Kazalo / Contents - Slovensko združenje za gastroenterologijo in

Kazalo / Contents
Borut Štabuc, Rado Janša, Dragan Stanisavljevič, Valentin Sojar, Maja Podkrajšek,
Mojca Glušič, Peter Popovič, Dubravka Vidmar
Jetrnocelični karcinom. Priporočila za obravnavo
Hepatocellular carcinoma. Diagnosis and treatment guidelines .................................................... 3
Blaž Trotovšek
Poškodbe jeter
Liver trauma .................................................................................................................................. 16
Matej Horvat, Matevž Škerget, Matjaž Hafner
Budd-Chiarijev sindrom
Budd-Chiari syndrome ..................................................................................................................... 24
Živa Mrevlje, Borut Štabuc
Prikrita in nepojasnjena krvavitev iz črevesa – Heydejev sindrom
Occult obscure gastrointestinal bleeding – Heyde’s syndrome ........................................................ 31
Gregor Norčič
Divertikulitis – pogled abdominalnega kirurga
Diverticulitis from a surgeon’s point of view .................................................................................. 36
Pavle Košorok
Humani papilomski virusi in skvamoznocelični rak zadnjika
Human papilloma virus infection and anal squamous cell carcinoma .......................................... 40
Darja Urlep Žužej, Dušanka Mičetić-Turk, Jernej Dolinšek
Biološka zdravila v zdravljenju otrok in mladostnikov s kronično vnetno črevesno boleznijo
Biologic agents in the treatment of children and adolescents with inflammatory bowel disease ... 47
Mojca Matičič
Smernice za zdravljenje hepatitisa C
Guidelines for the management of hepatitis C ............................................................................... 56
Navodila avtorjem ............................................................................................................................ 65
Instructions to the autors ................................................................................................................ 68
GASTROENTEROLOG 1
Gastroenterolog
ISSN 1408-2756
Gastroenterolog je uradno glasilo Slovenskega
združenja za gastroenterologijo in hepatologijo.
Objavlja prispevke v slovenskem in angleškem jeziku.
Gastroenterolog is the official journal of the Slovene
Association for Gastroenterology and Hepatology.
It publishes contributions in the Slovene and English
language.
Naslov uredništva / Editorial office
Klinični center Ljubljana
Klinični oddelek za gastroenterologijo
Japljeva 2, 1525 Ljubljana
Glavni urednik / Editor-in-Chief
Borut Štabuc
Uredniki / Editors
Verica Ferlan-Marolt, Eldar Gadžijev, Saša Markovič,
Stane Repše, Bojan Tepeš
Uredniški odbor / Editorial Board
Anja Brodnjak, David Drobne, Andrej Gruden,
Matjaž Koželj, Manfred Mervic, Živa Mrevlje,
Rok Orel, Lojze Pleskovič, Samo Plut, Stojan Potrč,
Darko Siuka, Pavel Skok, Valentin Sojar,
Milan Stefanovič, Lojze M. Šmid
Uredniški svet / Editorial Council
Erika Brenčič, Anton Cerar, Breda Jamar,
Borut Kocijančič, Pavel Košorok, Miran Koželj,
Igor Križman, Mirko Omejc, Miran Rems,
Marjeta Sedmak, Marjan Skalicky, Bor Urbančič,
Mihael Zajec
Lektor / Reader
Tone Žakelj
Priprava za tiski in tisk / Desk-top publishing and
printing
Studio N, Tina Noč, s. p.
Gastroenterolog izhaja dvakrat letno.
Letna naročnina za člane Slovenskega združenja za
gastroenterologijo in hepatologijo je vključena v
članarino.
Naklada 500 izvodov.
The journal appears regularly twice yearly.
Yearly subscription for members of the Slovene Society
for gastroenterology and hepatology is included in the
membership fee.
Printed in 500 copies.
2 GASTROENTEROLOG
Strokovni članek / Professional article
Jetrnocelični karcinom.
Priporočila za obravnavo
Hepatocellular carcinoma.
Diagnosis and treatment guidelines
Borut Štabuc1*, Rado Janša1, Dragan Stanisavljevič2, Valentin Sojar2, Maja Podkrajšek3, Mojca Glušič3,
Peter Popovič3, Dubravka Vidmar3
1Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana
2Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana,
Ljubljana
3
Klinični inštitut za radiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana
Ključne besede: jetrnocelični rak, zdravljenje
Key words: hepatocellular carcinoma, treatment
Izvleček
Abstract
Jetrnocelični karcinom (JCK) je najpogostejši primarni jetrni rak in najpogosteje vznikne v poprej
cirotično spremenjenih jetrih ali pri bolnikih s kroničnim virusnim hepatitisom. S presejanjem bolnikov, bolj ogroženih s JCK z ultrazvočno preiskavo in
določanjem ravni alfafetoproteina odkrijemo več
bolnikov z zgodnejšo obliko bolezni in tako izboljšamo njihovo preživetje. Odvisno od velikosti jetrnocelični rak potrdimo histološko in/ali s kombinacijo dveh slikovnih preiskav, ki nedvomno potrdita značilnosti JCK, to je dobro prekrvljenost in
privzem jetrnospecifičnega kontrastnega sredstva,
pomagamo pa si tudi s serološkimi preiskavami.
Perkutana igelna biopsija je potrebna pri vseh jetrnih lezijah, kjer postavitev diagnoze JCK ni mogoča
z uporabo kombinacije slikovnih in serumskih preiskav. Pri bolnikih s potrjenim JCK je potrebna multidisciplinarna obravnava, ki vključuje etiološko
opredelitev osnovne bolezni jeter, prepoznavo pridruženih bolezni, opredelitev morebitnih zasevkov
Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common among primary liver malignancies and frequently arises in cirrhotic or posthepatitic liver tissue. By implementation of appropriate screening
methods, a considerable part of patients are discovered with an earlier stage of disease which leads to
a better survival. The diagnosis of HCC is, in
dependence of the tumour size, established by two
imaging techniques or/and by tumour biopsy.
Tumour biopsy is required in all cases where imaging techniques and serologic markers do not lead to
the diagnosis. Secondary to common comorbidity,
underlying liver disease and diverse treatment
options, the diagnostic and therapeutic process in
patients with HCC should be multidisciplinary. The
resulting staging of the disease leads to a better
prognostication and therapeutic plan in patients
with HCC. The patients with early disease and good
liver function are candidates for surgical resection,
in case of advanced disease and/or reduced liver
*Prof. dr. Borut Štabuc, dr. med.
Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika
Univerzitetni klinični center Ljubljana
Japljeva 2, 1525 Ljubljana
GASTROENTEROLOG 3
in stopnje jetrne okvare. Določanje stadija bolezni
omogoči natančnejšo napoved poteka bolezni in je
v pomoč pri načrtovanju zdravljenja. Bolniki z najmanj napredovalo boleznijo in dobrim jetrnim delovanjem, so kandidati za resekcijo; z napredovanjem
bolezni je mogoče bolnikom pomagati z lokalnim
ablacijskim zdravljenjem in embolizacijo, s sistemskim zdravljenjem pa, ko bolezen lokalno ni več
obvladljiva. Presaditev jeter je potencialno kurativna
metoda zdravljenja bolnikov z zgodnjo obliko bolezni, ki pa zaradi slabega jetrnega delovanja niso kandidati za resekcijo.
function local ablative or embolisation techniques
are indicated. Systemic treatment is currently available for patients with locally advanced or metastatic
disease and relatively preserved liver function,
whereas liver transplantation remains a potentially
curative option for non-resectable cases in patients
with an early disease and poor liver function.
NEVARNOSTNI DEJAVNIKI IN
EPIDEMIOLOGIJA
som B, ki zbolijo za JCK, nima ciroze. Načeloma
velja, da tudi pri bolnikih z dednimi motnjami presnove ali avtoimunsko jetrno boleznijo JCK nastane
v cirotično spremenjenih jetrih, vendar poročajo
tudi o JCK pri ljudeh z NASH brez jetrne ciroze (10,
11). V ZDA je prevalenca NASH 3–5 %, kar pomeni
obsežno (in vse večjo) skupino ljudi, bolj ogroženih
z JCK (12). Vendar za JCK zboli manj ljudi, katerih
ciroza je posledica NASH, kot tistih, pri katerih je
jetrna ciroza posledica okužbe z virusom hepatitisa
C (13, 14).
Jetrnocelični karcinom (JCK) je najpogostejši primarni
jetrni malignom. Nevarnostni dejavniki zanj so kronična okužba z virusom hepatitisa B ali C, prirojene
presnovne motnje (hemokromatoza, pomanjkanje
alfa-1-antitripsina, Wilsonova bolezen, porfirija kutanea
tarda), nekatere kronične jetrne bolezni (avtoimunski
hepatitis, primarna biliarna ciroza, nealkoholni steatohepatits ali NASH) (1, 2) ter zunanji toksični
dejavniki (izpostavljenost alkoholu in aflatoksinu )
(3–6). Kronični virusni hepatitis B je prevladujoči
nevarnostni dejavnik JCK v Subsaharski Afriki in
Aziji, kronični virusni hepatitis C pa je najpogosteje
povezan z nastankom JCK v Evropi, Severni Ameriki
in na Japonskem (4, 7).
JCK in jetrna ciroza imata skupne nevarnostne
dejavnike; 60–90 % bolnikov z JCK ima tudi jetrno
cirozo (5, 8). Čeprav so večjo ogroženost z JCK najprej dokazali pri okuženih z virusom hepatitisa C,
ki so že imeli (posthepatitično) jetrno cirozo, pa
kaže, da lahko JCK po okužbi z virusom hepatitisa
C vznikne že pri bolnikih s premoščajočo fibrozo,
torej še pred nastankom jetrne ciroze (9). Podobno
so z JCK bolj ogrožene tudi nekatere skupine nosilcev virusa hepatitisa B brez jetrne ciroze, npr. bolniki z družinsko obremenjenostjo z JCK (4). Kar
30–50 % bolnikov s kroničnim virusnim hepatiti4 GASTROENTEROLOG
Koliko je JCK pri ljudeh s prirojenimi presnovnimi
motnjami, ni znano, ker so že te motnje redke. Tudi
povezanosti alkoholne bolezni jeter z nastankom JCK
ni mogoče zanesljivo oceniti, ker so številni nevarnostni dejavniki obema boleznima skupni (15, 16).
PRESEJANJE
Določanje alfafetoproteina (AFP) in ultrazvočna
(UZ) preiskava jeter sta najpogostejši diagnostični
metodi presejanja za JCR (17).
Kitajska randomizirana raziskava (18), v katero so
vključili 18.816 okuženih z virusom hepatitisa B –
torej ljudi, ki so huje ogroženi z JCR –, je pokazala,
da se da s presejanjem za JCK z UZ pregledovanjem
jeter in določanjem serumske ravni AFP na 6 mesecev pomembno zmanjšati umrljivost za tem rakom.
Čeprav so načrtovano presejanje v celoti opravili pri
manj kot 60 % vključenih bolnikov, so umrljivost za
JCK zmanjšali za 37 %.
V drugi presejalni raziskavi na Kitajskem, opravljeni
v veliki skupini ljudi, huje ogroženih z JCK (vključeni so bili ljudje, okuženi z virusom hepatitisa B,
in ljudje s kroničnim hepatitisom), so ugotovili diagnostično in napovedno moč obeh presejalnih preiskav: z UZ preiskavo samo je bilo mogoče JCK prepoznati v 84 % primerov, njen izvid je bil lažno pozitiven v 2,9 %, njena napovedna vrednost pa je bila
pozitivna v 6,6 % primerov; za določanje AFP so
vrednosti teh karakteristik 69, 5 in 3,3%, za kombinacijo obeh preiskav pa 92, 7,5 in 3,0 % (19).
Raziskava je jasno pokazala, da daje UZ pregledovanje jeter pri presejanju za JCK boljše rezultate kot
določanje serumskega AFP in da so rezultati kombinacije obeh diagnostičnih metod še boljši (slika 1).
Slika 1. Presejanje za jetrnocelični karcinom (JCK).
AFP – alfafetoprotein, CT – računalniška tomografija,
MRI – magnetnoresonančno slikanje,
UZ – ultrasonografija
DIAGNOSTIKA
JCK pogosto poteka nemo, brez očitnih ali značilnih
simptomov in znakov. Nespecifični simptomi so zlatenica, anoreksija, izguba telesne teže, utrujenost in
bolečine v zgornjem delu trebuha. Klinična znaka,
povezana z JCK, pa vendarle ne specifična, sta hepatomegalija in ascites. JCK lahko spremlja paraneoplastični sindrom, npr. hiperholesterolemija, eritrocitoza, hiperkalcemija ali hipoglikemija (5).
PREPOZNAVA BOLEZNI
Slikovne preiskave
Ob kliničnem sumu na JCK, ki temelji na rasti ravni
AFP ali na jetrni leziji, odkriti z UZ preiskavo, so
priporočene dodatne slikovne diagnostične preiskave (4) (slika 2). Za JCK je značilna dobra arterijska ožiljenost (hipervaskularnost), ki izvira iz
jetrne arterije, medtem ko ostali jetrni parenhim
večinoma oskrbuje portalni sistem (20). Zato so za
prepoznavo JCK uporabne preiskave, ki dobro prikažejo razliko med prekrvljenostjo lezije in okolnega
tkiva: trifazno kontrastna računalniškotomografska
(CT) preiskava, trifazno kontrastno ojačeno magnetnoresonančno slikanje (MRI) in kontrastna ultrasonografija (4, 21, 22). Kontrastno sredstvo se v JCK
kopiči značilno: v arterijski fazi ga lezija hitro privzema in se zato prikaže zelo intenzivno, v času izplavljanja bledi, v pozni venski fazi slikanja pa postane
hipointenzivna (4, 22, 23).
Ko so jetrne lezije ultrazvočno odkrite, so potrebne
nadaljnje slikovne preiskave. Katere so najprimernejše, je odvisno od velikosti lezij (slika 2). Tiste, ki
so velike 1–2 cm, je treba diagnostično ovrednotiti
z dvema slikovnima preiskavama (izmed treh navedenih). Če obe pokažeta značilno privzemanje kontrastnega sredstva, je diagnoza potrjena. Če ena ali
obe preiskavi tega ne pokažeta, je potrebna biopsija
jetrne lezije. Pravilnost tega navodila je potrdila
nedavno končana prospektivna raziskava: lezije,
velike 0,5–2 cm, odkrite ultrazvočno, so dodatno
preiskali s kontrastno ojačenima ultrasonorafijo in
GASTROENTEROLOG 5
MRI ter tkivno biopsijo (24). Pri lezijah, večjih od 2
cm, zadošča za postavitev diagnoze JCK že značilni
izvid ene od navedenih slikovnih metod, lezije,
manjše od 1 cm, pa je treba opazovati z eno od slikovnih preiskav na 3–4 mesece. Če se v 18 mesecih
ne zvečajo, je smiselno nadaljnje sledenje na 6–12
mesecev.
Biopsija
Perkutana igelna biopsija je potrebna pri vseh jetrnih lezijah, kjer postavitev diagnoze JCK ni mogoča
z uporabo kombinacije slikovnih in serumskih preiskav. Igelna biopsija je zaradi težavnega vzorčenja
nezanesljiva zlasti pri diagnostiki drobnih lezij, velikih 1–2 cm (4, 8). Pri bolnikih z nediagnostičnim
izvidom biopsije je potrebno skrbno sledenje velikosti lezij. Ob rasti je potrebna uporaba dodatnih slikovnih metod ali ponovna biopsija.
Serumski označevalci
Določanje serumske koncentracije AFP ni niti
občutljiva niti specifična metoda za prepoznavo JCK
(4, 8), vendar lahko učinkovito dopolni druge diagnostične metode, tako v fazi presejanja (slika 1),
kot tudi kasneje. Kombinacija koncentracije AFP
nad 200 ng/ml in jetrne lezije, večje od 2 cm, ima
veliko pozitivno napovedno vrednost JCK (17, 25) in
velja za diagnostično (slika 2).
NADALJNJA OPREDELITEV BOLEZNI
Pri bolnikih z JCK je potrebna multidisciplinarna
obravnava, ki vključuje etiološko opredelitev osnovne
bolezni jeter, prepoznavo pridruženih bolezni, opredelitev morebitnih metastaz in stopnje jetrne okvare.
Najpogostejša mesta zasevanja JCK so pljuča, trebušne bezgavke in kosti (26, 27). Pri bolnikih z JCK
je potrebno slikanje prsnih organov, ob kliničnem
sumu na kostne metastaze ali ob načrtovanju presaditve jeter pa tudi scintigrafija skeleta. Trifazno
kontrastno slikanje s CT ali MR je potrebno za opredelitev tumorskega bremena in metastaz, zajetosti
6 GASTROENTEROLOG
žil, portalne hipertenzije in oceno delovanja preostalega organa, če načrtujemo jetrno resekcijo.
Ocena jetrne funkcije in stopnje jetrne okvare temelji na kliničnem pregledu in laboratorijskih preiskavah (vrednostih serumskih koncentracij bilirubina,
transaminaz, alkalne fosfataze, laktatne dehidrogenaze, albumina, proteinov, protrombinskega časa in
INR). Child-Pughova shema točkovanja, ki zajema
tako klinične kot laboratorijske kazalnike jetrnega
delovanja, omogoča razvrstitev bolnikov s kronično
jetrno okvaro v tri prognostične razrede (A, B in C).
PATOLOGIJA IN DOLOČANJE
STOPNJE BOLEZNI
Patologija
Opisane so tri patohistološke vrste JCK: nodularna,
masivna in difuzna (28–30). Nodularni tip JCK
navadno vznikne v cirotičnih jetrih, kjer prevladuje
ciroza z dobro omejenimi vozlički. Masivno rastoči
JCK se najpogosteje pojavi v necirotičnih jetrih v
obliki večjega tumorja s satelitskimi lezijami v okolici tumorja ali brez njih. Za redkejši, difuzni tip
JCK je značilna rast v obliki številnih drobnih, po
jetrih posejanih vozličev .
Opredelitev stadija bolezni
Določanje stadija bolezni omogoči natančnejšo
napoved poteka bolezni in je v pomoč pri načrtovanju zdravljenja. Pri JCK so najpomembnejši prognostični dejavniki: tumor sam (njegova razširjenost, agresivnost in hitrost rasti), splošno zdravstveno stanje bolnika, stopnja jetrne okvare in
poprejšnje zdravljenje zaradi JCK. Številne klasifikacije JCK temeljijo na enem ali kombinacijah
naštetih dejavnikov. Klasifikacija TNM opredeljuje
le lastnosti tumorja (31), Child-Pughov točkovni
sistem vrednoti le stopnjo jetrne okvare (32).
Nekateri sistemi, npr. Okuda, v oceno stadija vključujejo tako vidike jetrnega delovanja kot tudi lastnosti tumorja (33). Klasifikacija Barcelona Clinic
Liver Cancer (BCLC) vključuje sistem Okuda za
opredelitev tumorja, shemo Child-Pough in bolnikovo splošno stanje (4, 8, 34). Na podlagi točkovanja
BCLC bolnike razvrstimo glede na začetni pristop k
zdravljenju (slika 3) (35). Novejše raziskave, katerih
izsledki še niso bili potrjeni, kažejo, da je pri napovedi izida in najboljšega načina zdravljenja JCK
Slika 2. Diagnostika jetrnoceličnega karcinoma
GASTROENTEROLOG 7
poleg naštetega (stadij) med lastnostmi tumorja
pomemben tudi genotip (fenotip) tumorja, anevploidija DNA (indeks DNA), med lastnostmi jetrne
okvare pa tudi etiologija (virusna – B, C, alkohol)
in stopnja aktivnosti vnetja v okolnem jetrnem
tkivu (36).
ZDRAVLJENJE
Na pristop k zdravljenju bolnikov s JCK vplivajo številni dejavniki, med njimi stopnja jetrne okvare, etiologija jetrne bolezni, lastnosti tumorja in poprejšnje
zdravljenje. Zato obravnava bolnikov z JCK terja
koordinirano sodelovanje hepatologov, radiologov,
intervencijskih radiologov, kirurgov, patologov in
onkologov (8).
Slika 3. Razvrstitev Barcelona Clinic Liver Cancer – BCLC
8 GASTROENTEROLOG
Kirurško zdravljenje
Delna hepatektomija
Resekcija jeter je zdravljenje z namenom ozdravitve,
namenjeno bolnikom z zgodnjim JCK, katerih splošno stanje dopušča tovrstni poseg. Delna hepatektomija pri izbranih bolnikih je poseg z majhno obolevnostjo in umrljivostjo (okoli 5 %) (37, 38). Rezultati
obsežnih retrospektivnih raziskav so pri bolnikih po
resekciji jeter zaradi JCK pokazali več kot 50-odstotno
5-letno preživetje (38–40). Pri izbrani skupini bolnikov z ohranjenim delovanjem jeter in zgodnjim JCK
je 5-letno preživetje celo do 70-odstotno (40–42).
Hkrati pa vendarle velja, da se bolezen po 5 letih
ponovi pri več kot 70 % bolnikov (4, 40).
Glede na to, da resekcija jeter pomeni tudi izgubo
funkcionalnega jetrnega parenhima, je pred kirurškim posegom potrebna skrbna izbira bolnikov.
Pridružene bolezni veljajo za neodvisen napovedni
dejavnik oboperacijske umrljivosti (43). Resekcija je
smiselna le ob ohranjenem dobrem delovanju jeter
(Child-Pugh A), pri bolnikih brez portalne hipertenzije. Ob skrbni izbiri bolnikov je mogoča tudi
omejena resekcija jeter pri bolnikih, razvrščenih v
skupino Child-Pugh B, ko nimajo znakov portalne
hipertenzije.
Za načrtovanje kirurškega zdravljenja je nujen dober
slikovni prikaz jeter in tumorja (22). CT ali MR prikažeta velikost in število lezij, njihov položaj glede
na žile in žolčevode, zaznata morebitne satelitske
spremembe, zunajjetrne razširitve bolezni in metastaze ter invazijo tumorja v portalno veno ali spodnjo veno kavo. Solitarni tumorji brez znakov vraščanja v žile so za kirurško resekcijo najprimernejši.
Velikost tumorja ni omejujoči dejavnik, velja pa, da
z velikostjo tumorja narašča verjetnost vraščanja v
žile in obstoja metastaz (37, 44). Vloga resekcije pri
multifokalni bolezni ali vraščanju tumorja v žile ni
dokončno ovrednotena in povsem jasna (45, 46).
Nedavna retrospektivna raziskava je pri skrbno
izbranih bolnikih, pri katerih je bila zaradi enega
tumorja, velikega 5 cm ali manj, ali treh tumorjev,
velikih 3 cm ali manj, opravljena resekcija jeter,
pokazala 81-odstotno 5-letno preživetje (47).
Metastaze (zunaj jeter) so kontraindikacija za kirurško zdravljenje (resekcijo).
Presaditev jeter
Presaditev jeter potencialno omogoča ozdravitev.
Pri bolnikih z zgodnjim JCK omogoči odstranitev
tako zaznanih, kot tudi drobnih, nezaznanih lezij, in
hkrati zdravljenje jetrne ciroze. Omejitev zdravljenja
s presaditvijo jeter na bolnike s JCK, ki imajo en
sam tumor, velik do 5 cm, ali tri tumorje, velike 3
cm ali manj (t.i. milansko merilo), je v raziskavi
Mazzaferra in sodelavcev prinesla 92-odstotno celokupno in 85-odstotno preživetje brez ponovitve bolezni (48). Milansko merilo določa skupino bolnikov
z JCK, ki imajo po presaditvi jeter podobno prognozo, kot jo imajo bolniki, pri katerih je indikacija
za presaditev napredovala jetrna ciroza. Zato je
postalo široko sprejeto merilo pri odločanju za zdravljenje bolnikov z JCK z jetrno presaditvijo. V raziskavah, ki so ugotavljale upravičenost morebitne
širitve meril za presaditev jeter (na en tumor velikosti do 6,5 cm ali tri tumorje, manjše od 4,5 cm, ki
skupaj merijo manj kot 8 cm, t.i. merila UCSF), so
bili rezultati 5-letnega preživetja zelo različni
(38–93 %) (49–52). Razširitev meril bi potencialno
kurativno zdravljenje omogočilo večjemu številu bolnikov z JCK, tudi takim z napredovalo jetrno
okvaro, vendar razširjena milanska merila trenutno
niso v splošni uporabi.
Načeloma velja, da bolniki z JCK, primerni za zdravljenje s presaditvijo jeter, ne smejo hkrati izpolnjevati meril za kirurško resekcijo (53). Zato je presaditev jeter začetno zdravljenje bolnikov z zgodnjim
JCK in zmerno ali močno napredovalo cirozo
(Child-Pugh B ali C). Optimalna strategija zdravljenja bolnikov s cirozo Child-Pugh A ni znana, saj ni
randomiziranih raziskav, ki bi pri tej skupini bolnikov primerjale resekcijo in presaditev jeter (54–57).
Premostitveno zdravljenje
Številne raziskave poskušajo opredeliti vlogo lokoregionalnega zdravljena JCK pri premostitvi do presaditve jeter (4, 58). Med čakanjem na presaditev
organa so opisali uporabo radiofrekvenčne ablacije
(RFA) (59, 60), kemoembolizacije (61) in radioembolizacije (62).
Lokalno zdravljenje
Cilj lokalnega zdravljenja JCK je povzročitev selektivne nekroze tumorja. Osnovna pristopa k lokalnemu zdravljenju sta dva, ablacija in embolizacija.
Učinkovitost ablacije ne dosega rezultatov kirurškega zdravljenja (resekcije ali presaditve) (63, 64),
zato je lokalno zdravljenje namenjeno bolnikom,
pri katerih resekcija ali transplantacija nista indicirani.
GASTROENTEROLOG 9
Ablacija
Nekrozo tumorja lahko dosežemo z izpostavitvijo
tumorskih celic kemični substanci (etanolu, ocetni
kislini) ali spremembi temperature (radiofrekvenčna
ablacija, ablacija z mikrovalovi, krioablacija) (18).
Ablacijo je mogoče napraviti perkutano, odprto
(kirurško) ali laparoskopsko. Najpogosteje se uporabljata perkutana alkoholna sklerozacija (PEI) in RFA.
Bolniki, ki so primerni za ablacijo, so le tisti, pri katerih je mogoče z zdravljenjem zajeti vso bolezen.
Zapleti PEI in RFA so redki. V prospektivni primerjavi obeh metod so opisali resne zaplete le pri 4,8 %
posegov, med njimi ni bilo smrtnih primerov (65).
Vrednotenje in spremljanje stopnje dosežene
nekroze, povzročene z ablacijskim zdravljenjem, je
slikovno (in ne patohistološko) (8, 10). Merilo za
uspešen poseg je, da v arterijski fazi izbrane slikovne preiskave (UZ, CT, MRI) ni ojačenja lezije.
Zdravljenje z ablacijo je najbolj učinkovito in zato
primerno le pri majhnih tumorjih (59, 60, 66, 67),
ki so veliki 3 centimetre ali manj, za lezije, velike
3–5 cm, pa je potrebna kombinacija ablacije in
embolizacije. Perkutana ablacija je zelo dobra
izbira pri bolnikih z majhnimi tumorji, pri katerih
kirurško zdravljenje ni indicirano.
V retrospektivni analizi 40 bolnikov z JCK in cirozo
stopnje Child-Pugh A ali B, ki so bili med čakanjem
na presaditev jeter zdravljeni s PEI, RFA ali kombinacijo dveh načinov, so pokazali popolno ali delno
nekrozo tumorjev pri 46,7 % in 53,3 % bolnikov,
zdravljenih z RFA, in 23,1 % in 46,1 % pri tistih, ki
so bili zdravljeni s PEI (pri čemer 30,8 % tumorjev
po PEI ni kazalo nobenih znakov nekroze). Nekroza
je bila pomembno večja pri tumorjih, manjših od 3
cm ( 53,1 % proti 14,3 %) (59).
Učinkovitost PEI in RFA pri bolnikih skupine
Child-Pugh A so primerjali v številnih raziskavah
(68–70). Popoln odziv na zdravljenje je bil pogostejši
pri RFA (65,7 % proti 36,2 %), pri bolnikih z RFA
pa je bilo potrebnih tudi manj ponovitev zdravljenja
10 GASTROENTEROLOG
(70). Le dve raziskavi (68, 70) sta pri primerjavi
obeh metod pokazali tudi pomembno razliko v celokupnem preživetju (v korist RFA). RFA so prospektivno primerjali tudi z resekcijo jeter (71), raziskava
pa med načinoma zdravljenja ni pokazala pomembnih razlik v preživetju brez ponovitve bolezni ali v
celokupnem preživetju.
Bolezen se 4 leta po lokalnem ablacijskem zdravljenju v jetrih ponovi pri 70 % (po RFA) in 85 % (po
PEI) bolnikov (70). Verjetnost ponovitve bolezni se
ob ponovitvah RFA pri bolnikih s tumorji, manjšimi
od 3 cm, zmanjša na manj kot 3 % v 31 mesecih
(67). Preživetje bolnikov po ablacijskem zdravljenju
se močno razlikuje, v nekaterih raziskavah je bilo 5letno preživetje 50-odstotno in več (72, 73).
Zaradi težkega dostopa so nekatere lege tumorjev za
ablacijsko zdravljenje manj primerne. Stik tumorja z
jetrno kapsulo močno zveča tveganje rupture organa
in posledične krvavitve. Večje žile v bližini tumorja
lahko med RFA absorbirajo veliko toplote in zmanjšajo učinkovitost posega ali nastopijo zapleti, zato je
potrebna velika previdnost ob ablaciji tumorjev v bližini večjih žil, žolčevodov in drugih organov(8).
Embolizacija
Transarterijska embolizacija (TAE) in transarterijska
kemoembolizacija (TACE) sta najpogosteje uporabljeni obliki zdravljenja z dokazanim izboljšanjem
preživetja pri bolnikih v srednjem stadiju JCK (stadij B po razvrstitvi BCLC). Metodi temeljita na perkutanem intraarterijskem selektivnem vbrizgavanju
embolizacijskih delcev v arterijo, ki prehranjuje
tumor – pri TAE ali selektivnem vbrizgavanju kemoterapevtika v kombinaciji z nosilcem – pri TACE
(20, 74–76). Selektivno aplikacijo embolizacijskega
sredstva in kemoterapevtika omogoča dvojna prekrvitev jeter (portalna in arterijska) z dominantno
arterijsko prekrvavitvijo JCK (20).
Primerjava med TACE, TAE in simptomatskim
zdravljenjem je pokazala pomembno boljše preživetje bolnikov, ki so jih zdravili z embolizacijo (eno- in
dveletno preživetje: 82 %/63 % za TACE,
75 %/50 % za TAE, 63 %/27 % za simptomatsko
zdravljenje) (77). S TACE dosežemo popoln odziv
pri do tretjini (0–35 %) primerov in delni odziv pri
3–62 % primerov. Poleg tega TACE pomembno upočasni napredovanje tumorja in vaskularno invazijo.
Srednji čas preživetja po zdravljenju je 20 mesecev.
Pri bolnikih z inoperabilnim JCK s trombozo portalne vene so v 2. fazi kliničnega preskušanja
radioembolizacije z itrijem 90 dosegli visok odziv in
dobro toleranco. Kljub obetavnim prvim rezultatom
še ni podatkov o izboljšanju preživetja bolnikov, zato
je uporaba radioembolizacije z itrijem 90 omejena
na študije, v redni klinični praksi pa je še ni.
Podatkov o tem, katero izmed embolizacijskih sredstev in kateri kemoterapevtik je najboljši, ni. Pri večini
bolnikov uporabljamo monoterapijo (kombinacijo
embolizacijskega sredstva in enega kemoterapevtika),
saj so večtirno kemoterapevtsko (dve- ali tritirno) zdravljenje preizkusili pri le majhnem številu bolnikov
brez večjega uspeha. Najpogosteje samostojno uporabimo doksorubicin (20–150 mg), sledijo mu cisplatin
(10–120 mg), epirubicin in mitomicin C (75).
Relativni kontraindikaciji za embolizacijo sta tromboza portalne vene (TVP) in obstrukcija biliarnega
drevesa. V tem primeru je potrebna superselektivna
(kemo)embolizacija, uporabimo tudi manjše
volumne
(kemo)embolizacijskih
sredstev.
Radioembolizacija je zaradi minimalne embolizacijske komponente pri bolnikih s TVP po dosedanjih podatkih varna. Absolutni kontraindikaciji za
transkatetrsko zdravljenje sta portosistemska encefalopatija in akutna jetrna odpoved. Najpogostejši
zaplet je postembolizacijski sindrom (zvišana telesna
temperatura, bolečine v trebuhu, slabost, bruhanje),
ki se pojavi pri 90 % bolnikov. Hudi zapleti posega,
ki se pojavijo v 3–4 %, so: jetrna odpoved, jetrni
infarkt, absces, holecistitis, ledvična odpoved (18,
74, 75, 77).
Kemoterapevtik pri TACE kombiniramo z embolizacijskimi sredstvi (želatinasti delci, delci polivinilalkohola – PVA). Novi mikrodelci, ki jih uporabljamo pri TAE, imajo nekaj posebnih lastnosti in so
zato boljši kot embolizacijska sredstva, ki smo jih
uporabljali doslej. Natančna in dobro umerjena
(majhna) velikost ter protivnetni učinek sta najpomembnejši lastnosti, ki omogočita globoko ishemijo
brez vnetne reakcije v okolnem tkivu.
Novi embolizacijski sistem mikrodelcev (drug eluting beads – DEB), ki nase vežejo doksorubicin,
omogoča počasno in nadzorovano sproščanje kemoterapevtika v tarčnem tkivu. DEB sproščajo kemoterapevtik počasi, kontinuirano in šele ob stiku s
krvjo. Tako zmanjšajo uhajanje kemoterapevtika v
sistemski obtok in s tem povezane neželene učinke
zdravljenja. Nerandomizirane študije kažejo, da je
odziv tumorja na zdravljenje z uporabo DEB 75odstoten, torej boljši kot pri konvencionalni TACE
(kjer je v povprečju 35-odstoten). V randomiziranih
kontroliranih študijah, ki bodo primerjale uspešnost
TACE z uporabo DEB in konvencionalne TACE,
bomo dobili tudi podatke o tem, ali nova embolizacijska sredstva ne izboljšajo le odziva na zdravljenje,
temveč tudi čas do ponovitve bolezni in preživetje
bolnikov z JCK (76).
Trenutno ni jasno, katero embolizacijsko zdravljenje
je boljše: fiksni načrt zaporednih embolizacij ali
ponovitev zdravljenja le ob ugotovitvi revaskularizacije lezije. Poleg načrtovanja ponovitev zdravljenja
je pomembno vprašanje tudi, kako še drugače upočasniti napredovanje bolezni ali se izogniti ponovitvi bolezni po zdravljenju. Odgovor je verjetno kombinacija raznih oblik zdravljenja. Vse kombinacije,
ki jih trenutno preskušajo, povzročijo bodisi
močnejšo tumorsko nekrozo (kot standardno zdravljenje) bodisi zavirajo regeneracijo po indukciji
nekroze in/ali zavirajo neovaskularizacijo po embolizaciji. Rezultati preliminarnih študij so pozitivni,
dokončnih rezultatov pa še ni.
Kombinacija lokalnih pristopov k zdravljenju
Bolniki s tumorji, velikimi 3–5 cm, so kandidati za
kombinacijsko zdravljenje z ablacijo in embolizacijo.
