‫‪Pædiatric Rheumatology‬‬ ‫‪InterNational Trials‬‬ ‫‪Organisation‬‬ ‫תסמונת מחזורית הקשורה לקריופירין )‪(CAPS‬‬ ‫מה זה?‬ ‫תסמונות מחזוריות הקשורות לקריופירין )‪ (CAPS‬הינן קבוצה של מחלות דלקתיות עצמוניות נדירות הכוללות‬ ‫תסמונת קור דלקתית עצמונית תורשתית )‪ ,(FCAS‬תסמונת מוקל‪-‬וולס )‪ (MWS‬ותסמונת עצבית עורית מפרקית‬ ‫כרונית בילדים )‪ ,(CINCA‬הנקראת גם מחלה דלקתית רב מערכתית המופיעה בינקות )‪ .(NOMID‬בתחילה‬ ‫תוארו תסמונות אלו כתופעות קליניות נפרדות למרות דמיון קליני מסוים‪ :‬המטופלים מציגים לעיתים קרובות‬ ‫תסמינים חופפים הכוללים חום‪ ,‬פריחה עורית דמוית סרפדת‪ ,‬ומעורבות מפרקית בחומרה משתנה הקשורה לדלקת‬ ‫מערכתית‪.‬‬ ‫שלוש התסמונות הללו מתקיימות ברצף של חומרה‪ FCAS :‬הינה המצב הקל ביותר‪ (NOMID) CINCA ,‬הינה‬ ‫החמורה ביותר‪ ,‬ולמטופלים עם ‪ MWS‬יש ביטוי בינוני‪.‬‬ ‫אפיון המצבים הללו ברמה המולקולרית הדגים מוטציות של אותו הגן בכל שלושת המחלות‪.‬‬ ‫עד כמה זה נפוץ?‬ ‫‪ CAPS‬הם מצבים נדירים ביותר‪ .‬הם מזוהים ברחבי העולם‪.‬‬ ‫מה הם גורמי המחלה?‬ ‫תסמונת מחזורית הקשורה לקריופירין )‪ (CAPS‬היא קבוצה של מחלות גנטיות‪ .‬הגן האחראי לקיומן של ‪3‬‬ ‫התופעות הקליניות )‪ (NOMID/CINCA ,MWS ,FCAS‬נקרא ‪ CIAS1‬ומקוֹדד חלבון בשם קריופירין או‬ ‫‪ .NLRP3‬לחלבון זה יש תפקיד מרכזי בתגובה הדלקתית של הגוף‪ .‬אם הגן משובש‪ ,‬הוא גורם לתוספת פעילות של‬ ‫החלבון ולהגברת התגובות החיסוניות‪ .‬התגובות החיסוניות המוגברות הללו אחראיות לתסמינים הקליניים הנצפים‬ ‫ב‪ .CAPS-‬ב‪ 30%-‬מן המטופלים עם ‪ ,NOMID/CINCA‬לא נמצאת מוטציה כלשהי ב‪.CIAS1-‬‬ ‫ישנה מידה מסוימת של קשר הדדי בין גנוטיפ )המבנה הגנטי( לפנוטיפ )הביטוי החיצוני(; המוטציות שנמצאו‬ ‫במטופלים עם צורות קלות של ‪ CAPS‬לא זוהו במטופלים עם פגיעה קשה‪ ,‬ולהיפך‪ .‬גורמים גנטיים או סביבתיים‬ ‫נוספים עשויים גם הם להשפיע על החומרה והתסמינים של מחלות‪.‬‬ ‫האם היא תורשתית?‬ ‫מחלות ‪ CAPS‬עוברות בתורשה כמחלה אוטוזומלית דומיננטית‪ .‬משמעות הדבר היא שהמחלה מועברת על ידי אחד‬ ‫מההורים אשר חולה במחלה והינו נשא של עותק לא תקין של גן ‪ .CIAS1‬מכיוון שבגופינו יש ‪ 2‬עותקים של כל‬ ‫הגנים שלנו‪ ,‬קיים סיכון של ‪ 50%‬שהורה חולה יעביר העתק של הגן ‪ CIAS1‬שעבר מוטציה ויעביר את המחלה‬ ‫לכל ילד‪ .