importante, a un beneficio mantenido en la
supervivencia global y causa específica (14).
− El ensayo americano de la RTOG 85-31, que analiza pacientes tratados con RT y gosererlina adyuvante indefinida
frente a radioterapia exclusiva con goserelina de rescate,
demuestra que el tratamiento combinado tiene una supervivencia global absoluta significativamente más alta que
para el tratamiento con radioterapia exclusiva (49 vs 39%,
p = 0,002) (15).
− En el ensayo RTOG 92-02 se reclutaron 1.554 pacientes
con cáncer de próstata localmente avanzado (T2c-4) y niveles de PSA < 150 ng/ml, todos ellos recibieron 4 meses
de goserelina y flutamida (2 meses antes y 2 meses durante
RT). Radioterapia 65-70 Gy sobre próstata y 44-50 Gy sobre ganglios pélvicos. Posteriormente los pacientes fueron
aleatorizados o no para recibir tratamiento adyuvante con
goserelina. Los pacientes con tumores Gleason 8-10 que
recibieron tratamiento adyuvante obtuvieron una mejoría
significativa en la supervivencia global (81 vs 70,7%), p =
0,044) (16).
En el seguimiento de nuestro paciente durante 5 años, se
objetivan cifras indetectables de PSA durante los dos prime-
ros años, presentando un ligero ascenso en las determinaciones posteriores, pero sin duplicar la cifra de PSA en 1 año y
manteniéndose libre de enfermedad, sin criterios de recidiva
bioquímica, hasta el momento actual, a pesar de partir de un
PSA > 1.000 ng/ml. El discreto ascenso de PSA se inicia tras
la retirada de la hormonoterapia.
La necesidad o no de irradiación pélvica profiláctica sigue
siendo un tema muy discutido en la actualidad. Ya desde la
publicación en 1977 de Bagshaw y cols. (17) que comparaban
irradiación electiva de los linfáticos frente a irradiación próstata exclusiva, muchos han sido los estudios que se han sucedido,
sin que en la actualidad haya una actitud aceptada por la generalidad de oncólogos radioterápicos.
Habría que considerar si existe algún subgrupo de pacientes con cáncer de próstata que se beneficiasen de la irradiación
ganglionar pélvica.
Nuestro paciente presenta una probabilidad de afectación
linfática superior al 15% según la fórmula de Roach (18), pero
hay que tener en cuenta que este nomograma está basado en resultados quirúrgicos de linfadenectomías limitadas, donde existe riesgo de infra-estadificación. A la hora de aplicar fórmulas
hay que tener en cuenta la presencia de otros factores pronósticos para considerar el riesgo de afectación linfática (19).
En estudios realizados en la era pre-PSA, como es RTOG
7706 (20) donde se comparaba de forma aleatorizada la irradiación de los linfáticos frente a la próstata de forma exclusiva,
en 445 pacientes con cáncer de próstata localizado (T1 y T2),
no se encontraron diferencias significativas en supervivencia
global, recidiva local o regional, metástasis a distancia ni en
supervivencia libre de enfermedad.
El ensayo aleatorizado RTOG 94-13 (21) estudia a 1.323 pacientes con riesgo > 15% de afectación ganglionar comparando
radioterápica prostática y pélvica frente a radioterapia prostática exclusiva. Aunque existe una mejora en el control bioquímico a favor de RT pélvica (p = 0,07), no existen diferencias
significativas en control local, ganglionar, metástasis a distancia ni en supervivencia. Con una mediana de seguimiento de 5
años, solo el 2,2% de los pacientes sin RT pélvica y 1,1% con
RT pélvica presentó recaída ganglionar (p = 0,1), 8,8% sin RT
pélvica vs 6,6% con RT pélvica (p = 0,5) tuvo metástasis a
distancia. El beneficio de la irradiación pélvica en este ensayo
puede estar enmascarado por el uso de hormonoterapia en los
cuatro brazos del estudio.
En 2007 Pommier y cols. (22) publican los resultados del
estudio aleatorizado GETUG-01, que incluye 444 pacientes
en los que se compara la irradiación del volumen prostático
con una dosis de 66-70 Gy a la próstata, con o sin una dosis
de 46 Gy a la pelvis (hasta S1-S2). Este estudio no muestra
❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
diferencias entre ambos brazos en cuanto a supervivencia, pero
presenta importantes puntos débiles (51,3% riesgo de afectación
linfática < 15% según la fórmula de Roach, dosis utilizadas bajas
y límite craneal del volumen de tratamiento (S1-S2) que puede
considerarse escaso).
El aumento de riesgo de afectación ganglionar pélvica en estos
pacientes ha conducido a pensar que la irradiación pélvica podría
ser de utilidad, sin embargo este tipo de tratamiento aumenta el
riesgo de toxicidad aguda y crónica y por lo tanto, su uso debería
considerarse si el beneficio clínico fuera evidente, cosa que no
ocurre en los estudios disponibles.
También hay que tener en cuenta que el análisis detenido de
los estudios aleatorizados de radioterapia, en cáncer de próstata
alto riesgo, objetiva una gran heterogeneidad de los pacientes
incluidos en los estudios, de los diferentes volúmenes de tratamiento y de las dosis administradas, así como una gran variabilidad en los esquemas de tratamiento hormonal empleados (fundamentalmente ciclo corto o largo). De hecho, no hay ningún
estudio aleatorizado que incluya exclusivamente a pacientes con
criterios de alto riesgo.
Sí que hay dos hechos evidentes, en primer lugar que los resultados están relacionados directamente con las dosis administradas y en segundo lugar que la adición de hormonoterapia ha
demostrado una mejoría significativa de los resultados en estos
pacientes.
Considerando el previsible mayor riesgo de toxicidad que el
paciente podría presentar y la no estandarización de la irradiación pélvica profiláctica, se decidió finalmente tratamiento con
radioterapia exclusiva sobre próstata y vesículas seminales, con
los márgenes indicados. La irradiación de este volumen con una
técnica 3D cuidadosa permite la administración de una dosis
suficientemente elevada con unos niveles de toxicidad relativamente bajos. Estos parámetros mejoran aun más con técnicas
modernas de IMRT-IGRT.
Durante el seguimiento de 5 años el paciente no ha presentado
recaída bioquímica, ganglionar ni a distancia, a pesar que según
la fórmula de Roach el riesgo de recaída era mayor al 15%.
CONCLUSIONES
1.
2.
La cifra de PSA por sí sola, no debería ser un factor limitante para la realización de un tratamiento radical cuando
el estudio de extensión es negativo.
La irradiación pélvica profiláctica continúa siendo un
tema controvertido y no hay ensayos que demuestren que
su realización mejore la supervivencia y el control de la
enfermedad, más allá del control bioquímico, por lo tanto, se necesitan estudios aleatorizados fase III para poder
demostrar o no el beneficio real de la irradiación pélvica
profiláctica.
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❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
Tratamiento y evolución de un paciente con una recidiva
oligometastásica de un adenocarcinoma de próstata tratado con
prostatectomía y radioterapia.
M. Caro Gallarín
Servicio de Oncología Radioterápica. ICO Badalona. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona (Barcelona)
INTRODUCCIÓN
Se trata de un paciente varón de 65 años, alérgico a la penicilina, exfumador desde los 50 años, que fue remitido a nuestro
Servicio desde el Servicio de Urología, para valoración de tratamiento con radioterapia externa en el contexto de una recidiva de una neoplasia de próstata.
Como antecedentes patológicos el paciente presentaba hipertensión arterial, hipercolesterolemia y diabetes mellitus tipo
II, bien controladas bajo tratamiento farmacológico.
Su historia oncológica se inició en enero de 2001 cuando a
raíz de un PSA de 10 ng/ml, se realizaron biopsias prostáticas
ecodirigidas que informaron de la presencia de un adenocarcinoma de próstata Gleason 6 (3+3) sobre el lóbulo derecho.
El día 4/7/01 ser procedió a prostatectomía radical con resultado anatomopatológico de adenocarcinoma de próstata grado
combinado de Gleason 8 (3+5) que afectaba al lóbulo derecho.
Presencia de permeación perineural. Afectación del margen
de resección anterior e inferior. Vesículas seminales negativas.
El primer PSA después de la prostatectomía fue de agosto de
2001: 0,01 ng/ml.
El paciente seguía controles clínicos y analíticos en el Servicio de Urología. El PSA se mantuvo indetectable hasta junio
de 2002. Posteriormente se observó un aumento progresivo de
las cifras de PSA (junio de 2002: 0,16 ng/ml; enero de 2003:
0,29 ng/ml; julio de 2003: 0,61 ng/ml; enero de 2004: 1,1 ng/
ml; enero de 2005: 2,5 ng/ml; julio de 2005: 3,6 ng/ml) hasta
noviembre de 2005, cuando ascendió a 4,5 ng/ml. Remitido entonces a nuestro Servicio, se solicitó estudio de extensión que
consistió en Rx de tórax que no mostraba nódulos pulmonares,
gammagrafía ósea en la que se describían cambios artrodegenerativos a nivel sacroilíaco izquierdo sin imágenes sugestivas de
metástasis, y RM pélvica (Fig. 1) que informó de la presencia
de un pequeño componente de partes blandas en la unión vési-
co-uretral, compatible
con restos de glándula
prostática con zona
nodular que captaba
contraste y podía corresponder a recidiva
tumoral local.