Poprejšnja embolizacija žil v tumorju naj bi povečala
GASTROENTEROLOG 11
učinkovitost RFA zaradi slabše cirkulacije in manjšega
izplavljanja toplote iz tumorskega tkiva. Raziskava primerjave kirurškega zdravljenja in kombinacije RFA s
TAE je pokazala 97-, 77- in 56-odstotno preživetje
po 1, 3 in 5 letih pri kombiniranem in 81-, 70- in
58-odstotno preživetje pri kirurškem zdravljenju (78).
Sistemsko zdravljenje
Večina bolnikov z JCK ima ob diagnozi napredovalo
obliko bolezni. Klinične raziskave sistemske uporabe
kemoterapevtikov (npr. doksorubicina) so bile pri
bolnikih s JCK neuspešne: večinoma je bil odziv na
zdravljenje majhen, sopojavov pa veliko. Zaenkrat ni
dokazov o pozitivnem vplivu kemoterapevtskega
zdravljenja na preživetje bolnikov z JCK.
Dve klinični raziskavi III. faze in ena klinična raziskava II. faze so vrednotile vlogo sorafeniba, t.j.
peroralnega večkinaznega inhibitorja, ki zavira
tako proliferacijo tumorskih celic kot tudi angiogenezo pri zdravljenju JCK.
V klinično raziskavo III. faze, imenovano Sorafenib
in Advanced Hepatocellular Carcinoma (SHARP),
so vključili 602 bolnika z JCK, ki je napredoval po
lokalnem zdravljenju ali zanj ni bil primeren (79).
Pri 70 % vključenih bolnikov je tumor vraščal v žile
ali so že imeli oddaljene metastaze. Ob tem pa je
imelo več kot 95 % bolnikov dobro ohranjeno jetrno
delovanje (Child-Pugh A) in dobro splošno stanje
(ECOG 0 ali 1). Najpogostejši etiološki dejavniki so
bili virusni hepatitis C, alkohol in virusni hepatitis
B (29 %, 26 % in 19 %). Srednje preživetje je bilo v
skupini, ki je prejemala sorafenib, pomembno boljše
(10,7 proti 7,9 mesecem).
V Azijsko-Pacifiško raziskavo III. faze so vključili
226 bolnikov; 97 % bolnikov je imelo dobro ohranjeno jetrno delovanje (Child-Pugh A) in več kot
70 % vključenih bolnikov je imelo virusni hepatitis
B. Bolniki so imeli več simptomov in bolj napredovalo bolezen kot v raziskavi SHARP, srednje preživetje je bilo 6,5 meseca v študijski in 4,2 meseca v
kontrolni skupini (80).
12 GASTROENTEROLOG
Analize podskupin bolnikov študije SHARP in
Azijsko-Pacifiške študije so pokazale, da je učinek
sorafeniba najboljši pri bolnikih s splošnim stanjem
ECOG 1–2 (81) in z JCK v cirotično spremenjenih
jetrih zaradi kroničnega uživanja alkohola (82) ali z
JCK v cirotično spremenjenih jetrih po virusnem
hepatitisu C (83). Bolniki so sorafenib dobro prenašali, med neželenimi učinki so bili najpogostejši driska, izguba telesne teže in reakcija roka-noga (79).
Podatkov o učinkovitosti sorafeniba pri bolnikih z
jetrno funkcijo po Child-Pugh B je malo. Srednje
preživetje teh bolnikov je ob zdravljenju s sorafenibom slabše kot pri bolnikih z dobro jetrno funkcijo
(14 proti 41 tednom), jetrna okvara pa vpliva tudi na
toksičnost zdravila in posledično prilagojeno odmerjanje sorafeniba.
Sorafenib je priporočen za zdravljenje bolnikov z
jetrno funkcijo po Child-Pugh A ali B in neresektabilno (lahko metastatsko) boleznijo, ki je ni mogoče
zdraviti s presaditvijo. Podatki o odmerjanju in toksičnosti sorafeniba pri bolnikih s slabšim delovanjem jeter (Child-Pugh B) so nezadostni. Pri uporabi
sorafeniba pri bolnikih z zvečanimi vrednostmi bilirubina svetujejo pazljivost.
Simptomatsko zdravljenje
Simptomatsko zdravimo bolnike z neresektabilno
boleznijo, ki niso kandidati za ostale oblike zdravljenja.
SLEDENJE
Podatkov o sledenju je malo. Stanje bolnikov sledimo z isto (pozitivno) slikovno metodo na 3 do 6
mesecev dve leti, nato enkrat letno. Vrednosti AFP
spremljamo enkrat na 3 mesece 2 leti in nato vsakih
6 mesecev, a le če so bile zvečane.
Literatura
1. Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G, Cerrelli F, Lenzi M,
Manini R, et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis,
and the metabolic syndrome. Hepatology 2003; 37:
917–23.
2. Takamatsu S, Noguchi N, Kudoh A, Nakamura N,
Kawamura T, Teramoto K, et al. Influence of risk factors
for metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver
disease on the progression and prognosis of hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 2008; 55: 609–14.
3. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F.
Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk
factors. Gastroenterology 2004; 127 (5 Suppl 1): S35–50.
4. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005; 42: 1208–36.
5. Bartlett DL, Di Bisceglie AM, Dawson LA. Cancer of the
liver. In: DeVita JVT., Lawrence TS, Rosenberg SA, editors. Cancer: Principles and practice of oncology. 8th ed:
Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins, 2008:
1129–56.
6. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology
2007; 45 (2): 507–39.
7. Bosch FX, Ribes J, Borras J. Epidemiology of primary
liver cancer. Semin Liver Dis 1999; 19: 271–85.
8. Volk ML, Marrero JA. Early detection of liver cancer: diagnosis and management. Curr Gastroenterol Rep 2008;
10: 60–6.
9. Lok AS, Seeff LB, Morgan TR, di Bisceglie AM, Sterling
RK, Curto TM, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma
and associated risk factors in hepatitis C-related advanced
liver disease. Gastroenterology 2009; 136: 138–48.
10. Ichikawa T, Yanagi K, Motoyoshi Y, Hamasaki K, Nakao
K, Toriyama K, et al. Two cases of nonalcoholic steatohepatitis with development of hepatocellular carcinoma without cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2006; 21: 1865–6.
11. Guzman G, Brunt EM, Petrovic LM, Chejfec G, Layden
TJ, Cotler SJ. Does nonalcoholic fatty liver disease predispose patients to hepatocellular carcinoma in the absence
of cirrhosis? Arch Pathol Lab Med 2008; 132: 1761–6.
12. Younossi ZM. Review article: current management of
non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 2–12.
13. Sanyal AJ, Banas C, Sargeant C, Luketic VA, Sterling
RK, Stravitz RT, et al. Similarities and differences in outcomes of cirrhosis due to nonalcoholic steatohepatitis
and hepatitis C. Hepatology 2006; 43: 682–9.
14. Yatsuji S, Hashimoto E, Tobari M, Taniai M, Tokushige
K, Shiratori K. Clinical features and outcomes of cirrhosis due to non-alcoholic steatohepatitis compared with
cirrhosis caused by chronic hepatitis C. J Gastroenterol
Hepatol 2008; 24: 248–54.
15. Asare GA, Bronz M, Naidoo V, Kew MC. Synergistic interaction between excess hepatic iron and alcohol ingestion
in hepatic mutagenesis. Toxicology 2008; 254: 11–8.
16. Singal AK, Anand BS. Mechanisms of synergy between
alcohol and hepatitis C virus. J Clin Gastroenterol 2007;
41: 761–72.
17. El-Serag HB, Marrero JA, Rudolph L, Reddy KR.
Diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma.
Gastroenterology 2008; 134: 1752–63.
18. Zhang BH, Yang BH, Tang ZY. Randomized controlled
trial of screening for hepatocellular carcinoma. J Cancer
Res Clin Oncol 2004; 130: 417–22.
19. Zhang B, Yang B. Combined alpha fetoprotein testing
and ultrasonography as a screening test for primary liver
cancer. J Med Screen 1999; 6: 108–10.
20. Breedis C, Young G. The blood supply of neoplasms in
the liver. Am J Pathol 1954; 30: 969–77.
21. Bruix J, Sherman M, Llovet JM, Beaugrand M, Lencioni
R, Burroughs AK, et al. Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000
EASL conference. European Association for the Study of
the Liver. J Hepatol 2001; 35: 421–30.
22. Miller G, Schwartz LH, D'Angelica M. The use of imaging in the diagnosis and staging of hepatobiliary malignancies. Surg Oncol Clin N Am 2007; 16: 343–68.
23. Marrero JA, Hussain HK, Nghiem HV, Umar R, Fontana
RJ, Lok AS. Improving the prediction of hepatocellular
carcinoma in cirrhotic patients with an arterially-enhancing liver mass. Liver Transpl 2005; 11: 281–9.
24. Forner A, Vilana R, Ayuso C, Bianchi L, Sole M, Ayuso
JR,et al. Diagnosis of hepatic nodules 20 mm or smaller
in cirrhosis: Prospective validation of the noninvasive
diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma.
Hepatology 2008; 47: 97–104.
25. Torzilli G, Minagawa M, Takayama T, Inoue K, Hui AM,
Kubota K, et al. Accurate preoperative evaluation of liver
mass lesions without fine-needle biopsy. Hepatology.1999;
30: 889–93.
26. Katyal S, Oliver JH, 3rd, Peterson MS, Ferris JV, Carr
BS. Baron RL. Extrahepatic metastases of hepatocellular
carcinoma. Radiology 2000; 216: 698–703.
27. Natsuizaka M, Omura T, Akaike T, Kuwata Y, Yamazaki
K, Sato T, et al. Clinical features of hepatocellular carcinoma with extrahepatic metastases. J Gastroenterol
Hepatol 2005; 20: 1781–1787.
28. Eggel H. Über das primäre carcinom der leber. Beitr
Pathol Anat Allg Pathol 1901; 30: 506–604.
29. Clavien PA, Fong Y, Lyerly HK, Morse MA, Venook AP,
editors. Malignant liver tumors: current and emerging
therapies. 2nd ed. Sudbury: Jones and Barlett, 2003.
30. Yuki K, Hirohashi S, Sakamoto M, Kanai T, Shimosato Y.
Growth and spread of hepatocellular carcinoma. A review
of 240 consecutive autopsy cases. Cancer 1990; 66: 2174–9.
31. Greene F, Page D, Fleming I, Fritz A. AJCC Cancer
Staging manual. 6th ed. New York, NY: Springer, 2002.
32. Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC,
Williams R. Transection of the oesophagus for bleeding
oesophageal varices. Br J Surg 1973; 60: 646–9.
33. Okuda K, Ohtsuki T, Obata H, Tomimatsu M, Okazaki
N, Hasegawa H, et al. Natural history of hepatocellular
carcinoma and prognosis in relation to treatment. Study
of 850 patients. Cancer 1985; 56: 918–28.
GASTROENTEROLOG 13
34. Wang JH, Changchien CS, Hu TH, Lee CM, Kee KM,
Lin CY, et al. The efficacy of treatment schedules according to Barcelona Clinic Liver Cancer staging for hepatocellular carcinoma – Survival analysis of 3892 patients.
Eur J Cancer 2008; 44: 1000–6.
35. Marrero JA, Fontana RJ, Barrat A, Askari F,
Conjeevaram HS, Su GL, et al. Prognosis of hepatocellular carcinoma: comparison of 7 staging systems in an
American cohort. Hepatology 2005; 41: 707–16.
36. Jonas S, Al-Abdabi H, Benchert C, Thelen A, HipplerBenscheid M, Saribeyoglu K, et al. Prognostic significance
of the DNA index in liver transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Ann Surg 2009; 250: 1008–13.
37. Pawlik TM, Poon RT, Abdalla EK, Zorzi D, Ikai I, Curley
SA, et al. Critical appraisal of the clinical and pathologic
predictors of survival after resection of large hepatocellular carcinoma. Arch Surg 2005; 140: 450–8.
38. Chok KS, Ng KK, Poon RT, Lo CM, Fan ST. Impact of
postoperative complications on long-term outcome of
curative resection for hepatocellular carcinoma. Br J
Surg 2009; 96: 81–7.
39. Kianmanesh R, Regimbeau JM, Belghiti J. Selective
approach to major hepatic resection for hepatocellular
carcinoma in chronic liver disease. Surg Oncol Clin N
Am 2003; 12: 51–63.
40. Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-treat analysis of
surgical treatment for early hepatocellular carcinoma:
resection versus transplantation. Hepatology 1999; 30:
1434–40.
41. Poon RT, Fan ST, Lo CM, Liu CL, Wong J. Long-term
survival and pattern of recurrence after resection of
small hepatocellular carcinoma in patients with preserved liver function: implications for a strategy of salvage
transplantation. Ann Surg 2002; 235: 373–82.
42. Seo DD, Lee HC, Jang MK, Min HJ, Kim KM, Lim YS, et
al. Preoperative portal vein embolization and surgical resection in patients with hepatocellular carcinoma and small
future liver remnant volume: comparison with transarterial
chemoembolization. Ann Surg Oncol 2007; 14: 3501–9.
43. Wei AC, Tung-Ping Poon R, Fan ST, Wong J. Risk factors
for perioperative morbidity and mortality after extended
hepatectomy for hepatocellular carcinoma. Br J Surg
2003; 90: 33–41.
44. Tsai TJ, Chau GY, Lui WY, Tsay SH, King KL, Loong
CC, et al. Clinical significance of microscopic tumor
venous invasion in patients with resectable hepatocellular carcinoma. Surgery 2000; 127: 603–8.
45. Abdalla EK, Denys A, Hasegawa K, Leung TW,
Makuuchi M, Murthy R, et al. Treatment of large and
advanced hepatocellular carcinoma. Ann Surg Oncol
2008; 15: 979–85.
46. Vauthey JN, Lauwers GY, Esnaola NF, Do KA, Belghiti
J, Mirza N, et al. Simplified staging for hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20: 1527–36.
47. Yamakado K, Nakatsuka A, Takaki H, Yokoi H, Usui M,
Sakurai H, et al. Early-stage hepatocellular carcinoma:
radiofrequency ablation combined with chemoembolization versus hepatectomy. Radiology 2008; 247: 260–6.
14 GASTROENTEROLOG
48. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, Andreola S, Pulvirenti
A, Bozzetti F, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with
cirrhosis. N Engl J Med 1996; 334: 693–9.
49. Volk ML, Vijan S, Marrero JA. A novel model measuring
the harm of transplanting hepatocellular carcinoma exceeding Milan criteria. Am J Transplant 2008; 8: 839–46.
50. Duffy JP, Vardanian A, Benjamin E, Watson M, Farmer
DG, Ghobrial RM, et al. Liver transplantation criteria for
hepatocellular carcinoma should be expanded: a 22-year
experience with 467 patients at UCLA. Ann Surg 2007;
246: 502–9.
51. Lee SG, Hwang S, Moon DB, Ahn CS, Kim KH, Sung
KB, et al. Expanded indication criteria of living donor
liver transplantation for hepatocellular carcinoma at one
large-volume center. Liver Transpl 2008; 14: 935–45.
52. Yao FY, Xiao L, Bass NM, Kerlan R, Ascher NL, Roberts
JP. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma:
validation of the UCSF-expanded criteria based on preoperative imaging. Am J Transplant 2007; 7: 2587–96.
53. United Network for Organ Sharing: Organ donation and
transplantation. Available at: www.unos.org. Accessed
February 19, 2009.
54. Llovet JM, Bruix J, Gores GJ. Surgical resection versus
transplantation for early hepatocellular carcinoma: clues
for the best strategy. Hepatology 2000; 31: 1019–21.
55. Facciuto ME, Koneru B, Rocca JP, Wolf DC, KimSchluger L, Visintainer P, et al. Surgical treatment of
hepatocellular carcinoma beyond Milan criteria. Results
of liver resection, salvage transplantation, and primary
liver transplantation. Ann Surg Oncol 2008; 15: 1383–91.
56. Poon RT. Optimal initial treatment for early hepatocellular
carcinoma in patients with preserved liver function: transplantation or resection? Ann Surg Oncol 2007; 14: 541–7.
57. Poon RT, Fan ST, Lo CM, Liu CL, Wong J. Difference in
tumor invasiveness in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma fulfilling the Milan criteria treated by
resection and transplantation: impact on long-term survival. Ann Surg 2007; 245: 51–8.
58. Llovet JM, Di Bisceglie AM, Bruix J, Kramer BS,
Lencioni R, Zhu AX, et al. Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer
Inst 2008; 100: 698–711.
59. Pompili M, Mirante VG, Rondinara G, Fassati LR,
Piscaglia F, Agnes S, et al. Percutaneous ablation procedures in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma
submitted to liver transplantation: Assessment of efficacy
at explant analysis and of safety for tumor recurrence.
Liver Transpl 2005; 11: 1117–26.
60. Mazzaferro V, Battiston C, Perrone S, Pulvirenti A,
Regalia E, Romito R, et al. Radiofrequency ablation of
small hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients awaiting liver transplantation: a prospective study. Ann Surg
2004; 240: 900–9.
61. Richard HM, 3rd, Silberzweig JE, Mitty HA, Lou WY,
Ahn J, Cooper JM. Hepatic arterial complications in liver
transplant recipients treated with pretransplantation chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Radiology
2000; 214: 775–9.
62. Kulik LM, Atassi B, van Holsbeeck L, Souman T,
Lewandowski RJ, Mulcahy MF, et al. Yttrium-90 microspheres (TheraSphere) treatment of unresectable hepatocellular carcinoma: downstaging to resection, RFA and
bridge to transplantation. J Surg Oncol 2006; 94:
572–86.
63. Vivarelli M, Guglielmi A, Ruzzenente A, Cucchetti A,
Bellusci R, Cordiano C, et al. Surgical resection versus
percutaneous radiofrequency ablation in the treatment
of hepatocellular carcinoma on cirrhotic liver. Ann Surg
2004; 240: 102–7.
64. Ribero D, Curley SA, Imamura H, Madoff DC, Nagorney
DM, Ng KK, et al. Selection for resection of hepatocellular carcinoma and surgical strategy: indications for
resection, evaluation of liver function, portal vein embolization, and resection. Ann Surg Oncol 2008; 15:
986–92.
65. Lin SM, Lin CJ, Lin CC, Hsu CW, Chen YC. Randomised
controlled trial comparing percutaneous radiofrequency
thermal ablation, percutaneous ethanol injection, and
percutaneous acetic acid injection to treat hepatocellular
carcinoma of 3 cm or less. Gut 2005; 54: 1151–56.
66. Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, Meloni F, Ierace
T, Solbiati L, et al. Hepatocellular carcinoma: radio-frequency ablation of medium and large lesions. Radiology
2000; 214: 761–8.
67. Livraghi T, Meloni F, Di Stasi M, Rolle E, Solbiati L,
Tinelli C, et al. Sustained complete response and complications rates after radiofrequency ablation of very
early hepatocellular carcinoma in cirrhosis: Is resection
still the treatment of choice? Hepatology 2008; 47: 82–9.
68. Lin SM, Lin CJ, Lin CC, Hsu CW, Chen YC.
Radiofrequency ablation improves prognosis compared
with ethanol injection for hepatocellular carcinoma < or
=4 cm. Gastroenterology 2004; 127: 1714–23.
69. Brunello F, Veltri A, Carucci P, Pagano E, Ciccone G,
Moretto P, et al. Radiofrequency ablation versus ethanol
injection for early hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial. Scand J Gastroenterol 2008; 43:
727–35.
70. Shiina S, Teratani T, Obi S, Sato S, Tateishi R, Fujishima
T, et al. A randomized controlled trial of radiofrequency
ablation with ethanol injection for small hepatocellular
carcinoma. Gastroenterology 2005; 129: 122–30.
71. Chen MS, Li JQ, Zheng Y, Guo RP, Liang HH, Zhang
YQ, et al. A prospective randomized trial comparing percutaneous local ablative therapy and partial hepatectomy
for small hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2006; 243:
321–8.
72. Yan K, Chen MH, Yang W, Wang YB, Gao W, Hao CY, et
al. Radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma:
long-term outcome and prognostic factors. Eur J Radiol
2008; 67: 336–47.
73. Choi D, Lim HK, Rhim H, Kim YS, Lee WJ, Paik SW, et
al. Percutaneous radiofrequency ablation for early-stage
hepatocellular carcinoma as a first-line treatment: longterm results and prognostic factors in a large singleinstitution series. Eur Radiol 2007; 17: 684–92.
74. Maluccio MA, Covey AM, Porat LB, Schubert J, Brody
LA, Sofocleous CT, et al. Transcatheter arterial embolization with only particles for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma. J Vasc Interv Radiol
2008; 19: 862–9.
75. Ramsey DE, Kernagis LY, Soulen MC, Geschwind JF.
Chemoembolization of hepatocellular carcinoma. J Vasc
Interv Radiol 2002; 13: S211–21.
76. O'Neil BH, Venook AP. Hepatocellular carcinoma: the
role of the North American GI Steering Committee
Hepatobiliary Task Force and the advent of effective
drug therapy. Oncologist 2007; 12: 1425–32.
77. Llovet JM, Real MI, Montana X, Planas R, Coll S, Aponte
J, et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable
hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial.
Lancet 2002; 359: 1734–9.
78. Maluccio M, Covey AM, Gandhi R, Gonen M, Getrajdman
GI, Brody LA, et al. Comparison of survival rates after
bland arterial embolization and ablation versus surgical
resection for treating solitary hepatocellular carcinoma up
to 7 cm. J Vasc Interv Radiol 2005; 16: 955–61.
79. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E,
Blanc JF, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359: 378–90.
80. Cheng A, Kang YK, Chen CL, Tsao C, Qin S, Kim J, et al.
Randomized phase III trial of sorafenib versus placebo in
Asian patients with advanced hepatocellular carcinoma. J
Clin Oncol 2008; 26 (May 20, Suppl): Abstract 4509.
81. Raoul JL, Santoro A, Beaugrand M, Marrero JA,
Moscovici M, Shan M, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma
according to ECOG performance status: A subanalysis
from the SHARP trial. J Clin Oncol 2008; 26 (May 20,
Suppl): Abstract 4587.
82. Craxi A, Porta C, Sangiovanni A, Seitz J, Moscovici M,
Shan M, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients
with alcohol-related hepatocellular carcinoma: a sub-analysis from the SHARP trial. J Clin Oncol 2008; 26 (May
20, Suppl): Abstract 15591.
83. Bolondi L, Caspary J, Bennouna B, Thomson B, Van
Steenbergen W, Degos F, et al. Clinical benefit of sorafenib
in hepatitis C patients with hepatocellular carcinoma: subgroup analysis of the SHARP trial 2008 Gastrointestinal
Cancers Symposium: Abstract 129. Available at:
http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts?&vmv
iew=abst_detail_view&confID=53&abstractID=10671.
Accessed February 19, 2009.
GASTROENTEROLOG 15
Strokovni članek / Professional article
Poškodbe jeter
Liver trauma
Blaž Trotovšek1
Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana
Ključne besede: jetra, kirurgija omejevanja škode,
perihepatična tamponada, poškodbe jeter
Key words: damage control, liver, liver trauma, perihepatic
packing, trauma surgery
Izvleček
Abstract
Zdravljenje topih in ostrih (penetrantnih) poškodb
jeter, ki so pogoste pri prav takih poškodbah trebuha, je za kirurge še vedno velik izziv. Obsežnejše
poškodbe jeter je pogosto treba zdraviti kirurško in
hkrati nekirurško. Pri hemodinamsko nestabilnih
poškodovancih je nujna laparotomija, nekatere pa je
nujno zdraviti brez operacijskih posegov, s konservativnimi postopki in ob natančnem spremljanju njihovega splošnega stanja in stanja jeter. Nekirurško
zdravljenje poškodb jeter in tudi drugih parenhimskih organov, npr. vranice in ledvic, je pri pravilno
izbranih poškodovancih zelo uspešno. V kirurškem
zdravljenju poškodb jeter se je ponovno uveljavila že
znana začasna perihepatična tamponada. Kirurško
omejevanje škode pri topih poškodbah trebuha je
izboljšalo preživetje. Med drugimi pogosteje uporabljanimi ukrepi sta resekcija devitaliziranega tkiva
in prešitje večjih poškodovanih votlih struktur jeter.
Pri zelo obsežnih poškodbah, kjer je preostanek
delujočega jetrnega parenhima premajhen, pa pride
v poštev presaditev jeter. Najpogostejši zapleti po
poškodbi jeter so krvavitve, iztekanje žolča v trebušno
votlino in vnetja z abscesi ali sepso. Zgodnja
smrtnost je predvsem posledica krvavitev iz poškodovanih velikih žil in spremljajočih poškodb.
Kasneje sta glavna vzroka smrti vnetje operacijske
Management of blunt or penetrating injury to the
liver remains significant challenge to trauma surgeons. Liver injury is common in both, blunt and
penetrating trauma of the abdomen. The management of high-grade liver injuries often involves combination of operative and non-operative strategies.
Immediate laparotomy is required in unstable
patients. Non-operative management of liver
injuries as well as injuries of other parenchymatous
organs, e.g. spleen and kidney, is highly successful
in properly selected and carefully monitored
patients. In the management of liver trauma, resurgence of temporary packing has been noticed
recently. Principles of damage control in blunt
abdominal trauma have increased the number of
survivors. Other commonly used techniques are
resectional debridement and suture ligation of the
bleeding vessels. Haemorrhage, bile leak and sepsis
are the most frequent complications. Damage to the
major hepatic blood vessels or other associated nonhepatic injuries are the main cause of early mortality, while late mortality is mainly a consequence of
septic complications and concomitant injuries.
With better understanding of major causes of death
from hepatic injury, with the improved resuscitation
and intensive care, mortality has fallen below 10%.
1Doc.
dr. Blaž Trotovšek, dr. med.
Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, Kirurška klinika
Univerzitetni klinični center Ljubljana
Zaloška cesta 7, 1525 Ljubljana
16 GASTROENTEROLOG
rane in sepsa. Z razumevanjem glavnih vzrokov
smrti, z izboljšanimi protokoli oživljanja, intenzivnim
zdravljenjem in kirurgijo omejevanja škode ob poškodbi
jeter se je smrtnost zmanjšala na manj od 10 %.
UVOD
Pri topih poškodbah trebuha je najpogosteje poškodovani organ vranica. Na drugem mestu (v 20,
čeprav jih ščiti desni rebrni lok, pod katerim ležijo
(1). Pri penetrantnih poškodbah trebuha pa so najpogosteje poškodovana prav jetra. Zdravljenje predvsem topih poškodb jeter se je v zadnjih treh desetletjih močno spremenilo. Postalo je raznovrstno, saj
obsega vrsto ukrepov – od konservativnega zdravljenja do kirurških posegov z omejevanjem škode
(damage control, DC) s perihepatično tamponado
in, redkeje, z resekcijo jeter (1–4). V članku je
kratko prikazan zgodovinski razvoj zdravljenja jetrnih poškodb, podrobneje pa so opisani vzroki in
mehanizmi jetrnih poškodb ter sodobni diagnostični postopki in načini zdravljenja.
ZGODOVINA
Prva poročila o uspešnem zdravljenju jetrnih
poškodb so iz 17. stoletja. Prvi je del jeter (zaradi
strelne poškodbe) reseciral Bruns leta 1870, perihepatično tamponado pa je menda prvi uporabil
Buchard leta 1887, ko je z njo pozdravil človeka z
vbodno jetrno rano. Tudi prva poročila o konservativnem zdravljenju jetrnih poškodb so iz tistega časa;
leta 1887 je Edler objavil poročilo o nekirurškem
zdravljenju 543 poškodovancev. Največ izkušenj z
zdravljenjem tovrstnih poškodb sta v 20. stoletju
seveda prinesli obe svetovni vojni: v prvi so za zdravljenje jetrnih poškodb s hudo krvavitvijo pogosto
uporabljali perihepatično tamponado, ki pa jo je
zaradi okužb spremljala velika, kar 66,3-odstotna
smrtnost; zaradi tega so jo 2. svetovni vojni uporabljali precej manj, uvedli pa so resekcijo jeter z drenažo in tudi protokole zdravljenja brez operacije, s
čimer so zmanjšali morbiditeto in smrtnost (na
27 %). Z napredkom kirurgije so ukrepi za zdravljenje poškodovanih jeter postali vse agresivnejši in
v dobro dokumentiranih korejski in vietnamski
vojni so smrtnost zmanjšali najprej na 14 in nato na
8,5 % (2, 3, 5). Z razvojem ultrazvočnih (UZ) preiskav, računalniške tomografije (CT) in angiografije
ter intervencijske radiologije (npr. embolizacije ob
angiografiji), perkutane holangiografije in drenaže
ter intenzivnega zdravljenja poškodovancev se je
zdravljenje jetrnih poškodb ponovno močno spremenilo. V številnih študijah so dokazali, da ima
nekirurško zdravljenje jetrnih poškodb pri pravilno
izbranih poškodovancih prednost pred kirurškimi
posegi. Nadaljnje zmanjšanje smrtnosti je v zadnjem
obdobju mogoče pripisati predvsem izboljšanim
načinom zaustavljanja krvavitve, tako kirurško (s
tamponado) kot nekirurško (z embolizacijo in uporabo raznih zdravil za preprečevanje motenj strjevanja krvi).
POGOSTOST
Jetra so še vedno pogosto poškodovana tako pri
penetrantnih kot pri topih poškodbah trebuha
(tabela 1). Redko so sicer edini poškodovani organ,
v 80 % so prizadeti tudi drugi organi. Jetrne
poškodbe v Evropi najpogosteje nastajajo v prometnih nesrečah, pri padcih in udarcih (80–90 %), v
mestnih področjih Severne Amerike in na vojnih
območjih pa ob penetrantnih poškodbah trebuha, ki
so tam vzrok za 66 % jetrnih poškodb (5, 6). V
Sloveniji na leto kirurško zdravimo 20–30 takih
poškodovancev, vseh s poškodbo jeter pa je več kot
100. Med 300 primeri politravme, obravnavanimi
letno, jih 60 obsega tudi poškodbo trebuha,
poškodbo jeter pa 12–18.
GASTROENTEROLOG 17
Tabela 1. Pogostost poškodb posameznih organov pri penetrantnih in topih poškodbah trebuha
Table 1. Frequency of injury to abdominal organs in blunt and penetrating abdominal trauma
Penetrantna poškodba trebuha
Organ
Topa poškodba trebuha
Pogostost (%)
Organ
Pogostost (%)
tanko in debelo črevo
43
vranica
25
jetra
37
jetra
19
želodec
19
tanko in debelo črevo
15
žile
13
retroperitonej
13
mezenterij
10
kedvica
12
vranica
7
mezenterij
8
ledvica
5
mehur
6
trebušna slinavka
4
trebušna slinavka
3
dvanajstnik
2
ostalo
11
žolčnik in žolčevodi
1
ostalo
16
MEHANIZMI IN STOPNJE POŠKODBE
Najpogostejši vzrok tope poškodbe jeter so prometne nesreče, udarci in padci. Kompresija zgornjega dela trebuha je najpogostejši vzrok za nastanek subkapsularnih hematomov. Negativni pospeški najpogosteje povzročijo raztrganine jetrnega
tkiva ob narastiščih na prepono in v predelu hepatoduodenalnega ligamenta.
Najpogostejše penetrantne poškodbe jeter so streline. Nastanejo ob veliki kinetični energiji, tako da
izstrelek ne poškoduje le tkiva na svoji poti (ne
napravi le strelnega kanala), pač pa prizadene tudi
okolno tkivo, s čimer se obseg poškodbe močno
poveča. Vbodnine s hladnim orožjem nastajajo z
mnogo manjšo kinetično energijo in so posebej problematične, ko so poškodovane večje žile (3).
Tabela 2. Klasifikacija jetrnih poškodb (Moore in sod. 1995)
Table 2. Hepatic injury scale (Moore et al. 1995)
Stopnja
Raztrganina
Hematom
subkapsularni
parenhimski
I
< 1 cm globine
< 10 % površine
II
1–3 cm, < 10 cm
dolžine
10–50 % površine
D < 10 cm
III
> 3 cm globine
> 50 % površine ali
aktivno krvaveči
D > 10 cm ali
naraščajoči
IV
V
uničenje 25–50 %
jetrnega režnja
uničenje > 50 %
jetrnega režnja
VI
18 GASTROENTEROLOG
Žile
aktivno krvaveči
vena kava in
hepatične vene
avulzija jeter
Obseg jetrne poškodbe je lahko zelo različen – vse
od majhne raztrganine do obsežnega uničenja
parenhima s prizadetostjo jetrnih ven in spodnje
vene kave. Za izdelavo protokolov zdravljenja in
verodostojno primerjanje podatkov je nujno
potrebna enotna klasifikacija poškodb; le s stopnjo
poškodbe je mogoče dobro opredeliti način zdravljenja in korelacijo s preživetjem. Najpogosteje se
uporablja klasifikacija po lestvici jetrne poškodbe
(hepatic injury scale classification) (tabela 2)
Ameriškega travmatološkega združenja (7), ki temelji na CT-prikazu poškodb.
OCENA POŠKODBE IN DIAGNOSTIKA
Začetna obravnava poškodovanca je usmerjena v
oceno njegovega stanja in v vzdrževanje vitalnih
funkcij. Ugotoviti vse poškodbe, ki jih je utrpel, je
vse prej kot lahko delo. Nadomestiti mu je treba
izgubljene tekočine, zagotoviti dobro prekrvitev in
predihanost, nujno pa ga je tudi ogrevati. Po začetnem oživljanju je pri vseh strelinah in vbodninah, ki
segajo v trebušno votlino in jih spremljajo znaki draženja peritoneja ali evisceracija trebušnih organov,
nujno kirurško zdravljenje, potrebno pa je tudi pri
hemodinamsko nestabilnih poškodovancih in pri
tistih, katerim se stanje med opazovanjem slabša.
Slika 1. Algoritem preiskav pri poškodbah trebuha. CT – računalniška tomografija, UZ - ultrasonografija
Figure 1. Algorithm for investigation of the abdominal trauma. CT – computerised tomography, UZ - ultrasonography
GASTROENTEROLOG 19
Pomemben sestavni del začetnega oživljanja je nedvomno nadomeščanje tekočin (8). Intenzivno nadomeščanje se vse bolj opušča, saj je bilo pri poškodovancih prepoznano kot pomemben vzrok za večanje
koagulopatije (9). Dajanje trombocitov, sveže
zmrznjene plazme in koagulacijskih faktorjev je
nujno za preprečevanje motenj strjevanja krvi. Vse
pomembnejša je tudi uporaba rekombinantnega faktorja VIIa (10). Sodobni protokoli so usmerjeni v
preprečevanje acidoze, koagulopatije in hipotermije,
tako imenovane letalne triade, ki močno slabša možnost preživetja.
Pri hemodinamsko nestabilnih poškodovancih se je
v diagnostiki trebušnih poškodb izkazala za najučinkovitejšo UZ preiskava, vendar je interpretacija
močno odvisna od usposobljenosti preiskovalca. Pri
hemodinamsko stabilnih je zlati standard CT (7), ki
je obenem tudi temelj za oceno stopnje jetrne
poškodbe (slika 1). Diagnostična laparoskopija ima
pri izoliranih poškodbah trebuha majhno vrednost,
zaradi dolgega trajanja preiskave pa je manj uporabno tudi magnetnoresonančno slikanje (11, 12).