‬מוטציה חדשה עשויה גם היא להתרחש‪ ,‬משמעות הדבר היא שאף אחד מההורים אינו חולה במחלה ואינו‬ ‫נשא של מוטציה בגן ‪ CIAS1‬אך השיבוש בגן ‪ CIAS1‬מופיע בעת היווצרותו של הילד‪ .‬במקרה כזה‪ ,‬הסיכון שילד‬ ‫נוסף יפתח ‪ CAPS‬הינו אקראי‪.‬‬ ‫האם היא מדבק?‬ ‫מחלות ‪ CAPS‬אינן מדבקות‪.‬‬ ‫מה הם התסמינים העיקריים?‬ ‫הפריחה ‪ -‬תסמין מרכזי בשלושת המחלות – היא בדרך כלל התסמין הבולט הראשון‪ .‬ללא קשר לתסמונת‪ ,‬הפריחה‬ ‫מציגה את אותם מאפיינים‪ :‬זוהי פריחה נודדת של כתמים וחטטים )הנראית כמו חרלת(‪ ,‬לרוב ללא גרד‪ .‬עוצמת‬ ‫הפריחה העורית יכולה להשתנות ממטופל למטופל ועם פעילות המחלה‪.‬‬ ‫‪1‬‬ ‫מחלת ‪ ,FCAS‬הידועה גם כחרלת קור תורשתית‪ ,‬מאופיינת על ידי התקפים קצרים חוזרים ונשנים של חום‪ ,‬פריחה‬ ‫וכאבי מפרקים המואצים על ידי חשיפה לטמפרטורות קרות‪ .‬תסמינים אחרים המדווחים באופן שכיח כוללים דלקת‬ ‫בלחמית )מחלת עיניים( וכאבי שרירים‪ .‬התסמינים מתחילים בדרך כלל ‪ 1-2‬שעות לאחר חשיפה כללית‬ ‫לטמפרטורות קרות או לשינוי משמעותי בטמפרטורה‪ ,‬ומשך ההתקפים הינו קצר בדרך כלל )פחות מ‪ 24 -‬שעות(‪.‬‬ ‫התקפים אלו הינם מוגבלים עצמונית )משמעות הדבר שהם חולפים ללא טיפול(‪ .‬לעיתים קרובות המטופלים‬ ‫מדווחים על תבנית של הרגשה טובה בבוקר לאחר לילה חמים עם החמרה בהמשך היום לאחר גירוי של קור‪.‬‬ ‫הופעה מוקדמת של המחלה‪ ,‬בלידה או במהלך ‪ 6‬החודשים הראשונים של החיים‪ ,‬היא נפוצה‪ .‬דלקת בדם נצפית‬ ‫במהלך התקפים של דלקת‪ .‬איכות חייהם של מטופלים עם ‪ FCAS‬עשויה להיות מושפעת בצורה משתנה עקב‬ ‫התדירות והעוצמה של התסמינים‪ .‬יחד עם זאת‪ ,‬לרוב לא מתרחש סיבוך מאוחר כגון חירשות והצטברות עמילואיד‬ ‫ברקמות‪.‬‬ ‫המחלה ‪ MWS‬מאופיינת בהתקפים חוזרים ונשנים של חום ופריחה הקשורים לדלקת מפרקים ועיניים‪ ,‬אף על פי‬ ‫שחום אינו תמיד קיים‪ .‬עייפות כרונית מופיעה לעיתים תכופות‪.‬‬ ‫בדרך כלל לא מזוהים גורמים‪ ,‬וגירוי על ידי קור נצפה לעיתים נדירות‪ .‬מהלך המחלה משתנה בין מטופלים החל‬ ‫מהתקפי דלקת חוזרים ונשנים אופייניים יותר‪ ,‬ועד תסמינים קבועים יותר‪ .‬מטופלים עם ‪ ,MWS‬כמו ב‪,FCAS-‬‬ ‫מתארים לעיתים קרובות תבנית של החמרת התסמינים בערב‪ .‬התסמינים הראשונים מתרחשים בשלב מוקדם בחיים‬ ‫אך תוארה הופעה מאוחרת בילדות‪.‬‬ ‫חירשות הינה נפוצה )מתרחשת בכ‪ 70%-‬מן המקרים( ומתחילה בדרך כלל בילדות או בבגרות המוקדמת;‬ ‫הצטברות עמילואיד ברקמות הינה הסיבוך החמור ביותר של ‪ MWS‬ומתפתחת בבגרות בכ‪ 25%-‬מן המקרים;‬ ‫סיבוך זה נגרם עקב הצטברות של עמילואיד‪ ,‬חלבון מיוחד הקשור לדלקת‪ ,‬באיברים מסוימים )כגון הכליות‪,‬‬ ‫המעיים‪ ,‬העור והלב(‪ .