Con la orientación
de recidiva bioquímica
y radiológica local de
un adenocarcinoma
de próstata pT2 R1
Figura 1. RM Pélvica.
tratado con prostatectomía, se indicó
RDT externa de rescate sobre lecho quirúrgico para administrar
una dosis de 70 Gy en 35 fracciones, a través de 6 campos isocéntricos conformados con
multiláminas, utilizando fotones de 18 MV procedentes de un acelerador lineal,
que se realizó con excelente
Correpondencia
tolerancia clínica entre los
Mónica Caro Gallarín
días 23/1/06 y 15/3/06.
Servicio de Oncología Radioterápica. ICO
El primer control analíBadalona. Hospital Universtari Germans Trias i Pujol.
tico del día 8/5/06 mostró
Carretera del Canyet, s/n
un PSA de 1,69 ng/ml, sin
08916 Badalona (Barcelona)
[email protected]
embargo el PSA del día
29/1/07 había aumentado
hasta 5 ng/ml estando el
paciente asintomáico. Por ese motivo se solicitó nuevamente
estudio de extensión de restadiaje que consistió en TC abdominal, Rx tórax y GGO. En esta ocasión la GGO (Fig. 2) informaba de imágenes hipercaptantes a nivel de la articulación
sacroilíaca izquierda y la cresta ilíaca hololateral, sugestiva de
❙ Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
Figura 1. GGO Febrero 2007 / Figura 2. GGO Junio 2007.
M1 ósea, así como 3 focos de hiperfijación costal de probable
etiología traumática. La Rx de tórax y la TC abdominal no
mostraron alteraciones destacables.
Valorado como una progresión ósea en forma de M1 sacroilíaca izquierda, se indicó tratamiento con bloqueo androgénico
completo (bicalutamida 50 mg/d y leuprorelina trimestral) así
como ácido zoledrónico 4 mg ev de forma mensual, administrado durante 8 meses.
La primera evaluación de la respuesta al tratamiento se realizó en el mes de junio de 2007, siendo el PSA de 0.04 ng/mL
y observándose en la GGO (Fig. 3) de control una importantísima disminución de la actividad hipermetabólica de la articulación sacroilíaca izquierda, con desaparición de la lesión de
la cresta ilíaca ipsilateral, así como estabilidad de los focos de
captación costales atribuidos a lesiones postraumáticas.
Posteriormente el paciente ha seguido recibiendo tratamiento con bloqueo androgénico completo, que continúa en el momento actual. En los controles clínicos y analíticos semestrales
el PSA se mantiene en cifras de 0,01 ng/ml. Asimismo se han
solicitado GGO de control que siguen informando de respuesta
completa gammagráfica mantenida.
Del caso clínico descrito cabe destacar algunos aspectos que han
sido objeto de debate, discusión científica y estudios clínicos.
El aumento del grado de Gleason en la pieza de prostatecto-
mía, comparado con el resultado en la biopsia, es un factor que
puede llegar a observarse hasta en la mitad de los casos.
Los factores de riesgo que han sido asociados clásicamente
a la recaída bioquímica tras prostatectomía han sido: el nivel
de PSA preoperatorio, los márgenes quirúrgicos afectados, la
extensión extracapsular, la invasión de las vesículas seminales
y la afectación ganglionar ( ). Sin embargo, el tiempo hasta la
progresión del PSA, la puntuación de Gleason y el tiempo de
doblaje del PSA han sido valorados como factores predictivos
en términos de progresión a distancia y supervivencia después
de una prostatectomía ( ).
El papel de la RDT adyuvante en el cáncer de próstata se
estudió en el trabajo de Bolla y cols. ( ), observando una mejora
significativa de la tasa de recidivas locales y de la supervivencia
libre de progresión, administrando 60 Gy en el lecho quirúrgico
de pacientes con pT2-3 tratados con prostatectomía, en los que
el estudio anatomopatológico mostrase infiltración capsular y/o
márgenes positivos y/o afectación de las vesículas seminales. El
mismo estudio no mostró diferencias en la supervivencia global
entre los dos grupos de tratamiento con un seguimiento medio
de 5 años. Dos estudios posteriores tampoco consiguieron demostrar beneficio en la supervivencia global y libre de metástasis ( ), tampoco en aquellos pacientes con PSA indetectable
postprostatectomía ( ) con igual seguimiento.
La RDT de rescate tras recidiva de un adenocarcinoma de
próstata tratado con prostatectomía puede ser considerada en
tres escenarios clínicamente diferentes: la recidiva bioquímica
tras un periodo de PSA postquirúrgico indetectable, el aumento progresivo de PSA después de persistencia de PSA elevado
y la recidiva clínica local confirmada con pruebas de imagen
y/o biopsia. Identificar aquellos pacientes en los que el aumento de PSA pueda significar una recidiva local o bien aquellos
en los que este aumento pueda ser sinónimo de enfermedad
diseminada, es importante tanto para valorar la respuesta al
tratamiento radioterápico, como para evaluar la necesidad de
asociar la RDT a otros tratamientos, como la hormonoterapia.
A pesar de no existir estudios aleatorizados que comparen la
RDT adyuvante sobre la RDT de rescate, hay artículos publicados en los que los resultados de control de PSA con RDT de
rescate son significativamente peores que aquellos tratados con
RDT adyuvante ( ), y también se han publicado trabajos en los
que la tasa de control de PSA con RDT de rescate alcanza el
77% de los casos en pacientes con PSA preRDT< 0,6 ng/ml (
) y márgenes quirúrgicos positivos administrando dosis de RDT
> 64 Gy; indicando que PSA más altos podrían ser indicativos
de enfermedad metastásica subclínica (requiriendo entonces la
asociación o el tratamiento conjunto con deprivación androgénica), y entendiendo que los mejores resultados, si los márgenes
son positivos, se deben a que es más probable que el aumento
❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
de PSA se deba exclusivamente a enfermedad en el lecho de la
prostatectomía.
El papel del bloqueo hormonal y su beneficio en combinación
con la RDT tras prostatectomía radical no está bien definido,
aunque cabe pensar que la hormonoterapia mejore el control
de la enfermedad subclínica en pacientes de alto riesgo, con un
beneficio en la supervivencia, al igual que sucede en el tratamiento primario de los tumores de alto riesgo no quirúrgicos. El
estudio de la RTOG 85-31 obtuvo mejor supervivencia libre de
progresión en aquellos pacientes a los que se asociaba bloqueo
hormonal a la RDT adyuvante tras prostatectomía, siendo otro
factor independiente la ausencia de afectación ganglionar, pero
no se observaron diferencias en el control local, las metástasis
ni la supervivencia global ( ). King publicó un estudio prospectivo no aleatorizado donde se observó un beneficio en la supervivencia al añadir tratamiento hormonal en pacientes con
adenocarcinoma de próstata Gleason ≥ 8 ( ). En cualquier caso,
es necesario esperar los resultados de los diferentes estudios
aleatorizados en marcha para aclarar el efecto de la deprivación
androgénica asociada a RDT en el tratamiento adyuvante o de
rescate de los tumores de próstata.
El tiempo desde el fracaso bioquímico a la diseminación es
muy difícil de predecir, y en este sentido existen estudios que
han analizado la historia natural de la progresión de la enfermedad, estableciendo que, desde la primera elevación del PSA
hasta la aparición de las metástasis, puede haber transcurrido
una media de 8 años (2). La indicación de tratamiento de la
enfermedad metastásica en el cáncer de próstata debe tener
como objetivo detener la progresión e intentar alargar la supervivencia, sin olvidar conseguir un nivel adecuado de calidad de
vida, por lo que el tratamiento a iniciar debe tener en cuenta
tanto los factores intrínsecos del tumor, como condicionantes
del estado general del paciente.
La administración de ácido zoledrónico en pacientes con
metástasis óseas de cáncer de próstata demostró beneficios en
un estudio aleatorizado contra placebo, en el que se observó
una disminución de la incidencia de eventos óseos y una mejora del dolor estadísticamente significativa ( ).
Generalmente la primera fase de la enfermedad diseminada
se caracteriza por ser hormosensible y responder a la deprivación androgénica, por lo que la primera línea de tratamiento
en estos casos se basa en la orquiectomía o en la castración química basada en los análogos de la LH-RH. La asociación a los
antiandrógenos durante las primeras semanas de tratamiento
con la intención de minimizar el efecto flare ( ) es algo extendido, pero existe controversia en cuanto a la duración de la
asociación de los mismos. El momento de iniciar el tratamiento
es también discutido, aunque parece que el inicio precoz del
tratamiento hormonal puede reducir el riesgo de muerte por
cáncer de próstata, y se recomienda el inicio inmediato si el
paciente presenta síntomas secundarios a las metástasis.