ZDRAVLJENJE JETRNIH POŠKODB
Konservativno zdravljenje
V vrsti raziskav so dokazali, da je nekirurško zdravljenje ljudi z jetrnimi poškodbami uspešnejše in
zagotavlja boljše preživetje kot kirurško. Obravnava
teh poškodovancev se je zato precej spremenila in
danes večino jetrnih poškodb stopenj I–III, pa tudi
nekatere primere stopnje IV, zdravimo konservativno (13). Hemodinamsko stabilne poškodovance,
pri katerih CT ne prikaže pridruženih poškodb (in
takih je 50–85 %), je mogoče in treba poskusiti zdraviti konservativno. Zdravljenje brez operacije je
uspešno v 85–95 % (14, 15). Pomembno je, da
poškodovanec nima kliničnih znakov prizadetosti
votlih organov (tabela 3). Konservativno zdravljenje
pa mora budno spremljati kirurg, ki poškodovanca
takoj operira, če se mu stanje poslabša. Večina intraparenhimskih hematomov spontano izgine v nekaj
tednih, pri številnih drugih zapletih, kot so abscesi
ali bilomi, pa je mogoče uspešno ukrepati s posegi
intervencijske radiologije (15).
Operacijsko zdravljenje
Kirurgija omejevanja škode
Kirurgija omejevanja škode (damage control, DC) je
postala splošno sprejeto zdravljenje hemodinamsko
nestabilnih poškodovancev s hudimi poškodbami
trebuha, ki jih spremljajo hipotermija, acidoza in
motnje strjevanja krvi. Tehnika je bila razvita predvsem za obsežne penetrantne poškodbe trebuha,
postopno pa se je uveljavila tudi pri drugih hemodinamsko nestabilnih poškodovancih s poškodbo
trebuha. Cilj je preprečiti poslabšanje poškodovančevega stanja z daljšimi kirurškimi posegi, ki vodijo
v hipotermijo, presnovno acidozo in motnje strjevanja krvi. Perihepatična tamponada je postala pri
Tabela 3. Pogoji za konservativno zdravljenje jetrne poškodbe
Table 3. Criteria for non-operative management of liver trauma
Število
Pogoj
1.
hemodinamska stabilnost
2.
bolečina v trebuhu in občutljivost na dotik ne naraščata
3.
votli organi niso poškodovani
4.
transfuzija < 4 enot koncentriranih eritrocitov
5.
< 500 ml krvi v trebuhu na CT
6.
poškodba jeter stopnje I–III na CT (včasih tudi IV)
20 GASTROENTEROLOG
poškodbah jeter sestavni del tovrstne strategije zdravljenja (4). Pri večini hemodinamsko nestabilnih ljudeh s poškodovanimi jetri pa kirurška oskrba
poškodbe jeter ob nujni laparotomiji ni primerna.
Poseg DC, opravljen čim prej, zaustavitev krvavitve,
perihepatična tamponada, preprečenje nadaljnje
kontaminacije trebušne votline s črevesno vsebino
in laparostoma z začasno vakuumsko zaporo trebušne stene omogočijo nadaljnjo stabilizacijo poškodovančevega splošnega stanja v enoti za intenzivno
terapijo. Po stabilizaciji stanja (12–48 ur) z ureditvijo kislinsko-bazičnega ravnovesja, popravo koagulopatije in normotermijo je čas za dobro načrtovano
dokončno kirurško oskrbo (4, 16, 17), ki edina zagotavlja optimalni izid.
Nujna laparotomija
Osnovni namen nujne laparotomije pri hemodinamsko nestabilnem človeku s sumom na poškodbo trebuha je zaustavitev krvavitve in preprečevanje nadaljnje kontaminacije trebušne votline s črevesno vsebino. V enoti intenzivne terapije ji sledi poprava fizioloških in biokemičnih parametrov. Dokončno oskrbo
opravimo, ko je pacient hemodinamsko stabilen,
ogret in so motnje v strjevanju krvi odpravljene.
Ob laparotomiji odstranimo staro kri in strdke, trebuh začasno tamponiramo s kompresami in v vsakem kvadrantu posebej postopno ocenimo
poškodbe. Krvavitev iz zgornjega desnega kvadranta
opozarja na možno poškodbo jeter (16). Začasna
zapora hepatoduodenalnega ligamenta nam lahko
pomaga oceniti obseg poškodbe, čeprav je najpogostejša in najintenzivnejša krvavitev prav iz jetrnih
ven, na katere s tem manevrom nimamo vpliva.
Pred oskrbo jetrne poškodbe izključimo poškodbe
večjih žil, ki imajo pri oskrbi prednost.
Natančen pregled jeter nam pokaže obseg
poškodbe. Krvavitev iz večine manjših poškodb jeter
se do operacije navadno že spontano zaustavi. Te
poškodbe ne zahtevajo dodatne oskrbe, moramo pa
jih drenirati, da preprečimo nastanek bilomov in
abscesov (12). Pri hujših poškodbah jeter, ki segajo
v globino parenhima, je potrebna previdnost, da
dodatno ne poškodujemo ob spodnji veni kavi ležečih jetrnih ven, ker je krvavenje iz njih težko ustaviti. Po nujni zaustavitvi krvavitve se odločimo o
načinu oskrbe poškodbe jeter, in sicer po stanju
poškodovanca, obsegu poškodbe, izkušenosti
kirurga in možnosti pooperacijske oskrbe. Poškodbe
stopnje V in VI je nujno oskrbeti v hepatobiliarnem
centru. Z začasno perihepatično tamponado omogočimo hemodinamsko stabilizacijo poškodovanca
in ga pripravimo za prevoz v tovrstne centre (4). Če
krvavitve na ta način ni mogoče zaustaviti, je treba
poskusiti poškodbo dokončno oskrbeti, vendar je
upanje na uspeh zunaj specializiranega centra
majhno. Med neodvisnimi napovednimi dejavniki
preživetja po poškodbah jeter so pridružene
poškodbe, stanje jetrnega parenhima, pridružene
bolezni, količina nadomeščene krvi in tekočin, hipotermija, acidoza in motnje strjevanja krvi (15).
Perihepatična tamponada
Poškodovanci, pri katerih konservativno zdravljenje
ni bilo uspešno, in tisti, ki so hemodinamsko nestabilni, so pogosto podhlajeni, zapadejo v presnovno
acidozo in imajo moteno strjevanje krvi. To so kandidati za perihepatično tamponado v sklopu DC (4).
Tehnika tamponade je pomembna pri poškodovancih z motnjami strjevanja krvi, pri pripravi za prevoz
iz splošnih bolnišnic v hepatobiliarni center ali kot
življenje rešujoči poseg pri hemodinamsko nestabilnih z obsežno jetrno poškodbo, kjer bi bilo tveganje ob dokončni oskrbi poškodbe jeter preveliko.
Tamponada ne sme biti zamenjava za kirurško
oskrbo, kadar je ta možna. Pritisk, ki pomaga zaustaviti krvavitev, je treba vzpostaviti z zunanje
strani, in ne s polaganjem trebušnih kompres v rano
(16). Cilj je povrnitev naravne oblike jeter, kot je bila
pred poškodbo, s približanjem robov ran. Število
kompres mora biti dovolj veliko, da učinkovito zaustavi krvavitev, in hkrati dovolj majhno, da ne zviša
intrabdominalnega tlaka toliko, da bi nastala intraabdominalna hipertenzija in abdominalni utesnitveni sindrom, saj je le-ta pri poškodovancih smrten
GASTROENTEROLOG 21
v več kot 80 %. Pri tem si pomagamo z začasno
vakuumsko zaporo trebušne stene, ki ima številne
prednosti pred klasičnimi tehnikami zapore trebušne stene in laparostome. O tem, kdaj točno je treba
odstraniti komprese, da se zmanjša verjetnost septičnih zapletov, ki so najpogostejši kasni vzrok smrti
pri poškodbah jeter, še ni enotnega mnenja; priporočeni razpon je 24–72 ur po tamponadi, ko je
poškodovanec hemodinamsko stabilen in je kirurška ekipa sposobna dokončno oskrbeti poškodbo.
Raziskave so pokazale, da antibiotiki, izboljšano
pooperacijsko zdravljenje in načrtovana dokončna
oskrba zagotavljajo boljše rezultate kot resekcija
jeter takoj po poškodbi (15–17). Pri zaustavljanju
krvavitve je v veliko pomoč angiografija z embolizacijo, kadar kontrastni CT prikaže krvavitev iz arterij. Ta poseg se lahko opravi dodatno v sklopu DC ali
samostojno (4).
biliodigestivnimi anastomozami. Ker so vodi pri
poškodovancih ozki, je poprava težavna in so pooperacijski zapleti pogosti (5, 18).
Poškodbe portalne vene oskrbimo z neposredno
rekonstrukcijo ali všitjem umetne opornice na
mestu žilnega defekta. Ligatura portalne vene povzroči ishemični propad jetrnega parenhima, zato se
ji izogibamo; sprejemljiva je le kot zadnji postopek
v reševanju življenja, ki pa mu mora nujno slediti
presaditev jeter (18).
Pri poškodbah jeter je težko rekonstruirati poškodovane arterije, vendar je selektivna ligatura levo ali
desno možna s pričakovanimi pooperacijskimi
zapleti. Delne poškodbe stene arterij, ki se kasneje
pokažejo s travmatskimi psevdoanevrizmami ali
arterioportalnimi fistulam, je mogoče uspešno
odpraviti z angiografijo in embolizacijo ali vstavljanjem opornic (18, 19).
Pooperacijski zapleti
Najpogostejši zapleti po poškodbi jeter so ponovne
krvavitve, iztekanje žolča v trebušno votlino, ishemija jetrnega tkiva in abscesi. Če se pojavi ponovna
krvavitev iz arterij ali hemobilija, je ukrep izbire
angiografija s selektivno embolizacijo. Nabirke tekočine, ki jih prikaže UZ preiskava ali CT, odstranimo
s perkutano drenažo. Mesta iztekanja žolča najbolje
prikaže endoskopska retrogradna holangiografija,
proti njim pa najuspešnejše ukrepamo s papilotomijo
ali vstavljanjem opornic v žolčevode (16).
Devaskularizacijske poškodbe jeter so redke, pogostejše le pri penetrantnih poškodbah trebuha. Takoj
po poškodbi ali kasneje se kažejo z znaki hude krvavitve s propadom jetrnega parenhima in septičnimi
zapleti. Smrtnost je velika in celo v specializiranih
centrih presega 50 %. Zaradi pomanjkanja podatkov
smernic (še) ni, cilj zdravljenja pa ostaja rekonstrukcija struktur, saj so vitalnega pomena za delovanje jetrnega parenhima.
Poškodbe žolčevodov včasih zdravimo s primarno
rekonstrukcijo z opornico (T-dren), pogosteje pa z
22 GASTROENTEROLOG
USPEH ZDRAVLJENJA
Celokupna smrtnost po jetrnih poškodbah še vedno
znaša 10–15 %. Večinoma je odvisna od obsežnosti
jetrnih poškodb, pridruženih poškodb drugih organov, spremljajočih bolezni in stanja jetrnega parenhima. Smrtnost pri topih poškodbah trebuha in
jeter je z 20 % precej večja kot smrtnost po penetrantnih poškodbah, ki dosega 1–3 %. Kadar je topa
poškodba omejena samo na jetra, je smrtnost 10odstotna. Če so poškodovani trije organi ali več,
smrtnost preseže 70 % (20). Krvavitve so najpogostejši (> 50 %) zgodnji vzrok smrti pri poškodbah
jeter, okužbe s septičnimi zapleti pa so najpogostejši
vzrok smrti v kasnejšem obdobju po poškodbi.
ZAKLJUČKI
Jetra so poleg vranice najpogosteje poškodovani
organ v trebuhu. Zdravljenje se spreminja, postaja
vse uspešnejše in manjša smrtnost zaradi krvavitev
in kasnejših okužb. Večina topih poškodb je blažjih
in jih je mogoče zdraviti konservativno brez operacijskega posega. Pri številnih hemodinamsko nesta-
bilnih poškodovancih je mogoče poškodbe oskrbeti
s preprostimi kirurškimi posegi, preostale poškodbe
pa so še vedno izziv tudi za najbolj izkušene kirurge.
Ponovna uvedba perihepatične tamponade v sklopu
kirurgije omejevanja škode obeta izboljšanje preživetja, vendar pa je hkrati mogoče pričakovati več
pooperacijskih zapletov. V primerih izjemno obsežnih poškodb jetrnega parenhima je med možnimi
načini zdravljenja tudi presaditev jeter.
Literatura
1. Feliciano DV, Mattox KL, Jordan GL, Burch JM,
Bitondo CG, Cruse PA. Management of 1000 consecutive
cases of hepatic trauma (1979–1984). Ann Surg 1986;
204: 438–45.
2. Marmorale C, Guercioni G, Siquini W, Asselhab S,
Stortoni P, Fianchini M, et al. Non-operative management of blunt abdominal injuries. Chir Ital 2007; 59:
1–15.
3. Krige JE, Bornman PC, Terblanche J. Liver trauma in
446 patients. South Afr J Surg 1997; 35: 10–5.
4. Rotondo MF, Schwab CW, McGonigal MD, Phillips III
GR, Fruchterman TM, Kauder DR, et al. ‘Damage control’: An approach for improved survival in exsanguinating penetrating abdominal injury. J Trauma 2001; 35:
375–83.
5. Velmahos GC, Toutouzas KG, Radin R, Chan L,
Demetriades D. Non operative treatment of blunt injury
to solid abdominal organs: A prospective study. Arch
Surg 2003; 138: 844–51.
6. Brammer RD, Bramhall SR, Mirza DF, Mayer AD,
McMaster P, Buckels JAC. A 10 years experience of complex liver trauma. Br J Surg 2002; 89: 1532–7.
7. Moore EE, Cogbill TH, Jurkovish GJ, Shackford SR,
Malangoni MA, Champion HR. Organ injury scaling:
Spleen and liver (1994 Revision). J Trauma 1995; 38:
323–4.
8. Zenati MS, Billiar TR, Townsend RN, Peitzman AB,
Harbrecht BG. A brief episode of hypotension increases
mortality in critically ill trauma patients. J Trauma 2002;
53: 232–7.
9. Roberts I, Evans P, Bunn F, Kwan I, Crowhurst E. Is the
normalisation of blood pressure in bleeding trauma
patients harmful? Lancet 2001; 357: 385–7.
10. Hender U, Erhardtsen E. Potential role for rFVIIa in
transfusion medicine. Transfusion 2002; 42: 114–24.
11. Miller PR, Croce MA, Bee TK, Malhotra AK, Fabian TC.
Associated injuries in blunt solid organ trauma:
Implications for missed injuries in nonoperative management. J Trauma 2002; 53: 238–44.
12. Lucas CE, Ledgewood AM. Changing times and the treatment of liver injury. Ann Surg 2000; 66: 337–41.
13. Knudson MM, Maull KI. Non operative management of
solid organ injuries; past present and future. Surg Clin
North Am 1999; 79: 1357–71.
14. Patcher HL, Hofstetter SR. The current status of nonoperative management of adult blunt hepatic injuries. Am
J Surg 1995; 169: 442–54.
15. Ochsner MG. Factors of failure for non operative management of blunt liver and splenic injuries. World J Surg
2001; 25: 1393–6.
16. Caruso DM, Battistella FD, Owings JT, Lee SL, Samaco
RC. Perihepatic packing of major liver injuries:
Complications and mortality. Arch Surg 1999; 134:
958–62.
17. Richardson JD, Franklin GA, Lukan KJ, Carrillo EH,
Spain DA, Miller FB, et al. Evolution in the management
of hepatic trauma: A 25 years perspective. Ann Surg
2000; 232: 324–30.
18. Jurkovich GJ, Hoyt DB, Moore FA, Ney AL, Morris Jr JA,
Scalea TM, et al. Portal triad injuries. J Trauma 1995; 39:
426–34.
19. Patcher H, Drrager S, Godfrey N, LeFleur R. Traumatic
injuries to the portal vein. The role of acute ligation. Ann
Surg 1979; 189: 383–5.
20. Miller PR, Croce MA, Bee TK, Malhotra AK, Fabian TC.
Associated injuries in blunt solid organ trauma. J Trauma
2002; 53: 238–42.
GASTROENTEROLOG 23
Prikaz primera / Case report
Budd-Chiarijev sindrom
Budd-Chiari syndrome
Matej Horvat1, Matevž Škerget, Matjaž Hafner
Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana
Ključne besede: Budd-Chiarijev sindrom, esencialna
trombocitemija, transjugularni intrahepatični
portosistemski obvod
Key words: Budd-Chiari syndrome, essential
thrombocythemia, transjugular intrahepatic portosystemic
shunt
Izvleček
Abstract
Budd-Chiarijev sindrom (BCS) je obstrukcija odtoka
venske krvi iz jeter. Najpogosteje nastane zaradi
tromboze ob kroničnih mieloproliferativnih bolezni. Zaradi BCS lahko nastane akutna odpoved
jeter, ob kroničnem poteku pa kongestivna ciroza
jeter z vsemi svojimi zapleti. V klinični sliki akutnega poteka so v ospredju bolečina v trebuhu, hepatomegalija in ascites. Klinična slika in laboratorijski
izvidi so neznačilni, zato se BCS v zgodnjem
obdobju pogosto spregleda. Osrednjo vlogo v diagnostiki BCS imajo slikovne preiskave splenoportalnega žilja: dopplerska ultrasonografija, računalniškotomografska in magnetnoresonančna angiografija. Načinov zdravljenja je več, od ponovne vzpostavitve portokavalnega pretoka s kirurškim ali
intervencijskim radiološkim posegom do transplantacije jeter. Nezdravljeni BCS ima slabo prognozo.
Budd-Chiari syndrome (BCS) is a clinical condition
caused by occlusion of the hepatic venous outflow.
The major cause are chronic myeloproliferative disorders (CMPD). BCS may lead to fulminant acute
liver failure or – in a progressive chronic form – to
liver cirrhosis. BCS presents with abdominal pain,
hepatomegaly and ascites. Diagnosis can be difficult
because of the wide spectrum of presentation and
inconclusive laboratory findings. BCS is most commonly diagnosed using Doppler ultrasonography of
the splenoportal vessels. Computed tomography
(CT) angiography or magnetic resonance imaging
(MRI) angiography is sometimes employed. BCS
may be treated with surgical shunts or transjugular
intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) placement
to divert blood flow. Liver transplantation is an
effective treatment for BCS. Untreated BCS has
poor prognosis.
Predstavljamo primer bolnice z esencialno trombocitemijo in Budd-Chiarijevim sindromom, ki smo jo
zdravili z intervencijskim radiološkim posegom –
transjugularnim intrahepatičnim portosistemskim
obvodom.
1Matej
Horvat, dr. med.
Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika
Univerzitetni klinični center Ljubljana
Japljeva 2, 1525 Ljubljana
24 GASTROENTEROLOG
We present a case of a patient with essential thrombocythaemia and BCS treated with TIPS.
UVOD
Budd-Chiarijev sindrom (BCS) je obstrukcija hepatičnega venskega odtoka. Nastane zaradi trombotične ali netrombotične ovire venskemu odtoku na
ravni od malih hepatičnih ven do vtoka spodnje
vene kave v desni atrij, izključiti pa moramo venookluzijsko bolezen jeter in kongestivno srčno odpoved (1, 2). Klinično sliko bolezni je prvi opisal Budd
leta 1845, Chiari pa je leta 1899 prvi opisal patohistološke spremembe jeter bolnikov s to boleznijo (3).
BCS je redka bolezen. Epidemiološki podatki o
natančni incidenci so skopi, raziskave jo ocenjujejo
na od 1/100.000 do 1/2,5 milijona ljudi v splošni
populaciji (4, 6). Bolezen ni omejena na raso ali
spol, najpogosteje pa se pojavlja pri mlajših odraslih,
posebej ženskah, v 3. ali 4. desetletju življenja.
Glede na etiologijo delimo BCS na primarni, kjer je
vzrok obstrukcije znotraj žile, kar je bodisi tromboza
bodisi membrana, in sekundarni, kjer je vzrok
obstrukcije pritisk ali vraščanje od zunaj. BCS lahko
delimo tudi glede na mesto obstrukcije, ki je lahko
na ravni malih hepatičnih ven, velikih hepatičnih
ven, spodnje vene kave (SVK) ali kombinirano. Po
trajanju bolezni delimo BCS na fulminantni, akutni,
subakutni ali kronični (7).
BCS se najpogosteje pojavlja pri kroničnih mieloproliferativnih boleznih, kamor spadajo kronična
idiopatska mielofibroza (KIM) s trombocitozo, policitemija rubra vera (PRV), in še posebej pri esencialni trombocitemiji (ET) (4, 5). Druga prokoagulantna stanja, ki lahko povzročijo nastanek BCS, so
posledica pomanjkanja proteinov, ki sodelujejo v
regulaciji koagulacije: faktorja V Leiden, faktorja II,
antitrombina III ter proteinov C in S (4, 5, 8).
Redkejši vzroki BCS so membrane spodnje vene
kave, paroksizmalna nočna hemoglobinurija, hiperkoagulabilna bolezen z zvečano agregacijo trombocitov ob pomanjkanju proteinov CD 59 na trombocitni celični površini, vnetne bolezni s tvorbo abscesov, ki s pritiskom od zunaj povzročijo sekundarni
BCS, rakave bolezni, ki povzročijo hiperkoagula-
bilno stanje ali s pritiskom tumorske mase prav tako
povzročijo sekundarni BCS, peroralna kontracepcija
in nosečnost, ki zaradi porušenega razmerja spolnih
hormonov in zvišanega nivoja estrogena povzročita
hiperkoagulabilnost krvi (4, 9–11).
BCS zaradi nespecifičnega poteka pogosto spregledamo (12). Na BCS vedno pomislimo, ko se ob
nenadni abdominalni bolečini na novo pojavita
hepatomegalija in ascites, še zlasti če gre za bolnika
z znano protrombotično boleznijo. Pri asimptomatskem BCS ni nobenega od specifičnih simptomov
ali znakov in ga ponavadi odkrijemo ob rutinskih
kliničnih in laboratorijskih pregledih. Glede na
obseg in hitrost zapore odtoka venske krvi je BCS
lahko fulminanten, akuten, subakuten ali kroničen.
Pri fulminantni obliki lahko nastane akutna jetrna
odpoved. Ta oblika bolezni je redka. Za akutno
obliko so značilne bolečine v trebuhu, hepatomegalija in ascites. Običajno so trombozirane vse hepatične vene, zaradi kratkega časa od nastanka pa še
ne nastanejo kolaterale. Nezdravljena je smrtna v
veliki večini primerov. Pri subakutni obliki, ki je
najpogostejša, ima pacient bolečine v trebuhu, ki so
tope in lahko trajajo več mesecev, ascites in hepatosplenomegalijo. Tromboza vseh ven je izražena
samo v tretjini primerov. Ker nastanejo kolaterale,
jetrna okvara ni tako izražena. Kronično obliko
spremljajo vsi našteti simptomi in znaki, značilni za
BCS, poleg tega so lahko izraženi drugi zapleti kongestivne jetrne ciroze; pacienta predvsem ogroža
krvavitev iz varic prebavnega trakta (3, 13).
Diagnozo postavimo s slikovnimi preiskavami.
Osrednjo vlogo ima dopplerska ultrasonografija
abdominalnega žilja, ki je dostopna in neinvazivna
preiskava. Drugi slikovni preiskavi, ki sta še na voljo,
sta računalniškotomografska (CT) in magnetnoresonančna (MRI) angiografija splenoportalnega žilja (3,
14). Rezultati laboratorijskih preiskav krvi so neznačilni in so odvisni od hitrosti nastanka zapore
odtoku. Pomembne so biokemijske laboratorijske
preiskave, ki lahko pokažejo zvišane vrednosti transaminaz, alkalne fosfataze in bilirubina (15). Z laboratorijskimi preiskavami ne moremo potrditi diaGASTROENTEROLOG 25
gnoze, lahko pa pomagajo pri izključevanju drugih
jetrnih bolezni. S hematološkimi preiskavami
iščemo osnovno bolezen, ki povzroča hiperkoagulabilno stanje (4). Pri tem se moramo zavedati problematičnosti ocenjevanja znižanih vrednosti proteinov
C in S ter antitrombina, katerih pomanjkanje je
lahko posledica jetrne okvare v sklopu BCS, in ne
vzrok BCS. Histološki pregled je pomemben za
oceno stanja jetrne bolezni. Patohistološke spremembe, vidne ob BCS, so kongestija krvi, nekroza
hepatocitov in fibroza. Vse troje je predvsem v centrolobularnih področjih. Pri kronični obliki so vidna
cirotično spremenjena jetra (2, 5, 16).
Diferencialna diagnoza je izjemno široka zaradi zelo
različne in pogosto neznačilne klinične slike BCS.
Diferencialnodiagnostično pridejo v poštev infekcijski ali avtoimunski hepatitis, toksična okvara jeter,
veno-okluzivna bolezen jeter, Wilsonova bolezen in
druge presnovne bolezni, metastatska bolezen jeter,
desnostransko srčno popuščanje in konstriktivni
perikarditis (1, 5, 13).
Zdravljenje BCS poteka na več ravneh. Ponovno
lahko vzpostavimo hepatični venski odtok s trombolizo, angioplastiko ali membranotomijo (7). Ob trombozi hepatičnih ven lahko vzpostavimo portokavalno
komunikacijo s kirurškim obvodom ali transjugularnim intrahepatičnim portosistemskim obvodom
(TIPS) (17–19). Portokavalna komunikacija omogoči
vensko dekompresijo jeter, zmanjšanje ascitesa ter
znižanje krvnega tlaka v varicah in s tem zmanjšanje
nevarnosti krvavitve iz prebavne cevi. Ascites zaradi
portalne hipertenzije, ki nastane ob obstrukciji venskega odtoka, zdravimo z diuretiki. Krvavitve iz varic
požiralnika ali želodca preprečujemo z blokatorji
receptorjev beta, zdravimo pa z intervencijskimi
endoskopskimi posegi. Pri akutni odpovedi jeter
zaradi BCS je indicirana nujna presaditev jeter, pri
napredovali kongestivni jetrni cirozi pa redni transplantacijski poseg (3, 17). Izid transplantacije je odvisen od osnovne bolezni, ki je povzročila BCS.
Nadaljnje tromboze in tromboembolične zaplete
preprečujemo z zdravljenjem osnovne bolezni in z
26 GASTROENTEROLOG
antikoagulantnim zdravljenjem z antagonisti vitamina K ali heparini z majhno molekulsko maso (5,
13). Antikoagulantna terapija je trajna.
Prognoza nezdravljenega BCS je slaba (20).
Preživetje se zaradi hitrejšega odkrivanja in boljših
terapevtskih možnosti izboljšuje. Preživetje v treh
velikih kohortnih študijah iz zadnjih deset let se
giblje med 80 in 95 % po enem letu in med 70 in
85 % po 5 letih (21–24). Smrtnost ob BCS je odvisna od stopnje ter trajanja obstrukcije in je posledica
akutne odpovedi jeter ali zapletov jetrne ciroze.
PRIMER
Bolnica, rojena leta 1975, matična številka
84282286, je bila sprejeta na naš oddelek zaradi
opredelitve hepatosplenomegalije. Zaradi esencialne
trombocitemije z znano mutacijo JAK2-kinaze se je
zdravila od leta 2004 pri hematologu. V zdravljenju
je prejemala anagrelid (Tromboreduktin). Zaradi epilepsije se je zdravila pri nevrologih od leta 1985 s
kombinacijo lamotrigina in valprojske kisline. Deset
dni pred sprejemom je občutila napetost in bolečino
v trebuhu ter naraščanje trebuha. Ob pregledu je bil
trebuh nad ravnjo prsnice, napet, palpatorno občutljiv, rob jeter je bil tipen 3 cm pod desnim rebrnim
lokom, ob globoki palpaciji je bila tipna tudi vranica.
Ultrazvočni pregled trebuha je pokazal zvečana jetra
(velikosti 21,8 cm), ki so bila nehomogenega videza
in grobo lobulirana. Vranica je bila zvečana, merila
je 18 cm, strukturno ni bila spremenjena, vidna je
bila akcesorna vranica. Zaznan je bil tudi ascites. V
laboratorijskih izvidih so bile vrednosti bilirubina
26/10 mcmol/l, gama glutamil-transferaza (GGT)
3,29 mckat/l, alkalna fosfataza (AF) 2,50 mckat/l,
protrombinski čas 0,67 (INR 1,24) ter število trombocitov 650 x 109/l. Ostali laboratorijski izvidi so
bili v mejah normale. Raven železa je bila normalna.
Rezultati preiskav na viruse hepatitisov, imunoseroloških preiskav in tumorskih markerjev so bili vsi
negativni. Dopplerska ultrasonografija trebuha in
CT splenoportalnega žilja s kontrastnim sredstvom
sta pokazala trombozo hepatičnih ven in s tem potrdila BCS. Pri jetrni biopsiji so ugotovili centrolobu-
larni zastoj krvi z nekrozo hepatocitov in holestazo
mešanega tipa. Gastroskopija je pokazala varice v
forniksu želodca. Odločili smo se za zdravljenje s
transjugularnim-intrahepatičnim-portosistemskim
obvodom, ki so ga vstavili intervencijski radiologi.
Kontrolni angiogram ob postavitvi TIPS in kontrolna dopplerska ultrasonografija dan po posegu sta
pokazala prehoden TIPS. Uvedli smo preventivno
antikoagulantno zdravljenje z antagonisti vitamina
K. Pet dni po posegu smo ugotovili klinične in laboratorijske znake hepatične encefalopatije, ki so po
zdravljenju z odvajali izginili.
RAZPRAVLJANJE
Vzrok BCS pri naši bolnici je ET, ki spada med
KMPB. KMPB povzročajo tromboze in s tem
obstrukcijo venskega odtoka krvi iz jeter. Pri ET je v
ospredju zvečano število trombocitov v krvi, obenem
pa je lahko motena njihova funkcija, zato ob zvečanem številu trombocitov nastane bodisi tromboza ali
krvavitev (25, 26). Tromboembolični zaplet ima
11–25 % bolnikov, do tretjina bolnikov pa krvavitev
ob diagnozi (27, 28). Arterijske tromboze so trikrat
pogostejše kot venske (29). Obolevnost in smrtnost
pri ET sta posledica tromboemboličnih zapletov, redkeje transformacije v drugo hematološko obolenje.
Zdravljenje je usmerjeno v preprečevanje tromboemboličnih zapletov in krvavitev. V diagnostiki ET
je pomembno ugotavljanje točkovne mutacije na
genu za tirozinsko kinazo JAK2, ki je najdemo pri
29–75 % bolnikov z ET (28, 30–33). Od deleža mutiranega alela JAK2 je odvisen potek ET (33–35).
Na BCS moramo pomisliti, ko so v klinični sliki
abdominalna bolečina, zvečana jetra in ascites ter ob
tem v anamnezi tudi osnovna protrombotična bolezen; vse to je imela tudi naša bolnica (3, 12, 13). Za
dokončno diagnozo BCS in opredelitev njegove etiologije je potrebnih več preiskav. Osrednjo vlogo v
diagnostiki BCS ima dopplerska ultrasonografija, ki
ima občutljivost in specifičnost večji od 85 % (3, 14).
Drugi slikovni preiskavi, s katerima lahko prikažemo pretok v splenoportalnem žilju, sta CT- in
MRI-angiografija. Dopplerska ultrasonografija ima
zaradi svoje visoke povednosti, dostopnosti in neinvazivnosti prednost. Laboratorijski izvidi krvi so pri
BCS zelo nespecifični. V hepatogramu vidimo zvečane vrednosti jetrnih encimov in bilirubina (15). S
pomočjo hemograma lahko odkrijemo laboratorijske
znake KMPB, ki povzročajo BCS (4). S hematološkimi preiskavami odkrijemo pomanjkanje proteinov, ki sodelujejo pri koagulaciji krvi (4, 5, 8).
Zvečane vrednosti tumorskih markerjev kažejo na
morebitno rakavo bolezen, ki je prav tako lahko
vzrok BCS. Pri naši bolnici smo ob tipični klinični
sliki in nespecifičnih rezultatih preiskav krvi z dopplersko ultrasonografijo trebuha potrdili diagnozo
BCS. CT-angiografija splenoprotalnega žilja je natančno opredelila anatomske razmere v hepatolienalnem ožilju, kar je važno za načrtovanje zdravljenja.
Z nadaljnjimi preiskavami opredelimo stopnjo
jetrne okvare. Ultrasonografija trebuha običajno
pokaže zvečana, lahko tudi cirotično spremenjena
jetra, zvečano vranico in ascites. Jetrna biopsija pri
BCS prikaže kongestijo jetrnega parenhima,
nekrozo hepatocitov in fibrozo, vse troje predvsem
v centrolubularnih področjih (2, 5, 16). Jetrna biopsija naše bolnice je pokazala zastoj krvi, holestazo
mešanega tipa in nastajajočo fibrozo jeter. O moteni
sintetski funkciji jeter govori podatek o podaljšanih
časih strjevanja krvi. Dodatne gastroenterološke
endoskopske preiskave z ugotovljenimi varicami forniksa želodca so posredno dokazale nastanek portalne hipertenzije.
Pri bolnici smo kot možni vzrok jetrne okvare z
dodatnimi preiskavami izločili druge bolezni. Izvidi
imunoloških in viroloških preiskav ter tumorskih
markerjev so bili negativni, presnovni vzroki jetrne
okvare izključeni. Jetrna biopsija je pokazala za BCS
značilno histološko sliko, poleg tega pa še na možnost dodatne toksične iatrogene okvare, ki je bila
morda posledica dolgoletne antiepileptične terapije
– kombinacije valprojske kisline in lamotrigina.
Klinična slika BCS je zelo različna, od akutne jetrne
odpovedi do asimptomatskega kroničnega poteka, ki
vodi v cirozo jeter z zapleti. Klinična slika pri naši
bolnici s pojavom bolečine v trebuhu, hepatomegaGASTROENTEROLOG 27
lijo in ascitesom je tipična za BCS. Jetrna biopsija je
prikazala zastoj krvi v jetrih s hepatocelularnimi
nekrozami in napredujočo fibrozo v smeri ciroze.
Pri naši bolnici je šlo očitno za subakutni potek
bolezni z zastojno hepatosplenomegalijo in varicami
v forniksu želodca.
Zdravljenje BCS je odvisno od manifestacije in kliničnega ozadja bolezni. Prvi načini zdravljenja lokalizirane akutno nastale tromboze so lahko tromboliza, angioplastika oziroma membranotomija ob
membranah spodnje vene kave (SVK) (7). Ob organiziranem trombu hepatičnih ven vzpostavimo portokavalno komunikacijo s kirurškim obvodom ali
transjugularnim intrahepatičnim portosistemskim
obvodom (TIPS). Portokavalna komunikacija omogoči dekompresijo jeter, zmanjšanje ascitesa, znižanje portalnega tlaka in s tem manjšo nevarnost krvavitve iz varic prebavnega trakta (17–19). Pri akutni
odpovedi jeter in cirozi je kot nadaljnja možnost
zdravljenja indicirana transplantacija jeter.
Pri že razviti kongestivni cirozi jeter z diuretiki zdravimo ascites, z blokatorji receptorjev beta pa zmanjšujemo portalni tlak in s tem preprečujemo krvavitve iz varic. Pri BCS zdravimo tudi osnovno bolezen
in preprečujemo nadaljnje tromboze s trajno antikoagulantno terapijo z antagonisti vitamina K ali
heparini z majhno molekulsko maso.
V našem primeru smo se odločili poleg osnovnega
zdravljenja ET z anagrelidom (Tromboreduktinom)
uvesti tudi antikoagulantno zdravljenje z Marivarinom
ter – do vstavitve TIPS – diuretike in blokatorje beta.