‬הצטברויות אלו גורמות לאובדן הדרגתי בתפקוד האיבר‪ ,‬בייחוד של הכליות; דבר זה מתבטא‬ ‫בתור פרוטאינוריה )אובדן של חלבון דרך השתן( ובהמשך כתפקוד כלייתי לקוי‪ .‬הצטברות עמילואיד ברקמות אינה‬ ‫ייחודית ל‪ CAPS-‬משום שהיא עשויה להוות סיבוך של מחלות כרוניות דלקתיות אחרות‪.‬‬ ‫דלקת בדם נצפית במהלך התקפי דלקת או באופן קבוע יותר במקרים חמורים יותר‪ .‬איכות החיים של מטופלים אלו‬ ‫מושפעת בצורה משתנה‪.‬‬ ‫המחלה ‪ (NOMID) CINCA‬קשורה לתסמינים החמורים ביותר בטווח זה של מחלות‪ .‬הפריחה הינה בדרך כלל‬ ‫הסימן הראשון ומתרחשת בלידה או בינקות המוקדמת‪ .‬שליש מן המטופלים עשויים להיות פגים או קטנים לתקופת‬ ‫ההריון‪ .‬חום יכול להופיע לסירוגין‪ ,‬בצורה קלה מאוד‪ ,‬או במקרים מסוימים ללא חום‪ .‬לעיתים קרובות המטופלים‬ ‫מתלוננים על עייפות‪.‬‬ ‫דלקות בעצמות ובמפרקים משתנות בחומרתן‪ :‬בערך בשני שליש מן המטופלים‪ ,‬ביטויים במפרקים מוגבלים לכאב‬ ‫במפרק או לנפיחות חולפת במהלך התלקחויות‪ .‬יחד עם זאת‪ ,‬בשליש מן המקרים‪ ,‬מתרחשת מעורבות מפרקים‬ ‫חמורה ומנטרלת הנובעת מגדילת יתר של סחוס גדילה‪ .‬מחלות מפרקים אלו של גדילת יתר יכולות לגרום לעיוות‬ ‫גס של המפרקים‪ ,‬המלווה בכאב והגבלת טווח התנועה‪ .‬הברכיים‪ ,‬הקרסוליים‪ ,‬פרקי הידיים והמרפקים הם‬ ‫המפרקים שנפגעים בתדירות הגבוהה ביותר‪ ,‬בתבנית סימטרית‪ .‬הביטויים הרדיולוגיים הינם ייחודיים‪ .‬מחלות‬ ‫מפרקים של גדילת יתר‪ ,‬כאשר הן קיימות‪ ,‬מתרחשות בדרך כלל בשלב מוקדם בחיים‪ ,‬לפני גיל ‪.3‬‬ ‫ליקויים של מערכת העצבים המרכזית )‪ (CNS‬קיימים כמעט בכל המטופלים ונגרמים על ידי דלקת קרום המוח‪ ,‬לא‬ ‫זיהומית‪ ,‬כרונית )דלקת שאינה מדבקת של הקרום המקיף את המוח וחוט השדרה(‪ .‬דלקת כרונית זו תגרום ללחץ‬ ‫תוך גולגולתי מוגבר כרוני‪ .‬התסמינים הקשורים למצב זה ישתנו בעוצמתם והם‪ :‬כאבי ראש כרוניים לעיתים‬ ‫הקאות‪ ,‬עצבנות בילדים קטנים‪ ,‬בצקת בראש עצב הראיה )פפילאדמה( בבדיקת קרקעית העין )בדיקת עיניים‬ ‫מיוחדת(‪ .‬אפילפסיה )פרכוסים( והפרעה קוגניטיבית מתרחשים לעיתים במטופלים עם מחלה חמורה‪.‬‬ ‫המחלה יכולה לפגוע גם בעיניים‪ :‬דלקת יכולה להתרחש בחלק הקדמי ו‪/‬או האחורי של העין‪ ,‬ללא תלות בנוכחות‬ ‫של בצקת בדיסק האופטי‪ .