Otro punto de debate es la duración del tratamiento hormonal. Mientras que hace unos años el uso de deprivación androgénica intermitente solo podía entenderse en el contexto de un
ensayo clínico, estudios recientes realizados solo con pacientes
metastásicos publican que no existen diferencias estadísticamente significativas en supervivencia global ni supervivencia
libre de progresión entre las dos opciones, sugiriendo que el
bloqueo hormonal intermitente podría ser una opción tan
segura como la castración continua ( ). Estos resultados son
concordantes con los que han sido publicados en situación de
fracaso bioquímico tras radioterapia ( ).
Las segundas líneas de tratamiento, el papel de la quimioterapia y la aparición de nuevas moléculas en este escenario, abren
otro camino apasionante en el amplio campo de tratamiento
del cáncer de próstata, que no comento en este trabajo por no
tratarse de la situación clínica de nuestro paciente.
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10 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
Relevancia clínica de la 18F-Colina PET/TC en pacientes con cáncer
de próstata en situación de recidiva bioquímica
L. A. Pérez Romasanta, P. V. Ríos Asús, M. Lorente Sánchez
Servicio de Oncología Radioterápica. Hospital General Universitario de Ciudad Real
RESUMEN
A
los pacientes diagnosticados de cáncer de próstata con enfermedad localizada portadores de
doble prótesis de cadera, que son desestimados
para tratamiento quirúrgico, en muchos casos solo se les
ofrece tratamiento hormonal.
Estos pacientes podrían recibir tratamiento con radioterapia externa conformada 3D, manteniendo la dosis terapéutica y respetando las dosis de restricción a órganos de
riesgo, si solucionamos los problemas que nos plantean
las prótesis: definición de volúmenes de tratamiento y
órganos de riesgo teniendo en cuenta los artefactos que
se van a producir en el CT, alteraciones dosimétricas que
nos producen las prótesis y la necesidad de cambios en
la técnica de tratamiento para evitar las prótesis en la
medida de lo posible.
Palabras clave: Cáncer. Próstata. Prótesis de cadera.
Radioterapia.
INTRODUCCIÓN
Cada vez llegan a nuestros servicios más casos de pacientes con cáncer de próstata localizado portadores de
doble prótesis de cadera, que han sido desestimados para
cirugía por parte de sus servicios de urología de referencia y que por otra parte presentan una esperanza de vida
superior a 5 años.
Si bien pensamos que la radioterapia externa conformada 3D (RTC-3D) no es la mejor opción para estos
pacientes, en ocasiones puede ser una alternativa a la
ABSTRACT
P
atients having bilateral hip prostheses who are
diagnosed with clinically localized prostate cancer
but with no possibility of radical prostatectomy
sometimes receive only hormone therapy as their treatment.
However, these patients could also receive 3D-conformal radiotherapy, allowing administration of therapeutic
doses while maintaining the dose to certain organs at
risk below their tolerance dose. Doing so would solve the
problems arising from the presence of these devices. The
problems posed by hip prostheses include CT artifacts
that severely limit our ability to differentiate the tumor
and organs at risk volumes, the dose perturbations they
cause, and changes required to avoid the prosthesis to
the greatest degree possible.
Key words: Cancer. Prostate. Hip prosthesis.
Radiotherapy.
Correpondencia
hormonoterapia como
Jesús Olivera Vegas
tratamiento exclusivo.
Servicio
de
Oncología
Radioterapia.
Fundación
Para poder hacer un
Jiménez
Díaz-Capio
tratamiento de calidad
Avda. Reyes Católicos 2
con RTC-3D en estos
28040 Madrid
casos, se nos presentan
e-mail: [email protected]
una serie de dificultades
que debemos resolver:
− Definición de volúmenes de tratamiento y órganos de riesgo: en el caso de los
pacientes con doble prótesis de cadera, los artefactos
❙ 11
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
que se van a producir en las imágenes de CT, hacen
muy difícil la delimitación de los CTV (próstata y
vesículas) y los órganos de riesgo (recto y vejiga) con
precisión. Sin embargo los modernos algoritmos de
fusión de imagen CT-MRI pueden permitirnos la correcta delimitación de estos volúmenes.
− Dosimetría: tenemos que considerar qué problemas
dosimétricos nos van a presentar las prótesis y cómo
solventarlos.
− Técnica de tratamiento: modificaciones respecto a la
técnica de tratamiento habitual que deberemos utilizar para alcanzar dosis terapéuticas, evitando las
prótesis en la medida de lo posible y respetando las
dosis de restricción a órganos de riesgo
CASO CLINICO
Paciente de 70 años de edad, con antecedentes de
cardiopatía isquémica, osteoartrosis y doble prótesis de
cadera.
Remitido a urología por PSA de 7,5 ng/ml sin sintomatología acompañante, próstata no sospechosa al tacto
rectal y ecografía sin nódulos. Se realizó biopsia transrectal con resultado de adenocarcinoma de próstata, Gleason 7 (3+4) con afectación de un cilindro de cinco del
lado izquierdo y dos cilindros de cinco del lado derecho.
El Servicio de Urología desestimó el tratamiento quirúrgico y lo remitió a nuestro Servicio para valoración de
radioterapia vs tratamiento hormonal.
El paciente clínicamente presentaba buen estado general (IK de 80%), prácticamente sin sintomatología
urologiaza (IPSS de 6) y al tacto rectal se confirmó una
próstata no sospechosa. El estudio de extensión (Rx tórax, TC abdominopélvico y gammagrafía ósea) fue negativo. En resumen se trataba de un adenocarcinoma de
próstata de riesgo intermedio, enfermedad localizada, en
un paciente con buena situación clínica y doble prótesis
de cadera.
Se decidió realizar (de acuerdo con el paciente) tratamiento radioterápico según protocolo de nuestro servicio en cuanto a dosis terapéuticas y dosis de restricción
a órganos de riesgo, modificándolo por su doble prótesis
de cadera.
Para el diseño de volúmenes se utilizó algoritmo de fusión CT-MRI
Se administró una dosis de 76 Gy en próstata y de 56
Gy en vesículas seminales, en 38 sesiones (2 Gy por fracción).
Se definen los siguientes volúmenes de tratamiento:
− GTV1 = CTV1 = Próstata + vesículas seminales.
−P
TV1 = CTV1 + 1 cm en todas las direcciones salvo
en posterior que será de 0,7 cm.
− GTV2 = CTV2 = Próstata.
−P
TV2 = CTV2 + 1 cm en todas las direcciones salvo
en posterior que será de 0,7 cm.
Dosis de restricción a recto y vejiga: V50 recto < 60%,
V60 recto < 42%, V70 recto < 25%, V60 vejiga < 50%
y V70 vejiga < 35%.
Para poder alcanzar las dosis establecidas manteniendo
las dosis de restricción se modifico la técnica de tratamiento habitual, utilizando en ambas fases una técnica
de 4 campos conformados con multiláminas y con angulaciones de gantry que evitan las prótesis. Dichos campos
oblicuos tienen el mismo peso, no se empleó cuña y los
ángulos de gantry son 35º, 327º, 127º y 227º. El ángulo
del colimador y el pie de mesa en los 4 campos es 0.
DISCUSIÓN
Definición de volúmenes de tratamiento y órganos de
riesgo
En el caso de los pacientes con doble prótesis de cadera, los artefactos que se van a producir en las imágenes
de CT, hacen muy difícil la delimitación de los CTV
(próstata y vesículas) así como de los órganos de riesgo (recto y vejiga) con precisión. Sin embargo, los modernos algoritmos de fusión de imagen CT-MRI pueden
permitirnos la correcta delimitación de estos volúmenes,
ya que las imágenes de MRI no se ven afectadas por esos
artefactos o como mínimo en mucho menor grado (Fig.
1), dependiendo del tipo de prótesis utilizada, como se
pone de manifiesto en los artículos de Rosewall y cols.
(1) y Charnley y cols. (2).
La utilización de la MRI para la delimitación de volúmenes blanco en los tratamientos de radioterapia está
ampliamente documentada en la literatura para prácticamente todas las localizaciones tumorales, como se puede
observar en el artículo de Brunt (3). Siguiendo las recomendaciones del autor, en nuestro servicio se utilizan
sistemas de fijación compatibles con la MRI.
Dosimetría
Tenemos que considerar qué problemas dosimétricos
nos van a presentar las prótesis y cómo solventarlos. El
informe del AAPM Radiation Therapy Committee Task
Group 63 efectúa un estudio detallado de las perturbaciones en la dosis que surgen debido a la presencia de
materiales de alto número atómico (prótesis) (4). Erlanson y cols. (5) y Furuya y cols. (6) también estudian estos
efectos comparando perfiles de dosis medidos y calculados. Hazuka y cols. (7), Sibata y cols. (8), Biggs y cols.
12 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
Figura 2. Perfiles de dosis de un haz directo de radiación 40x40
cm2 de 18 MVal atravesar las prótesis habiendo forzado la densidad
electrónica relativa de las estructuras cercanas y sin forzarla
Figura 1. Resultado de la fusión CT-MRI.