Izbira načina zdravljenja se razlikuje od ustanove do
ustanove. O zdravljenju in uspešnosti zdravljenja BCS
so objavljene številne raziskave, ki ponavadi zajemajo
manjše število bolnikov, zdravljenih v kakem časovnem obdobju v eni ustanovi. Bolniki, vključeni v raziskave, in način zdravljenja so bili ponavadi izbrani na
podlagi klinične slike, splošnega stanja ter izkušenj
centra z načini zdravljenja. Vse to onemogoča objektivno primerjavo rezultatov raziskav in s tem uspešnost raznih vrst zdravljenja (18, 19).
28 GASTROENTEROLOG
Zdravljenje s kirurškim obvodom je bilo glavni
način dekompresije venskega odtoka iz jeter do
začetka devetdesetih let 20. stoletja. Poseg omogoči
zelo dobro preživetje bolnikov z BCS, zaradi invazivnosti pa ni primeren za bolnike v slabem splošnem stanju. Ob neprehodnih hepatičnih venah ter
vtisnjeni, a prehodni spodnji veni kavi (SVK) lahko
kombiniramo kirurški obvod z vstavitvijo opornice
na mestu zožitve vene kave (35). Za postavitev
obvoda sta dve možnosti: portokavalni obvod stran
s stranjo žile (»anastomoza side to side«) in mezokavalni obvod. Slednji je primernejši ob hipertrofiranem kavdatnem jetrnem režnju, omogoči pa tudi
kasnejšo preprostejšo tehniko, če pride do transplantacije jeter, ker ne vključuje portalne vene. Ob
popolni zapori SVK se kot možno kirurško zdravljenje uporabi mezoatrialni obvod.
TIPS je intervencijski radiološki poseg, kjer skozi
veno jugularis interno s pomočjo kovinske opornice
dosežemo povezavo med portalnim in kavalnim
sistemom (17). Potrebna je vsaj ena delno prehodna
hepatična vena, skozi katero naredimo povezavo
skozi jetrni parenhim do portalne vene. TIPS je
omogočil lažje zdravljenje bolnikov z BCS (1, 22).
TIPS naj bi poskusili postaviti pred kirurškim obvodom. Retrospektivne raziskave niso pokazale razlik
v uspešnosti zdravljenja s kirurškimi obvodi in
TIPS. TIPS ima prednost pred kirurškim obvodom,
ker je poseg manj invaziven, poleg tega ga je mogoče
postaviti tudi ob hipertrofiranem lobusu kavdatusu,
ki pritiska na SVK in onemogoča normalno delovanje kirurškega obvoda. TIPS ne izključuje kirurškega obvoda ali transplantacije jeter v kasnejšem
poteku zdravljenja bolezni. TIPS je indiciran ob
vseh oblikah BCS. Ob akutni, subakutni ter kronični obliki BCS je lahko vstavitev TIPS dokončno
samostojno zdravljenje, pri akutni odpovedi jeter
zaradi BCS pa lahko omogoči prehodno dekompresijo v času do presaditve jeter (3, 17). Ob nezmožnosti postavitve ali zamašitvi TIPS lahko zdravimo
BCS s kirurškim obvodom.
Transplantacija jeter je edini učinkoviti način zdravljenja fulminantnega BCS z akutno odpovedjo
jeter. Transplantacija je indicirana tudi pri kronični
obliki BCS z dekompenzacijo kongestivne ciroze
jeter in ob neprehodnih obvodih (36, 37). Pri boleznih, kjer je pomanjkanje proteinov C in S ter faktorja V Leiden pa s transplantacijo jeter tudi pozdravimo osnovno bolezen, saj presajena jetra proizvajajo manjkajoče proteine (38). Prognoza bolnikov po
transplantaciji jeter je odvisna od osnovne hematološke bolezni, ki je v ozadju BCS. Bolniki z ET
imajo po transplantaciji jeter zaradi BuddChiarijevega sindroma dobro prognozo (13).
Pri BCS zaradi znotrajžilne membrane sta indicirana načina zdravljenja balonska dilatacija ali kirurška resekcija membrane (39). Ob akutni trombozi
lahko zdravimo BCS s sistemsko in lokalno trombolizo. Uporabimo ju kot samostojni metodi zdravljenja ali v kombinaciji z balonsko dilatacijo in vstavitvijo stenta (40).
Pri naši bolnici smo se glede na klinično sliko in vse
opravljene preiskave odločili za dekompresijo portokavalnega obtoka. Kot metodo zdravljenja smo
zaradi majhne invazivnosti izbrali TIPS. Obenem
smo pri bolnici uvedli antikoagulantno zdravljenje z
Marivarinom. Če pri bolnici ne bi vzpostavili hepatičnega venskega pretoka, bi tvegali napredovanje
jetrne okvare vse do zastojne jetrne ciroze.
Pri bolnikih z značilno klinično sliko, ugotovljenimi
patološkimi izvidi jetrnih testov ter prokoagulantnim stanjem moramo vedno pomisliti na BCS in
opraviti ustrezne slikovne preiskave.
Literatura
1.
Senzolo M, Cholongitas EC, Patch D, Burroughs AK.
Update on the classification, assessment of prognosis and
therapy of Budd-Chiari syndrome. Nature clinical practice-gastroenterology and hepatology 2005; 2: 182–90.
2. Tanaka M, Wanless IR. Pathology of the liver in BuddChiari syndrome: portal vein thrombosis the histogenesis of veno-centric cirrhosis. Hepatology 1998; 27:
486–96.
3. Aydinli M, Bayraktar Y. Budd-Chiari syndrome: Etiology,
pathogenesis and diagnosis. World J Gastroenterol 2007;
13: 2693–6.
4. Denninger MH, Chait Y, Casadevall N, Hillaire S, Guillin
MC, Bezeaud A, et al. Cause of portal or hepatic venous
thrombosis in adults: the role of multiple concurrent factors. Hepatology 2000; 31: 587–91.
5. Valla DC. The diagnosis and management of the BuddChiari syndrome: consensus and controversies.
Perspectives in clinical hepatology 2003; 38: 793–803.
6. Valla D. Hepatic venous outflow tract obstruction etiopathogenesis: Asia versus the West. J Gastroenterol
Hepatol 2004; 19: S204–11.
7. Janssen HLA, Garcia-Pagan JC, Elias E, Mentha G,
Hadengue A, Valla DC, et al. Budd-Chiari syndrome: A
review by an expert panel. Journal of hepatology 2003;
38: 364–71.
8. Janssen HL, Meinardi JR, Vleggaar FP, van Uum SH,
Haagsma EB, van Der Meer FJ, et al. Factor V Leiden
mutation, prothrombin gene mutation and deficiencies
in coagulation inhibitors associated with Budd-Chiari
syndrome and portal vein thrombosis: results of a case
control study. Blood 2000; 95: 1517–32.
9. Bismuth E, Hadengue A, Hammel P. Hepatic vein
thrombosis in Behcets disease. Hepatology 1990; 11:
969–74.
10. Valla D, Dhumeaux D, Babany G, Hillon P, Rueff B,
Rochant H, et al. Hepatic vein thrombosis in paroxysmal
nocturnal hemoglobinuria. Gastroenterology 1987; 93:
569–75.
11. Valla D, Le MG, Poynard T, Zucman N, Rueff B,
Benhamou JP. Risk of hepatic vein thrombosis in relation to recent use of oral contraceptives. A case control
study. Gastroenterology 1986; 90: 807–11.
12. Bogin V, Marcos A, Shaw-Stiffel T. Budd-Chiari syndrome:
in evolution. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17: 65–8.
13. Narayanan Menon KV, Shah V, Kamath PS. The BuddChiari syndrome. N Engl J Med 2004; 350: 578–85.
14. Lin Jiang, Chen XH, Zhou KR, Chen ZW, Wang JH, Yan
ZP, et al. Budd-Chiari syndrome: Diagnosis with threedimensional contrast-enhanced magnetic resonance
angiography. World J Gastroenterol 2003; 9: 2317–21.
15. Mahmoud AEA, Mendoza AN, Meshikhes S, Olliff S,
West R, Neuberger J, Buckels J, et al. Clinical spectrum,
investigations and treatment of Budd-Chiari syndrome. Q
J Med 1996; 89: 37–43.
16. Cazals-Hatem D, Vilgrain V, Genin P, Denninger MH.
Durand F. Belghiti J, et al. Arterial and portal circulation
and parenchymal changes in Budd-Chiari syndrome: A
study in 17 explanted livers. Hepatology 2003; 37: 510–9.
17. Abujuden H, Contractor D, Delatorre A, Koneru B.
Rescue TIPS in acute Budd-Chiari syndrome. Am J
Roentgenol 2005; 185: 89–91.
18. Langlet P, Escolano S, Valla D, Coste-Zeitoun D, Denie
C, Mallet A, et al. Clinicopathological forms and prognostic index in Budd-Chiari syndrome. J Hepatol 2003;
39: 496–501.
19. Tang TJ, Batts KP, de Groen PC, van Hoek B, Haagsma
EB, Hop WC, et al. The prognostic value of histology in
the assessment of patients with Budd-Chiari syndrome. J
Hepatol 2001; 35: 338–43.
GASTROENTEROLOG 29
20. Tavill AS, Wood EJ, Kreel L, Jones EA, Gregory M,
Sherlock S. The Budd-Chiari syndrome correlation between hepatic scintigraphy and the clinical, radiological
and pathological findings in nineteen cases of hepatic
venous outflow obstruction. Gastroenterology 1975; 68:
509–18.
21. Kohli V, Pande GK, Dev V, Reddy KS, Kaul U, Nundy S.
Management of hepatic venous outflow obstruction.
Lancet 1993; 342: 718–22.
22. Vall DC. Prognosis in Budd Chiari syndrome after re-establishing hepatic venous drainage. Gut 2006; 55: 761–3.
23. Zeitoun G, Escolano S, Hadengue A, Azar N, El Younsi M,
Mallet A, et al. Outcome of Budd-Chiari syndrome: A multivariate analysis of factors related to survival including
portosystemic shunting. Hepatology 1999; 30: 84–9.
24. Murad SD, Valla DC, de Groen PC, Haagsma EB,
Hopmans JAM, Janssen HLA. Determination of survival
and the effect of portosystemic shunting in patients with
Budd-Chiari syndrome. J Hepatol 2004; 39: 500–8.
25. Campbell PJ, Green AR. The myeloproliferative disorders. N Engl J Med 2006; 355: 2452–66.
26. Bennett M, Stroncek DF. Recent advances in the bcr-abl
negative chronic myeloproliferative diseases, Journal of
translational medicine 2006; 4: 41.
27. Harrison CN. Platelets and thrombosis in myeloproliferative diseases. Hematology 2005: 409–15.
28. Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, East C, Fourouclas N,
Swanton S et al. Acquired mutation of the tyrosine
kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders.
Lancet 2005; 365: 1054–61.
29. Campbell PJ, Green AR. Management of polycythemia
vera and essential thrombocythemia. Hematology Am
Soc Hematol Educ Program 2005: 201–8.
30. Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, Teo SS, Tiedt R,
Passweg JR et al. A gain of function mutation of JAK2 in
myeloproliferative disorders. N Engl J Med 2005; 352
(17): 1779–90.
30 GASTROENTEROLOG
31. Lippert E, Boissinot M, Kralovics R, Girodon F, Dobo I,
Praloran V, et al. The JAK2-V617F mutation is frequently
present at diagnosis in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera. Blood. 2006; 108:
1865–7.
32. Vučković J, Pajič T, Kušec R, Grat M, Lorbek M, Rogulj
D, et al. Klinični pomen mutacije V617F JAK2 gena pri
kroničnih mieloproliferativnih boleznih – prve izkušnje.
Zdrav Vestn 2006; 75: 629–34.
33. Škerget M, Pajič T, Kralj E, Vučković J. Prisotnost deleža
mutiranega alela JAK2 V617F pri kroničnih mieloproliferativnih boleznih. Zdrav Vestn. 2008; 77: I-57–61.
34. Antonioli E, Guglielmelli P, Poli G, Bogani C, Pancrazzi
A, Longo G, et al. Influence of JAK2 V617F allele burden
on phenotype in essential thrombocythemia.
Haematologica 2008; 93: 41–8.
35. Vannucchi AM, Antonioli E, Guglielmelli P. Clinical profile of homozygous JAK2V617F mutation in patients with
polycythemia vera or essential thrombocythemia. Blood
2007; 110: 840–6.
36. Klein AS, Molmenti EP. Surgical treatment of BuddChiari syndrome. Liver transplantation 2003; 9: 891–6.
37. Rao ARN, Chui AKK, Gurkhan A. Orthotopic liver transplantation for treatment of patients with Budd-Chiari
syndrome: A single centre experience. Transplant P
2000; 32: 2206–7.
38. Avenhaus W, Ullerich H, Menzel J, Foerster EC. Hengst
K. Domschke W.. Budd-Chiari syndrome in a patient
with factor V Leiden-successful treatment by TIPSS placement followed by liver transplantation. Z Gastroenterol
1999; 37: 277–81.
39. Xu PQ, Dang XW. DTreatment of membranous BuddChiari syndrome: Analysis of 480 cases. Hepatobiliary
and pancreatic diseases international 2004; 3: 73–6.
40. Beckett D, Olliff S. Interventional radiology in the management of Budd-Chiari syndrome. Cardiovasc Intervent
Radiol 2008; 31: 839–47.
Prikaz primera / Case report
Prikrita in nepojasnjena krvavitev iz
črevesa – Heydejev sindrom
Occult obscure gastrointestinal bleeding –
Heyde’s syndrome
Živa Mrevlje1, Borut Štabuc
Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana
Ključne besede: aortna stenoza, Heydejev sindrom,
nepojasnjena krvavitev iz prebavil, prikrita krvavitev iz
prebavil
Key words: aortic stenosis, Heyde’s syndrome, obscure
gastrointestinal bleeding, occult gastrointestinal bleeding
Izvleček
Abstract
Prikazujemo primer bolnice z recidivno, sprva
nepojasnjeno krvavitvijo iz prebavil in z aortno stenozo. Izvor krvavitve je bila angiodisplazija kolona.
Recidivne krvavitve so nastale zaradi sekundarne
koagulopatije v sklopu Heydejevega sindroma.
Pojasnjujemo razlike med prikrito in nepojasnjeno
krvavitvijo iz prebavil, navajamo najpogostejše
izvore takih krvavitev in opisujemo zgodovino ter
etiopatogenezo Heydejevega sindroma.
We report on a case of recurrent obscure gastrointestinal bleeding in a patient with concomitant aortic stenosis, in whom the bleeding source was identified as colon angiodisplasia. A secondary coagulopathy and the diagnosis of Heyde’s syndrome was
later confirmed. Furthermore, we elucidate the differences between occult and obscure gastrointestinal bleeding, and touch upon the history and pathogenesis of Heyde’s syndrome.
1Asist.
Živa Mrevlje1, dr. med.
Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika
Univerzitetni klinični center Ljubljana
Japljeva 2, 1525 Ljubljana
GASTROENTEROLOG 31
PRIMER BOLNICE S KRVAVITVIJO IZ
PREBAVIL
V juniju 2009 smo na Klinični oddelek (KO) za
gastroenterologijo Univerzitetnega kliničnega centra
(UKC) v Ljubljani sprejeli 81-letno bolnico zaradi
recidiva hemohezije z mikrocitno anemijo (vrednost
hemoglobina 59 g/l) in napredovanja srčnega
popuščanja (ob sprejemu NYHA 4).
Leta 2000 so ji zaradi slabo diferenciranega adenokarcinoma napravili subtotalno resekcijo (R0)
želodca z rekonstrukcijo po Billrothu II, hkrati pa še
holecistektomijo. Leta 2001 je bila operirana zaradi
obojestranske katarakte. Več kot 10 let se je zdravila
zaradi arterijske hipertenzije, leta 2003 je bila dvakrat hospitalizirana zaradi napredovanja srčnega
popuščanja z levostranskim plevralnim izlivom.
Takrat so ugotovili tudi atrijsko fibrilacijo neznanega trajanja in uvedli antikoagulantno zdravljenje
(AKZ), ultrasonografija srca pa je pokazala dobro
sistolično funkcijo levega prekata, trikuspidalno
regurgitacijo in manjši perikaridialni izliv.
Pomembne anemije takrat ni imela. Kasneje so ji
srčno bolezen zdravili ambulantno, marca 2007 pa
je bila zaradi srčnega popuščanja znova hospitalizirana na kardiološkem oddelku. Za takratno poslabšanje srčnega stanja je bila vzrok mikrocitna anemija (Hb 79 g/l, MCV 67,8 fl). Ultrasonografija je
razkrila zmerno aortno stenozo (area 1,3 cm2, maks.
gradient 36 mmHg), perikardialni izliv, zmerno trikuspidalno in mitralno regurgitacijo z degenerativnimi spremembami zaklopk. Ugotovili so tudi
zmerno do hudo stopnjo restriktcije ventilacije.
Zaradi anemije so ji takrat dali 4 enote koncentriranih eritrocitov (KE), vzroka anemije niso opredelili, makroskopsko pa ni bil jasen. Med hospitalizacijo so AKZ zamenjali z dajanjem aspirina. Že
naslednji mesec je bila zaradi poslabšanja srčnega
stanja spet obravnavana ambulantno; vrednost
hemoglobina je bila stabilna. Srčno popuščanje se je
nato večalo, tako da je bila januarja 2008 znova
hospitalizirana; zaradi hujše anemije (Hb 55 g/l,
MCV 74,2) je spet dobila 4 enote KE. Gastroskopija
ni pokazala izvora krvavitve, koloskopije pa ji zaradi
32 GASTROENTEROLOG
njenega splošnega slabega stanja niso naredili.
Anemija se je večala in bolnico smo že februarja
znova sprejeli na Klinični oddelek za gastroenterologijo Interne klinike ljubljanskega kliničnega centra. Diobila je transfuzijo 3 eno KE. Diagnostiko
smo dopolnili s kolonoskopijo. Pokazala je številne
angiodisplazije, ki smo jih fotokoagulirali. Maja
2008 je bila zaradi anemije ob hemoheziji znova
sprejeta na oddelek. Dobila je 4 enote KE, trajno
smo ji tudi ustavili antiagregacijsko zdravljenje. Do
tokratnega sprejema je zaradi anemije prejela skupaj
ambulantno še 9 enot KE.
Ker je med hospitalizacijo junija 2009 na našem
oddelku znova krvavela iz prebavil, kar se je pokazalo
s hemohezijo, ki se ni ustavila, smo ji napravili delno
koloskopijo in fotokoagulirali številne angiodisplazije.
Dali smo ji še 7 enot KE; po transfuziji je bila možna
delna kardialna medikamentna rekompenzacija
(NYHA 2–3). Zaradi podatka o aortni stenozi smo (ob
sumu na Heydejev sindrom) ponovili ultrasonografijo
srca. Pokazala je hudo aortno stenozo (area 0,4 cm2,
maks. grad. 75 lno in hudo trikuspidalno regurgitacijo s pljučno hipertenzijo. Zapiralni čas Kol/ADP je
bil podaljšan (> 249), vrednost vWF pa je bila ob tem
normalna. Ob hudi aortni stenozi, recidivnih krvavitvah iz angiodisplazij kolona in ob podaljšanem
zapiralnem času Kol/ADP smo zaključili, da gre za
Heydejev sindrom. Bolnico smo premestili na kardiološki oddelek, da bi presodili, ali je indicirano
intervencijsko zdravljenje aortne stenoze (spremljajoče bolezni so bolnico izločale kot kandidatko za
kirurško zamenjavo aortne zaklopke), vendar je tam
umrla zaradi srčnega zastoja.
PRIKRITA IN NEPOJASNJENA
KRVAVITEV IZ PREBAVIL
Prikrita in nepojasnjena krvavitev iz prebavil sta dva
pojma, ki pogosto nista jasno opredeljena in ju
zdravniki ne vrednotijo enako. Za različnost so
pogosto krive raziskave, ki naj bi pojasnile razvrščanje krvavitev iz prebavil in hkrati opredelile doprinos posamezne diagnostične metode k opredelitvi
izvora krvavitve.
Prikrita (angl. occult) krvavitev iz črevesa je stanje,
ko je rezultat testa blata na prikrito krvavitev (t.i.
hematest blata ali ang. FOBT) pozitiven ali pa ima
bolnik že anemijo s pomanjkanjem železa, ne da bi
bodisi bolnik ali njegov zdravnik kadar koli našla
svežo ali spremenjeno kri v blatu. Prikrita krvavitev
iz prebavil je pogosto najdba občasnih laboratorijskih preiskav, bodisi v presejanju prebivalstva za
raka debelega črevesa in danke ali med kliničnim
pregledom (1).
Po definiciji Ameriškega gastroenterološkega združenja je nepojasnjena (angl. obscure) krvavitev iz
prebavil vztrajno (persistentno) ali ponavljajoče se
(rekurentno) krvavenje iz prebavil, pri katerem pa
prva endoskopija (koloskopija in/ali endoskopija
zgornjih prebavil) ne odkrije vzroka. Tako je izraz
nepojasnjena krvavitev nadpomenka izraza prikrita
krvavitev iz prebavil, saj se nepojasnjena krvavitev
lahko tudi jasno vidna – z meleno, hemohezijo ali
hematemezo (1, 2).
Longitudinalnih raziskav, ki bi ugotavljale izvor in
naravo lezij, zaradi katerih nastane prikrita ali nepojasnjena krvavitev iz prebavil, ni. Z endoskopijo
zgornjih prebavil pojasnimo prikrito krvavitev v
28–75 najpogostejše so peptične razjede (0–11 %),
sledijo razjede v hiatusnih hernijah, ezofagitis,
varice, angiodisplazije zgornjih prebavil, polipi in
antralne žilne ektazije (3).
Po literaturi je izvor nepojasnjene krvavitve manj
pogosto kolon – največkrat gre za spregledane lezije,
kot so angiodisplazije ali malignom. Tudi pri do
25 % primerov krvavitev iz spodnjih prebavil pa
kljub obsežni diagnostiki ni mogoče pojasniti izvora
krvavitve; krvavitev se pogosto ponavlja in ostane
nepojasnjena. Pri bolnikih s ponavljajočo se nepojasnjeno krvavitev iz prebavil je potrebna dodatna
diagnostika, to je enteroskopija. Z enteroskopom
najpogosteje odkrijemo angiodisplazije proksimalnega dela tankega črevesa (v 8 do 45 %), tumorje
tankega črevesa (0–17 %). Ko so kombinirali razne
diagnostične in terapevtske pristope, so našli angiodisplazije v 40 %, 33 % je bilo tumorjev tankega čre-
vesa. Ne glede na diagnostično metodo in tip krvavitve (nepojasnjena prikrita ali nepojasnjena očitna)
so najpogostejši izvor krvavitve iz tankega črevesa
angiodisplazije in neoplazme. Ob kronični uporabi
nesteroidnih antirevmatikov (NSAR) so vse pogostejše tudi sluznične poškodbe tankega črevesa,
povezane z NSAR,in nespecifične razjede. Po avtopsijskih podatkih in novejših podatkih, pridobljenih
s kapsulno endoskopijo, je prevalenca razjed tankega črevesa med kroničnimi jemalci NSAR 8–8,4odstotna. Redkeje so izvor krvavitev iz tankega črevesa vaskulitisi, radiacijski in drugi enteritisi (4–9).
Vzroki krvavitev iz tankega črevesa so pogojeni tudi
s starostjo bolnikov. Pri bolnikih, starejših od 65 let,
so angiodisplazije pogostejše kot pri mlajših od 65
let (40 : 12 %), njihova pogostost pa s starostjo še
narašča. Tumorji so pogosteje izvor krvavitve pri
mlajših od 50 let (14 : 3).
ANGIODISPLAZIJE IN HEYDEJEV
SINDROM
Ker so angiodisplazije kolona in tankega črevesa v
starajoči se populaciji tako pogoste, dolgo časa ni
bilo jasno, zakaj pri nekaterih bolnikih angiodisplazije krvavijo, pri drugih pa ne. Že leta 1958 je
Heyde pri vsaj 10 bolnikih odkril in opisal hkratni
pojav aortne stenoze in spremljajoče idiopatske
krvavitve iz prebavil. Heydejevo hipotezo o povezavi
med aortno stenozo in nepojasnjeno krvavitvijo iz
prebavil sta potrdila Goldman in Williams s skupinama, ki sta dokazali, da je razmerje obetov sopojavnosti aortne stenoze in idiopatske krvavitve iz
prebavil 6,4; 25 % bolnikov s krvavitvijo iz prebavil
je imelo klinično diagnozo aortne stenoze. V šestdesetih letih prejšnjega stoletja so ugotovili, da idiopatske krvavitve iz prebavil pri takih bolnikih večinoma ponehajo po desnostranski hemikolektomiji.
Kasneje so ugotovili, da so izvor takih krvavitev
angiodisplazije debelega črevesa, predvsem v
cekumu in ascendentnem kolonu (10–17). Do leta
1980 je več skupin potrdilo povezavo med aortno
stenozo in idiopatsko krvavitvijo iz prebavil ter
endoskopsko potrjenimi angiodisplazijami kolona.
GASTROENTEROLOG 33
Dodatno je povezavo utrdila ugotovitev, da večina
bolnikov po zamenjavi aortne zaklopke preneha
krvaveti. Tako je King s sodelavci opazoval 91 bolnikov z AS in krvavitvijo iz angiodsisplazij: 16 bolnikom so zamenjali aortno zaklopko; v 12 letih po
operaciji je iz črevesja krvavel le eden (34). Heydejev
sindrom je kljub temu ostal predmet razpravljanj,
vsaj do razlage možnega mehanizma nastanka. Pri
okvarah v srčnožilnem sistemu, ki povzročajo
velike strižne sile ob pretoku krvi, prihaja do cepljenja multimerov (več kot dekamerov) von
Willebrandovega faktorja (vWF) ob ohranjeni celokupni aktivnosti le-tega, kar privede do oslabljene
hemostaze v lezijah z visokimi strižnimi silami.
Pojav so poimenovali pridobljeni vW-sindrom 2A
(vWS-2A). Oboje – velike strižne sile v arterijskem
sistemu in v angiodisplazijah – najdemo pri bolnikih z aortno stenozo in krvavitvijo iz prebavil.
Potrdili so, da imajo taki bolniki pomanjkanje vWF
velike molekulske mase (HMW vWF) in da se po
zamenjavi aortne zaklopke vrednost HMW vWF normalizira, krvavitev pa poneha. Zmanjšano vrednost
HMW vWF so najprej ugotavljali z gelsko elektroforezo, vendar so kasneje ugotovili, da je metoda »in
vitro« ugotavljanja zapiralnega časa dovolj občutljiva
za ugotavljanje in potrditev motenj hemostaze pri
velikih strižnih silah. Ugotovili so, da imajo bolniki
s krvavečimi angiodisplazijami pomembno podaljšan
zapiralni čas na ADP/kolagenskih membranah
(122 ± 39 s) v primerjavi s kontrolnimi skupinami.
Sopojavnost aortne stenoze, krvavečih angiodisplazij
v črevesju in pridobljenega vWS-2A so poimenovali
Heydejev sindrom (18–25).
vzroke krvavitve (malignom in podobno), opravimo
še kapsulno endoskopijo, a večinoma potrdimo le
angiodisplazije tankega črevesa. Ob ustrezni poprejšnji dopolnitvi diagnostike je pričakovati, da bi pri vsaj
25 % takih bolnikov lahko potrdili Heydejev sindrom
in se tako izognili dodatni endoskopiji. Po podatkih
iz dostopne literature ni incidenca krvavitev iz prebavil ob AKT pri bolnikih s Heydejevim sindromom
po zamenjavi zaklopke nič večja kot pri drugih bolnikih – brez krvavitev iz prebavil, zato je potrditev ali
izključitev omenjenega sindroma lahko pomembna.
RAZPRAVLJANJE
Morda je potrditev Heydejevega sindroma pri bolnikih, ki so slabi kandidati za kirurško zdravljenje
aortne stenoze, ob trenutno še skromnih uspehih
intervencijskega zdravljenja aortne stenoze, le »ars
gratia artis«, vsekakor pa je Heydejev sindrom
pomembno prepoznati dovolj zgodaj in zanesljivo pri
tistih, pri katerih si od zdravljenja valvularne hibe
lahko obetamo izboljšanje preživetja. Pri teh bolnikih po dosedanjih dognanjih ob prepoznanih angiodisplazijah kot vzroku krvavitve tudi ni kontraindikacije za uvedbo antikoagulantnega zdravljenja.
Tako gastroenterologi kot kardiologi in zdravniki v
splošnih ambulantah občasno obravnavamo bolnike
s sočasnimi krvavitvami iz prebavil in hibami
srčnih zaklopk. Pogosto se pri napotitvah bolnikov s
prikrito ali nepojasnjeno krvavitvijo iz prebavil in z
okvarjenimi srčnimi zaklopkami na kirurško zamenjavo zaklopk zastavi vprašanje, kako varno bo antikoagulantno zdravljenje po vstavitvi umetne
zaklopke. V želji, da bi zanesljivo izključili druge
34 GASTROENTEROLOG
Primer bolnice s Heydejevim sindromom smo
izbrali za ta rikaz, ker je bila bolnica ob pridruženih
boleznih, slabi uspešnosti konservativnega zdravljenja srčnega popuščanja in ob recidivnih krvavitvah iz prebavil kaj neprimerna tako za endoskopsko
diagnostiko kot kirurško zdravljenje in zato primer
bolnika, ko se je treba o nadaljnjem poteku zdravljenja odločati povsem individualno. Ob stopnjevanju aortne stenoze so bile krvavitve značilno vse
pogostejše in hujše, saj se je večala tudi pridružena
sekundarna koagulopatija. Če bi na Heydejev sindrom pomislili ob prvem pojavu anemije ob prikriti
krvavitvi iz prebavil in hkratni aortni stenozi, ko je
bilo bolničino splošno stanje boljše, bi morda zamenjavo aortne zaklopke še lahko opravili ali pa bi se
odločili za intervencijsko zdravljenje. Pričakovati je,
da bi se pri bolnici po zmanjšanju aortne stenoze ali
zamenjavi zaklopke krvavitev ustavila ali vsaj
pomembno zmanjšala, kar bi pomenilo manj epizod
poslabšanja srčnega popuščanja, manj hospitalizacij
in manj ambulantnih obravnav.
Literatura
1. American Gastroenterological Association medical position statement: Wvaluation and management of occult
and obscure gastrointestinal bleeding. Gastroenterol
2000; 118: 197–201.
2. Raju GS, Gerson L, Das A, Lewis B. American
Gastroenterological Association (AGA) Institute medical
position statement on obscure gastrointestinal bleeding..
Gastroenterol 2007; 133: 1694–6.
3. Lewis BS, Wenger JS, Waye JD. Small bowel enteroscopy
and intraoperative enteroscopy for obscure gastrointestinal bleeding. Am J Gastroenterol 1991; 86: 171–4.
4. Rockey DC, Koch J, Cello JP, Sanders LL, McQuaid K.
Relative frequency of upper gastrointestinal and colonic
lesions in patients with positive fecal occult-blood test.
NEJM 1998; 339: 153–9.
5. Miller LS, Barbarevech C, Friedman LS. Less frequent
causes of lower gastrointestinal bleeding. Gastroenterol
Clin North Am 1994; 23: 21–52.
6. Wallace JL. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and
gastroenteropathy: The second hundred years.
Gastroenterology 1997; 112: 1000–16.
7. Cook IJ, Pavli P, Riley JW, Goulston KJ. Dent OF.
Gastrointestinal investigation of iron deficiency anaemia.
Br Med J (Clin Res Ed) 1986; 292: 1380–2.
8. Harris M, Lewis B. Systemic diseases affecting the
mesenteric circulation. Surg Clin North Am 1992; 72:
245–59.
9. Sher M, Bauer J. Radiation-induced enteropathy. Am J
Gastroenterol 1990; 85: 121–8.
10. Gupta N, Longo WE, Vernava AM III. Angiodysplasia of
the lower gastrointestinal tract: An entity readily diagnosed by colonoscopy and primarily managed non-operatively. Dis Colon Rectum 1995; 38: 979–82.
11. Imperiale TF, Ransohoff DF. Aortic stenosis, idiopathic
gastrointestinal bleeding, and angiodysplasia: Is there an
association? A methodologic critique of the literature.
Gastroenterology 1988; 95: 1670–6.
12. Shindler DM. Aortic stenosis and gastrointestinal bleeding. Arch Intern Med 2004; 164: 103–4.
13. Pate GE, Mulligan A. An epidemiological study of
Heyde's syndrome: An association between aortic stenosis and gastrointestinal bleeding. J Heart Valve Dis 2004;
13: 713–6.
14. King RM, Pluth JR, Giuliani ER. The association of
unexplained gastrointestinal bleeding with calcific aortic
stenosis. Ann Thorac Surg 1987; 44: 514–6.
15. Cappell MS, Lebwohl O. Cessation of recurrent bleeding
from gastrointestinal angiodysplasias after aortic valve
replacement. Ann Intern Med 1986; 105: 54.
16. Scheffer SM, Leatherman LL. Resolution of Heyde's syndrome of aortic stenosis and gastrointestinal bleeding
after aortic valve replacement. Ann Thorac Surg 1986;
42: 477–80.
17. Vincentelli A, Susen S, Le Tourneau T, Six I, Fabre O,
Juthier F, et al. Acquired von Willebrand syndrome in
aortic stenosis. N Engl J Med 2003; 349: 343–9.
18. Warkentin TE, Moore JC, Morgan DG. Aortic stenosis
and bleeding gastrointestinal angiodysplasia: Is acquired
von Willebrand's disease the link? Lancet 1992; 340:
35–7.
19. Warkentin TE, Moore JC, Anand SS, Lonn EM, Morgan
DG. Gastrointestinal bleeding, angiodysplasia, cardiovascular disease, and acquired von Willebrand syndrome.
Transfus Med Rev 2003; 17: 272–86.
20. Pareti FI, Lattuada A, Bressi C, Zanobini M, Sala A,
Steffan A, et al. Proteolysis of von Willebrand factor and
shear stress-induced platelet aggregation in patients with
aortic valve stenosis. Circulation 2000; 102: 1290–5.
21. O'Brien JR, Etherington MD, Brant J, Watkins J.
Decreased platelet function in aortic valve stenosis: High
shear platelet activation then inactivation. Br Heart J
1995; 74: 641–4.
22. Bhutani MS, Gupta SC, Markert RJ, Watkins J. A prospective controlled evaluation of endoscopic detection of
angiodysplasia and its association with aortic valve
disease. Gastrointest Endosc 1995; 42: 398.
23. Oneglia C, Sabatini T, Rusconi C, Gardini A, Paterlini A,
Buffoli F, et al. Prevalence of aortic valve stenosis in
patients affected by gastrointestinal angiodysplasia. Eur
J Med 1993; 2: 75–8.
24. Veyradier A, Balian A, Wolf M, Giraud V, Montembault
S,. Obert B, et al. Abnormal von Willebrand factor in
bleeding angiodysplasias of the digestive tract.
Gastroenterology 2001; 120: 346–53.
25. Batur P, Stewart WJ, Isaacson JH. Increased prevalence
of aortic stenosis in patients with arteriovenous malformations of the gastrointestinal tract in Heyde syndrome.
Arch Intern Med 2003; 163: 1821–4.