‬ביטויים עיניים יכולים להתקדם לנכות עינית בבגרות )אובדן הראיה(‪ .‬אובדן שמיעה‬ ‫חושי‪-‬עצבי הינו שכיח ומתפתח בילדות המאוחרת או מאוחר יותר בחיים‪ .‬ב‪ 25%-‬מן המטופלים מתפתחת‬ ‫הצטברות עמילואיד ‪ A‬ברקמות עם העליה בגיל‪ .‬פיגור בגדילה ועיכוב בהתפתחות מאפייני גיל ההתבגרות עשויים‬ ‫להופיע כתוצאה מדלקת כרונית‪ .‬דלקת בדם הינה קבועה במרבית המקרים‪.‬‬ ‫בדיקה מדוקדקת של מטופלים עם ‪ CAPS‬חושפת בדרך כלל חפיפה נרחבת של התסמינים הקליניים‪ .‬מטופלים עם‬ ‫‪ MWS‬עשויים לדווח על תסמינים המתאימים ל‪ ,FCAS-‬כגון רגישות לקור )כלומר‪ ,‬התקפים תכופים יותר‬ ‫בחורף(‪ ,‬או תסמינים המתאימים למעורבות קלה של מערכת העצבים המרכזית‪ ,‬כגון כאבי ראש תכופים או בצקת‬ ‫בראש עצב הראיה ללא תסמינים‪ ,‬כפי שנראה במטופלים עם ‪ .(NOMID) CINCA‬באופן דומה‪ ,‬תסמינים‬ ‫הקשורים למעורבות עצבית יכולים להפוך לבולטים במטופלים עם העליה בגיל‪ .‬בני אותה משפחה החולים ב‪-‬‬ ‫‪ CAPS‬יכולים להציג שונות קלה בחומרה; יחד עם זאת‪ ,‬ביטויים חמורים של ‪ (NOMID) CINCA‬כגון מחלות‬ ‫מפרקים של גדילת יתר או מעורבות עצבית חמורה דווחו בקרב בני משפחות החולות בצורות קלות של ‪CAPS‬‬ ‫)‪ FCAS‬או ‪ MWS‬קלה(‪.‬‬ ‫האם המחלה זהה אצל כל ילד?‬ ‫בקרב חולי ‪ CAPS‬נצפית שונות עצומה בחומרה‪ .‬למטופלים עם ‪ FCAS‬יש מחלה קלה עם פרוגנוזה טובה לטווח‬ ‫הארוך‪ .‬מטופלים עם ‪ MWS‬נפגעים בצורה חמורה יותר‪ ,‬בעקבות חירשות אפשרית והצטברות עמילואיד‪.‬‬ ‫מטופלים עם ‪ NOMID/CINCA‬הם בעלי המחלה החמורה ביותר‪ .‬גם בקבוצה זו קיימת שונות התלויה בחומרת‬ ‫המעורבות העצבית והמפרקית‪.‬‬ ‫כיצד היא מאובחנת?‬ ‫אבחון של ‪ CAPS‬מבוסס על תסמינים קליניים לפני שהוא מאושר גנטית‪ .‬הבחנה בין ‪ FCAS‬לבין ‪ MWS‬ו‪-‬‬ ‫‪ NOMID/CINCA‬עשויה להיות קשה עקב התסמינים החופפים‪ .‬ההבחנה מבוססת על תסמינים קליניים‬ ‫והיסטוריה רפואית של המטופל‪ .‬להבחנה בין המחלות הדומות מסייעות הערכה של העיניים )בייחוד בדיקת קרקעית‬ ‫העין(‪ ,‬בדיקת נוזל המוח והשדרה )‪) (CSF‬ניקור מותני( והערכה רדיולוגית‪.‬‬ ‫האם ניתן לטפל בה או לרפא אותה?‬ ‫לא ניתן לרפא ‪ CAPS‬משום שזוהי מחלה גנטית‪ .‬יחד עם זאת‪ ,‬הודות להתקדמות משמעותית בהבנת המחלות הללו‪,‬‬ ‫תרופות חדשות ומבטיחות נחקרות כעת‪.‬‬ ‫מהם הטיפולים במחלה?