(9) y Hudson y cols. (10) cuantifican la atenuación del
haz de radiación para distintas energías, que puede llegar
hasta un 50% en el caso de un haz directo de fotones de
6 MV o 18 MV justo debajo de la prótesis. El trabajo
de Gschwind y cols. (11) analiza mediante el método de
Monte Carlo las modificaciones en la dosis ligadas a la
presencia de implantes metálicos, concluyendo que se
llegan a producir atenuaciones con valores que van desde un 15 hasta un 45%, dependiendo de la geometría y
composición de la prótesis.
La distorsión producida por los artefactos de streaking
en los cálculos de dosis se aprecia fácilmente en la fig. 2,
que muestra un perfil de dosis de un campo directo de
40 X 40 cm2, calculado en un plano por debajo de las
prótesis. En la curva de línea continua, la densidad electrónica de los tejidos blandos del estudio se ha forzado
manualmente a 1. En la curva de línea discontinua, las
densidades electrónicas son las asignadas por el sistema
de planificación a las imágenes CT artefactadas, pudiendo observarse el efecto de las zonas de dark bands and
streaks en el perfil de dosis.
Para solucionar este problema en nuestro protocolo
se estableció que se contornearan en todos los cortes de
CT, además de los órganos de riesgos (vejiga, recto, bulbo
peneano y cabezas femorales), las prótesis, los huesos y
tejido blando. Manualmente se asignó la densidad electrónica relativa de las prótesis a 2,3 (máxima densidad
empleada por el planificador en sus cálculos), el hueso a
1,3 y el tejido blando a 1.
La tabla I muestra las diferencias existentes en los coeficientes de restricción de dosis de nuestro protocolo al
realizar el cálculo de dosis forzando y sin forzar la densiForzado
Sin forzar
Diferencia
(%)
V50recto
(%)
56,9
58,6
1,7
V60recto
(%)
37,7
40,7
3
V70recto
(%)
16,4
19,4
3
V60recto
(%)
25,9
26,9
1
V70recto
(%)
15,4
18,4
3
Tabla I. Comparación de los coeficientes de restricción de dosis de recto y
vejiga obtenidos cuando la dosimetría se hace forzando y sin forzar.
❙ 13
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
dad electrónica relativa de los distintos tejidos. Se puede
apreciar, que si no corregimos las densidades electrónicas, se puede producir un error en la estimación de la
dosis de hasta un 3%.
Técnica de tratamiento
Todas las estimaciones experimentales coinciden en
que se produce un error no despreciable en el cálculo
de dosis con la utilización de campos de irradiación que
atraviesen las prótesis (4, 5, 6, 7, 8, 12, 13, 14). Existe
una gran variabilidad en la bibliografía en la cuantificación de este error.
Se modificó la técnica de tratamiento empleada habitualmente, que consiste en 5 campos de fotones de 18
MV conformados con multiláminas, con gantry a 40º,
320º, 180º, 90º y 270º para las dos fases.
Se diseñó un nuevo tipo de tratamiento para pacientes con cáncer de próstata localizado y doble prótesis
de cadera, que consistió en la aplicación de 4 haces de
tratamiento mediante fotones de 18 MV del acelerador
lineal de Elekta SL 20 Precise, conformados con multiláminas y con angulaciones de gantry que evitan las
prótesis. Dichos campos oblicuos tienen el mismo peso,
no se emplea cuña y los ángulos de gantry son 35º, 327º,
127º y 227º. Los valores de estos ángulos pueden variar
en función de la posición de las prótesis. El ángulo del
colimador y el pie de mesa en los 4 campos es 0.
Esta configuración podría provocar, en algunos casos,
un aumento en las dosis de los órganos críticos (vejiga y
recto), lo que comprometería el tratamiento del paciente
ya que resultaría imposible cumplir las restricciones de
dosis en órganos críticos.
En estos casos se puede utilizar la técnica rotacional
que ofrece el sistema de planificación XIO en el tratamiento de la segunda fase (próstata). Para esta última se
estableció el isocentro en el centro del PTV2. Se diseñaron dos arcos de longitud 90º: uno con ángulo de gantry
de inicio de 40º y otro con 230º, que excluían recto y
vejiga lo máximo posible. Ambos tienen el mismo peso
y se conformaron dando un margen de 0,8 cm al PTV2.
Esta técnica aunque producía un error en la dosis (debido a que al tratarse de un tratamiento en arcoterapia los
arcos atravesaban las prótesis), este error siempre sería
menor al que se produciría en un campo directo y además
mejoraba significativamente las dosis en recto y vejiga.
En la tabla II se puede observar cómo esta técnica mejora significativamente las dosis que llegan a órganos críticos
hasta en un máximo de un 4,5% en el caso del recto
Fase 2 con
técnica A
Fase 2 con
técnica B
Diferencia
(%)
V50recto
(%)
57,6
55,0
2,6
V60recto
(%)
39,9
35,4
34,5
V70recto
(%)
20,7
18,3
2,5
V60recto
(%)
27,0
25,9
1,1
V70recto
(%)
19,5
18,2
1,3
Tabla II. Comparación de los coeficientes de restricción de dosis de recto
y vegija obtenidos cuando la fase 2 se hace con 4 campos oblicuos (técnica
A) o con técnica rotacional (Técnica B).
CONCLUSIONES
1.
2.
En pacientes con cáncer de próstata localizado y esperanza de vida mayor a 5 años, con doble prótesis
de cadera, en los que se desestima el tratamiento
quirúrgico, aunque la RTC-3D no es la mejor opción terapéutica, puede ser una buena alternativa al
tratamiento hormonal único.
En estos pacientes es especialmente importante la
utilización de estudios de MRI para la delimitación
de los volúmenes (algoritmos de fusión CT-MRI).
Para evitar errores dosimétricos difíciles de cuantificar, se deben contornear todos los tejidos presentes
en la zona artefactada del CT y forzar manualmente
la densidad electrónica relativa de estos, así como
utilizar en la medida de lo posible campos de irradiación que no atraviesen las prótesis (4 campos oblicuos ± técnica rotacional en la 2ª fase)
14 ❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
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❙ 15
Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
❙ Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
Notas de prensa
La AEU elabora el primer informe estandarizado para la detección y
seguimiento del cáncer de próstata en atención primaria
En colaboración con las Sociedades de Oncología Radioterápica (SEOR) y la de Oncología Médica (SEOM),
se ha presentado durante el último Congreso Nacional de Urología celebrado recientemente en Vigo
• Se trata de un paciente que, por las características de la enfermedad, de evolución lenta (se convive mucho
tiempo con el tumor), y por su perfil (mayor de 70 años), acude con mucha frecuencia a la consulta del médico
de familia
• El objetivo es lograr homogeneizar toda la información para mejorar el control de estos pacientes en el primer
ámbito asistencial
• Contará con una aplicación, que estará disponible en las webs de las tres sociedades, para poder descargarse el
informe y utilizarlo en la práctica clínica
• Un documento que, además de aportar datos complementarios al Informe de Alta, es válido como documento
único en pacientes que no han sido ingresados pero que sí han recibido tratamiento
Madrid, 3 de julio de 2012.-La Asociación Española de Urología (AEU), en colaboración con las Sociedades de Oncología Radioterápica (SEOR) y la de Oncología Médica (SEOM), ha elaborado un informe estandarizado para la detección y seguimiento del
paciente con cáncer de próstata en el ámbito de la Atención Primaria (AP). El objetivo es contar con una información homogeneizada
para mejorar la atención a estos pacientes. Se trata de un enfermo que, por el curso que tiene la enfermedad, ya que en general se
convive muchos años con el tumor, y por su perfil (mayor de 70 años), acude con mucha frecuencia a la consulta del médico de familia,
bien sea a causa de otros problemas de salud, o por el seguimiento de los medicamentos que toma, incluyendo los específicos para el
cáncer de próstata. El proyecto cuenta con el patrocinio de los Laboratorios Abbott.
Para el presidente de la AEU, el doctor Humberto Villavicencio, “esta iniciativa es un ejemplo más de la colaboración entre las
distintas sociedades implicadas en una patología. Incluso se ha solicitado el feed-back a representantes de las sociedades de primaria,
y ha sido muy positivo. A través de este documento buscamos también implicar más al enfermo, facilitándole toda la información
posible sobre su patología y las opciones terapéuticas. El objetivo es que entre el médico y el paciente se decida cuál es la terapia más
adecuada a su caso”.
El cáncer de próstata es una enfermedad muy frecuente en el varón, siendo la segunda causa de muerte por cáncer, tras el de
pulmón. Según el primer Registro Nacional de Cáncer de Próstata, en nuestro país se detectan cada año alrededor de 22.000 nuevos
casos. Actualmente, gracias a los métodos de diagnóstico se ha conseguido que más de la mitad de los nuevos casos sean detectados
en fase precoz, lo que ha contribuido a disminuir la mortalidad asociada a este tumor de forma significativa.