GASTROENTEROLOG 35
Strokovni članek / Professional article
Divertikulitis – pogled abdominalnega
kirurga
Diverticulitis – a surgeon’s point of view
Gregor Norčič1
Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana,
Ljubljana
Ključne besede: divertikulitis, elektivna operacija, urgentna
operacija
Key words: diverticulitis, elective surgery, urgent surgery
Izvleček
Abstract
Pri bolnikih z divertikulitisom sta možni dve vrsti
operacij: urgentna in elektivna. Pri difuznem peritonitisu ali pa ko se ob antibiotični terapiji in intervencijskih ukrepi stanje poslabša, je indicirana
urgentna operacija. Hartmannovo operacijo, ki je
bila dolga leta zlati standard, počasi izriva resekcija
s primarno anastomozo. Čedalje pomembnejše v
urgentni fazi igrajo tudi laparaskopske tehnike.
Glede najprimernejšega trenutka za elektivno operacijo zaenkrat ni soglasja, opazen pa je trend h konzervativnejšemu pristopu do kirurškega zdravljenja.
Odločitev je najprimerneje sprejemati v vsakem primeru posebej. Od operacij zdaj priporočajo laparaskopsko asistirano resekcijo prizadetega črevesnega
segmenta.
Two types of surgery can be distinguished in the
course of treatment of patients with diverticular disease. Urgent surgery is indicated in cases of diffuse
peritonitis or in cases of deterioration despite antibiotic treatment and the use of interventional radiological procedures. Hartmann’s operation, formerly
the golden standard, is slowly being replaced by
resection with primary anastomosis. Laparoscopic
techniques start to play a more and more important
role also in the urgent setting. Regarding elective
surgery, no consensus has been reached about the
optimal timing, yet there is a trend towards a more
conservative approach. A case-by-case decision is
most appropriate. In the case of elective surgery,
laparoscopic assisted resection is recommended.
1Asist.
mag. Gregor Norčič, dr. med.
Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, Kirurška klinika
Univerzitetni klinični center Ljubljana
Zaloška cesta 7, 1525 Ljubljana
36 GASTROENTEROLOG
UVOD
URGENTNA OPERACIJA
Divertikuloza pomeni, da so v debelem črevesu
divertikli. Njihov nastanek etiološko in patogenetsko ni povsem pojasnjen, prevladuje pa mnenje, da
ima pomembno vlogo prehrana. Večinoma nastanejo v distalnih delih debelega črevesa, najpogosteje
v sigmoidnem kolonu. Pogostost divertikuloze v razvitih družbah narašča. Sama po sebi nima bolezenske vrednosti, klinični pomen imajo zgolj zapleti,
med katere štejemo divertikulitis in krvavitev iz
divertiklov (1).
Če bolnikovo zdravstveno stanje zahteva takojšnji
kirurški poseg, je operacija urgentna. Nesporna
indikacija za urgentno operacijo je klinična slika
difuznega peritonitisa. Pri blažje potekajočem akutnem divertikulitisu pa so lahko uspešne tudi nekirurške oblike zdravljenja. Večino nezapletenih oblik
divertikulitisa zdravimo z antibiotiki, bodisi peroralno ali parenteralno (3). Medikamentna terapija je
lahko uspešna tudi pri nekaterih zapletenih oblikah
divertikulitisa, na primer z abscesom. Večje abscese,
ki se kljub antibiotični terapiji ne zmanjšajo, pa je
smiselno poskusiti perkutano drenirati.
Divertikulitis – vnetje divertiklov – je najpogostejši
zaplet divertikuloze. Glede na klinični potek je vnetje nezapleteno ali zapleteno. Zapleteno je, če v trebušni votlini nastane absces ali pa če črevesna stena
perforira v trebušno votlino, kjer nastane gnojni ali
sterkoralni peritonitis. V kirurški literaturi prevladuje klasifikacija zapletenega divertikulitisa po
Hincheyu (2) (Tabela 1).
Sama po sebi divertikuloza ne zahteva zdravljenja,
tudi ne kirurškega. Potreba po kirurškem zdravljenju nastane ob zapletih. Operacija – in to urgentna
– je lahko potrebna zaradi nenadnega poslabšanja
bolnikovega stanja, s katero skušamo bolnika
pozdraviti. Včasih pa bolnika operiramo elektivno,
po prebolelem zapletu, v želji, da bi preprečili ponovitev zapleta divertikuloze. V obeh primerih je indikacija za operacijo ponavadi divertikulitis, zelo
redko pa krvavitev iz divertiklov.
Ko je operacija indicirana, je vedno treba razmisliti,
kdaj jo opraviti in s kakšno tehniko.
Za kirurško zdravljenje akutnega divertikulitisa je
na voljo več tehnik, ki jih po pristopu delimo v dve
skupini – klasično in laparaskopsko. Doslej je urgentnih primerih prevladoval odprti kirurški dostop.
Nadalje se lahko odločimo za resekcijo prizadetega
črevesnega segmenta (najpogosteje sigme) s primarno anastomozo ali pa za diskuntinuitetno operacijo. Prav diskuntinuitetna resekcija sigme po
Hartmannu je bila vrsto let zlati standard urgentne
kirurgije divertikulitisa. Dokazi iz literature kažejo
na dejstvo, da pooperacijski zapleti po resekciji
sigme s primarno anastomozo niso pogostejši kot
zapleti po resekciji po Hartmannu (4). Pomembna
prednost resekcije s primarno anastomozo pa je, da
se bolniku prihrani ponovna in mnogokrat težavna
rekonstrukcijska operacija. Pogosto pa do rekonstrukcijske operacije niti ne pride in so bolniki po
nepotrebnem obsojeni na stanje s stomo. V zadnjem
času se pojavlja čedalje več prispevkov, v katerih
pišejo o uspešni in učinkoviti uporabi laparaskopskih tehnik tudi v urgentni situaciji. Tako je mogoče
Tabela 1. Stopnje akutnega zapletenega divertikulitisa po Hincheyu
Stopnja po Hincheyu
Akutni zapleteni potek divertikulitisa
I.
s perikoličnim abscesom
II.
z drugim intraabdominalnim abscesom
III.
z difuznim gnojnim peritonitisom
IV.
z difuznim sterkoralnim peritnitisom
GASTROENTEROLOG 37
s sprejemljivo incidenco konverzij in pooperacijskih
zapletov izvesti laparaskopsko asistirano resekcijo
(5). Zdi pa se, da lahko k sanaciji intraabdominalnega vnetja pogosto pripomoreta zgolj laparaskopska lavaža in drenaža (6).
Jasnega, predvsem pa dokončnega soglasja o najprimernejši kirurški tehniki za zdravljenje akutnega
divertikulitisa ni. Avtorji odločitve večinoma vežejo
na stopnjo divertikulitisa po Hincheyu. Tako na primer Ameriško združenje kolorektalnih kirurgov v
svojih zadnjih smernicah priporoča nekirurško
zdravljenje v primeru nezapletenega poteka divertikulitisa. V primeru zapletenega poteka I. in II. stopnje priporočajo perkutano drenažo, v primeru zapletenega poteka III. in IV. stopnje pa kirurško zdravljenje z resekcijo prizadetega segmenta, po možnosti s primarno anastomozo (7).
ELEKTIVNA OPERACIJA
Za elektivno operacijo se odločimo v obdobju, ko je
bolnik brez težav, vendar menimo, da bi se težave,
ko bolnika ne bi operirali, prej ali slej ponovile. Gre
torej za primere, ko naj bi šlo za ponavljajoče se
napade akutnega divertikulitisa, torej za recidivantni divertikulitis. Do nedavnega je veljalo celo, da je
vsak naslednji napad hujši in je povezan z bistveno
večjo verjetnostjo zapletenega poteka in perforacije
prebavne cevi (8). Nekateri bolniki pa nimajo izrazitih napadov, njihove težave so manj izrazite in kronične. Patohistološka analiza reseciranega črevesa
pogosto potrdi klinično diagnozo kroničnega divertikulitisa (9).
Glede same tehnike v primeru odločitve za elektivno operacijo ni toliko dilem. Tudi tu lahko načeloma najprej izberemo odprti bodisi laparaskopski
pristop. Slednji je v zadnjih letih prevladal. Ne glede
na pristop je treba resecirati prizadeti črevesni segment, najpogosteje sigmoidni kolon. Pri njegovi
resekciji je treba paziti, da se distalna resekcijska
ploskev nahaja na rektumu, tako da se pri operaciji
odstrani tudi rektosigmoidni prehod. Pred njim se
namreč nahaja cona visokega pritiska, v predelu
38 GASTROENTEROLOG
katere največkrat nastane perforacija divertiklov.
Proksimalna resekcija vseh divertiklov ni nujno
potrebna, še posebej če so divertikli v vsem debelem
črevesu (7).
Elektivne operacije so torej bolj dorečene kot
urgentne. V literaturi večinoma priporočajo laparaskopsko asistirano resekcijo prizadetega segmenta.
Pri elektivnih operacijah sta namreč stopnji konverzije in zapletov majhni, zelo majhna pa je tudi
pooperacijska smrtnost (10). Čedalje bolj pa se v zadnjem času problematizira indikacija za samo operacijo oziroma najprimernejši termin zanjo (11). Več je
namreč dokazov, da se večina divertikulitisov
zaplete že ob prvem napadu in jih torej z elektivno
operacijo ni mogoče preprečiti (12). Tega sicer nekateri ne verjamejo in dokazujejo, da delež zapletenih
potekov, ki zahtevajo urgentno operacijo, tudi ob
ponovnem napadu ni nezanemarljiv (13). Po drugi
strani pa je treba upoštevati dejstvo, da imajo nekateri bolniki tudi po elektivni operaciji ponovni
napad divertikulitisa ali pa funkcionalne težave (14).
Ameriško združenje kolorektalnih kirurgov tako priporoča elektivne operacije po prvem napadu le po
nekirurško pozdravljenem zapletenem divertikulitisu. V vseh ostalih primerih pa priporoča individualno odločanje (7).
ZAKLJUČEK
Urgentna operacija zaradi divertikulitisa je povezana
z relativno hudo morbiditeto in veliko smrtnostjo.
Naše izkušnje na podlagi analize serije bolnikov,
operiranih zaradi zapletov divertikuloze od 2006 do
novembra 2009, so podobne kot v tujini. Skoraj 29odstotno smrtnost po urgentni operaciji povezujemo
z dejstvom, da gre pri veliki večini naših primerov
za bolnike s pomembnimi pridruženimi boleznimi
in z velikim odstotnim deležem (62,2 %) difuznega
peritonitisa (15). Bolnike z divertikulitisom je zato
tudi ob nezapletenem poteku smiselno zdraviti na
kirurškem oddelku; le tako je namreč mogoče postaviti pravočasno indikacijo za operacijo. Pri zapletenem divertikulitisu I. in II. stopnje je ob neuspehu
antibiotične terapije smiselno poskusiti perkutano
drenažo, operirati pa le, če se stanje ne izboljša. V
tem primeru je mogoče napraviti tako laparaskopsko drenažo kot tudi resekcijo. Če kirurg nima
zadostnih izkušenj z laparaskopsko operacijo, je na
mestu klasična resekcija. Ob peritonitisu (III. in IV.
stopnja po Hincheyu) je indicirana takojšnja operacija; pri gnojnem sta včasih zadostni zgolj laparaskopska lavaža in drenaža. V večini primerov pa je
bolj smiselna resekcija s primarno anastomozo,
bodisi laparaskopska ali klasična. Predvsem ob sterkoralnem peritonitisu pa je še vedno sprejemljiva
tudi resekcija po Hartmannu.
Elektivna operacija je povezana z majhno pooperacijsko morbiditeto in mortaliteto. To potrjujejo tudi
naši rezultati. Od 56 elektivno operiranih bolnikov
ni umrl nobeden, pri laparaskopsko asistirano operiranih je bila incidenca konverzij 5,3 % (15). Spričo
tega je elektivna operacija pri nekaterih bolnikih z
recidivnim ali kroničnim divertikulitisom zagotovo
na mestu. V skladu s priporočili Ameriškega združenja kolorektalnih kirurgov menimo, da je elektivna resekcija smiselna že po prvem napadu pri imunosuprimiranih bolnikih in po nekirurško pozdravljenem zapletenem poteku divertikulitisa ali pa v
primerih, ko je bila v akutni fazi napravljena laparaskopska lavaža in drenaža. V vseh ostali primerih
je treba bolniku predočiti vse prednosti in slabosti
elektivne operacije in se odločiti v vsakem primeru
posebej.
Pri obravnavi bolnikov z divertikulitisom je treba
vedno misliti tudi, da se lahko tako za akutnim kot
tudi za kroničnim potekom divertikulitisa skriva
kolorektalni rak, in sicer vse dotlej, dokler ni z endoskopsko preiskavo slednji izključen.
Literatura
1. Bogardus ST Jr. What do we know about diverticular
disease? A brief overview. J Clin Gastroenterol 2006; 40
(7 Suppl 3): S108–11.
2. Hinchey EJ, Schaal PG, Richards GK. Treatment of perforated diverticular disease of the colon. Adv Surg 1978;
12: 85–109.
3. Peppas G, Bliziotis IA, Oikonomaki D, Falagas ME.
Outcomes after medical and surgical treatment of diverticulitis: a systematic review of the available evidence. J
Gastroenterol Hepatol 2007; 22 (9): 1360–8.
4. Abbas S. Resection and primary anastomosis in acute
complicated diverticulitis, a systematic review of the literature. Int J Colorectal Dis 2007; 22 (4): 351–7.
5. Schwandner O, Farke S, Fischer F, Eckmann C, Schiedeck
TH, Bruch HP. Laparoscopic colectomy for recurrent and
complicated diverticulitis: a prospective study of 396
patients. Langenbecks Arch Surg 2004; 389 (2): 97–103.
6. Alamili M, Gögenur I, Rosenberg J. Acute complicated
diverticulitis managed by laparoscopic lavage. Dis Colon
Rectum 2009; 52 (7): 1345–9.
7. Rafferty J, Shellito P, Hyman NH, Buie WD. Standards
Committee of American Society of Colon and Rectal
Surgeons. Practice parameters for sigmoid diverticulitis.
Dis Colon Rectum 2006; 49(7): 939–44.
8. Köhler L, Sauerland S, Neugebauer E. Diagnosis and
treatment of diverticular disease: results of a consensus
development conference. The Scientific Committee of
the European Association for Endoscopic Surgery. Surg
Endosc 1999; 13 (4): 430–6.
9. Sheiman L, Levine MS, Levin AA, Hogan J, Rubesin SE,
Furth EE, Laufer I. Chronic diverticulitis: clinical, radiographic, and pathologic findings. AJR Am J Roentgenol
2008; 191 (2): 522–8.
10. Klarenbeek BR, Veenhof AA, Bergamaschi R, van der Peet
DL, van den Broek WT, de Lange ES, Bemelman WA,
Heres P, Lacy AM, Engel AF, Cuesta MA. Laparoscopic sigmoid resection for diverticulitis decreases major morbidity
rates: a randomized control trial: short-term results of the
Sigma Trial. Ann Surg 2009; 249 (1): 39–44.
11. Chapman JR, Dozois EJ, Wolff BG, Gullerud RE, Larson
DR. Diverticulitis: a progressive disease? Do multiple
recurrences predict less favorable outcomes? Ann Surg
2006; 243 (6): 876–83.
12. Collins D, Winter DC. Elective resection for diverticular
disease: an evidence-based review. World J Surg 2008; 32
(11): 2429–33.
13. Novitsky YW, Sechrist C, Payton BL, Kercher KW,
Heniford BT. Do the risks of emergent colectomy justify
nonoperative management strategies for recurrent diverticulitis? Am J Surg 2009; 197 (2): 227–31.
14. Egger B, Peter MK, Candinas D. Persistent symptoms
after elective sigmoid resection for diverticulitis. Dis
Colon Rectum 2008; 51 (7): 1044–8.
15. Norčič G, Omejc M. Kirurško zdravljenje zapletov divertikuloze debelega črevesa. Endoskopska revija 2009; 31
(14): 15–9.
GASTROENTEROLOG 39
Strokovni članek / Professional article
Humani papilomski virusi in
skvamoznocelični rak zadnjika
Human papilloma virus infection and anal
squamous-cell carcinoma
Pavle Košorok1
Medicinski center IATROS d.o.o., Ljubljana
Ključne besede: cepljenje, okužba s humanim papilomskim
virusom, rak zadnjika, zmanjšana imunska odpornost
Key words: anal cancer, human papilloma virus infection,
reduced immune response, vaccination
Izvleček
Abstract
Malignomi perianalnega in analnega predela so redkejši, vendar v zadnjem času njihovo število narašča.
Poimenovanje in klasifikacija nista poenoteni, zato
je tudi interpretacija rezultatov zdravljenja težavna.
Zaradi maligne rašče na raznih lokacijah ali različnega kliničnega poteka so grupirani različno.
Perianal and anal malignant tumours are rare, however their incidence is rising. Nomenclature and
classification differ among authors, which renders
data interpretation and comparison difficult.
Human papilloma virus infection plays an important role in perianal and anal carcinoma pathogenesis, similar to cervical cancer. Other potentially predisposing factors, such as number of sexual partners, anal sexual intercourse, concurrent STD, can
also occur simultaneously. Patients with cervical,
vaginal or vulvar cancer are also at risk. Incidence
is higher in individuals with reduced immune
response, patients after organ transplantation and
in those receiving chemotherapy.
V zadnjem času je ugotovljen odločilen pomen
okužbe s humanim papilomskim virusom (HPV) pri
nastanku karcinomov tega predela. Vloga HPV je tu
enaka kot pri nastanku karcinoma materničnega
vratu. Sočasno z infekcijo so izpostavljeni tudi drugi
dejavniki, ki so močno povezani z nastankom karcinoma – število spolnih partnerjev, homoseksualni in
heteroseksualni analni spolni odnosi, sočasna okužba s spolno prenosljivimi boleznimi (sifilis, gonoreja, herpes simplex virus, klamidija). Izpostavljene
so tudi bolnice z rakom materničnega vratu, vulve in
nožnice. Opazna je večja pogostost pri bolnikih z
zmanjšano imunsko odpornostjo, med drugim tudi
pri tistih, ki prejemajo imunosupresivna zdravila po
transplantaciji organov. Večjemu tveganju okužbe s
HPV in večji verjetnosti nastanka karcinoma so izpostavljeni tudi bolniki po kemoterapiji.
1
Doc. dr. Pavle Košorok, dr. med.
Medicinski center IATROS d.o.o.
Parmova 51 B, 1000 Ljubljana
40 GASTROENTEROLOG
UVOD
V skladu s terminologijo Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) in Združenega ameriškega odbora
za raka (American Joint Committee on Cancer –
AJCC) (1, 2) se izraz skvamoznocelični karcinom
uporablja namesto epidermoidni karcinom. Po definiciji WHO se analni kanal razteza od anorektalnega
obroča do analnega roba. Analni predel, čeprav majhen, je kompleksna struktura zaradi razlik v histoloških značilnostih, anatomskih karakteristikah in
specifične limfne drenaže. Poročila o malignomih
tega predela uporabljajo različne termine, da definirajo lokacijo malignoma. Za preseganje te nejasnosti sta WHO in AJCC določila splošno sprejemljivo opisno terminologijo za histološko oceno intestinalnih neoplazem analnega predela (1, 2). V
skladu s to terminologijo je analni kanal opredeljen
kot končni del debelega črevesa, ki se začenja na
zgornji površini anorektalnega obroča in prehaja
skozi medenično dno na anusu. Spodnji del sega od
zobate črte navzdol do meje anusa. Pri tem opisu
gre dejansko za kirurški analni kanal. Perianalna
koža (analni rob) je opredeljena s pojavom kožnih
adneksov (dlak). Takšna definicija je novejša v primeru z mnogimi opisi v literaturi, ki uporabljajo
zobato črto kot razmejitev med analnim kanalom
nad njo in analnim robom pod to črto (3–7).
Področje nad zobato črto do anorektalnega obroča
(prvih 6–10 mm), imenovano tudi »prehodna cona«
– transitional zone, ima limfno drenažo skozi zgornje rektalne bezgavke do bezgavk spodnjega mezenteričnega področja. V manjši meri se to področje
lahko drenira še vzdolž srednjih in spodnjih rektalnih žil skozi ishioanalno kotanjo do notranjih iliakalnih bezgavk. Limfatična drenaža iz analnega
kanala pod zobato črto poteka po ingvinalnih
bezgavkah. Del sekundarne drenaže lahko poteka
tudi po spodnjih rektalnih limfnih žilah do ishiorektalnih bezgavk. Limfatična drenaža perianalne
kože gre v celoti po dimeljskih bezgavkah. WHO priporoča, naj se generično ime »skvamozni karcinom«
uporablja za vse podtipe analnih skvamoznih celic.
Kar 85 % analnih skvamoznoceličnih karcinomov
vznikne v analnem kanalu. Povprečna starost bolnikov se giblje med 58 in 67 leti. Ti karcinomi so
pogostejši pri ženskah, razmerje je 5 : 1. V populaciji ogroženih moških se to razmerje približuje 1 : 1.
V nasprotju z analnimi karcinomi so perianalni karcinomi pogostejši pri moških, v razmerju 4 : 1.
V ZDA je incidenca skvamoznoceličnega karcinoma
analnega kanala in perianalne kože v populaciji
homoseksualnih moških 11- do 34-krat večja kot v
heteroseksualni moški populaciji. Posebej izpostavljeni bolniki so okuženi s HIV. Drugi dejavniki,
močno povezani z analnim skvamoznim karcinomom, so: število seksualnih partnerjev, homoseksualni in heteroseksualni analni spolni odnosi, sočasna okužba s spolno prenosljivimi boleznimi, rak
materničnega vratu, vulve in nožnice v anamnezi.
Pomembna je tudi uporaba imunosupresivnih zdravil
po transplantaciji organov in stanje po kemoterapiji.
ETIOLOGIJA IN PATOGENEZA
Okužba s HPV povzroča analni karcinom enako kot
karcinom materničnega vratu (8, 9). Mnogi bolniki
imajo istočasno analne in genitalne virusne spremembe. Običajno spadajo v populacijo, ki ima podobne navade, med drugim tudi številne spolne partnerje. Analne in cervikalne karcinome praviloma
povzročajo hudo ogrožajoči genotipi HPV 16 in 18
(10–12). Danes je znanih že več kot 100 različnih
genotipov HPV, vsaj 20 od njih pa okuži anogenitalni predel. Tipa 6 in 11 na splošno povzročata
benigne lezije, kondilome in analno intraepitelijsko
neoplazijo (AIN) nizke stopnje, ki redko napreduje
do karcinoma. Nasprotno pa genotipi HPV 16, 18,
31, 33, 34 in 35 povzročajo intraepitelijsko displazijo visoke stopnje, karcinom in situ ter karcinom
anusa in materničnega vratu. Humana papilomska
virusa 6 in 11 ostajata kot ekstrakromosomska episoma, medtem ko se humani papilomski virus 16 in
18 vgradita v gostiteljevo DNA, kar razloži različno
sposobnost za začetek razvoja raka (10, 13). Študije
Palmerja in sodelavcev (11) kažejo, da epitelij prehodne cone analnega kanala kaže embriološke in
histološke podobnosti s prehodno cono materniGASTROENTEROLOG 41
čnega vratu. Pomembna razlika je tudi med odsotnostjo keratina in prisotnostjo HPV DNA v vzorcih.
DIAGNOSTIKA IN OCENA
KLINIČNEGA STANJA
Imunokomprimitirani bolniki (transplantacije ledvic,
srca) in karcinomski bolniki po kemoterapiji so bolj
ogroženi s HPV in je pri njih verjetnost skvamoznoceličnega karcinoma večja (14, 15). Karcinomi nastajajo v mlajši dobi, so multifokalni, bolj trdoživi, ponavljajoči se in hitro napredujejo. Pri približno 50 %
HIV-pozitivnih bolnikov lahko dokažemo DNA HPV.
Prognoza in preživetje pri analnem karcinomu sta
odvisna od lokalnega stanja. Poslabšata se, kadar
pride do razsoja v regionalne bezgavke (ocena po
Dukesu). Pri karcinomih tega predela pride bolj v
poštev klasifikacija TNM. Najbolj zanesljivo oceno
stanja dobimo s skrbnim pregledom, po potrebi tudi
v splošni anesteziji. Pomemben je endoanalni
ultrazvočni (UZ) pregled, računalniška tomografija
(CT) ali magnetnoresonančno slikanje (MRI). Ti diagnostični postopki omogočajo tudi primeren histološki odvzem, na osnovi katerega je nato možno
določiti najboljši način zdravljenja. Če pacient
prejme radio- ali kemoterapijo, naj bi se nadaljnja
ocena stanja naredila 8 tednov kasneje, ko že lahko
vidimo rezultate zdravljenja.
V raziskavi o analnem skvamoznoceličnem karcinomu (16) je 47 % bolnikov imelo v anamnezi genitalne bradavice, drugi pa gonorejo, okužbo z virusom herpes simpleks tipa 2 ali s klamidijo
(Chlamydia trachomatis). Tudi kajenje je pomemben dejavnik tveganja. Analni odnosi pri mladi
populaciji pomenijo zvečano tveganje (12). Analni
karcinom pa se pojavlja tudi v populaciji moških in
žensk, ki ne živijo tvegano. Če je torej HPV resnični
povzročitelj analnega skvamoznega karcinoma, je
treba razmisliti tudi o drugih načinih prenosa v
analni predel. Trenutni uvid govori za interakcijo
več vzrokov, kot so: vplivi okolja, okužba s HPV,
imunski status in supresivni geni (17).
Preventivni pregledi
Že mnoga leta se uporablja bris cervikalnega
kanala. Citološki izvid pokaže stopnje cervikalne
intraepitelijske neoplazije (CIN) pred napredovanjem v invazivni karcinom. Ženske z nenormalnimi
Slika 1. Analne bradavice s karcinomom in situ (primer iz avtorjeve prakse) – vidna je koilocitoza
42 GASTROENTEROLOG
rezultati so kolposkopirane, kar omogoči, da lezije
opazujemo s prostim očesom. Z biopsijami samo
natančno potrdimo stopnjo bolezni. Na osnovi biološke podobnosti med analnimi in cervikalnimi karcinomi lahko podobne metode uporabimo za odkrivanje sprememb v analnem kanalu, ki vodijo v karcinom.
Redni nadzor HIV-pozitivnih homoseksualnih in
biseksualnih moških za intraepitelialne lezije in
skvamoznocelični karcinom nudi zadovoljiva pričakovanja glede življenjske dobe ob stroških, ki so primerljivi kot pri drugih preventivnih posegih (20).
V prvi vrsti moramo nadzirati skupine s tveganim
obnašanjem (homoseksualne aktivnosti ali partnerji
z receptivnimi analnimi odnosi), vse HIV-pozitivne
ženske ne glede na analne odnose in vse ženske z
visoko stopnjo cervikalnih ali vulvarnih lezij oz. karcinoma (18).
V mnogih državah, pred kratkim pa tudi pri nas, so
začeli cepiti proti okužbi s HPV. Obstajata dve
cepivi: prvo je dvovalentno, samo proti genotipoma
16 in 18 (proizvajalec Glaxo-Smith-Kline), ki povzročata karcinom, štirivalentno cepivo (proizvajalec
Merck-Sharp-Dome-MSD) pa ščiti tudi pred genotipoma 6 in 11, ki povzročata virusne bradavice oz.
AIN nizke stopnje.
Citološki test
Cepivo za HPV
Tudi pri analnem karcinomu citologija ostaja najboljši presejalni test, ker ga je lahko izvajati in je
relativno poceni. Abrazijsko krtačko, namočeno v
fiziološko raztopino, zavrtimo na perianalni koži 10do 20-krat, tako da z odločnim pritiskom odstrgamo
nekaj celic s površine. Citološki vzorec naj bo vzet
z analnega roba in spodnjega dela analnega kanala.
S tem se izognemo onesnaženju brisa z blatom.
Krtačko nato razmažemo po stekleni ploščici in razmaz fiksiramo standardno za barvanje po
Papanicolauu. Ob pravilnem postopku je občutljivost in specifičnost prikaza nenormalnih celic več
kot 95-odstotna. Patološki izvid zahteva čim prejšnjo
anoskopsko preiskavo, zaželena je preiskava s povečavo po aplikaciji 3- ali 5-odstotne ocetne kisline.
Površine, ki se po nanosu ocetne kisline obarvajo
belkasto, je treba biopsirati.
Trenutno cepljenje priporočajo predvsem kot preventivo pred rakom materničnega vratu in so k
cepljenju povabljene deklice do 12. leta starosti. V
mnogih državah pa cepijo tudi dečke v času pred
začetkom spolne aktivnosti. Šele čez čas se bo lahko
ocenil upad incidence raka materničnega vratu.
Kljub vsemu pa morajo redni kontrolni pregledi in
brisi materničnega vratu ostati še vedno običajna
rutina. V populacijah, kjer bodo precepljeni dečki in
deklice, pa je možno pričakovati upad števila rakov
analnega predela in istočasno manj okužb z genitalnimi bradavicami.
Pozitivni izvid biopsije
Analna intraepitelijska neoplazija visoke stopnje je
sinonim za stari naziv perianalna Bowenova bolezen. Bowen (21) je leta 1912 opisal intraepidermalni
skvamoznocelični karcinom (Ca in situ) kot kronično atipično epitelijsko proliferacijo. Izraz analna
intraepitelijska neoplazija sta predlagala Fenger in
Nielsen leta 1986 (22). Večina avtorjev danes gleda
kot Bowenovo bolezen samo AIN visoke stopnje. V
glavnem jo povzročata tipa 16 in 18 HPV, AIN nizke
stopnje pa HPV 6 in 11 (23–25). Natančni potek
Samo bolniki z visoko stopnjo analne intraepitelijske neoplazije naj bi bili tretirani. To stališče temelji na izkušnjah s spremembami na materničnem
vratu (CIN), kjer opažamo, da večina sprememb
nizke stopnje spontano regredira. Večinoma spremembe tretiramo z elektrokoagulacijo ali ekscizijo.
AIN nizke stopnje nadziramo s citološkimi pregledi
na 3–6 mesecev (19).
PERIANALNE NEOPLAZME
Analna intraepitelijska neoplazija (AIN)
– Bowenova bolezen
GASTROENTEROLOG 43
perianalne AIN ni znan. Večina podatkov je iz raziskav infekcij s HPV. Skoraj vsi HIV-pozitivni moški,
kot tudi večji del HIV-negativnih homoseksualnih
moških, je nosilcev HPV. Nekateri pišejo, da se pri
bolnikih z Bowenovo boleznijo razvijejo še druge
vrste malignomov (sigmoidni kolon, vulva) v povprečnem času sledenja od 4 do 7 let (26). Histološka
slika skvamoznoceličnega karcinoma in situ kaže
karakteristične bowenoidne celice velikanke z nekaj
vakuolizacije, ki daje »halo efekt« – koilocitozo.
Tudi v diagnostiki te patologije se poslužujemo v
prvi vrsti premaza s 3–5-odstotno ocetno kislino.
Obeljene površine tkiva biopsiramo. Natančnejšo
diagnozo lahko dosežemo tudi z barvanjem z raztopino lugola, ki govori o pomanjkanju glikogena v
displastičnih celicah, ki se obarvajo rumenkasto.
Normalno tkivo ali AIN nizke stopnje se pri barvanju z lugolom obarvajo rjavo ali črno.
Zdravljenje Bowenove bolezni oziroma AIN visoke
stopnje se je dramatično spremenilo. AIN visoke
stopnje je predinvazivno stanje in zahteva nadaljnjo
obdelavo. V času kirurškega zdravljenja ima 2–28 %
bolnikov že invazivni skvamoznocelični karcinom
(25, 27, 28). Znano je, da je razširitev bolezni običajno pod makroskopskim robom lezije in jo je
možno natančno opredeliti le mikroskopsko. Zato
priporočajo biopsije le po poprejšnjem barvanju
perianalne kože, perineja in analnega kanala s 3–5odstotno ocetno kislino (23, 29).
Za AIN nizke stopnje agresivnejši posegi niso
potrebni, če je stanje asimptomatsko, vendar naj bi
bili pacienti občasno znova pregledani.
Tudi za zdravljenje AIN visoke stopnje je več možnosti zdravljenja.
Imikvimod (Aldara) je modulator imunskega odziva
z močnim anitivirusnim in antitumorskim delovanjem na živalskih modelih. Leta 1979 je bil priporočen kot lokalno zdravilo za anogenitalne bradavice pri odraslih. Kot površinski nanos se uporablja
tudi pri nekaterih drugih spremembah na koži, npr.
44 GASTROENTEROLOG
pri bazalnoceličnem karcinomu, vulvarni intraepitelijski neoplaziji, invazivnem skvamoznoceličnem
karcinomu kože, herpesu simpleksu in drugje (26,
30, 31). Nekateri so poročali o dobrih rezultatih
uporabe tega zdravila pri HIV-pozitivnih bolnikih s
skvamoznoceličnim karcinomom in situ. Glede na
to imikvimod priporočajo tudi kot preliminarno
zdravilo za AIN visoke stopnje.
5-fluorouracil se je prav tako pokazal kot učinkovito
zdravilo pri lokalni uporabi.
Kavterizacija – elektroablacija, posebej pri razširjeni
bolezni, je atraktivna, ker je manj travmatizirajoča
kot obsežna ekscizija. Pomanjkljivost je le izostanek
natančne histologije, ker ni pravega biopsijskega
vzorca in je možno spregledati invazivni karcinom.
Tudi tu priporočajo barvanje z ocetno kislino.
Napredek pri obravnavi AIN visoke stopnje je uporaba anoskopije z veliko ločljivostjo (23, 34). Na ta
način lahko opazimo spremembo žilnega vzorca, ki
nakazuje visoko stopnjo displazije. Čeprav je ta vrsta
velikoločljivostne anoskopije nova za kolorektalne
kirurge, bo predvidoma postala potrebna in bolj
popularna.
Ekscizija omogoča natančno oceno malignosti spremembe. Svetujejo jo takrat, kadar gre za spremembe, širše od 3 cm, še vedno pa se pogosto
dogaja, da se bolezen ponovi zaradi skritih ostankov.
Tudi široka ekscizija AIN visoke stopnje ne izključuje ponovitve tudi pri histološko negativnih robovih. Težko je z natančnostjo opredeliti robove bolezni, pa tudi preostala perianalna koža lahko še
vedno skriva HPV, posebej HPV 16 in 18. Obsežne
ekscizije perianalne kože in analnega kanala spremljajo neprijetni zapleti (analna striktura, prolaps sluznice, fekalna inkontinenca).
Danes tudi za zdravljenje AIN visoke stopnje priporočajo bolj konservativno zdravljenje, pogostejše
kontrolne preglede in redne biopsije sumljivih sprememb. Tudi pri invazivnem karcinomu je smiselno
začeti najprej lokalno terapijo z imikvimodom (32)
ali s 5-FU (33). Kirurške ekscizije, posebej ekstenzivne, naj bodo rezervirane za bolnike z resnejšimi
simptomi. Potreben je dolgotrajni nadzor.
Verukozni karcinom – gigantski
kondilomi
Verukozni karcinom, poznan tudi kot BusckeLoewensteinov tumor je verukozni karcinom, znan
tudi kot orjaške perianalne bradavice. Podobno kot
pri analnih bradavicah je povzročitelj HPV 6 in 11.