‬ ‫עבודות שנעשו לאחרונה על הגנטיקה והפיזיופתולוגיה )חקר פגיעות בתפקוד הגופני עקב מחלה( של ‪ CAPS‬הראו‬ ‫כי ‪ ,IL-1‬שהוא ציטוקין )חלבון( רב‪-‬עוצמה של דלקת‪ ,‬מיוצר בעודף במצבים אלו ויש לו תפקיד מרכזי בהופעת‬ ‫המחלה‪ .‬נכון לעכשיו‪ ,‬מספר תרופות המעכבות את ‪ IL-1‬נמצאות בשלבי פיתוח שונים‪ .‬התרופה הראשונה בה‬ ‫נעשה שימוש במצבים אלו הייתה אנאקינרה )כינרת®(‪ .‬הודגם כי היא בעלת יעילות מהירה בשליטה על דלקת‪,‬‬ ‫פריחה‪ ,‬חום‪ ,‬כאב ועייפות בכל הצורות של ‪ .CAPS‬התרופה יעילה גם בשיפור מעורבות עצבית‪ .‬במצבים‬ ‫מסוימים‪ ,‬היא עשויה לשפר חירשות ולשלוט בהצטברות עמילואיד ברקמות‪ .‬לרוע המזל‪ ,‬לא נראה כי התרופה‬ ‫יעילה במחלת מפרקים של גדילת יתר‪ .‬המינונים הדרושים תלויים בחומרת המחלה‪ .‬יש להתחיל בטיפול בשלב‬ ‫מוקדם של החיים‪ ,‬לפני שהדלקת הכרונית גורמת לנזק בלתי הפיך לאיברים כגון חירשות או הצטברות עמילואיד‬ ‫ברקמות‪ .‬הטיפול מצריך זריקה תת עורית מדי יום‪ .‬לעיתים קרובות מדווחת תגובה מקומית במקום ההזרקה‪.‬‬ ‫רילונאצפט )®‪ (Arcalyst‬הינה תרופה אחרת נגד ‪ ,IL-1‬המאושרת על ידי ה‪) FDA-‬מינהל המזון והתרופות‬ ‫האמריקאי( עבור מטופלים מעל גיל ‪ 11‬הסובלים מ‪ FCAS-‬או ‪ .MWS‬יש צורך בזריקות תת עוריות מדי שבוע‪.‬‬ ‫קאנאקינומאב )®‪ (Ilaris‬היא תרופה נוספת נגד ‪ ,IL-1‬שאושרה לאחרונה על ידי ה‪ FDA -‬וסוכנות התרופות‬ ‫האירופאית )‪ (EMA‬עבור מטופלים עם ‪ CAPS‬מעל גיל ‪ .4‬במטופלים עם ‪ MWS‬תרופה זו הראתה לאחרונה‬ ‫שליטה יעילה בביטויי הדלקת כאשר היא ניתנת בזריקה תת עורית כל ‪ 8‬שבועות‪ .‬עקב טבעה הגנטי של המחלה‪,‬‬ ‫מתקבל על הדעת כי ניתן יהיה לשמור על חסימת ‪ IL-1‬באמצעות תרופה לפרקי זמן ארוכים‪ ,‬אם לא לכל החיים‪.‬‬ ‫כמה זמן תימשך המחלה?‬ ‫מחלות ‪ CAPS‬היא הפרעה הנמשכת כל החיים‪.‬‬ ‫מהי הפרוגנוזה לטווח ארוך )תוצאה ומהלך צפויים( של המחלה?‬ ‫הפרוגנוזה לטווח ארוך של ‪ FCAS‬היא טובה‪ ,‬אך איכות החיים עשויה להיפגע עקב התקפים חוזרים של חום‪.‬‬ ‫בתסמונת ‪ ,MWS‬הפרוגנוזה לטווח ארוך עשויה להיות מושפעת מהצטברות העמילואיד ברקמות ותפקוד לקוי של‬ ‫הכליות‪ .‬חירשות גם היא סיבוך משמעותי לטווח ארוך‪ .‬ילדים עם ‪ CINCA‬עשויים לסבול מהפרעות בגדילה‬ ‫במהלך המחלה‪ .‬ב‪ NOMID/CINCA -‬הפרוגנוזה לטווח הארוך תלויה בחומרת המעורבויות העצביות‪ ,‬החושיות‪-‬‬ ‫עצביות והמפרקיות‪ .‬מחלות מפרקים של גדילת יתר עשויות לגרום לנכויות חמורות‪ .‬במטופלים עם מחלה חמורה‬ ‫ייתכן מוות בטרם עת‪.‬‬