Una guía para el médico de AP
El conocimiento sobre esta patología y sus técnicas de diagnóstico y tratamientos es muy limitado en AP, remitiéndose con frecuencia estos pacientes al urólogo o al oncólogo. En este contexto y, tratándose de una enfermedad con una elevada prevalencia, la AEU
consideraba imprescindible elaborar un informe de consulta externa o de intervención dirigido al primer nivel asistencial. En el mismo
se incluyen una serie de apartados informativos que orientan a este profesional sobre cómo manejar diferentes situaciones que se dan
en estos pacientes: problemas funcionales derivados de los tratamientos, signos de alerta de la enfermedad, etc.
❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
Notas de prensa
Por su parte, el doctor Bernardino Miñana, coordinador del Grupo de Uro Oncología de la AEU y del proyecto, señala que “la
información que contiene el documento no debe ser, en ningún caso, extensa y compleja sino concisa y específica para servir de guía
al médico de AP sobre lo que puede esperar de este tipo de pacientes que han recibido uno u otro tratamiento. Precisamente, porque
el tratamiento condiciona en gran medida la situación funcional del paciente, se ha decidido elaborar ocho tipos de informes relacionados de acuerdo a cada una de las intervenciones terapéuticas”.
Informar al paciente
Para la AEU otro de los objetivos primordiales es que el paciente esté adecuadamente informado. “Con esta idea”, explica el doctor
José Manuel Cózar, vocal de Actividades Científicas de la AEU y coordinador del proyecto, “se entregará este informe al paciente en
cada visita de seguimiento. Lo ideal es que se pueda aplicar en todas las Comunidades Autónomas, para que de esta forma se unifique
y se protocolice toda la información. Los apartados cuentan con datos muy completos y precisos para facilitar la labor del médico de
familia”.
Por otra parte, la AEU insiste en que la intención del proyecto es llegar a todos los profesionales, por lo que está previsto que dentro
de un año se organice un encuentro con todos los especialistas implicados para valorar su grado de satisfacción con esta iniciativa, así
como tener en cuenta las sugerencias de mejora. “En el momento actual de crisis económica y escasez de recursos resulta imprescindible medir absolutamente todo, si algo es o no coste efectivo, y si se está haciendo bien o mal”, concluye el presidente de la AEU.
Diferentes tipos de informe
Teniendo en cuenta la situación funcional del paciente (alteraciones de la función sexual y de la orina, problemas digestivos, etc),
que está condicionada por el tratamiento, se han elaborado ocho tipos de informes distintos:
• Vigilancia expectante
• Vigilancia activa
• Prostatectomía radical
• Otras técnicas ablativas
• Radioterapia externa
• Braquiterapia
• Hormonoterapia
• Quimioterapia
Los apartados comunes a incluir serán:
• Filiación completa del paciente
• Diagnóstico
• Explicación del procedimiento
• Situación oncológica en ese momento
• Situación funcional del paciente
• Plan del seguimiento del paciente por parte de Urología
• Signos de alerta
• Tratamiento actual que lleva el paciente
* Para más información: Gabinete de Prensa AEU: 91.787.03.00
❙ Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
Notas de prensa
Entre un 30 y un 40% de los diagnósticos de cáncer
de próstata son innecesarios
• El cribado selectivo ha conseguido disminuir la mortalidad por este tumor, aunque muchos pacientes están
siendo sobre tratados
• Para evitar tratamientos innecesarios, los expertos defienden una vigilancia activa en pacientes con bajo riesgo
de fallecer a causa del tumor
• Según datos del Registro Nacional de Cáncer, en España se diagnostican más de 20.000 casos al año
• En Murcia la incidencia de este tumor es de 121 casos por 100.000 habitantes
• El tacto rectal y la determinación del antígeno prostático en sangre (PSA), a través de un sencillo análisis de
sangre, son las dos pruebas necesarias para diagnosticar este tumor
Murcia, 23 de abril 2012.- “Entre un 30 y un 40% de los diagnósticos de cáncer de próstata son innecesarios”. Así lo ha manifestado el doctor Bernardino Miñana, coordinador del Grupo de Uro Oncología de la Asociación Española de Urología (AEU) en
el marco del I Foro integral sobre cáncer de próstata que la semana pasada se celebró en Murcia y al que acudieron cerca de
300 expertos de toda España. Tal y como ha señalado el doctor Miñana, “uno de los retos que se nos plantean actualmente es evitar
diagnósticos innecesarios en pacientes con bajo riesgo de desarrollar síntomas, con el objetivo de no comprometer su calidad de vida
con tratamientos innecesarios.”
El cáncer de próstata es un tumor con una incidencia similar al de mama en la mujer. Actualmente en España, según datos del
Registro Nacional de Cáncer de Próstata de la AEU, se diagnostican más de 20.000 nuevos casos al año. Con el objetivo de debatir
cuál es la situación actual de esta enfermedad, teniendo en cuenta que está directamente asociada a la edad y que se prevé que siga
aumentando debido al progresivo envejecimiento de la población, por primera vez se reúnen en este encuentro científico los principales agentes (pacientes, autoridades y profesionales sanitarios, medios de comunicación e industria farmacéutica) involucrados en esta
enfermedad. “Una reunión”, ha asegurado el doctor Humberto Villavicencio, presidente de la AEU, “que es clave en un momento
como el actual de crisis económica, que obliga a racionalizar recursos para mantener la sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud.
Lo que además va a afectar especialmente a una patología como el tumor de próstata que constituye un verdadero problema de salud
pública”.
PSA y tacto rectal
Las dos pruebas que ponen al urólogo sobre la pista de un posible tumor prostático son la palpación de la próstata a través de tacto
rectal y la determinación del antígeno prostático en sangre, prueba que consiste en un simple análisis de sangre y que es conocida
como PSA. Según el doctor Villavicencio, “no cabe cuestionarse la validez del diagnóstico precoz con el PSA porque es innegable que
ha cambiado totalmente el pronóstico del cáncer de próstata. Hace 20 años la mayor parte de estos tumores no podían curarse y en
la actualidad es posible abordar con éxito la mayoría de ellos. De hecho, nueve de cada diez pacientes se diagnostican en un estadio
susceptible de recibir un tratamiento con intención curativa”.
❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
Notas de prensa
Sin embargo, el consenso no es tal cuando lo que se plantea es si merece la pena someter a todos los hombres mayores de 50 años a
estas pruebas, igual que se hace con las mamografías a las mujeres. La cuestión es si produce realmente un beneficio, dado que no son
pocos los afectados, que por la naturaleza de su tumor, de progresión muy lenta, acaban falleciendo con el tumor y no a causa de él.
“En estos casos”, explicó el doctor Miñana, “la opción es hacer un seguimiento activo sin hacer uso de la medicación. No obstante, el
temor que produce la enfermedad hace que muchos urólogos y los propios pacientes prefieran abordarlo, lo que conlleva un consumo
de recursos y una serie de comorbilidades asociadas al tratamiento que podrían evitarse”.
Evitar tratamientos innecesarios en pacientes con bajo riesgo
La mayoría de los casos de cáncer de próstata se diagnostican en varones de 69-70 años. Para el doctor Miñana, “la tendencia
actual de pedir un PSA a todos los varones mayores de 50, 60, 70 y 80 años, tanto por parte de los urólogos como por los médicos de
Atención Primaria, ha generado que entre un 30-40% de los nuevos casos se detecten en pacientes con un riesgo muy bajo de fallecer
a causa del tumor. Es decir, con un tumor muy localizado y de una evolución tan lenta que no hubiera merecido la pena detectarlo. El
objetivo de cualquier programa de screening es diagnosticar cánceres que vayan a comprometer la vida del paciente. Por lo que este
30-40% podría corresponder a pacientes sobre diagnosticados y, quizás, sobre tratados”.
En este grupo de pacientes, que además va en aumento debido al progresivo envejecimiento de la población, los expertos apuntan
a que lo más razonable es no recomendar ningún tratamiento si la esperanza de vida es inferior a diez años. “La opción”, explicó el
doctor Miñana, “es hacer un seguimiento activo. Es decir, realizar una biopsia periódicamente para ver si en algún momento se produce un cambio de tamaño en el tumor. Si el tumor no se manifiesta, se mantiene indolente, nuestra recomendación en no tratarlo, ya
que el paciente probablemente fallezca a causa de otra enfermedad. Este tipo de vigilancia implica la realización de análisis y biopsias
periódicas”.
Otra opción es el tratamiento focal, que consiste en tratar exclusivamente la parte de la próstata enferma sin tener que extirpar
toda la glándula. “La aplicación de estos tratamientos”, comentó este experto, “supondría un cambio radical en nuestra forma de
diagnosticar y monitorizar el cáncer de próstata, ya que nos basaríamos en la imagen que nos proporciona la Resonancia Magnética.
A estos pacientes habría que hacerles una resonancia multimagnética, que es la única que permite visualizar de alguna forma este
tumor, ya que se trata de un cáncer multifocal y resulta complicado poder verlo con otro tipo de prueba. De esta forma, es posible no
quitar la glándula entera y hacer un tratamiento con menos secuelas para el paciente. Evitas así la incontinencia y la disfunción eréctil
asociadas a la cirugía radical”.