Spremembe se tipično pojavljajo kot zelo velike,
počasi rastoče in boleče bradavice, ki so relativno
mehke in cvetačastega videza. Spremembe lahko
nastanejo okrog anusa, v analnem kanalu ali rektumu in jih pogosto ni mogoče razlikovati od običajnih analnih kondilomov. Čeprav so histološko
benigne, so klinično maligne. Nezdravljene povzročajo obsežne erozije in nekroze zaradi pritiska okolnega tkiva, preraščajo v ishioanalno kotanjo, perirektalno tkivo in celo v trebušno votlino. Invazivna
narava teh lezij lahko povzroči multiple žepe ali
kanale, ki lahko prizadenejo fascijo, mišice ali danko
ter povzročijo vnetje, infekcijo in krvavitev.
Obsežnost sprememb lahko natančno določimo s
CT. Zaenkrat ni poročil, da bi te vrste tumorji metastazirali (35, 36). Priporočena je široka lokalna
ekscizija, pri prizadetosti analnih sfinktrov pa tudi
abdominoperinealna resekcija.
AIN analnega kanala
Analna intraepitelijska neoplazija se lahko pojavi
tudi v analnem kanalu, kjer jo smatramo kot predstopnjo karcinoma analnega kanala. Praviloma
poteka bolj agresivno kot AIN perianalno. Podobno
kot za AIN perianalno jo potrdimo z biopsijo, barvanjem s 3–5-odstotno ocetno kislino in lugolom.
Kot zdravljenje priporočajo elektrokoagulacijo ali
lokalno ekscizijo. Pri obsežnejših spremembah je
priporočljiva parcialna ekscizija v več stopnjah, da bi
se izognili strikturam. Koristni so kontrolni pregledi
in barvanje z raztopino ocetne kisline. Kjer je to
mogoče, je smiselna elektrokoagulacija ob uporabi
velikoločljivostne anoskopije. Pri HIV-pozitivnih bolnikih je ponovitev pogosta.
ZDRAVLJENJE HIV-POZITIVNIH
BOLNIKOV
HIV-pozitivne bolnike moramo skrbno nadzirati že
zaradi osnovne bolezni. Potrebni pa so tudi redni
brisi analnega kanala zaradi odkrivanja analne
intraepitelijske neoplazije. Kadar zdravimo HIVpozitivne bolnike z radio- in kemoterapijo, uporabljamo nižje doze sevanja in kemoterapevtikov, ker
ti bolniki slabše prenašajo takšne vrste terapijo in
imajo večje število zapletov. Uspeh zdravljenja je
odvisen od njihovega HIV-statusa, in ne od stanja
njihove analne bolezni.
ZAKLJUČEK
Karcinomi analnega predela postajajo vse pogostejši.
Razne raziskave kažejo na velik vpliv okužbe s
humanim papilomskim virusom, ki povzroči preskok v karcinomsko raščo. Genotipov HPV, ki povzročajo spremembe v anogenitalnem predelu, je več.
Znano je, da infekcija s HPV povzroča tudi spremembe v smeri raka materničnega vratu. Najbolj
patogene vrste humanega papilomskega virusa sta
genotipa 6 in 11, ki povzročata praviloma samo
benigne spremembe (anogenitalne bradavice), ter
16 in 18, ki povzročata rakave spremembe tako na
materničnem vratu kot na zadnjiku. Poleg teh štirih
najpogostejših genotipov so znani še drugi, ki jim
pripisujejo onkogeno delovanje. Za nastanek raka
zadnjika je precej pomembno tudi tvegano obnašanje (vrsta spolnih praks, menjavanje partnerjev,
okužbe s spolno prenosljivimi boleznimi, HIV),
pomembno pa k nastanku lahko prispeva tudi
zmanjšana imunska odpornost pri bolnikih po transplantaciji ali ob kemoterapiji.
V članku so opisane tudi posamezne oblike malignih sprememb, za katere zaenkrat ni dokazano, da
bi bile v zvezi z okužbo, jih je pa treba poznati in
razlikovati od tistih, kjer je zveza z okužbo dokazana.
GASTROENTEROLOG 45
Literatura
1. Fenger C, Frisch M, Marti MC, Parc R. Tumors of the anal
canal. In: Hamilton SR, Aaltonen LA, editors. WHO classification of tumors. Pathology and genetics of tumors of
the digestive system. Lyon, France: International Agency
for Research on Cancer (IARC), 2002: 146–55.
2. Green FL, Page DL, Fleming ID, Fritz A, Balch CM,
Haller DG, et al. American Joint Committee on Cancer.
6th ed. New York: Springer, 2002: 139–44, 231–7.
3. Williams GR, Talbot IC. Anal carcinoma-a histological
review. Histopathology 1994; 25: 507–16.
4. Brown DK, Ogelsby AB, Scott DH, Dayton MT.
Squamous cell carcinoma of the anus. A twenty-five years
retrospective. Am Surg 1988; 54: 337–42.
5. Greenall MJ, Quan SHQ, Urmacher C, DeCosse JJ.
Treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal.
Surg Gynecol Obstet 1985; 161: 509–17.
6. Pintor MP, Northover JMA, Nicholls RJ. Squamous cell
carcinoma of the anus at one hospital from 1948 to 1984.
Br J Surg 1989; 76: 806–10.
7. Nigro ND. Multidisciplinary management of cancer of
the anus. Worlds J Surg 1987; 11: 446–51.
8. Frisch M. On the etiology of anal squamosum carcinoma.
Dan Med Bull 2002; 49: 194–209.
9. Chang GJ, Sheldon A, Welton ML. Epidemiology and natural history of anal HPV infection and ASIL and cancer in the
general population. Semin Colon Rect Surg 2004; 15: 210–4.
10. Saclarides TJ, Klem D. Genetic alterations and virology
of anal cancer. Semin Colon Rectal Surg 1995; 6: 131–4.
11. Palmer JG, Schoelefield JH, Coates PJ, Shepherd NA,
Jass JR, Crawford LV, et al. Anal cancer and human papillomaviruses. Dis Colon Rectum 1989; 32: 1016–22.
12. Shroyer KR, Kim JG, Manos MM, Greer CE, Pearlman
NW, Franklin WA. Papilloma virus found in anorectal
squamous carcinoma, not in colon adenocarcinoma.
Arch Surg 1992; 127: 741–4.
13. Bjoerge T, Engeland A, Luostarinen T, Mork J, Gislefoss
RE, Jellum E, et al. Human papilloma virus infection as
a risk factor for anal and perianal skin cancer in a prospective study. Br J Cancer 2002; 87: 61–4.
14. Welton ML. Etiology of human papilloma virus infections
and the development of anal squamous intraepithelial
lesions. Semin Colon rectal Surg 2004; 15: 193–5.
15. Mullerat J, Northover J. Human papillomavirus and anal
neoplastic lesions in the immunocompromised (Transplant)
patient. Semin Colon Rectal Surg 2004; 15: 215–7.
16. Noffsinger A, Witte D, Fenoglio-Preiser CM. The relationship of human papillomaviruses to anorectal neoplasia. Cancer 1992; 70: 1276–87.
17. Deans GT, McAlee JJA, Spence RAJ. Malignant anal
tumors. Br J Surg 1994; 81: 501–8.
18. Polefsky JM. Anal squamous intraepithelial lesions in
human immunodefeciency virus-positive men and
women. Semin Oncol 2000; 27: 471–9.
19. Goldstone SE, Winkler B, Wifford LJ, Alt E, Polefsky JM.
High prevalence of anal squamous intraepithelial lesions
and squamous-cell carcinoma in men who have sex with
men as seen in a surgical practice. Dis Colon Rectum
2001; 44: 690–8.
46 GASTROENTEROLOG
20. Goldie SJ, Kuntz KM, Weinstein MC, Freedberg KA,
Palefasky JM. Cost-effectiveness of screening for anal
squamous intraepithelial lesions and cancer in human
immunodeficiency virus-negative homosexual and bisexual men. Am J Med 2000; 108: 634–41.
21. Bowen JT. Precancerous dermatoses: A study of two
cases of chronic atypical epithelial proliferation. J Cutan
Dis 1912; 30: 241–55.
22. Feuger C, Nielsen VT. Intraepithelial neoplasia in the
anal canal. The appearance and relation to genital neoplasia. ACTA Pathol Microbiol Immunol Scand 1986; 94:
343–9.
23. Chang GJ, Welton ML. Anal neoplasia. Seminars Colon
Rectal Surg 2003; 14: 111–8.
24. Halverson AL. Perianal Bowen's disease then and now:
Evolution of the treatment for anal high-grade intraepithelial neoplasia. Semin Colon Rectal Surg 2003; 14:
213–7.
25. Brown SR, Skinner P, Tidy J, Smith JH, Sharp F, Hosie
KB. Outcome after surgical resection for high-grade anal
intraepithelial neoplasia (Bowen's disease). Br J Surg
1999; 86: 1063–6.
26. Morgenthaler JA, Dietz DW, Matthew GM, Birnbaum
EH, Kodner IJ, Fleshman JW. Outcomes, risk of other
malignancies, and need for formal mapping procedures
in patients with perianal Bowen's disease. Dis Colon
Rectum 2004; 47: 1655–61.
27. Marchesa P, Fazio VW, Oliart S, Goldblum JR, Lavery IC.
Perianal Bowen's disease: A clinico-pathologic study of 47
patients. Dis Colon Rectum 1997; 40: 1286–93.
28. Samiento JM, Wolff BG, Burgart LJ, Frizelle FA, Ilstrup
DM. Perianal Bowen's disease. Associated tumors,
human pappilloma virus, surgery, and other controversies. Dis Colon Rectum 1997; 40: 912–8.
29. Sholefield JH, Johnson J,Hitchcock A, Kocjan G, Smith
JH, Smith PA, et al. Guidelines for anal cytology-to make
cytological diagnosis and follow up much more reliable.
Cytopathology 1998; 9: 15–22.
30. Chute CG, Chuang TY, Bergstralh EJ, Su WPD. The subsequent risk of internal cancer with Bowen's disease.
JAMA 1991; 266: 816–9.
31. Marfing TF, Abel ME, Gallagher DM. Perianal Bowen's
disease and associated malignancies. Results of survey.
Dis Colon Rectum 1987; 30: 782–5.
32. Gottesman L. (Editorial). Dis Colon Rectum 2004; 47:
1660–1.
33. Chang LK, Gottesman L, Breen EL, Bledag R. Anal
dysplasia: Controversies in management. Semin Colon
Rectal Surg 2004; 15: 233–8.
34. Berry JM, Jay N, Polefsky JM, Welton ML. State-of-the-art
of high-resolution anoscopy as a tool to manage patients
at risk for anal cancer. Semin Colon rectal Surg 2004; 15:
218–26.
35. Gordon PH. Current status-perianal and anal canal neoplasms. Dis Colon Rectum 1990; 33: 799–808.
36. Cintron J. Buschke-Loewenstein tumor of the perianal
and anorectal region. Semin Colon Rectal Surg 1995; 6:
135–9.
Pregledni članek / Review article
Biološka zdravila v zdravljenju otrok in
mladostnikov s kronično vnetno
črevesno boleznijo
Biologic agents in the treatment of children and
adolescents with inflammatory bowel disease
Darja Urlep-Žužej1, Dušanka Mičetić-Turk, Jernej Dolinšek
Klinika za pediatrijo, Univerzitetni klinični center Maribor, Maribor
Ključne besede: biološka zdravila, kronična vnetna
črevesna bolezen, mladostniki, otroci
Key words: adolescents, biologic agents, children,
inflammatory bowel disease
Izvleček
Abstract
Biološka zdravila pomenijo velik napredek v zdravljenju kronične vnetne črevesne bolezni pri otrocih
in mladostnikih. Po sedanjih smernicah zdravljenja
jih uporabljamo, ko ne dosežemo remisije s standardnim zdravili in/ali popolno enteralno prehrano.
Zdravljenje z biološkimi zdravili bistveno izboljša
kakovost življenja, pospeši rast in razvoj ter zmanjša
potrebo po kirurških posegih tudi pri otrocih z najhujšimi oblikami bolezni. Zaradi pomembnih in
včasih tudi nevarnih stranskih učinkov pa je treba
zdravstveno stanje otrok in mladostnikov, ki prejemajo biološka zdravila, skrbno spremljati, predvsem
pa jim zagotoviti zdravljenje v specializiranih terciarnih centrih, ki so posebej usposobljeni za ta
namen. Članek opisuje mehanizem delovanja, indikacije, učinkovitost in stranske učinke zdravljenja z
biološkimi zdravili pri otrocih in mladostnikih.
Biologic agents denote a great progress in the treatment of inflammatory bowel disease in paediatric
patients. According to the present therapeutic recommendations they are indicated for severe disease
when standard medical therapies and/or enteral
nutrition have failed. Treatment with biologic
agents fundamentally improves quality of life, positively influences growth and development,
decreases need for surgical interventions even in
children with the most severe disease. During the
therapy with biologic agents, consequential and
sometimes also dangerous side effects may appear.
Therefore, it is important to follow-up all the children receiving biologic agents very carefully.
Furthermore, it is necessary to secure the treatment
in tertiary medical centres, which are specialized for
this purpose. The article presents mechanism of
action, therapeutic indications, efficacy, and side
effects of treatment with biologic agents in children
with inflammatory bowel disease.
1Mag.
Darja Urlep-Žužej, dr. med.
Klinika za pediatrijo
Univerzitetni klinični center Maribor
Ljubljanska 5, 2000 Maribor
GASTROENTEROLOG 47
UVOD
Kronična vnetna črevesna bolezen (KVČB) je ena
izmed najhujših kroničnih bolezni v obdobju otroštva in adolescence, ki pomembno vpliva na kakovost življenja bolnikov. V obdobju do osemnajstega
leta starosti zboli približno 30 % vseh bolnikov.
Potek KVČB je praviloma hujši, če se bolezen pojavi
zgodaj v življenju. V pediatriji se zato srečujemo s
hujšimi oblikami bolezni, kar moramo upoštevati
pri zdravljenju (1–4). Zdravljenje KVČB otrok in
mladostnikov je usmerjeno v tri najpomembnejše
cilje (1, 5):
1. vzpostaviti in vzdrževati remisijo bolezni,
2. omogočiti normalno rast in razvoj,
3. dosegati kar najbolj kakovostno življenje.
Osnovna shema zdravljenja KVČB otrok in mladostnikov je podobna zdravljenju odraslih bolnikov
(slika 1) (1, 5–7). Pomembna razlika je, da v pediatriji pogosteje in uspešneje uporabljamo zdravljenje
s popolno enteralno prehrano ter bistveno manj
uporabljamo kortikosteroide (8, 9). Že ob postavitvi
diagnoze Crohnove bolezni je nizke rasti 15–40 %
otrok, kortikosteroidi pa dodatno zavirajo rast (10).
Zaradi vpliva na rast in številnih drugih stranskih
učinkov se poskušamo zdravljenju s kortikosteroidi
izogniti, kolikor je le mogoče, nikakor pa ne upora-
Slika 1. Osnovna shema zdravljenja KVČB (5, 6)
48 GASTROENTEROLOG
bljamo kortikosteroidov za vzdrževanje remisije. Za
ta namen uporabljamo imunosupresive, najpogosteje azatioprin ali 6-merkaptopurinol (11). V zadnjih letih pa imamo na voljo zelo učinkovita biološka zdravila za zdravljenje najhujših oblik bolezni, ki
se ne odzovejo na standardno zdravljenje (12).
BIOLOŠKA ALI TARČNA ZDRAVILA
Biološka zdravila imenujemo tarčna zdravila, saj
posegajo v imunski sistem z delovanjem na točno
določene molekule imunskega sistema (13). Za zdravljenje otrok in mladostnikov s KVČB je zaenkrat
registrirano tarčno zdravilo infliksimab (Remicade),
ki je himerno (75 % humano, 25 % mišje) monoklonsko protitelo IgG1, usmerjeno proti citokinu
TNF-alfa (tumor necrosis factor alpha) (14). Na slovenskem tržišču je tudi adalimumab (Humira), ki je
prav tako monoklonsko protitelo razreda IgG1, vendar je popolnoma humano, brez mišjega deleža (15).
Mehanizem delovanja je podoben pri obeh vrstah
protiteles anti-TNF (16).
Mehanizem delovanja infliksimaba in
adalimumaba
V aktivno vneti sluznici prebavne cevi bolnikov s
Crohnovo boleznijo (CB) in tudi ulceroznim koliti-
som (UK) so našli zvišane koncentracije TNF-alfa, ki
ima ključno vlogo v vzdrževanju vnetja pri KVČB
(17, 18). Infliksimab in adalimumab se vežeta tako
na topni kot tudi na membransko vezani TNF-alfa.
Na ta način zavreta delovanje topnih molekul TNFalfa, hkrati pa prav zaradi delovanja na membransko
vezani TNF-alfa privedeta do zmanjšanja aktiviranih
imunskih celic po mehanizmu vezave komplementa
in protitelesno odvisne citotoksičnosti (antibodydependent cytotoxicity) (19). Po vezavi na membransko vezani TNF-alfa pa vplivata na apoptozo
aktiviranih limfocitov T v sluznici prebavne cevi bolnikov s CB (20, 21). Najnovejše raziskave kažejo, da
infliksimab in adalimumab z vezavo na TNF-receptor imunskih celic zavreta intracelularne signalne
poti, na katere delujejo lipopolisaharidi črevesnih
bakterij, kar vodi v apoptozo teh celic, zavrtje izločanja citokinov in okrepitev delovanja regulatornih
celic T. Vplivata na moduliranje delovanja miofibroblastov in osteoklastov, kar nam lahko razloži
dejstvo, da privedeta do zmanjšanja tkivne okvare
pri kroničnem vnetju (22).
Indikacije za zdravljenje z infliksimabom
pri otrocih in mladostnikih s KVČB
Indikacije pri KVČB otrok in mladostnikov so zelo
podobne kot pri zdravljenju odraslih bolnikov (14,
23–25). Infliksimab uporabljamo za:
1. zdravljenje hudih oblik luminalne Crohnove
bolezni, kjer zdravljenje s standardnimi zdravili
in/ali enteralno prehrano ni uspešno,
2. zdravljenje fistulizirajočih oblik Crohnove bolezni,
3. zdravljenje hudih oblik ulceroznega kolitisa,
neodzivnega na standardno zdravljenje.
Zdravilo lahko dajemo le v bolnišnici, v intravenski
obliki, v odmerku 5 mg/kg telesne teže (TT) v 2–4urni infuziji. Shema zdravljenja za indukcijo remisije
predvideva infuzijo v tednih 0, 2 ter 6. Za vzdrževanje remisije se daje infliksimab v infuziji vsakih 8
tednov. V kolikor učinek popušča, lahko odmerek
zdravila zvečamo na 10 mg/kg TT ali zmanjšamo
interval med posameznimi infuzijami (14).
Učinkovitost infliksimaba pri Crohnovi
bolezni
Številne klinične raziskave so dokazale nesporno
učinkovitost infliksimaba v zdravljenju zmerno
hudih in hudih oblik Crohnove bolezni tudi pri otrocih in mladostnikih, in ne le pri odraslih bolnikih.
Leta 1993 je bil v literaturi prvič objavljen primer
zdravljenja 13-letne deklice s hudo obliko CB, ki se
ni odzvala na zdravljenje z mesalazinom, prednizolonom in azatioprinom. Po intravenskem dajanju
infliksimaba v odmerku 10 mg/kg je nastopilo klinično izboljšanje, ki je trajalo 3 mesece (26). Sledile
so posamezne raziskave z manjšim številom pediatričnih bolnikov s CB, ki so pokazale uspešnost zdravljenja z infliksimabom tudi pri bolnikih z najhujšimi oblikami bolezni, neodzivnimi na vsa druga
standardna zdravila (27–32). V letu 2007 je bil objavljen prvi del raziskave REACH, ki je doslej največja
multicentrična, randomizirana, s placebom primerjana pediatrična raziskava o učinkovitosti in varnosti infliksimaba. V raziskavo so vključili 112 pediatričnih bolnikov z zmerno in hudo CB, ki so prejeli
5 mg/kg TT infliksimaba v tednih 0, 2 in 6. Po desetem tednu so ocenili uspešnost zdravljenja. V tem
času je imelo 88,4 % bolnikov klinični odziv (padec
PCDAI – Pediatric Crohn’s DiseaseActivityIndex) za
≥ 15 točk) in 58,9 % klinično remisijo (PCDAI ≤ 10
točk). Bolnike s kliničnim odzivom in remisijo so
randomizirali v dve skupini. V prvi so bolniki prejemali infliksimab v odmerku 5 mg/kg TT vsakih 8
tednov, v drugi skupini vsakih 12 tednov. Vsi so prejemali dodatno še imunosupresive. Po 54 tednih so
ocenili uspešnost. V prvi skupini je imelo 63,5 %
bolnikov klinični odziv in 55,8 % bolnikov klinično
remisijo. V drugi skupini so dosegli klinični odziv
pri 33,3% in klinično remisijo pri 23,5% bolnikov
(33). Nadaljevanje raziskave REACH, kjer so ugotavljali uspešnost vzdrževalnega zdravljenja z infliksimabom, so ameriški strokovnjaki objavili v letu
2008. Med 128 bolniki s CB (mlajšimi od 16 let), ki
so več kot leto dni redno prejemali infliksimab na 8
tednov, je po 2 letih imelo klinično remisijo 44 %
bolnikov (brez kortikosteroidne terapije ali potrebe
po kirurškem zdravljenju), po 3 letih pa 33 % (34).
GASTROENTEROLOG 49
Nedavno objavljena francoska multicentrična raziskava je zajela 40 otrok in mladostnikov s hudo
obliko luminalne in penetrantne CB. Po 10. tednu
zdravljenja (po treh indukcijskih odmerkih infliksimaba) so pri 85 % opazili remisijo. Bolnike so po 10.
tednu zdravljenja randomizirali v skupino z rednim
vzdrževalnim zdravljenjem na 8 tednov in skupino
z občasnimi infuzijami ob poslabšanjih. V prvi skupini je imelo po 1 letu remisijo 83 % bolnikov, v
drugi skupini pa 61 % bolnikov (35). V nizozemski
multicentrični raziskavi so spremljali 66 pediatričnih bolnikov s hudo luminalno ali fistulizirajočo
obliko CB, ki so imeli začetni klinični odziv na infliksimab in so prejemali redne vzdrževalne odmerke
zdravila. V povprečju so jih sledili 41,3 meseca. Pri
70 % so opazili dober klinični odziv, pri ostalih pa
je učinek v teku zdravljenja popustil. Pri 56,1 % je
bila še naprej potrebna vzdrževalna terapija (36).
Učinkovitost infliksimaba pri
ulceroznem kolitisu
Sprva je bil infliksimab registriran le za bolnike s
CB. Za bolnike z UK so ga registrirali šele leta 2006.
Prvi so preskusili učinkovitost infliksimaba pri
hudih oblikah UK pri otrocih in mladostnikih že v
letu 2002 v Centru za zdravljenje otrok in mladostnikov s KVČB v Philadelphii. Opisali so uspešnost
infliksimaba pri 6 od 9 otrok s hudo obliko UK (37).
V letu 2003 smo na našem oddelku zdravili 10-letno
deklico, ki je imela hudo potekajočo obliko ulceroznega pankolitisa, neodzivnega na zdravljenje z
intravenskimi kortikosteroidi in ostalimi standardnimi zdravili. Zaradi tega je bila predvidena za
urgentno totalno kolektomijo. Po posvetu s Centrom
za zdravljenje otrok in mladostnikov s KVČB v
Philadelphii smo deklici aplicirali infliksimab v
enkratni infuziji v odmerku 5 mg/kg TT, čeprav so
bila takrat mnenja drugih centrov glede zdravljenja
z infliksimabom pri UK nasprotna. Že po treh dneh
je nastalo klinično izboljšanje in predvidena kolektomija ni bila potrebna. Doseženo remisijo smo
vzdrževali z azatioprinom (38). Kasneje so sledile
manjše raziskave o učinkovitosti infliksimaba pri
UK z nasprotujočimi si rezultati (39–42). Od leta
50 GASTROENTEROLOG
2005 dalje pa je več randomiziranih kontroliranih
raziskav dokazalo nesporno učinkovitost zdravila
tudi pri bolnikih z UK (43, 44). Novejše raziskave
potrjujejo uspešnost zdravljenja z infliksimabom
tudi pri otrocih in mladostnikih z najbolj trdovratnimi oblikami UK, kjer standardno zdravljenje
nima učinka. Zdravljenje z infliksimabom pogosto
tako uspešno zavre vnetje črevesa, da ni potrebe po
kolektomiji (45, 46).
Neodzivnost na infliksimab
Bolnike s stanjem, ki se ne odziva na zdravljenje z
infliksimabom, razvrstimo v tri skupine. V prvi skupini so primarno neodzivni primeri (t.i. »primary
non responders«), ki se že takoj v začetku zdravljenja
ne odzivajo na infliksimab. V drugi skupini so primeri, pri katerih ima infliksimab na začetku učinek, vendar le-ta kasneje popušča. V tretjo skupino
so razvrščeni tisti, pri katerih se razvijejo preobčutljivostne reakcije na infliksimab (47). V znani klinični razsikavu ACCENT I (A Crohn’s Disease Clinical
Trial Evaluating Infliximabin a New Long Term
Treatment regimen), je bila bolezen pri tretjini bolnikov primarno neodzivna na infliksimab (48). Na
vprašanje, zakaj so nekateri primeri neodzivni na
biološka zdravila anti-TNF, še ni odgovora. Verjetna
se zdi razlaga, da v teh primernih ne gre za vnetje
črevesa, ki bi bilo odvisno od TNF, in da imajo tam
pomembnejšo vlogo drugi citokini. V teh primerih
bi bila zato uspešnejša druga anticitokinska zdravila
(47). Nekatere raziskave so pokazale, da se pri bolnikih z normalnim C-reaktivnim proteinom (CRP)
bolezen slabše odziva na zdravljenje z infliksimabom. CRP se v akutni fazi vnetja ustvarja v jetrih
pod vplivom citokinov IL-6 in TNF- in je zato
posredni pokazatelj uspešnosti zdravljenja z antiTNF-protitelesi (49).
Kakšne so možnosti zdravljenja, ko
bolezen postane neodzivna na
inflikismab?
Prva možnostje, da zvečamo odmerek infliksimaba
s 5 mg/kg TT na 10 mg/kg TT ali skrajšamo inter-
val med posameznimi infuzijami. Če ne dosežemo
zadovoljivega učinka, zamenjamo infliksimab z
drugo generacijo monoklonskih protiteles anti-TNF.
V Sloveniji imamo trenutno na voljo adalimumab, ki
je popolnoma humanizirano protitelo anti-TNF. Za
otroke zaenkrat še ni registriran, vendar že potekajo
klinične raziskave, ki kažejo učinkovitost in varnost
adalimumaba tudi za to starostno obdobje (50, 51).
Protitelesa proti infliksimabu
Med zdravljenjem z biološkimi zdravili se lahko
pojavijo protitelesa (ATI – antibodies to infliximab).
Pojav protiteles proti infliksimabu je povezan z
zmanjšanim učinkom zdravljenja in z večjim tveganjem za infuzijske reakcije (52). V ameriški pediatrični raziskavi so našli protitelesa proti infliksimabu pri 35,3 % bolnikov. Bolniki, ki so poleg infliksimaba prejemali tudi imunosupresive, so imeli
manjše tveganje za pojav protiteles (53). V drugih
raziskavah so našli protitelesa proti infliksimabu v
nekoliko manjšem deležu. V pediatrični
raziskaviREACH so našli protitelesa pri 2,9 % bolnikov, ki so bili na vzdrževalnem zdravljenju z infliksimabom (33). Pri bolnikih, ki jim učinek infliksimaba popušča, določamo serumsko koncentracijo
protiteles proti infliksimabu, vse bolj pa se priporoča tudi določanje koncentracije TNF-alfa in prostega infliksimaba v serumu bolnikov, ki so na
vzdrževalnem zdravljenju z infliksimabom (54, 55).
Raziskave so pokazale, da se protitelesa pogosteje
razvijejo pri epizodičnem dajanju infliksimaba kot
pri rednem vzdrževalnem zdravljenju, zato se tudi
zaradi tega vsekakor priporoča redno vzdrževalno
zdravljenje z infliksimabom (56).
Stranski učinki zdravljenja z
infliksimabom
Infuzijske reakcije
Ob zdravljenju z biološkimi zdravili anti-TNF se
lahko pojavijo akutne ali pozne infuzijske reakcije.
Akutne infuzijske reakcije so definirane kot reakcije, ki se pojavijo znotraj dveh ur po začetku infu-
zije. Lahko so hude (dispneja, hipotenzija, anafilaktični šok) ali zmerne in blage (vročina, blažji padec
krvnega tlaka, srbenje, pojav eritema, urtikarije,
bolečina v prsnem košu, slabost, glavobol). Gre za
psevdoalergijske ali prave alergijske reakcije, ki jih
posredujejo protitelesa IgE (57). V raziskavi
ACCENT I, ki je ena največjih randomiziranih in s
placebom primerjanih raziskav učinkovitosti in varnosti infliksimaba pri odraslih bolnikih, je bila prevalenca akutnih infuzijskih reakcij 23-odstotna. Med
njimi je bilo 3,8 % hudih reakcij (48). V raziskavi
REACH so našli infuzijske reakcije pri 17 % bolnikov, ki so prejemali infliksimab vsakih 8 tednov, in
pri 18 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo v 12tedenskih razmikih (33). V nizozemski raziskavi,
kjer so spremljali 66 pediatričnih bolnikov s CB, ki
so prejemali infliksimab, je pri 12,1 % bolnikov
nastala takojšnja infuzijska reakcija (36). Pozne infuzijske reakcije se pojavijo 2–14 dni po aplikaciji biološkega zdravila. Bolezenski znaki so podobni
serumski bolezni. Najpogostejše so bolečine v mišicah in sklepih, lahko se pojavita tudi vročina in
izpuščaj. Hujše reakcije so opisane pri bolnikih, ki
so prejeli infliksimab po daljšem intervalu kot 2
meseca. V patogenezi naj bi imeli vlogo imunski
kompleksi. Bolezenski znaki običajno izzvenijo v
1–2 tednih. V zdravljenju so najbolj uspešni kortikosteroidi (57, 58). Če se pojavijo tovrstne reakcije,
je smiselno razmisliti o prehodu na humanizirane
oblike bioloških zdravil anti-TNF (npr. zamenjati infliksimab z adalimumabom). V raziskavi ACCENT je
bila prevalenca poznih infuzijskih reakcij 2,3 % (48).
Okužbe
Bolnike, ki prejemajo biološka zdravila anti-TNF,
bolj ogrožajo okužbe, in to tem bolj, če so zdravljeni
hkrati tudi s kortikosteroidi in/ali imunosupresivi
(59). Tudi register TREAT (Therapy Resource
Evaluation Assesment Tool), ki je vključil 6290 bolnikov, je pokazal večjo ogroženost z okužbami ob
hkratnem zdravljenju s kortikosteroidi in pri večji
aktivnosti bolezni, ne pa pri monoterapiji z infliksimabom (60). V nedavni belgijski raziskavi niso
našli statistične razlike v pojavnosti okužb med bolGASTROENTEROLOG 51
niki, ki so prejemali infliksimab, in bolniki s KVČB,
ki niso bili zdravljeni z biološkim zdravilom.
Kortikosteroidi so bili tudi v tej raziskavi pomemben neodvisni dejavnik tveganja za razvoj okužb
(61). Pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, so
najpogostejše okužbe dihal in sečil (62). V raziskavi
Colombela s sod., ki je zajela 500 bolnikov s CB,
zdravljenih z infliksimabom, se je pri 4 % bolnikov
razvila resnejša okužba, ki je zahtevala antimikrobno zdravljenje in/ali hospitalizacijo. Dva bolnika
sta imela hudo sepso (63). Ena najhujših okužb, ki
se lahko razvije med zdravljenjem z anti-TNF, je reaktivacija latentne tuberkuloze (TBC). Večinoma se
razvije v prvih dveh mesecih zdravljenja z biološkim
zdravilom. Pogostejše so hujše, diseminirane oblike
tuberkulozne okužbe, ki imajo lahko tudi smrtni
izid (62). Pogostost TBC se je zmanjšala po uvedbi
presejalnih testov za TBC. Vsakemu bolniku
moramo pred uvedbo biološkega zdravila po natančni anamnezi opraviti tuberkulinski test ter rentgensko slikanje prsnega koša (64). Pri bolnikih s
KVČB, ki prejemajo imunosupresivna zdravila, je
občutljivost tuberkulinskega testa manjša. Tudi specifičnost testa je majhna, predvsem zaradi lažno
pozitivnih rezultatov pri bolnikih, ki so bili besežirani, in pri tistih, ki so bili okuženi z netuberkuloznimi mikobakterijami. Večjo občutljivost in specifičnost ima novejši gama-interferonski test (kvantiferonski test), pri katerem merijo izločanje interferona gama iz cirkulirajočih celic T po dodatku specifičnih antigenov Mycobacterium tuberculosis (65,
66). Gama-interferonski test opravljamo tudi v
Sloveniji pri bolnikih, ki jim nameravamo uvesti biološka zdravila, še zlasti pri bolnikih, ki prejemajo
imunosupresivna zdravila. Pri bolnikih, zdravljenih
z biološkimi zdravili anti-TNF, se lahko pojavijo tudi
druge oportunistične okužbe. Od virusnih okužb so
najpogostejše okužbe s citomegalovirusom, Ebstein
Barrovim ter virusom varicella-zoster (67). Lahko se
tudi reaktivira okužba z virusom hepatitisa B ali C
(68). Bolniki, ki prejemajo zdravila anti-TNF, so bolj
dovzetni tudi za glivične okužbe. Najpogosteje so
opisane histoplazmoza, kandidoza in aspergiloza
(69). Okužbo s Pneumocystis jiroveci (carinii)
moramo hitro diagnosticirati in zdraviti (70, 71).
52 GASTROENTEROLOG
Tudi okužbe s paraziti sodijo med oportunistične
okužbe, na katere moramo biti pozorni. Opisane so
predvsem reaktivacije toksoplazmoze (72), visceralne leishmanioze (73) in malarije (74).
Avtoimunost
V teku zdravljenja z zdravili anti-TNF se lahko pojavijo protitelesa ANA (antinuclear antibodies) in/ali
protitelesa anti-DNA. Ta protitelesa ne vplivajo na
učinkovitost infliksimaba, zaenkrat pa tudi ni
dokazano, da bi zvečala ogroženost z drugimi avtoimunskimi boleznimi (75, 76).
Tveganje za rakave bolezni
TNF ima pomembno vlogo pri apoptozi in supresiji
tumorjev. Glede na delovanje bioloških zdravil antiTNF obstaja zato previdnost in hkrati zaskrbljenost
glede dolgoročnih stranskih učinkov, zlasti zvečanja
grožnje rakavih bolezni. Pri bolnikih s KVČB je resnični učinek na razvoj rakavih bolezni težko ugotoviti, ker dobivajo tudi druga imunosupresivna sredstva in ker so že zaradi osnovne bolezni z rakom
nekoliko bolj ogroženi. Doslej je bilo o tem še premalo raziskav. Da bi imeli na voljo trdnejše dokaze
o morebitnem večjem tveganju za raka, bodo
potrebne večje multicentrične, randomizirane, s placebom primerjane raziskave (60, 62). Pri vsakem
posameznem bolniku, ki prejema zdravilo anti-TNF,
mora biti terapevt pozoren na vse sumljive klinične,
laboratorijske in druge znake, ki bi lahko nakazovali
morebitno maligno bolezen (62). Doslej je bilo opisanih 17 primerov hepatospleničnega limfoma celic
T pri mladostnikih in mlajših odraslih bolnikih,
zdravljenih z zdravilom anti-TNF in tiopurini (77,
78). Kolikšen delež pri nastanku limfoma imajo biološka zdravila, tiopurini in sama aktivnost bolezni,
zaenkrat še ni jasno (79). Prav zaradi tega so trenutno v ospredju raziskave monoterapije z biološkim zdravilom anti-TNF brez dodatnega vzdrževalnega zdravljenja s tiopurini (80).