Tratamiento del cáncer de próstata
Cuando la enfermedad está localizada, los médicos cuentan con dos opciones terapéuticas: la radioterapia y la cirugía (prostatectomía radical). La intervención quirúrgica permite extraer la glándula prostática y analizarla para determinar con exactitud en qué
etapa de crecimiento se encuentra el tumor. Esta operación se puede realizar mediante una intervención tradicional abierta, por vía
laparoscópica o asistida por robot, siendo la probabilidad de curación así como los efectos sobre la erección y la continencia similares
mediante los tres tipos de cirugía. En el caso de la radioterapia, se puede administrar por vía externa (convencional) o implantando
unas semillas radioactivas dentro de la próstata (braquiterapia). También existen otras opciones como la crioterapia y la HIFU (ultrasonidos) que aún es preciso contar más experiencia. “El tratamiento de estos tumores localizados dependerá siempre de la edad del
paciente y la agresividad del propio tumor, de tal manera que cabe contemplar en casos muy seleccionados la abstención o demora
terapéutica”, aclaró el doctor Miñana.
La terapia hormonal actúa bloqueando la producción de hormonas masculinas que son las que estimulan el crecimiento del tumor.
En estos casos, la indicación se limita a los casos en los que el tumor se encuentra ya diseminado (metástasis) o porque ha habido una
recaída tras la cirugía. Asimismo ha demostrado ser útil como adyuvante a radioterapia en pacientes de alto riesgo. Desde hace pocos
años, se dispone de quimioterapia que permite un ligero pero significativo incremento en la expectativa de vida de los pacientes con
metástasis y que son resistentes al tratamiento hormonal.
Por otra parte, aunque la cirugía asistida por robot mejora la precisión de la intervención quirúrgica, los costes que implican su
implementación dificultan su expansión. “Lo cierto es que en un momento como el actual es importante evaluar el coste-eficacia de
las nuevas tecnologías, ya que en muchas casas se empiezan a utilizar técnicas insuficientemente evaluadas y que poco aportan a
la utilizada anteriormente. En esta reunión contamos con representantes de la administración sanitaria que precisamente abordarán
❙ Artículos, Revisiones y Casos Clínicos
Notas de prensa
la importancia de evaluar las nuevas tecnologías, ya que actualmente nuestro SNS no puede permitirse su aplicación a grane escala,
como es el caso de la robótica, aunque es indiscutible que el futuro pasa por este tipo de cirugía”, subrayó el doctor Miñana.
Calidad de vida
Otro de los temas que se debatirán en el I Foro Integral de cáncer de próstata es la calidad del paciente con cáncer de próstata. Los tratamientos locales (cirugía y radioterapia) pueden afectar en la función sexual, a la continencia urinaria y, en el caso de la
radioterapia, también al aparato digestivo. Por su parte, las terapias sistémicas, como la quimioterapia, la inmunoterapia y las nuevas
moléculas en investigación tampoco están exentas de efectos adversos. “La tendencia es a optar por tratamientos cada vez menos
invasivos para el paciente. Por lo que otro de los contenidos que abordaremos será analizar el impacto real de todos los tratamientos
y de que forma se pueden prevenir, minimizar o evitar los efectos secundarios”, concluyó este experto.
Cáncer de vejiga y riñón
Otros de los tumores urológicos que se analizarán en este marco científico son el cáncer de vejiga, en el que España se encuentra
entre los países europeos con mayor incidencia y que es uno de los tumores que más recursos sanitarios consume. Así como el de riñón,
en el que han aparecido nuevas moléculas efectivas para el tratamiento en su etapa más avanzada.
* Para más información, Gabinete de Prensa: 91.787.03.00
La intervención de cáncer de próstata constituye la principal
indicación de la cirugia robótica en la actualidad
Más de 300 urólogos nacionales e internacionales se reúnen en Valladolid para
debatir sobre las últimas novedades en Urología
• Aunque los países europeos aún están potenciando el uso de la cirugía laparoscópica, una veintena de hospitales
españoles ya disponen de robots para llevar a cabo algunas intervenciones
• La introducción de la robótica permite al profesional trabajar en tres dimensiones, lo que conlleva una mejor
visión y precisión en la disección
• La cirugía laparoscópica, que se realiza a través de pequeñas incisiones en el abdomen, reduce el tiempo de
hospitalización, el sangrado quirúrgico y el tiempo de la recuperación del paciente frente a la cirugía abierta
Valladolid, 9 de marzo de 2011.- La robótica poco a poco se ha ido incorporando como parte esencial en la cirugía mínimamente inva¬siva. “Actualmente, más de veinte hospitales españoles han incorporado esta cirugía, que permite una mayor seguridad en
intervenciones que requieren gran precisión como el cáncer de próstata o el cáncer de riñón”. Así lo ha explicado el doctor Álvaro
Serrano, coordinador del Grupo de Endourología, Laparoscopia y Robótica de la Asociación Española de Urología (AEU), en el marco
de la XXIII Reunión de los Grupos de Trabajo de Litiasis y Endourología, Laparoscopia y Robótica, celebrada estos días en Valladolid,
y que ha reunido a más de 300 urólogos nacionales e internacionales, con el objetivo de analizar las nuevas tecnologías en la cirugía
urológica.
Para el doctor Humberto Villavicencio, presidente de la AEU, que fue el primer cirujano español en utilizar los robots, “aunque
a la cabeza sigue estando Estados Unidos, que dispone de más de 500 robots en activo, en Europa la cifra cada vez es más elevada.
Los países europeos aún están en fase de potenciar la cirugía laparoscópica (basada en incisiones mínimamente invasivas), mientras
que los norteamericanos ya han sustituido esta técnica por los robots”.
❙
Artículos, Revisiones y Casos C ínicos
Notas de prensa
Ventajas de la robótica
La cirugía robótica permite al urólogo trabajar con mayor precisión y reducir las complicaciones asociadas a la cirugía. Tal y como
explica el doctor Serrano, “el impacto de las técnicas mínimamente invasivas, como son la endourología, la laparoscopia convencional
y la asistida por robot, han supuesto un gran avance para esta especialidad. Hasta tal punto que ha cambiado la actitud terapéutica
frente a patologías como los tumores o la litiasis, en las que hoy en día se opta por una intervención menos agresiva y de alto poder
resolutivo”.
La cirugía robótica presenta bastantes ventajas respecto a la convencional. El robot proporciona una visión tridimensional, dispone
de brazos que se mueven con unos grados de libertad mayor que los instrumentos laparoscópicos convencionales y además se elimina
el temblor de los movimientos de la mano, por lo que facilita una operación mucho más precisa. “Pese a ser una técnica con un coste
elevado, el gasto es relativo si se tiene en cuenta la reducción de las complicaciones asociadas a la operación, una menor estancia
hospitalaria y que el paciente se puede incorporar antes a su trabajo”, asegura el doctor Serrano.
Según apunta el doctor Villavicencio, “aunque la mayoría de los hospitales españoles que ya cuentan con estos aparatos están
en Madrid, Cataluña y País Vasco, esta es una realidad de la que deberían disponer la práctica totalidad de hospitales españoles”. Y
añade: “es muy probable que cuando disminuyan los costes y se simplifique la tecnología sea la cirugía del futuro”.
Laparoscopia versus robótica
En nuestro país, la laparoscopia es empleada como primera elección para el tratamiento de la gran mayoría de los tumores renales.
De hecho, es utilizada en más del 70% de los centros hospitalarios con muy buenos resultados. Tanto la laparoscopia como la endourología están muy desarrolladas en España, situándose al mismo nivel que los países más avanzados en las nuevas tecnologías, como
pueden ser Estados Unidos, Alemania, Italia y Francia. “En España encontramos generalizada la cirugía a través de laparoscopia en la
mayoría de los hospitales. Ahora no se concibe un hospital y un Servicio de Urología que no tenga esta técnica para desarrollar su actividad, y además, tenemos muy buenos profesionales en este campo sin nada que envidiar a otros países”, afirma el doctor Serrano.
Por su parte, la principal indicación en la actualidad de la cirugía robótica es el cáncer de próstata. Esto ha sido un paso adelante
que se ha dado en los últimos años para tratar este tipo de tumor. A parte de otras ventajas, la tecnología laparoscópica robotizada
tiene la posibilidad de disecar y preservar con mayor precisión los nervios encargados de la erección. “En los últimos años se han
incorporado nuevas indicaciones, ya que también en el cáncer de riñón está dando muy buenos resultados, y en lo que denominamos
la cirugía reconstructiva, en la que las técnicas laparoscópicas asistidas por robot alcanzan unas ventajas muy importantes”, añade el
doctor Serrano.
Las técnicas de aprendizaje han cambiado mucho en los últimos años, adquiriendo la formación en cirugía robótica un papel fundamental para el profesional. Según explica el doctor Serrano, “la formación tiene que existir desde la etapa del residente, iniciándose
bajo la supervisión de un tutor. Con este motivo, desde la AEU se están organizando cursos de formación sobre este tipo de intervenciones, que son claves para el desarrollo de esta técnica en nuestra especialidad”.