ZAKLJUČEK
Infliksimab in adalimumab sta učinkovita pri
večini bolnikov z najhujšimi oblikami CB in UK, pri
katerih s standardnimi zdravili ne moremo doseči
remisije. Velika prednost zdravljenja z biološkimi
zdravili je predvsem bistveno izboljšana kakovost
življenja teh bolnikov, ki lahko nadaljujejo šolanje,
se odločijo za želeni poklic in so kasneje v življenju
normalno delazmožni.
Zdravljenje z biološkimi zdravili omogoči otrokom s
KVČB normalno otroštvo ter pripomore k pozitivni
samopodobi, ki jo je porušila bolezen. Zelo pomembno je tudi, da tovrstno zdravljenje pomembno
pospeši rast in razvoj v otroštvu in puberteti, ker
zmanjša aktivnost bolezni in potrebo po kortikosteroidnem zdravljenju. Zaradi možnosti naštetih
stranskih učinkov pa je treba zdravstveno stanje
otrok in mladostnikov, zdravljenih z biološkimi
zdravili, skrbno slediti in jih voditi v ustrezno usposobljenih terciarnih centrih.
Literatura
1. Baldassano RN, Piccoli DA. Inflammatory bowel disease
in pediatric and adolescent patients. Gastroenterol Clin
North Am 1999; 28: 445–58.
2. Haller CA, Markowitz J. IBD in children: Lessons for
adults. Curr Gastroenterol Rep 2007; 9: 528–32.
3. Gower-Rousseau C, Dauchet L, Vernier-Massouille G,
Tilloy E, Brazier F, Merle V, et al. The natural history of
pediatric ulcerative colitis: A population-based cohort
study. Am J Gastroenterol 2009; 104: 2080–8.
4. Vernier-Massouille G, Balde M, Salleron J, Turck D,
Dupas JL, Mouterde O, et al. Natural history of pediatric
Crohn's disease: A population-based cohort study.
Gastroenterology 2008; 135:1038–41.
5. Grossman AB, Baldassano RN. Specific considerations in
the treatment of pediatric inflammatory bowel disease.
Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2008; 2: 105–24.
6. Lichtenstein GR, Hanauer SB, Sandborn WJ. Practice
Parameters Committee of American College of
Gastroenterology. Management of Crohn's disease in
adults. Am J Gastroenterol 2009; 104: 465–83.
7. Escher JC, Taminiau JA, Nieuwenhuis EE, Buller HA,
Grand RJ. Treatment of inflammatory bowel disease in
childhood: Best available evidence. Inflamm Bowel Dis
2003; 9: 34–58.
8. Shamir R. Nutritional aspects in inflammatory bowel
disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 48: 86–8.
9. Heuschkel R, Heuschkel R. Enteral nutrition should be
used to induce remission in childhood Crohn's disease.
Dig Dis 2009; 27 (3): 297–305.
10. Heuschkel R, Salvestrini C, Beattie RM, Hildebrand H,
Walters T, Griffiths A. Guidelines for the management of
growth failure in childhood inflammatory bowel disease.
Inflamm Bowel Dis 2008; 14: 839–49.
11. Punati J, Markowitz J, Lerer T, Hyams J, KugathasanS,
Griffiths A, et al. Pediatric IBD Collaborative Research
Group. Effect of early immunomodulator use in moderate to severe pediatric Crohn disease. Inflamm Bowel
Dis 2008; 14: 949–54.
12. Baldassano R, Braegger CP, Escher JC, DeWoody K,
Hendricks DF, Keenan GF, et al. Infliximab (REMICADE) therapy in the treatment of pediatric Crohn's
disease. Am J Gastroenterol 2003; 98: 717–20.
13. Monteleone G, Macdonald TT. Manipulation of cytokines
in the managment of patients with inflammatory bowel
disease. AnnMed 2000; 38: 552–60.
14. Veres G, Baldassano RN, Mamula P. Infliximab therapy
in children and adolescents with inflammatory bowel
disease. Drugs 2007; 67: 1703–23.
15. Noe JD, Pfefferkorn M. Short-term response to adalimumab in childhood inflammatory bowel disease.
Inflamm Bowel Dis 2008; 14:1683–7.
16. Mitoma H, Horiuchi T, Tsukamoto H, TamimotoY,
Kimoto Y, Uchino A, et al. Mechanisms for cytotoxic
effects of anti-tumor necrosis factor agents on transmembrane tumor necrosis factor alpha-expressing cells:
Comparison among infliximab, etanercept, and adalimumab. Arthritis Rheum 2008; 58: 1248–57.
17. Braegger CP, Nicholls S, Murch SH, Stephens S,
MacDonald TT. Tumour necrosis factor alpha in stool as
a marker of intestinal inflammation. Lancet 1992; 11:
339: 89¬91.
18. Komatsu M, Kobayashi D, Saito K, Furuya D, Yagihashi
A, Araake H, et al. Tumor necrosis factor-alpha in serum
of patients with inflammatory bowel disease as measured
by a highly sensitive immuno-PCR. Clin Chem 2001; 47:
1297–301.
19. Scallon BJ, Moore MA, Trinh H, Knight DM, Ghrayeb J.
Chimeric anti-TNF-alpha monoclonal antibody cA2 binds
recombinant transmembrane TNF-alpha and activates
immune effector functions. Cytokine 1995; 7: 251–9.
20. Van Den Brande JM, Braat H, Van Den Brink GR.
Infliximab butnotetanercept induces apoptosis in lamina
propria T-lymphocytes from patients with Crohn's
disease. Gastroenterology 2003; 124: 1774–85.
21. Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, Salfeld JG, Tak PP. Tumor
necrosis factor antagonist mechanisms of action: A comprehensive review. Pharmacol Ther 2008; 117: 244–79.
22. Wong M, Ziring D, Korin Y, Desai S, Kim S, Lin J, et al.
TNF-alpha blockade in human diseases: Mechanisms and
future directions. Clin Immunol 2008; 126: 121–36.
23. de Ridder L, Benninga MA, Taminiau JA, Hommes DW,
vanDeventer SJ. Infliximab therapy in children and adolescents with inflammatory bowel disease. Pediatr
Gastroenterol Nutr 2007; 45:3–14.
GASTROENTEROLOG 53
24. Saeed SA, Crandall WV. Managing Crohn disease in children and adolescents: Focus on tumor necrosis factor
antagonists. Paediatr Drugs 2008; 10: 31–8.
25. Hyams JS. Risk/benefit strategies must be employed in
the management of pediatric Crohn's disease. Dig Dis
2009; 27: 291–6.
26. Derkx B, Taminiau J, Radema S, Stronkhorst A, Wortel
C, Tytgat G, et al. Tumour ¬necrosis-factor antibody treatment in Crohn's disease. Lancet 1993; 342:173–4.
27. Hyams JS, Markowitz J, Wyllie R. Use of infliximab in
the treatment of Crohn's disease in children and adolescents. J Pediatr 2000; 137: 192–6.
28. Kugathasan S. Prolonged duration of response to infliximab in early pediatric Crohn's disease. J Pediatr
Gastroenterol Nut 2001; 33 Suppl 1: 40–3.
29. Lionetti P, Bronzini F, Salvestrini C, Bascietto C, Canani
RB, Dé Angelis GL, et al. Response to infliximab is related to disease duration in paediatric Crohn's diseas.
Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 425–31.
30. Baldassano R, Braegger CP, Escher JC, DeWoody K,
Hendricks DF, Keenan GF, et al. Infliximab (REMICADE) therapy in the treatment of pediatric Crohn's
disease. Am J Gastroenterol 2003; 98: 833–8.
31. Cezard JP, Nouaili N, Talbotec C. A prospective study of
the efficacy and tolerance of a chimeric antibody to tumor
necrosis factors (Remicade) in severe pediatric Crohn
disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 36: 632–6.
32. Stephens MC, Shepanski MA, Mamula P, Markowitz JE,
Brown KA, Baldassano RN. Safety and steroid-sparing
experience using infliximab for Crohn's disease at a
pediatric inflammatory bowel disease center. Am J
Gastroenterol 2003; 98: 104–11.
33. Hyams JS, Crandall W, Kugathasan S, Griffiths A, Olson
A, Johanns J, et al. Introduction and maintenance infliximab therapy for the treatment of moderate to severe
Crohn's disease inchildren. Gastroenterology 2007; 132:
863–73.
34. Hyams JS, Lerer T, Griffiths A, Pfefferkorn M,
Kugathasan S, Evans J, et al. for the Pediatric
InflammatoryBowel Disease Collaborative Research
Group. Long-term outcome of maintenance infliximab
therapy in children with Crohn's disease. Inflamm Bowel
Dis 2008; 6: 1378–84.
35. Ruemmele FM, Lachaux A, Cézard JP, Morali A,
Maurage C, Giničs JL, et al: Groupe Francophone
d'Hépatologie, Gastroentérologie et Nutrition
Pédiatrique. Efficacy of infliximab in pediatric Crohn's
disease: A randomized multicenter open-label trial comparing scheduled to on demand maintenance therapy.
Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 388–94.
36. de Ridder L, Rings EH, Damen GM, Kneepkens CM,
Schweizer JJ, Kokke FT, et al. Infliximab dependency in
pediatric Crohn's disease: Long-term follow-up of an
unselected cohort. Inflamm Bowel Dis 2008; 14: 353–8.
37. Mamula P, Markowitz JE, Brown KA, Hurd LB, Piccoli
DA, Baldassano RN. Infliximab as a novel therapy for
pediatric ulcerative colitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr
2002; 34: 307–11.
54 GASTROENTEROLOG
38. Urlep Žužej D, Dolinšek J, Mičetić Turk D. Infliksimab
v zdravljenju hudega na kortikosteroide neodzivnega
zagona ulceroznega kolitisa – prikaz primera. Zdrav
Vestn 2004; 73: 187–90.
39. Kaser A, Mairinger T, VogelW, Tilg H. Infliximab in
severe steroid-refractory ulcerative colitis: A pilot study.
Wien Klin Wochenschr 2001; 113: 930–3.
40. Chey WY, Hussain A, Ryan C, Potter GD, Shah A.
Infliximab for refractory ulcerative colitis. Am J
Gastroenterol 2001; 96: 2373–81.
41. Sands BE, Tremaine WJ, Sandborn WJ, Rutgeerts PJ,
Hanauer SB, Mayer L, et al. Infliximab in the treatment
of severe, steroid-refractory ulcerative colitis: A pilot
study. Inflamm Bowel Dis 2001; 7: 83–8.
42. Probert CS, Hearing SD, Schreiber S, Kuhbacher T,
Ghosh S, Arnott ID, et al. Infliximab in moderately
severe glucocorticoid resistant ulcerative colitis: A randomised controlled trial. Gut 2003; 52: 998–1002.
43. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, Reinisch W,
Olson A, Johanns J, et al. Infliximab for induction and
maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med
2005; 353: 2462–76.
44. Panaccione R, Fedorak RN, Aumais G, Bernard EJ,
Bernstein CN, Bitton A, et al. Review and clinical perspectives for the use of infliximab in ulcerative colitis.
Cand J Gastroenterol 2008; 22: 261–72.
45. McGinnis JK, Murray KF. Infliximab for ulcerative colitis in children and adolescents. J Clin Gastroenterol
2008; 42: 875–9.
46. Cucchiara S, Romeo E, Viola F, Cottone M, Fontana M,
Lombardi G, et al. Infliximab for pediatric ulcerative colitis: A retrospective Italian multicenter study. Dig Liver
Dis 2008; 40 Suppl 2: 260–4.
47. Abreu MT. Crohn's disease in patients who fail infliximab therapy: What does the future hold? Rev
Gastroenterol Disord 2007; 7 Suppl 1: 20–6.
48. Hanauer B, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF,
Schreiber S, Colombel J, et al. Maintenance infliximab
for Crohn's disease; The ACCENT I randomised trial.
Lancet 2002; 359: 1541–9.
49. Louis E, Vermeire S, Rutgeerts P, De Vos M, VanGossum
A, Pescatore P, et al. A positive response to infliximab in
Crohn disease: Association with a higher systemic inflammation before treatment but not with-308 TNFgene
polymorphism. Scand J Gastroenterol 2002; 37: 818–24.
50. Noe JD, Pfefferkorn M. Short-term response to adalimumab in childhood inflammatory bowel disease.
Inflamm Bowel Dis 2008; 14: 1683–7.
51. Wyneski MJ, Green A, Kay M, Wyllie R, Mahajan L. Safety
and efficacy of adalimumab in pediatric patients with Crohn
disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47: 19–25.
52. Candon S, Mosca A, Ruemmele F, Goulet O, Chatenoud
L, Cézard JP. Clinical and biological consequences of
immunization to infliximab in pediatric Crohn's disease.
Clin Immunol 2006; 118: 11–9.
53. Miele E, Markowitz JE, Mamula P, Baldassano RN.
Human antichimeric antibody in children and young
adults with inflammatory bowel disease receiving infliximab. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 38: 502–8.
54. Svenson M, Geborek P, Saxne T, Bendtzen K.
Monitoring patients treated with anti¬TNF-alpha biopharmaceuticals: Assessing serum infliximab and anti-infliximab antibodies. Rheumatology 2007; 46: 1828–34.
55. Klotz U, Teml A, Schwab M. Clinical pharmacokinetics
and use of infliximab. Clin Pharmacokinet 2007; 46:
645–60.
56. Hanauer SB, Wagner CL, Bala M, Mayer L, Travers S,
Diamond RH, et al. Incidence and importance of antibody responses to infliximab after maintenance or episodic treatment in Crohn's disease. Clin Gastroenterol
Hepatol 2004; 2: 542–53.
57. Vermiere S, Cheifetz A, Smedley M, Martin S, Reiter M,
Leone G, et al. The incidence and management of infusion reactions to infliximab: A large center experience.
Am J Gastroenterol 2003; 98: 1315–24.
58. Mayer L, Young Y. Infusion reactions and their management. Gastroenterol Clin North Am 2006; 35: 857–66.
59. Toruner M, Loftus EV, Harmsen WS, Zinsmeister AR,
Orenstein R, Sandborn WJ, et al. Risk factors for opportunistic infections in patients with inflammatory bowel
disease. Gastroenterology 2008; 134: 929–36.
60. Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD, Salzberg BA,
Diamond RH, Chen DM, et al. Serious infections and
mortality in association with therapies for Crohn's
disease: TREAT registry. Clin Gastroenterol Hepatol
2006; 4: 621–30.
61. Fidder HH, Schnitzler F, Ferrante M. Long-term safety of
infliximab for the treatment of inflamamtory bowel
disease: A single center cohort study. Gut 2009; 58: 501–8.
62. Hoentjen F, van Bodegraven A. Safety of anti-tumor
necrosis factor therapy in inflammatory bowel disease.
World J Gastroenterol 2009; 15: 2067–73.
63. Colombel JF, Loftus EV Jr, Tremaine WJ, Egan LJ, Harmsen
WS, Schleck CD, et al. The safety profile of infliximab in
patients with Crohn's disease: The Mayo clinic experience in
500 patients. Gastroenterology 2004; 126: 19–31.
64. Carmona L, Gómez-Reino JJ, Rodríguez-Valverde V,
Montero D, Pascual-Gómez E, Mola EM, et al.
Effectiveness of recommendations to prevent reactivation of latent tuberculosis infection in patients treated
with tumor necrosis factor antagonists. Arthritis Rheum
2005; 52: 1766–77.
65. Schoepfer AM, FlogerziB, Fallegger S, Schaffer T,
Mueller S, Nicod L, et al. Comparison of interferongamma release assay versus tuberculin skin test for tuberculosis screening in inflammatory bowel disease. Am J
Gastroenterol 2008; 103: 2799–806.
66. Dinser R, Fousse M, Sester U, Albrecht K, Singh M,
Köhler H, et al. Evaluation of latent tuberculosis infection in patients with inflammatory arthropathies before
treatment with TNF-alpha blocking drugs using a novel
flow-cytometric interferon-gamma release assay.
Rheumatology (Oxford) 2008; 47: 212–8.
67. Domm S, Cinatl J, Mrowietz U. The impact of treatment
with tumour necrosis factor-alpha antagonists on the
course of chronic viral infections: A review of the literature. Br J Dermatol 2008; 159: 1217–28.
68. Madonia S, Orlando A, Scimeca D, Olivo M, Rossi F,
Cottone M. Occult hepatitis B and infliximab-induced
HBV reactivation. Inflamm Bowel Dis 2007; 13: 508–9.
69. Tsiodras S, Samonis G, Boumpas DT, Kontoyiannis DP.
Fungal infections complicating tumor necrosis factor
alpha blockade therapy. Mayo Clin Proc 2008; 83:
181–94.
70. Estrada S, García-Campos F, Calderón R, Delgado E,
Bengoa R, Enciso C. Pneumocystis jiroveci (carinii)
pneumonia following a second infusion of infliximab in
a patient with ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis
2009; 15: 315–6.
71. Kaur N, Mahl TC. Pneumocystis jiroveci (carinii) pneumonia after infliximab therapy: A review of 84 cases. Dig
Dis Sci 2007; 1481–4.
72. Young JD, McGwire BS. Infliximaband reactivation of
cerebral toxoplasmosis. N Engl J Med 2005; 6: 353:
1530–1.
73. Tektonidou MG, Skopouli FN. Visceral leishmaniasis in
a patient with psoriatic arthritis treated with infliximab:
Reactivation of a latent infection? Clin Rheumatol 2008;
27: 541–2.
74. Geraghty EM, Ristow B, Gordon SM, Aronowitz P.
Overwhelming parasitemia with Plasmodium falciparum
infection in a patient receiving infliximab therapy for
rheumatoid arthritis. Clin Infect Dis 2007; 44: 82–4.
75. Vermeire S, Noman M, Van Assche G, Baert F, Van Steen
K, Esters N, et al. Autoimmunity associated with antitumor necrosis factor alpha treatment in Crohn's disease:
A prospective cohort study. Gastroenterology 2003; 125:
32–9.
76. Benucci M, Saviola G, Baiardi P, Cammelli E, Manfredi
M. Anti-nucleosome antibodies as prediction factor of
development of autoantibodies during therapy with three
different TNF alpha blocking agents in rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2008; 27: 91–5.
77. Cucchiara S. Benefit: risk considerations with infliximab
in paediatric Crohn's disease. Paediatric Inflammatory
Bowel Disease Satellite Symposium – International
Symposium on Paediatric Inflammatory Bowel Disease;
2009 Sept 9–12; Paris, France.
78. Mackey AC, Green L, Leptak C, Avigan M.
Hepatosplenic T cell lymphoma associated with infliximab use in young patients treated for inflammatory
bowel disease: Update. J Pediatr Gastroenterol Nutr
2009; 48: 386–8.
79. Rosh JR, Gross T, Mamula P, Griffiths A, Hyams J.
Hepatosplenic T-celllymphoma in adolescents and young
adults with Crohn's disease: A cautionary tale? Inflamm
Bowel Dis 2007; 13: 1024–30.
80. Van Assche G, Magdelaine-Beuzelin C, D'Haens G, Baert
F, Noman M, Vermeire S, et al. Withdrawal of immunosuppression in Crohn's disease treated with scheduled
infliximab maintenance: A randomized trial.
Gastroenterology 2008; 134: 1861–8.
GASTROENTEROLOG 55
Strokovni članek / Professional article
Smernice za zdravljenje hepatitisa C
Guidelines for the management of hepatitis C
Mojca Matičič1
Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana
Ključne besede: hepatitis C, Slovenija, smernice,
zdravljenje
Key words: guidelines, hepatitis C, Slovenia, treatment
Izvleček
Abstract
Virus hepatitisa C je najpogostejši povzročitelj kroničnega hepatitisa, jetrne ciroze in raka na jetrih ter
najpogostejši razlog za transplantacijo jeter v razvitem svetu. V Sloveniji je bila leta 1997 izdelana in
1999 dopolnjena celostna nacionalna strategija
obvladovanja okužbe z virusom hepatitisa C; obsega
njeno odkrivanje, zdravljenje, preprečevanje in epidemiološki nadzor. Danes imamo na voljo dokaj preproste in dostopne metode za odkrivanje okuženih
in dokaj učinkovito zdravljenje kroničnega hepatitisa C, ki je ob upoštevanju najnovejših priporočil iz
leta 2009 uspešno pri 48–95 % zdravljenih.
Hepatitis C virus is the main cause of chronic hepatitis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma as well
as the main reason for liver transplantation in developed countries. In Slovenia, the strategy for the
complex management of hepatitis C virus infection
has been established in 1997 and amended in 1999.
Nowadays, simple and accessible diagnostic tools are
available to diagnose the infection and, taking into
account 2009 guidelines, the treatment of chronic
hepatitis is successful in 48–95 %.
Za izboljšanje učinkovitosti zdravljenja pri specialistih
za hepatitise, so predstavljene najnovejše smernice
za obravnavo hepatitisa C, vključno s smernicami za
zdravljenje posebnih skupin bolnikov. Gre za sistematično in stopenjsko klinično obravnavo tako
akutno kot tudi kronično okuženih. Posebej je izpostavljena obravnava odvisnikov od drog, okuženih s
HCV, vključenih v program zdravljenja odvisnosti.
1Prof.
dr. Mojca Matičič, dr. med.
Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja
Univerzitetni klinični center Ljubljana
Japljeva 2, 1525 Ljubljana
56 GASTROENTEROLOG
To improve the outcome of currently recommended
treatment regimen by the hepatitis specialists, the
2009 consensus guidelines for the management of
hepatitis C virus infection are presented. They comprise a stepwise diagnostic and treatment procedures in patients with acute and chronic hepatitis C
as well as in special patient populations, intravenous
drug users on substitution treatment in drug addiction programmes in particular.
UVOD
Kljub temu da letos mineva že 20 let od odkritja
virusa hepatitisa ne-A ne-B, leta 1989 poimenovanega
virus hepatitisa C (okr. HCV), je okužba z njim še
vedno javnozdravstveni problem s pomembno zbolevnostjo in umrljivostjo tako v nerazvitem kot tudi v
razvitem svetu (1). Okuženih je vsaj 170 milijonov
ljudi, od tega kar 5 milijonov v Zahodni in Srednji
Evropi (2). Virus hepatitisa C povzroča tri četrtine
vseh kroničnih hepatitisov, je vzrok 40 % primerov
jetrne ciroze, 60 % raka na jetrih in 30 % presaditev
jeter (3). Danes imamo na voljo dokaj preproste in
dostopne metode za odkrivanje okuženih in eno najučinkovitejših, če ne kar najučinkovitejše zdravljenje
virusnih okužb v zgodovini medicine nasploh.
OKUŽBA Z VIRUSOM HEPATITISA C
SLOVENIJI
V Sloveniji ocenjujemo, da je pojavnost okužbe s HCV
v splošni populacij najverjetneje manjša od 0,5 % (4).
Spremljali smo jo lahko skoraj od samega odkritja
virusnega genoma, saj so bile že leta 1991 uvedene
ustrezne laboratorijske preiskave in je bilo za skupine,
bolj izpostavljene okužbi, uvedeno rutinsko testiranje
(5–8). Leta 1997 je bila v Sloveniji izdelana in leta
1999 dopolnjena celostna nacionalna strategija obvladovanja okužbe s HCV: obsega njeno odkrivanje, zdravljenje, preprečevanje in epidemiološki nadzor (9).
Zgleduje se po priporočilih Evropskega združenja za
preučevanje jeter (European Association the Study of
the Liver, okr. EASL) in upošteva nacionalne posebnosti (3). V začetku novega tisočletja je bila izdelana
tudi klinična pot za sistematično stopenjsko obravnavo
kronično okuženih s HCV (10). Bolniki s kroničnim
hepatitisom C so v Sloveniji večinoma obravnavani pri
infektologih, še posebej pri dokončnih zapletih pa tudi
pri gastroenterologih, po potrebi tudi pri abdominalnih kirurgih, saj v Univerzitetnem kliničnem centru
Ljubljana že več kot desetletje opravljajo transplantacijo jeter (11). Rezultati zdravljenja kroničnega hepatitisa C se na državni ravni sistematično spremljajo že
od leta 1997 in so povsem primerljivi s tistimi v državah Evropske unije (12–17).
Glede na to da imamo v Sloveniji na voljo vse možnosti za ustrezno diagnostiko in zdravljenje bolezni,
ki jo HCV povzroča, ostaja eden najbolj perečih problemov pri nas kot tudi drugod po svetu odkrivanje
okuženih in pravočasno optimalno zdravljenje (18,
19). Problem so tudi t.i. posebne skupine okuženih,
kjer vrsto let priporočila za zdravljenje niso bila
jasno opredeljena. Mednje sodijo predvsem uživalci
drog, ki so s HCV zelo ogrožena skupina, saj je
parenteralni vnos virusa z okuženo krvjo najpogostejši način njegovega prenosa (20–22). V Sloveniji
ocenjujemo, da se je kar polovica do treh četrtin
oseb, ki so se na novo okužile s HCV v zadnjih 10
letih, okužila na ta način. Konkretnejši podatki
kažejo, da se je po vpeljavi splošnih nacionalnih priporočil za obvladovanje okužbe s HCV delež okuženih uživalcev drog v centrih za preprečevanje in
zdravljenje odvisnih od prepovedanih drog (okr.
CPZOD) v povprečju s prvotnih 50–60 % v začetku
devetdesetih let po 15 letih sicer zmanjšal za polovico, a je zdravljen le majhen delež teh bolnikov
(23–25).
Kljub izrednim znanstvenoraziskovalnim naporom
v zadnjih 8 letih nimamo na voljo novih učinkovin.
Zato je izjemnega pomena čim večja optimizacija
zdravljenja z učinkovinami, ki so na voljo (26).
ZNAČILNOSTI HEPATITISA C
Virus hepatitisa C je antigensko izredno spremenljiv, kar močno vpliva na razvoj preventivnega
cepiva in raznoliko odzivnost na zdravljenje (27). Po
okužbi s HCV le 20–30 % okuženih zboli s klasično
sliko akutnega hepatitisa, pri ostalih je okužba klinično nema in se je večinoma sploh ne zavedajo
(28). Kar 70–85 % okuženih ostane kronično okuženih, pogosteje tisti, ki so se okužili brezsimptomsko, otroci in mlajše ženske.
Četrtina do tretjina kronično okuženih nima nikoli
izraženih simptomov in znakov kronične okužbe,
pri ostalih pa se razvije kronični hepatitis različne
nekroinflamatorne aktivnosti in stopnje fibroze, ki
ga največkrat odkrijemo naključno (29). Le četrtina
GASTROENTEROLOG 57
bolnikov s trajno normalno ravnjo aminotransferaz
v jetrih nima znakov fibroze, pri vseh ostalih so leti bolj ali manj izraženi (30). Najmanjše tveganje za
nastanek ciroze (do 3 %) imajo mlade ženske in
otroci, ki so se okužili v zgodnjem otroštvu. Pri več
kot polovici kronično okuženih v 5 do 10 letih
fibroza pomembno napreduje. K napredovanju prispevajo starost in debelost, sočasna okužba s humanim virusom imunske pomanjkljivosti (okr. HIV) ali
virusom hepatitisa B, uživanje alkohola in še nekateri. Nezdravljeni kronični hepatitis C po 20 do 25
letih v povprečju pri petini zbolelih privede do
jetrne ciroze, pri 1–4 % zbolelih letno pa do jetrnoceličnega karcinoma (30). Pri moških, ki so se okužili po 40. letu starosti, je obdobje do nastanka
ciroze v povprečju 13 let, pri ženskah, ki so se okužile mlajše od 40 let, pa kar 42 let.
Kronični hepatitis C je lahko povezan tudi z nekaterimi zunajjetrnimi sindromi, ki so najverjetneje
odraz imunološkega odziva na okužbo in jih dostikrat odkrijemo prej kot sam hepatitis (revmatoidni
sindromi, spremembe na očeh in koži, krioglobulinemija, membranoproliferativni glomerulonefritis
itd.) (31).
UČINKOVINE ZA ZDRAVLJENJE
HEPATITISA C
V zadnjem desetletju je bil dosežen izrazit napredek
v zdravljenju kroničnega hepatitisa C. Cilj zdravljenja, ki je danes dosegljiv, je normalizacija vrednosti
aminotransferaz, odstranitev virusa iz telesa (trajen
virološki odziv) in izboljšanje histoloških sprememb
v jetrih oz. preprečitev nastanka ciroze in raka na
jetrih. Prvo najprimernejše zdravilo konec osemdesetih let je bil standardni interferon alfa. Pegilirani
(okr. PEG) interferon alfa je izpopolnjena oblika
standardnega interferona alfa, ki ima kovalentno
vezano veliko inertno molekulo polietilenglikola,
kar podaljša razpolovno dobo standardnega interferona alfa, zmanjša celični in ledvični očistek zdravila, zaščiti pred proteolizo in zmanjša toksičnost
zdravila, ki se ga daje le enkrat tedensko, ter zveča
njegovo učinkovitost. Obe zdravili sta namenjeni le
58 GASTROENTEROLOG
za podkožno dajanje. Na voljo imamo dve obliki
pegiliranega interferona alfa, PEG-2a in PEG-2b, ki
se med seboj razlikujeta v farmakokinetičnih lastnostih, po učinkovitosti pa sta primerljivi (32).
Bolnike zdravimo s kombinacijo pegiliranega inteferona alfa-2a (180 μg) ali alfa-2b (1,5 μg/kg) enkrat
tedensko (podkožna injekcija) in ribavirina 800 mg
(genotipa 3 in 4) oz. 1000 mg (do 70 kg) ali
1200 mg (nad 70 kg) dnevno peroralno pri genotipih HCV 1 in 4 (26). Zdravljenje traja od 24 do 48
tednov.
Zdravljenje hepatitisa C ima lahko vrsto stranskih,
celo življenje ogrožajočih učinkov, od kritičnega znižanja koncentracije krvnih elementov, avtoimunskih, kožno-sluzničnih in gripi podobnih kliničnih
stanj, do nevroloških ter psihičnih, ki nastanejo pri
vsaj tretjini zdravljenih in so lahko tudi zelo resni
(33). Zato je nujno potreben stalen in skrben klinični in laboratorijski nadzor bolnikov, po potrebi pa
tudi uvedba ustreznega dodatnega zdravljenja (eritropoetin, granulocite stimulirajoči faktor ipd.) in
pritegnitev drugih specialistov, vključno s psihiatrom, k odločanju za klinično obravnavo in po
potrebi zdravljenje.
SMERNICE ZA ZDRAVLJENJE
KRONIČNEGA HEPATITISA C
Vse osebe s pozitivnim izvidom HCV RNK se napotijo k specialistu za hepatitise (infektolog, gastroenterolog), ki se glede na oceno bolnikovega celostnega stanja odloči o nadaljnjih diagnostičnih in terapevtskih korakih. Prvi so dodatne laboratorijske preiskave (hemogram, testi za oceno delovanja jeter,
alfafetoprotein, genotipizacija HCV in določanje
koncentracije HCV RNK v krvi), po potrebi pa tudi
druge – ultrazvočna preiskava trebušnih organov in
jetrna biopsija, s katero opredelimo patohistološke
spremembe v jetrih.
Odločitev o začetku zdravljenja je odvisna od več
dejavnikov: nujnosti zdravljenja zaradi napredovale
okvare jeter, uspešnosti zdravljenja glede na izho-
dišče bolezni, tveganja za hujšo okvaro jeter pri bolnikih s sočasno okužbo s HIV in/ali HBV in tveganja hitrejšega napredovanja bolezni, pridruženih
duševnih motenj idr. (26). Da je zdravljenje optimalno, bolnika nanj ustrezno pripravimo: če ima
čezmerno telesno maso, svetujemo hujšanje, čim
bolj uredimo morebitno rezistenco na inzulin oz.
metabolni sindrom ter možne druge pridružene
bolezni jeter (npr. hemokromatozo) in nevrološke
ter psihiatrične sindrome, odvisnike napotimo v
ustrezne terapevtske programe (37). V času zdravljenja kroničnega hepatitisa C je bolnik pod rednim
kliničnim in laboratorijskim nadzorom tako specialista za hepatitise (prva dva meseca na 14 dni, nato
enkrat mesečno), glede na stranske učinke zdravljenja pa tudi drugih specialistov, npr. psihiatra, saj
pacienta lahko sočasni stranski učinki zdravljenja
celo ogrozijo. Vsakega bolnika s hepatitisom C je
treba redno seznanjati z njegovim trenutnim stanjem in ga spodbujati pri zahtevnem zdravljenju.
Priporočila o 24-tedenskem (za genotipa 2 in 3) oz.
48-tedenskem trajanju zdravljenja (za genotipa 1 in
4) so se v zadnjem letu spremenila, saj pogledujejo
k individualizaciji zdravljenja in svetujejo njegovo
optimizacijo s poprejšnjo pripravo bolnika nanj (26,
34–36). Zdravljenje lahko pri posamezniku podaljšamo tudi do 72 tednov, ali pa skrajšamo pod 24 tednov, odvisno od hitrosti odziva na zdravljenje, ki
ima razpon od t.i. superhitrih (aviremični po 7–14
dnevih), hitrih (aviremični po 4 tednih), zgodnjih
(aviremični po 12 tednih) do počasnih odzivnikov
(aviremični po 6 mesecih) (37–40). Na uspeh zdravljenja najmočneje vplivajo hiter virološki odziv (aviremija po 4 tednih zdravljenja), genotip HCV in
izhodiščna viremija (pod 600 000 IU/ml).
Zdravljenje je uspešno, če se virus odstrani iz krvi
(izvid HCV RNK negativen) in ga ni zaznati še šest
mesecev po zaključku zdravljenja (trajni virološki
odziv). V povprečju je priporočeno zdravljenje
uspešno pri dobri polovici zdravljenih, se pa uspeh
razlikuje med podskupinami bolnikov. Pri tistih z
genotipom HCV 1 in nad 600.000 IU/ml izhodiščne
viremije je uspešno v 47 %, pri tistih pod
600.000 IU/ml izhodiščne viremije pa v 65 %. Pri
okužbi z genotipoma HCV 2 in 3 je uspeh dosežen
v 73 % (visoka izhodiščna viremija) do 95 %
(majhna izhodiščna viremija) (15–17, 26).
Za zdravljenje se odločimo pri bolnikih, starejših od
18 let s plazemsko viremijo HCV RNK, patohistološkimi spremembami v jetrih vsaj METAVIR S2 ali
Ishak S3, s kompenzirano jetrno boleznijo, zadovoljivimi izhodiščnimi hematološkimi in biokemičnimi izvidi krvnih preiskav in brez kontraindikacij
za zdravljenje. Ostali kronično okuženi s HCV sodijo
v t.i. posebne skupine bolnikov, za katere veljajo
posebna priporočila, osnovana na rezultatih številnih raziskav (26, 41).
ZDRAVLJENJE POSEBNIH SKUPIN
BOLNIKOV
Pri poprej neuspešno zdravljenih bolnikih z drugačnim režimom zdravljenja od trenutno priporočenega (monoterapija s standardnim interferonom ali
PEG-interferon alfa, kombinacija standardnega
interferona alfa in ribavirina) se lahko odločimo za
ponovitev zdravljenja z danes priporočeno kombinacijo, predvsem če ima bolnik močno napredovalo
obliko bolezni (41).