* Para más información, Gabinete de Prensa de la AEU: 91.787.03.00
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Notas de prensa
La aeu considera que el psa, con sus limitaciones, continúa siendo
la única herramienta válida para diagnosticar el cáncer de próstata
Ante los datos discutidos en el reciente congreso americano de oncología que cuestionan la utilidad de la prueba
• Desde finales de los años 80 y hasta la actualidad se considera que este análisis es el principal, aunque no el
único, responsable de la disminución en un 40% de la tasas de mortalidad por este tumor
• Los expertos recomiendan individualizar el tratamiento y analizar los riesgos, en colaboración con el paciente,
antes de iniciar una posible terapia
• Según el primer Registro Nacional de Cáncer de Próstata, en nuestro país se detectan cada año alrededor de
22.000 nuevos casos
• Es la segunda causa de mortalidad por cáncer en el varón, tras el de pulmón
Vigo, 14 de junio de 2012.- En los últimos años, los métodos de diagnóstico del cáncer de próstata han conseguido que más de
la mitad de los nuevos casos sean detectados en fase precoz, lo que ha contribuido a disminuir la mortalidad asociada a este tumor
de forma significativa. Sin embargo, los datos discutidos en el reciente congreso americano de oncología cuestionan la validez de la
principal herramienta de diagnóstico, el análisis en sangre que mide los niveles del antígeno prostático específico (PSA). Ante estas
informaciones, la Asociación Española de Urología (AEU), en el marco de la celebración de su Congreso Nacional que estos días se
celebra en Vigo, ha manifestado que la prueba del PSA, con sus limitaciones, sigue siendo la única herramienta válida para diagnosticar
este tumor.
Para el presidente de la AEU, doctor Humberto Villavicencio, “este tipo de noticias ‘condenando’ al PSA como prueba diagnóstica, lo que hacen es confundir a la población. Aunque existen controversias entre los trabajos realizados en Europa y los americanos
sobre su uso en el cribado de la población en general y su impacto sobre la disminución de la mortalidad por cáncer de próstata, los
datos europeos sí que han demostrado una reducción de la mortalidad en comparación con los norteamericanos. Asimismo, es importante dejar claro que ambos estudios aún no han concluido su etapa de observación”.
Este experto subraya que también es importante aclarar que la agresividad y mortalidad por cáncer de próstata no son las mismas
que en los de colon, pulmón o mama. “El prostático es un tumor muy lento y, según la edad el paciente, puede llegar a morir con su
cáncer y no a causa de él. El estudio de la Task Force americana que cuestionaba el PSA tiene el inconveniente de estar hecho sólo
por epidemiólogos, sin la participación de urólogos. De ahí que no se puede condenar, bajo ningún concepto, una prueba diagnóstica
que, hoy por hoy, es la única que tenemos para diagnosticar y seguir el cáncer de próstata. El PSA sigue siendo una prueba válida y
recomendable para los varones de 50 a 65 años y menores de esta edad si tienen antecedentes familiares”.
Por su parte, el doctor Carlos Hernández, vicepresidente de la AEU, afirma que en España, nunca se ha defendido un screening
generalizado por encima de esta edad. “Sin embargo, el PSA forma parte de la batería de pruebas a las que se somete a un paciente
que acude a la consulta con síntomas del aparato urinario inferior. Luego, según los resultados, se decide el tratamiento más adecuado”, añade.
Tratar después del diagnóstico
Existe un amplio abanico de tratamientos que se aplican sistemáticamente después del diagnóstico y entre los que se incluyen tanto
métodos con intención curativa como otros que son de simple observación de control y evolución de la enfermedad. “En cualquier
caso”, matiza el presidente de la AEU, “la atención debe ser individualizada y consensuada entre médico y paciente. No podemos
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olvidar que el cáncer de próstata sigue matando a mucha gente, y que antes de la llegada del PSA el tumor se diagnosticaba en un
70% de los casos en fase muy avanzada, diseminada y metastásica, situación en la que ya sólo puede aplicarse terapias con finalidad
paliativa”. El doctor Villavicencio insiste en recordar que el PSA es el instrumento diagnóstico del cáncer, gracias al cual el paciente,
en su etapa precoz, tiene un 80% de posibilidades de curación. “El problema evidente”, admite, “es que no contamos con pruebas
pronósticas efectivas para distinguir los tumores indolentes de los agresivos, y esto conlleva evidentemente un riesgo de sobretratamiento”.
PSA y tacto rectal
Esta prueba y el tacto real son las únicas vías para lograr una detección precoz de esta enfermedad. Desde finales de los 80 y hasta
la actualidad se considera que este análisis es el principal, aunque no el único, responsable de las disminución en un 40% de la tasa
de mortalidad por este tumor. De hecho, diferentes asociaciones científicas internacionales (European Urological Association, American
Urological Association, American Cancer Society y National Comprehensive Cancer Network) siguen recomendando el PSA a partir
de los 45-50 años. En este contexto, los expertos insisten en que el paciente siempre debe ser adecuadamente informado de los pros
y contras, y de las implicaciones que tienen tanto la omisión de un diagnóstico que puede salvarle la vida, como de los problemas
derivados de tratamientos que en algunas ocasiones se podrían evitar.
Con todos estos datos, los urólogos aconsejan no tratar todos los casos de cáncer de próstata. La recomendación es que se deben
analizar los riesgos de iniciar una posible terapia en cada caso, atendiendo al perfil del paciente -edad, patologías asociadas, etc,-. “En
coordinación paciente-urólogo se debe tomar la decisión de optar, bien por realizar un seguimiento activo del paciente y vigilar los
posibles cambios biológicos del tumor, porque el paciente probablemente fallezca por otras causas o, bien por iniciar la terapia más
adecuada, en el caso en que no quiera asumir este riesgo”, asevera el doctor Hernández.
Por todo ello lo que es previsible es que en un futuro las necesidades de screening serán individualizadas según la edad y los antecedentes familiares, entre otros factores. “Mientras tanto, el conocimiento por parte del paciente de un posible cáncer de próstata debe
residir en la voluntad del mismo y en la información abundante con la que contamos los clínicos que abordamos esta enfermedad”,
aclara el presidente de la AEU.
Nuevas aportaciones al diagnóstico
Entre las novedades en el diagnóstico del cáncer de próstata, el doctor Hernández apunta que en los últimos años, algunos centros
ya cuentan entre su arsenal de diagnóstico con la denominada Resonancia Magnética de 3 teslas multiparamétrica. “En algunos casos
específicos –comenta-, esta técnica sirve de ayuda a la hora de aplicar el tipo de tratamiento -agresivo o conservador- a un determinado paciente. Este tipo de Resonancia permite conocer la zona y la malignidad del tumor de manera más precisa. Sin embargo, son
métodos muy caros que aún están en fase de validación”
En España se diagnostican cada año alrededor de 83 nuevos casos por cada 100.000 varones (22.000 casos en total), según los
datos del primer Registro Nacional del Cáncer de Próstata elaborado por la AEU. Los expertos indican que las dietas hipercalóricas,
la obesidad, el tabaquismo y el sedentarismo están asociados con este tumor, el más frecuente en el varón de más de 50 años, y el
tercero como causa de muerte, por detrás del de pulmón y el de estómago. Se estima que en España mueren cerca de 6.000 personas
por cáncer de próstata al año.
Tratamiento del cáncer de próstata
En el momento en que la enfermedad se localiza, los urólogos cuentan con tres tipos de opciones terapéuticas: la cirugía, la radioterapia y las terapias emergentes o mínimamente invasivas. La intervención quirúrgica permite extraer la glándula prostática y
analizarla para determinar exactitud en qué etapa de crecimiento se encuentra el tumor. Esta operación se puede realizar mediante
una intervención abierta tradicional, por vía laparoscópica o asistida por robot, siendo la probabilidad de curación así como los efectos
sobre la erección y la continencia similares mediante los tres tipos de cirugía. En el caso de la radioterapia se puede administrar por
vía externa (convencional) o implantando unas semillas radioactivas dentro de la próstata (braquiterapia). Como terapias emergentes,
con cada vez mayor implantación están la crioterapia y los ultrasonidos de alta intensidad.
* Para más información: Gabinete de Prensa:
Mónica Llorente (636. 49.94.94) Cristina García (620.84.45.86).
Web: www.aeu.es Twitter: @InfoAeu
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Notas de prensa
La edad media de los pacientes tratados con radioterapia
por cáncer de próstata es cada vez menor
En el marco de la V Reunión de Investigadores que han organizado en Madrid la Sociedad Española de Oncología
Radioterápica (SEOR) y el Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica (GICOR)
• El diagnóstico y tratamiento más temprano, principales factores de la bajada en la edad media
• Esto ha hecho que en el 81% de los pacientes tratados actualmente en los Servicios de Oncología Radioterápica la enfermedad no haya salido de la cápsula prostática y exista una mayor probabilidad de control de la
patología
• Solo el 2% de los pacientes con cáncer de próstata se tratan con intención paliativa, el resto se hace con c
urativa
Madrid, 11 de junio de 2012. La edad media del paciente con cáncer de próstata tratado en las consultas de Oncología Radioterápica es cada vez más baja, gracias principalmente a un diagnóstico y un tratamiento más temprano.
Así lo ha afirmado el doctor José López Torrecilla, coordinador del Grupo de Tumores Urológicos (URONCOR) de la Sociedad Española de Oncología Radioterápica (SEOR), según el cual “el 81% de los pacientes tratados actualmente en los Servicios de Oncología
Radioterápica son casos en los que la enfermedad no ha salido de la cápsula prostática y en los que existe una mayor probabilidad de
control de la patología”. El perfil del paciente ha pasado de ser de alto riesgo, con tumores en estado avanzado, al de un paciente de
riesgo medio y bajo, lo que se traduce en una mayor tasa de curaciones.
Estos datos, provenientes del estudio CAPORT y presentados con ocasión de la V Reunión de Investigadores que han organizado en
Madrid el Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica (GICOR) y la SEOR y que cuenta con el patrocinio del laboratorio
Astellas Pharma, señalan que tan sólo el 2% de los pacientes con cáncer de próstata se tratan con intención paliativa, el resto se hace
con intención curativa. “De los pacientes tratados con cáncer de próstata en los Servicios de Oncología Radioterápica con intención
curativa, el 78% se tratan sólo con irradiación, asociada o no hormonoterapia y el otro 20% tras haber sido tratados con cirugía”,
asegura el Dr. López Torrecilla.
Este estudio, CAPORT: Perfil del paciente con cáncer de próstata en consulta de Oncología Radioterápica, recibió el
primer premio a la mejor Comunicación del ALATRO-SPRO-SEOR National Day en los Congresos ESTRO 31 y WCB, y analiza
no solo las características y el estadio en que se encuentra los pacientes que se reciben en los Servicios de Oncología Radioterápica
españoles con cáncer de próstata, sino también las características socio-demográficas y las enfermedades asociadas que presentan
estos pacientes. En su investigación participaron oncólogos radioterápicos de 59 hospitales españoles.
Futuras líneas de trabajo e investigación
Según el doctor López Torrecilla, “los adelantos en la investigación del cáncer son siempre lentos pero continuos; los últimos avances
en este campo han estado enfocados a los equipamientos de los Servicios de Oncología Radioterápica con aceleradores que permiten
técnicas más precisas, que aumentan la dosis y disminuyen la toxicidad aguda y crónica”.
Actualmente, la mayoría de los pacientes reciben los tratamientos de forma ambulatoria y en muchos casos sin interferir en su vida
habitual, de tal forma que “los tratamientos que se combinan con fármacos como la hormonoterapia, que potencia el efecto de la
radioterapia, están consiguiendo mayores tasas de respuesta tanto locales como de supervivencia”.
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En ese sentido, además de los datos del estudio CAPORT, durante esta edición de la Reunión de Investigadores se ha dado a conocer
la puesta en marcha del estudio SIBOSPROST, que investigará la manera en que influyen los tratamientos habituales de radioterapia y
hormonoterapia en la calidad de vida de los pacientes con cáncer, así como los resultados del estudio ADRESCAP sobre el manejo del
paciente con cáncer de próstata con recidiva tras tratamiento con intención curativa en consulta de Oncología Radioterápica.
Para más información:
GABINETE DE PRENSA
Marcos Díaz / Clara Compairé
T. 91 563 23 00 E-mail: [email protected] / [email protected]
Sociedades Científicas elaboran un protocolo para
mejorar la detección y seguimiento de enfermos
de cáncer de próstata
El cáncer de próstata es una enfermedad muy frecuente en el varón, siendo la segunda causa de muerte por cáncer, tras el de
pulmón. En este marco, la Asociación Española de Urología (AEU), en colaboración con las Sociedades de Oncología Radioterápica
(SEOR) y la de Oncología Médica (SEOM), han elaborado un informe estandarizado para la detección y seguimiento del paciente con
cáncer de próstata en el ámbito de la Atención Primaria (AP). El objetivo es contar con una información homogeneizada para mejorar
la detección y seguimiento de estos pacientes
Madrid, 4 de julio 2012 (medicosypacientes.com)
El cáncer de próstata es una enfermedad muy frecuente en el varón, siendo la segunda causa de muerte por cáncer, tras el de
pulmón. Según el primer Registro Nacional de Cáncer de Próstata, en nuestro país se detectan cada año alrededor de 22.000 nuevos
casos.
Actualmente, gracias a los métodos de diagnóstico se ha conseguido que más de la mitad de
los nuevos casos sean detectados en fase precoz, lo que ha contribuido a disminuir la mortalidad asociada a este tumor de forma
significativa.
En este marco, la Asociación Española de Urología (AEU), en colaboración con las Sociedades de Oncología Radioterápica (SEOR)
y la de Oncología Médica (SEOM), han elaborado un informe estandarizado para la detección y seguimiento del paciente con cáncer
de próstata en el ámbito de la Atención Primaria (AP). El objetivo es contar con una información homogeneizada para mejorar la
detección y seguimiento de estos pacientes. Se trata de un enfermo que, por el curso que tiene la enfermedad, ya que en general se
convive muchos años con el tumor, y por su perfil (mayor de 70 años), acude con mucha frecuencia a la consulta del médico de familia,
bien sea a causa de otros problemas de salud, o por el seguimiento de los medicamentos que toma, incluyendo los específicos para
el cáncer de próstata.
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Para el presidente de la AEU, el doctor Humberto Villavicencio, “esta iniciativa es un ejemplo más de la colaboración entre las distintas sociedades implicadas en una patología. Incluso se ha solicitado el feed-back a representantes de las sociedades de primaria,
y ha sido muy positivo. A través de este documento buscamos también implicar más al enfermo, facilitándole toda la información
posible sobre su patología y las opciones terapéuticas. El objetivo es que entre el médico y el paciente se decida cuál es la terapia más
adecuada a su caso”.
Una guía para el médico de AP
El conocimiento sobre esta patología y sus técnicas de diagnóstico y tratamientos es muy limitado en AP, remitiéndose con frecuencia estos pacientes al urólogo o al oncólogo. En este contexto y, tratándose de una enfermedad con una elevada prevalencia, la AEU
consideraba imprescindible elaborar un informe de consulta externa o de intervención dirigido al primer nivel asistencial. En el mismo
se incluyen una serie de apartados informativos que orientan a este profesional sobre cómo manejar diferentes situaciones que se dan
en estos pacientes: problemas funcionales derivados de los tratamientos, signos de alerta de la enfermedad, etc. Por su parte, el doctor
Bernardino Miñana, coordinador del Grupo de Uro Oncología de la AEU y del proyecto, señala que “la información que contiene el
documento no debe ser, en ningún caso, extensa y compleja sino concisa y específica para servir de guía al médico de AP sobre lo que
puede esperar de este tipo de pacientes que han recibido uno u otro tratamiento. Precisamente, porque el tratamiento condiciona en
gran medida la situación funcional del paciente, se ha decidido elaborar ocho tipos de informes relacionados de acuerdo a cada una
de las intervenciones terapéuticas”.
Informar al paciente
Para la AEU otro de los objetivos primordiales es que el paciente esté adecuadamente informado. “Con esta idea”, explica el doctor
José Manuel Cózar, vocal de Actividades Científicas de la AEU y coordinador del proyecto, “se entregará este informe al paciente en
cada visita de seguimiento. Lo ideal es que se pueda aplicar en todas las Comunidades Autónomas, para que de esta forma se unifique
y se protocolice toda la información. Los apartados cuentan con datos muy completos y precisos para facilitar la labor del médico de
familia”.
Esta Sociedad Científica insiste, además, en que la intención del proyecto es llegar a todos los profesionales, por lo que está previsto
que dentro de un año se organice un encuentro con todos los especialistas implicados para valorar su grado de satisfacción con esta
iniciativa, así como tener en cuenta las sugerencias de mejora. “En el momento actual de crisis económica y escasez de recursos resulta
imprescindible medir absolutamente todo, si algo es o no coste efectivo, y si se está haciendo bien o mal”, concluye el presidente de
la AEU.
Diferentes tipos de informe
Teniendo en cuenta la situación funcional del paciente (alteraciones de la función sexual y de la orina, problemas digestivos, etc),
que está condicionada por el tratamiento, se han elaborado ocho tipos de informes distintos: Vigilancia expectante; Vigilancia activa;
Prostatectomía radical; Otras técnicas ablativas; Radioterapia externa; Braquiterapia; Hormonoterapia; y Quimioterapia.
Los apartados comunes a incluir serán:Filiación completa del paciente; Diagnóstico; Explicación del procedimiento; Situación oncológica en ese momento; Situación funcional del paciente; Plan del seguimiento del paciente por parte de Urología; Signos de alerta; y
Tratamiento actual que lleva el paciente.