Pri bolnikih s trajno normalnimi ravnmi transaminaz se za zdravljenje odločimo individualno, glede
na patohistološke spremembe v jetrih, možnosti za
uspeh zdravljenja ter nevarnost za potencialne stranske učinke terapije (26).
S priporočeno kombinacijo zdravimo tudi otroke od
2. do 17. leta, vendar v prilagojenih odmerkih (PEGinterferon alfa 60 μg/m2/teden in ribavirin
15 mg/kg/dan) (26).
Bolnike s HIV/aidsom zdravimo enako kot ostale bolnike, le da zdravljenje praviloma traja 48 tednov (26).
Kronične ledvične bolnike z blago obliko bolezni
zdravimo enako kot ostale bolnike (26). Pri hujši
bolezni ledvic zmanjšamo odmerke obeh učinkovin.
Pri bolnikih na hemodializnem zdravljenju uveGASTROENTEROLOG 59
demo bodisi monoterapijo s standardnim interferonom ali PEG-interferonom alfa v manjših odmerkih;
lahko poskusimo tudi dodajati majhne odmerke
ribavirina. Pri bolnikih s krioglobulinemijo se ob
blagi proteinuriji odločimo za manjše odmerke standardnega režima zdravljenja, pri napredujoči ledvični bolezni pa posežemo tudi po dodatnem zdravljenju (rituksimab, ciklofosfamid z metilprednizolonom ali plazmafereza).
(45). V nasprotnem primeru tudi simptomske bolnike zdravimo. Zdravimo s PEG-interferonom alfa,
ki mu po individualni presoji dodamo lahko ribavirin, vsaj 12 tednov, optimalno pa 24 tednov.
Za bolnike s kompenzirano cirozo je zdravljenje kroničnega hepatitisa C zelo priporočljivo, saj dosežejo
v povprečju trajen virološki odziv v 41 do 44 %, vendar imajo lahko resne stranske učinke (26).
Prejemajo lahko standardne odmerke priporočene
kombinacije ob rednem kliničnem in laboratorijskem nadzoru. Kljub uspešnemu zdravljenju
moramo take bolnike dosmrtno spremljati zaradi
možnosti nastanka primarnega jetrnoceličnega karcinoma.
Zaradi izredne občutljivosti tega področja medicine
je bila pod okriljem Klinike za infekcijske bolezni in
vročinska stanja v Ljubljani ter Koordinacije centrov
za preprečevanje in zdravljenje odvisnosti od drog
(okr. KCPZOD) v letih 2006, 2007 in 2008 na
posebnih tematskih simpozijih ta problematika
obravnavana multidisciplinarno na državni ravni, z
aktivnim sodelovanjem slovenskih strokovnjakov za
odkrivanje, zdravljenje in preprečevanje hepatitisa
in tistih za zdravljenje odvisnosti od drog. Na osnovi
znanih dejstev in večletnih lastnih izkušenj so bile
izdelane slovenske smernice za stopenjsko klinično
obravnavno in zdravljenje hepatitisa C pri uživalcih
drog v programih substitucijske terapije, ki sta jih
potrdili Nacionalna ekspertna skupina za virusne
hepatitise in KCPZOD (25, 46–48). Prinašajo tako
osnovne podatke o okužbi s HCV, njene specifične
značilnosti pri uživalcih drog, kot tudi povsem praktične napotke pri obravnavi uživalcev drog glede
okužbe s HCV v javni zdravstveni službi – mreži
CPZOD v Sloveniji, strnjene v 10 alinejah:
1. Uživalce drog primerno veljavno informiramo
ter zdravimo odvisnost.
2. Uživalce drog spodbujamo k spremembi življenjskega stila (48).
3. Uživalce drog osveščamo o tveganem vedenju.
4. Uživalce drog spodbujamo, da se testirajo na
okužbe s HCV, HBV in HIV (49).
5. Uživalce drog spodbujamo, da se cepijo proti
hepatitisoma B in A (50, 51).
6. Uživalcem drog sporočamo izvide testiranj (53).
7. Uživalcem drog zagotavljamo nadaljnjo obravnavo in morebitno zdravljenje hepatitisa C. Vsi
odvisniki s pozitivnim izvidom HCV RNK,
vodeni v CPZOD, se napotijo k specialistu za
Če gre za bolnika z dekompenzirano jetrno cirozo,
najprej ocenimo stanje glede možnosti za transplantacijo jeter (26). Predvsem pri bolnikih, ki se
pripravljajo na transplantacijo, je uvedba zdravljenja
hepatitisa C z manjšimi odmerki kombiniranega
režima priporočljiva, saj pri nekaterih lahko dosežemo trajen virološki odziv, ki pri večini vztraja tudi
po transplantaciji.
Če je po transplantaciji jeter HCV ugotovljena viremija, se lahko odločimo za uvedbo monoterapije:
PEG-interferon alfa sprva v majhnih odmerkih, ki
jih sčasoma lahko večamo, lahko dodamo tudi ribavirin (42, 43). Ni povsem dorečeno, ali naj bo zdravljenje uvedeno že ob zaznavi viremije HCV RNK,
torej “predbolezensko”, ali šele tedaj, ko histološko
potrdimo hepatitis.
Z zgodnjim zdravljenjem akutne okužbe s HCV v
98 % preprečimo prehod v kronično okužbo (44).
Zato brezsimptomske na novo okužene bolnike
zdravimo takoj po odkritju okužbe, pri ikteričnih pa
lahko počakamo 8 do 12 tednov po izbruhu bolezni,
do morebitne spontane odstranitve virusa iz telesa
60 GASTROENTEROLOG
Smernice za obravnavo uživalcev drog, okuženih
s HCV, v mreži centrov za preprečevanje in zdravljenje odvisnosti od prepovedanih drog v
Sloveniji (46)
hepatitise, ki se skladno s celostnim stanjem
zdravljenega uživalca drog odloča o nadaljnjih
diagnostičnih in terapevtskih ukrepih (26,
54–58). Vse bivše uživalce drog, okužene s
HCV, in tiste, ki se zdravijo s substitucijskimi
zdravili, obravnavamo enako kot ostale bolnike
s kroničnim hepatitisom C, vendar ob tesnem
sodelovanju
s
terapevtskim
timom
CPZOD/CZOPD.
Odločitev o začetku zdravljenja je splet različnih
dejavnikov. V času zdravljenja kroničnega hepatitisa C je uživalec drog pod rednim kliničnim
in laboratorijskim nadzorom tako specialista za
hepatitise, kot terapevta-psihiatra v
CPZOD/CZOPD (enkrat mesečno), kjer je včasih potreben še pogostejši nadzor, saj lahko so
sočasni stranski učinki zdravljenja lahko vzrok
za ogrožajoče zaplete.
Po mednarodnih priporočilih se za uvedbo
zdravljenja lahko odločimo po obdobju vsaj šestmesečne abstinence od drog (26), pri čemer
vključenost v substitucijske programe ni ovira
za začetek zdravljenja. Za morebitno zdravljenje
še aktivnih uživalcev drog se odločita skupaj
infektolog/gastroenterolog in terapevt
CPZOD/CZOPD na podlagi pisnega mnenja
oz. timskega sestanka, odločitev o zdravljenju
pa je prilagojena posamezniku glede na izrazitost kliničnih meril oz. napredovale bolezni,
tveganje in koristi, bolnikovo motivacijo ter njegovo psihično in socialno stabilnost, saj splošnih priporočil za odločitev glede zdravljenja še
aktivnih uživalcev drog ni mogoče podati (59).
8. Dobro in stalno sodelovanje osebja
CPZOD/CZOPD z zdravstvenim osebjem, ki
zdravi hepatitis C, pri vsakem bolniku.
Substitucijski programi zdravljenja odvisnosti
od opioidov omogočajo bolnikom tedensko, pri
manj urejenih bolnikih pa tudi večkrat tedensko ali vsakodnevno spremljanje uživanja terapije kroničnega hepatitisa C ali njenih stranskih
učinkov. Zato morajo programi obravnave v
času zdravljenja hepatitisa C zajemati sodelovanje med specialistom za zdravljenje hepatitisa
in timom CPZOD/CZOPD. V ta namen je bil
za hiter, preprost in jasen pretok informacij
izdelan poseben obrazec, ki ga terapevt
CPZOD/CZOPD izpolni pred začetkom zdravljenja ter izpolnjuje mesečno v času trajanja
zdravljenja; bolnik ga prinese zdravniku za
hepatitise, ob tem pa seveda le-ta o bolnikovem
trenutnem stanju poroča nazaj v
CPZOD/CZOPD (46).
9. Uživalce drog podpiramo pri obvladovanju
stranskih učinkov zdravljenja (46, 60–62).
10. Svetovanje in spodbuda uživalcem drog, okuženim s HCV, in svetovanje HCV-pozitivnim
nosečim uživalkam drog (63).
ZAKLJUČEK
Pomen predstavljenih smernic za zdravljenje hepatitisa C je večplasten: na ravni posameznika usmerjajo k zgodnji obravnavi in ustreznemu specialističnemu nadzoru ter optimalnem zdravljenju zbolelih, kar v veliki meri napoveduje ugoden potek bolezni, na globalni ravni pa s tem predvsem omogočajo
preprečevanje nadaljnjega, največkrat nemega in
nezavednega širjenja okužbe. V polni meri lahko
smernice zaživijo le ob doslednem upoštevanju in
sodelovanju vseh vpletenih strokovnjakov. Še vedno
pa si je treba kar najbolj prizadevati za preventivo –
za čim prejšnjemu odkrivanju okuženih in preprečevanju novih okužb.
Literatura
1. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW,
Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a
blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome.
Science 1989; 244: 359–62.
2. Anon. World Health Organisation: Weekly epidemiological record, 1999; 74: 421–8.
3. Anon. EASL International Consensus Conference on
Hepatitis C. Consensus Statement. J Hepatol 1999; 30:
S84–7.
4. Matičič M, Poljak M, Lunder T, Rener-Sitar K, Stojanovič
L. Lichen planus and other cutaneous manifestations in
chronic hepatitis C: pre- and post-interferon based treatment prevalences vary in a cohort of patients from low
hepatitis C virus endemic area. JEADV 2008; 22: 779–88.
5. Seme K, Poljak M, Brinovec V, Lešničar G. Uporabnost
seroloških testov tretje generacije v posredni diagnostiki
okužbe z virusom hepatitisa C. Zdrav Vestn 1995; 64
(Suppl 3): 9–12.
GASTROENTEROLOG 61
6. Poljak M, Seme K, Koren S. Evaluation of automated
COBAS AMPLICOR hepatitis C virus PCR system. J
Clin Microbiol 1997; 35: 2983–4.
7. Seme K, Poljak M, Lesničar G, Brinovec V, Štepec S,
Koren S. Distribution of hepatitis C virus genotypes in
Slovenia. Scand J Infect Dis 1997; 29: 29–31.
8. Seme K, Poljak M, Žužek-Rešek S, Avšič-Županc T. High
prevalence of hepatitis C virus infection in hemodialysis
patients from one dialysis unit in Slovenia. Nephron
1995; 71: 99–100.
9. Matičič M, Brinovec V, Lešničar G, Vidmar L, MegličVolkar J. Hepatitis C v Sloveniji. ISIS 1999; 8: 49–51.
10. Planinc N, Matičič M. Računalniška podpora pri klinični
obravnavi bolnikov s kroničnim hepatitisom C. In:
Kongres medicinske informatike 2008. 2008 Oct 9–10;
Zreče, Slovenija. Ljubljana: Slovensko društvo za medicinsko informatiko, 2008: 80–6.
11. Sojer V, Druškovič M, Stanisavljevič D. Liver transplantation due to posthepatitic viral cirrhosis in Slovenia. In:
Viral hepatitis. Proceedings of the 35th Memorial
Meeting of Professor Janez Plečnik with International
Participation. 2004 Dec 2–3; Ljubljana, Slovenija.
Ljubljana: Institute of Pathology, Faculty of Medicine,
University of Ljubljana, 2004: 281–3.
12. Lešničar G, Poljak M, Seme K, Ferlan-Marolt V, Šibanc B,
Cvitan S, et al. Our experience in treatment of chronic hepatitis C with recombinant interferon alpha. In: 7th European
Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.
1995 Mar; Vienna, Austria. Vienna: European Society of
Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 1995: 180.
13. Brinovec V, Lešničar G, Matičič M, Meglič-Volkar J,
Poljak M, Seme K, et al. Efficacy of chronic hepatitis C
therapy with interferon alpha (IFN ) in Slovenia.
Hepato-Gastroenterol 2002; 49: 1320–5.
14. Brinovec V, Lešničar G, Meglič-Volkar J, Matičič M, Baklan
Z, Poljak M, et al. Treatment of chronic hepatitis C: our
experience. Hepato-Gastroenterol 2004; 51: 494–9.
15. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK,
Shiffman M, Reindollar R, et al. Peginterferon alfa-2b
plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001; 358: 958–65.
16. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos
G, Goncales FL Jr, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J
Med 2002; 347: 975–82.
17. Hadziyannis SJ, Sette H, Morgan TR, Balan V, Diago M,
Marcellin P, et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin
combination therapy in chronic hepatitis C: a randomised study of treatment duration and ribavirin dose. Ann
Intern Med 2004; 140: 346–55.
18. Harder J, Walter E, Riecken B, Ihling C, Bauter TM.
Hepatitis C virus infection in intravenous drug users.
Clin Microbiol Infect 2004; 10: 768–70.
19. Roy K, Hay G, Andragetti R, Taylor A, Goldberg D Wiessing
L. Monitoring of hepatitis C virus infection among intravenous drug users in European union: A review of the literature. Epidemiol Infect 2002; 129: 577–85.
62 GASTROENTEROLOG
20. Gordon SC, Elloway RS, Long LC, Dmuchowski CF. The
pathology of hepatitis C as a function of mode of transmission: blood transfusion vs. intravenous drug use.
Hepatology 1993; 18: 1338–43.
21. Mathei C, Buntix F, van Damme P. Seroprevalence of
hepatitis C markers among intravenous drug users in
western European countries: a systemic review. J Virol
2002; 9: 157–73.
22. Nolimal D. Tehnike souporabljanja pribora za vbrizgavanje, družbeni okvir in preprečevanje okužb s krvjo pri
uporabnikih drog. Zdrav Var 2000; 39: 56–2.
23. Klavs I. Infekcijske bolezni zaradi prepovedanih drog v
Sloveniji. In: Lovrečič M, ed. Poročilo s področja prepovedanih drog v Republiki Sloveniji. Ljubljana: Inštitut za
varovanje zdravja Republike Slovenije, 2007: 118.
24. Baklan Z, Poljak M, Fras-Stefan T, Pišec A, Krek J.
Prevalence of HIV, hepatitis B and C among intravenous
drug users on methadone maintenance treatment in
Slovenia. Clin Microbiol Infect 2006: 12 (Suppl 4): 2190.
25. Matičič M. Management of hepatitis C virus infection in
drug users: Slovenian experiences and national guidelines. In: 1st World Conference on Medication Assisted
Treatment of Opiate Addiction. 2007 Jul 2–4. Ljubljana,
Slovenia. EUROPAD, AATOD, SEEA net, 2007: 29–30.
26. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. AASLD
practice guidelines. Diagnosis, management and treatment
of hepatitis C: An update. Hepatology 2009; 49: 1335–74.
27. Pawlotsky JM. Hepatitis C virus genetic variability: pathogenetic and clinical implications. Clin Liver Dis 2003;
7: 45–66.
28. Bonkovsky HL, Mehta S. Hepatitis C: A review and
update. J Am Acad Dermatol 2001; 44: 159–82.
29. Busch MP. Insights into the epidemiology, natural
history and pathogenesis of hepatitis C virus infection
from studies of infected donors and blood product recipients. Transfus Clin Biol 2001; 8: 200–6.
30. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver
fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C.
The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC
groups. Lancet 1997; 349: 825–32.
31. Zignego AL, Ferri C, Pileri SA, Caini P, Bianchi FB.
Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection: A general overview and guidelines for a clinical
approach. Dig Liver Dis 2007; 39: 2–17.
32. McHutchinson JG, Jawitz EJ, Shiffmann ML, Muir AJ,
Galler GW, McCone J, et al. Peginterferon alfa-2b or alfa2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection.
NEJM 2009; 361: 580–93.
33. Fried MW. Side-effects of therapy of hepatitis C and their
management. Hepatology 2002; 36: S237–44.
34. Zeuzem S, Buti M, Ferenci P, Sperl J, Horsmans Y,
Cianciara J, et al. Efficacy of 24 week treatment with
peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia. J Hepatol 2006; 44: 97–103.
35. McHutchhinson JG. Adherence to combination therapy
enhances sustained response in genotype-1 infected
patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002;
123: 1061–9.
36. Chevaliez S, Pawlotsky JM. How to use virological tools
for optimal management of chronic hepatitis C. Liver
International 2009; 29 (Suppl 1): 9–14.
37. Alberti A. What are the comorbidities influencing the
management of patients and the response to therapy in
chronic hepatitis C? Liver International 2009; 29 (Suppl 1):
15–8.
38. Fried MW, Hadzyannis SJ, Shiffman M, Messinger D,
Zeuzem S. Rapid virological response is a more important predictor of sustained virological response (SVR)
than genotype in patients with chronic hepatitis C virus
infection. J Hepatol 2008; 48 (Suppl 2): 5.
39. Marcellin P, Heathcote EJ, Craxi A. Which patients with
genotype 1 chronic hepatitis C can benefit from prolonged treatment with the »accordion« regimen? J Hepatol
2007; 352: 2609–17.
40. Mangia A, Santoro R, Minerva N, Ricci GL, Carretta V,
Persico M, et al. Peginterferon alfa 2-b and ribavirin for
12 vs 24 weeks in HCV genotypes 2 or 3. N Engl J Med
2005; 352: 2609–17.
41. Heathcote J. Tretreatment of chronic hepatitis C: who
and how? Liver International 2009; 29 (Suppl 1): 49–56.
42. Curry MP. Hepatitis B and hepatitis C viruses in liver
transplantation. Transplantation 2004; 78: 955–63.
43. Markovič S. Disease recurrence after liver transplantation
due to viral hepatitis. In: Viral hepatitis. Proceedings of the
35th Memorial Meeting of Professor Janez Plečnik with
International Participation. 2004 Dec 2–3; Ljubljana,
Slovenija. Ljubljana: Institute of Pathology, Faculty of
Medicine, University of Ljubljana, 2004: 284–9.
44. Jaeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H, Santantoio T,
Mayer J, Zenkel M, et al. German Acute Hepatitis C
Therapy Group. Treatment of acute hepatitis with interferon alfa-2b. N Engl J Med 2001; 345: 1452–7.
45. Wejstal R, Aleaus A, Fischler Breichard O, Uhnoo I,
Weilamd O. Chronic hepatitis C: Updated Swedish
Consensus. Scand J Infect Dis 2003; 35: 445–51.
46. Matičič M, Kastelic A. Nacionalne usmeritve obvladovanja okužbe z virusom hepatitisa C pri uživalcih drog v
Sloveniji. Zdrav Vestn 2009; 78: 529–39.
47. Kastelic A, Kostnapfel-Rihtar T. Ten years of organised
drug addiction treatment in the Republic of Slovenia.
Zdrav Var 2005; 44: 111–2.
48. WHO/UNODC/UNAIDS. Substitution maintainance
therapy in the management of opioid dependence and
HIV/aids prevention position paper. World Health
Organisation 2004. Dosegljivo na: www.who.int
49. Eramova I, Matic S, Munz M. Prevention of hepatitis A,
B and C and other hepatotoxic factors in people living
with HIV/aids. Clinical protocol for the WHO European
region. World Health Organisation 2006. Dosegljivo na:
www. euro.who.int
50. Poljak M, Seme K, Babič DZ. Molecular diagnostics of
parenterally transmissible viruses. In: Viral hepatitis.
Proceedings of the 35th Memorial Meeting of Professor
Janez Plečnik with International Participation. 2004 Dec
2–3; Ljubljana, Slovenija. Ljubljana: Institute of Pathology,
Faculty of Medicine, University of Ljubljana, 2004: 363–77.
51. Pravilnik o prijavi nalezljivih bolezni in posebnih ukrepih za njihovo preprečevanje in obvladovanje. Ur l RS
16/99.
52. CDC. Guidelines for prevention of transmission of
human immunodeficiency virus and hepatitis B virus to
health care and public saftey workers. MMWR 1989; 38
(Suppl 6): 1–37.
53. Miller R. Background to clinical counselling in HIV
disease. In: Miller R, Bor R, editors. AIDS – a guide to
clinical counselling. Philadelphia: Science Press, 1991:
11–8.
54. Matičič M. Celostna obravnava bolnika s hepatitisom C.
In: Kopčavar-Guček N, Petek D, editors. Kakovostna
obravnava bolnika v družinski medicini. 34. srečanje
delovnih skupin; 2008 May 23–24. Ljubljana, Slovenija.
Ljubljana: Združenje zdravnikov družinske medicine,
2008: 55–60.
55. Seme K, Poljak K, Meško KM, Babič DZ, Močilnik T.
Microbiological monitoring of chronic hepatitis. In: Viral
hepatitis. Proceedings of the 35th Memorial Meeting of
Professor Janez Plečnik with International Participation.
2004 Dec 2–3; Ljubljana, Slovenija. Ljubljana: Institute
of Pathology, Faculty of Medicine, University of
Ljubljana, 2004:158–73.
56. Scheuer PJ. Classification of chronic viral hepatitis: A
need for reassessment. J Hepatol 1991;13:372–4.
57. Ferlan-Marolt V. Standardizacija patohistološke diagnoze
v hepatologiji. Zdrav Vestn 1997; 66: 31–3.
58. Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis,
management and treatment of hepatitis C. AASLD practical guideline. Hepatology 2004; 39: 1147–71.
59. Caurnot M, Gilbert A, Castel F. Management of hepatitis C in active drug users: experience of an addiction care
hepatology unit. Gastroenterol Clin Biol 2004; 28:
533–9.
60. Zdilar D, Franco-Bronson K, Buchler N, Locala JA,
Younossi ZM. Hepatitis C, interferon alfa, and depression. Hepatology 2000; 31: 1207–11.
61. Shaefer M, Schmid F, Folwaczny C, Lorenz R, Martin G,
Schindlbeck N, et al. Adherence and mental side effects
during hepatitis C treatment with interferon alfa and
ribavirin in psychiatric risk groups. Hepatology 2003; 37:
443–51.
62. Kraus MR, Shaffer A, Shottker K, Keicher C, Weissbrich
B, Hofbauer I, et al. Therapy of interferon induced
depression in chronic hepatitis C with citalopram: a randomised, double-blind, placebo.controlled study. Gut
2008; 57: 531–6.
63. Zanetti AR, Tanzi E, Newel ML. Mother-to-infant transmission of hepatitis C virus. J Hepatol 1999; 31 (Suppl
1): 96–100.
GASTROENTEROLOG 63
Navodila avtorjem
Splošna načela
Uredništvo revije Gastroenterolog objavlja še neobjavljene
članke. Avtor je odgovoren za vse trditve, ki jih v prispevku
navaja. Če je prispevek napisalo več avtorjev, je treba
navesti natančen naslov in naslov elektronske pošte tistega,
s katerim bo uredništvo sodelovalo pri urejanju besedila
za objavo ter mu poslalo prošnjo za pregled odtisa. Za
dele članka, ki so povzeti iz drugih člankov (predvsem
slike in tabele), mora avtor predložiti dovoljenje za ponatis
od imetnika pravice copyright.
Če prispevek obravnava slovensko raziskavo na ljudeh,
mora biti iz besedila razvidno, da je raziskavo odobrila
državna Komisija za medicinsko etiko ali kaka druga
ustrezna etična komisija.
Prispevki morajo biti napisani v slovenščini ali v angleščini, strokovno in slogovno pravilno. Pri raziskovalnih in
strokovnih prispevkih morajo biti naslov, izvleček, ključne besede, tabele in podpisi k tabelam in slikam prevedeni v angleščino.
Spremni dopis
Prispevku, namenjenemu za objavo, mora biti priloženo spremno pismo, ki ga morajo podpisati vsi
avtorji. Vsebuje naj izjavo, da članek še ni bil objav-
ljen ali poslan v objavo kakšni drugi reviji (to ne
velja za izvlečke in poročila s strokovnih srečanj), da
so vsi besedilo prebrali in se strinjajo z njegovo vsebino in navedbami ter kdaj je raziskavo odobrila etična komisija. Naveden naj bo natančen naslov tistega avtorja, s katerim bo uredništvo sodelovalo (polni
naslov, telefonska številka in e- naslov).
Tipkopis
Prispevke pošljite na naslov uredništva:
Gastroenterolog, Japljeva 2, 1525 Ljubljana.
Pošljite 3 kopije članka in originalne slike ter članek
na disketi ali po elektronski pošti na naslov
[email protected] Besedilo na disketi napišite z
urejevalnikom Word for Windows. Članek naj bo
natisnjen na belem pisarniškem papirju ISO A4
(212 x 297 mm). Besedilo napišite z dvojnim razmikom, strani označite z zaporednimi številkami v
zgornjem ali spodnjem desnem kotu. Robovi naj
bodo široki najmanj 25 mm.
Raziskovalni članki naj imajo naslednja poglavja:
uvod, metode, rezultati, razpravljanje in zaključek.
Ostale oblike člankov, pregledni članki in primeri iz
klinične prakse in uvodni članki so lahko zasnovani
drugače, vendar naj bo razdelitev na poglavja in
podpoglavja jasno razvidna iz velikosti črk naslovov.
GASTROENTEROLOG 65
Naslovna stran članka naj vsebuje slovenski naslov
dela, angleški naslov dela, ime in priimek avtorja z
natančnim strokovnim in akademskim naslovom,
popoln naslov ustanove, kjer je bilo delo opravljeno
(če je delo skupinsko, naj bodo navedeni ustrezni
podatki za vse soavtorje). Naslov dela naj jedrnato
zajame bistvo vsebine članka.
Avtorji morajo izpolnjevati pogoje za soavtorstvo.
Prispevati morajo k zasnovi, oblikovanju oz. analizi in
interpretaciji podatkov. Samo zbiranje podatkov ne
zadostuje za soavtorstvo. Soavtorji lahko v spremnem
pismu določijo vrstni red avtorjev prispevka.
Druga stran
Izvleček in ključne besede (Abstract, key words):
druga stran naj obsega izvleček v slovenščini. Izvleček
raziskovalnega članka naj bo strukturiran in naj
ne bo daljši od 250 besed, izvlečki ostalih člankov
naj bodo nestrukturirani in naj ne presegajo 150
besed. Izvleček naj vsebinsko povzema bistveno
vsebino dela. Izogibajte se kraticam in okrajšavam.
Izvleček raziskovalnega članka naj povzema:
Izhodišča (Background): Navedite glavni problem in
namen raziskave ter hipotezo.
Metode (Methods): Opišite značilnosti izvedbe raziskave, vzorec, ki se preučuje (npr. randomizacija, dvojno
slepi poskus, navzkrižno testiranje, testiranje s placebom itd.), standardne vrednosti za teste, časovni odnos
(prospektivna, retrospektivna študija).
Rezultati (Results): Opišite rezultate študije in navedite interval zaupanja in natančno raven statistične
značilnosti. Pri primerjalnih študijah se mora interval
zaupanja nanašati na razlike med skupinami.
Zaključki (Conclusions): Navesti je treba le tiste
zaključke, ki izhajajo iz podatkov, dobljenih pri raziskavi; treba je navesti morebitno klinično uporabnost rezultatov. Enakovredno je treba navesti tako
pozitivne kot negativne ugotovitve in katere raziskave
so še potrebne pred klinično uporabo.
66 GASTROENTEROLOG
Izvlečke prispevkov, ki nimajo običajne strukture članka (npr. primeri iz klinične prakse, pregledni članki ),
ustrezno prilagodite. Vsebujejo naj od 50 do 200
besed.
Pod izvleček navedite 3 do 10 ključnih besed, ki naj
bodo v pomoč pri indeksiranju. Uporabljajte
deskriptorje iz MeSH – Medical Subject Headings,
ki jih navaja Index Medicus.
Na tretjo stran napišite angleški naslov članka, ključne
besede v angleščini in angleški prevod izvlečka.
Na naslednjih straneh naj sledi besedilo članka, ki
naj bo smiselno razdeljeno v poglavja in podpoglavja,
kar naj bo razvidno iz načina krepkega tiska naslovov
ali podnaslovov. Naslovi poglavij in podpoglavij
morajo biti napisani z malimi črkami. Odstavki
morajo biti označeni s prazno vmesno vrstico.
Tabele s svojimi naslovi in legendami ter besedila k
slikam morajo biti napisani na posebnem listu na
koncu članka, za literaturo.
Literatura
Vsako navajanje trditev ali dognanj drugih morate podpreti z referenco, na katero se v besedilu sklicujte z
zaporedno arabsko številko v oklepaju. Reference, ki
se pojavljajo samo v tabelah ali slikah, naj bodo oštevilčene s številko, kot jim pripada glede na vrstni red citatov v besedilu. Seznam citirane literature dodajte na
koncu prispevka. Literaturo citirajte po navodilih, ki
so v skladu s tistimi, ki jih uporablja ameriška
National Library of Medicine v Index Medicus. Imena
revij krajšajte tako, kot določa Index Medicus.
Navedite imena vseh avtorjev če jih je šest ali manj;
če jih je več, navedite prvih šest in dodajte et al.
Primeri:
• članek v reviji:
Vega Kj, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with an increased risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med 1996;
124: 980-3.
• volumen s suplementom:
Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel
carcinogenicity and occupational lung cancer.
Environ Health Perspect 1994; 102 Suppl 2:
275–82.
• številka s suplementom:
Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women’s
psychological reactions to breast cancer. Semin
Oncol 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97.
• poglavje v knjigi:
Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh
JH, Brenner BM, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd
ed. New York: Raven Press, 1995: 465–78.
• internetni vir:
http://www.stat.si/demografsko.asp (3. 9. 2006)
Pojasnilo: navedite spletni naslov, v oklepaju
dodajte datum dostopa; ohranite iztis.
Tabele naj sestavljajo vrstice in stolpci, ki se sekajo
v poljih. Tabele oštevilčite po vrstnem redu, vsaka
tabela mora biti citirana v besedilu. Tabela naj bo
opremljena s kratkim naslovom v slovenščini in
angleščini. Pojasnjene naj bodo vse kratice, okrajšave
in nestandardne enote, ki se pojavljajo v tabeli.
Slike morajo biti profesionalno izdelane. Črke, številke ali simboli na sliki morajo biti jasni, enotni in
dovolj veliki, da so berljivi tudi na pomanjšani sliki.
Priložite originale slik oz. fotografije. Na zadnji strani
slike naj bo napisana zaporedna številka slike, ime
pisca in naslov članka, v dvomljivih primerih naj bo
označeno, kaj na sliki je zgoraj oz. spodaj. Vsaka
slika mora biti navedena v besedilu. Če ste slike in
tabele vgradili tudi v besedilo, ki ste ga poslali v
e-obliki, nujno posebej pošljite tudi originalne datoteke slik in/ali tabel. Besedilo k sliki mora biti napisano v slovenščini in angleščini. Pojasnite vse okrajšave
s slike. Fotografijam, na katerih se lahko prepozna
identiteta bolnika, priložite pisno dovoljenje bolnika.
Merske enote naj bodo v skladu z mednarodnim
sistemom enot (SI).
Kraticam in okrajšavam se izogibajte, izjema so
mednarodno veljavne oznake merskih enot. V
naslovih in izvlečku naj ne bo kratic. Na mestu, kjer
se kratica prvič pojavi v besedilu, zapišite njen
pomen (razvezavo), v nadaljnjem besedilu (razen v
podnaslovih) uporabljajte le kratico.
Uredniško delo. Prispele rokopise da uredništvo v
pregled lektorju za slovenski jezik in strokovnemu
recenzentu. Po končanem uredniškem delu dobi
avtor svoje delo v pregled, da popravke odobri in
upošteva. Avtor dobi v pogled tudi prve krtačne
odtise, vendar na tej stopnji upoštevamo samo
popravke tiskovnih napak. Krtačne odtise morate
vrniti v treh dneh, sicer menimo, da se s popravki
strinjate.
GASTROENTEROLOG 67
Instructions to the authors
Gastroenterolog is the official journal of the Slovenian
Association of Gastroenterology and Hepatology. Its primary
language is, hence, the Slovenian, however, scientific articles, invited papers, and abstracts of professional meetings
can also be published in English.
Texts with eventual tables and figures should be submitted
in electronic version by e-mail to [email protected]
The text should be prepared with Word for Windows (any
version), while figures should be attached in the “.tif” format files, and not incorporated in the text, so as to ensure
better quality of the printed article. In the paper, location of
figures should be clearly indicated, and texts to figures typed
at the end of the paper. Tables (with their “titles” and eventual legends) should be written either in plain text, with
columns uniformly separated by tabulators, or by the
“insert table” (not “draw table”) tool on the toolbar menu,
without special (auto)formatting. In addition to the above
mentioned formats of files, a low resolution “.pdf” file or an
out-print of your complete contribution would be welcome,
especially if special characters and/or more elaborated formatting (e.g. math formulas) are used in your paper. Names
of files should indicate the author and contents, e.g.
Author.doc, Author_Fig1.tif etc.
For the articles, short, concise titles are preferred. Full
names of all authors, their academic titles, and affiliations should be stated. Phone, fax, postal and e-mail
address of the corresponding author should be provided.
A structured abstract (with Background, Patients and
Methods, Results, Conclusions or similarly subtitled paragraphs) of about 250 words, as well as 3–10 key-words (in
alphabetical order) should be provided.
The text should give background, methods and results of the
research work, a discussion of the latter, and the derived
conclusions. The background should explain the main problem, the end-points, and the hypotheses of the research. In
presentations of clinical cases the background of the clinical
problem should be explained, followed by relevant information on the patients’ case. The Patients and Methods should
include information on the main characteristics of the carrying out of the research, the studied groups, time relation
of the research. In the Results and Discussion sections, only
the main results of the research should be presented and discussed, respectively. In Conclusions only those drawn from the
68 GASTROENTEROLOG
stated results should be stated. In presentations of clinical
cases discuss the diagnostic and therapeutic steps taken.
Internationally acknowledged abbreviations are permitted; any other abbreviations should be explained when
first used in the text (they should not appear in the title
or subtitles).
In the text, every reference to published results, ideas or
statements should be clearly marked with ascending
numbers in parentheses following the citations. The
cited publications should be stated in a list of consecutively numbered references at the end of text. Medline
abbreviations of journal titles should be used. If the number
of authors exceeds 6, state the first three and add et al.,
according to the following examples:
• Article from a Journal:
Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is
associated with an increased risk for pancreatobiliary
disease. Ann Intern Med 1996; 124: 980–3.
• Article from a Supplement:
Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ
Health Perspect 1994; 102 (Suppl 2): 275–82.
• Chapter from a Book:
Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH,
Brenner BM, editors. Hypertension: pathophysiology,
diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven
Press, 1995: 465–78.
• Internet Source:
http://www.stat.si/demografsko.asp (3. 9. 2006)
State the URL and the date of access (in the brackets);
keep the outprint.
The papers are peer reviewed and you may be asked for eventual amendments as to the contents or/and technical quality.
Address for correspondence:
Prof. Borut Štabuc, MD, PhD, Editor
Department of Gastroenterology
University Medical Centre Ljubljana
SI-1525 Ljubljana, Slovenia
E-mail address: [email protected]