Kazalo / Contents - Slovensko združenje za gastroenterologijo in
Kazalo / Contents Borut Štabuc, Rado Janša, Dragan Stanisavljevič, Valentin Sojar, Maja Podkrajšek, Mojca Glušič, Peter Popovič, Dubravka Vidmar Jetrnocelični karcinom. Priporočila za obravnavo Hepatocellular carcinoma. Diagnosis and treatment guidelines .................................................... 3 Blaž Trotovšek Poškodbe jeter Liver trauma .................................................................................................................................. 16 Matej Horvat, Matevž Škerget, Matjaž Hafner Budd-Chiarijev sindrom Budd-Chiari syndrome ..................................................................................................................... 24 Živa Mrevlje, Borut Štabuc Prikrita in nepojasnjena krvavitev iz črevesa – Heydejev sindrom Occult obscure gastrointestinal bleeding – Heyde’s syndrome ........................................................ 31 Gregor Norčič Divertikulitis – pogled abdominalnega kirurga Diverticulitis from a surgeon’s point of view .................................................................................. 36 Pavle Košorok Humani papilomski virusi in skvamoznocelični rak zadnjika Human papilloma virus infection and anal squamous cell carcinoma .......................................... 40 Darja Urlep Žužej, Dušanka Mičetić-Turk, Jernej Dolinšek Biološka zdravila v zdravljenju otrok in mladostnikov s kronično vnetno črevesno boleznijo Biologic agents in the treatment of children and adolescents with inflammatory bowel disease ... 47 Mojca Matičič Smernice za zdravljenje hepatitisa C Guidelines for the management of hepatitis C ............................................................................... 56 Navodila avtorjem ............................................................................................................................ 65 Instructions to the autors ................................................................................................................ 68 GASTROENTEROLOG 1 Gastroenterolog ISSN 1408-2756 Gastroenterolog je uradno glasilo Slovenskega združenja za gastroenterologijo in hepatologijo. Objavlja prispevke v slovenskem in angleškem jeziku. Gastroenterolog is the official journal of the Slovene Association for Gastroenterology and Hepatology. It publishes contributions in the Slovene and English language. Naslov uredništva / Editorial office Klinični center Ljubljana Klinični oddelek za gastroenterologijo Japljeva 2, 1525 Ljubljana Glavni urednik / Editor-in-Chief Borut Štabuc Uredniki / Editors Verica Ferlan-Marolt, Eldar Gadžijev, Saša Markovič, Stane Repše, Bojan Tepeš Uredniški odbor / Editorial Board Anja Brodnjak, David Drobne, Andrej Gruden, Matjaž Koželj, Manfred Mervic, Živa Mrevlje, Rok Orel, Lojze Pleskovič, Samo Plut, Stojan Potrč, Darko Siuka, Pavel Skok, Valentin Sojar, Milan Stefanovič, Lojze M. Šmid Uredniški svet / Editorial Council Erika Brenčič, Anton Cerar, Breda Jamar, Borut Kocijančič, Pavel Košorok, Miran Koželj, Igor Križman, Mirko Omejc, Miran Rems, Marjeta Sedmak, Marjan Skalicky, Bor Urbančič, Mihael Zajec Lektor / Reader Tone Žakelj Priprava za tiski in tisk / Desk-top publishing and printing Studio N, Tina Noč, s. p. Gastroenterolog izhaja dvakrat letno. Letna naročnina za člane Slovenskega združenja za gastroenterologijo in hepatologijo je vključena v članarino. Naklada 500 izvodov. The journal appears regularly twice yearly. Yearly subscription for members of the Slovene Society for gastroenterology and hepatology is included in the membership fee. Printed in 500 copies. 2 GASTROENTEROLOG Strokovni članek / Professional article Jetrnocelični karcinom. Priporočila za obravnavo Hepatocellular carcinoma. Diagnosis and treatment guidelines Borut Štabuc1*, Rado Janša1, Dragan Stanisavljevič2, Valentin Sojar2, Maja Podkrajšek3, Mojca Glušič3, Peter Popovič3, Dubravka Vidmar3 1Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana 2Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana 3 Klinični inštitut za radiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana Ključne besede: jetrnocelični rak, zdravljenje Key words: hepatocellular carcinoma, treatment Izvleček Abstract Jetrnocelični karcinom (JCK) je najpogostejši primarni jetrni rak in najpogosteje vznikne v poprej cirotično spremenjenih jetrih ali pri bolnikih s kroničnim virusnim hepatitisom. S presejanjem bolnikov, bolj ogroženih s JCK z ultrazvočno preiskavo in določanjem ravni alfafetoproteina odkrijemo več bolnikov z zgodnejšo obliko bolezni in tako izboljšamo njihovo preživetje. Odvisno od velikosti jetrnocelični rak potrdimo histološko in/ali s kombinacijo dveh slikovnih preiskav, ki nedvomno potrdita značilnosti JCK, to je dobro prekrvljenost in privzem jetrnospecifičnega kontrastnega sredstva, pomagamo pa si tudi s serološkimi preiskavami. Perkutana igelna biopsija je potrebna pri vseh jetrnih lezijah, kjer postavitev diagnoze JCK ni mogoča z uporabo kombinacije slikovnih in serumskih preiskav. Pri bolnikih s potrjenim JCK je potrebna multidisciplinarna obravnava, ki vključuje etiološko opredelitev osnovne bolezni jeter, prepoznavo pridruženih bolezni, opredelitev morebitnih zasevkov Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common among primary liver malignancies and frequently arises in cirrhotic or posthepatitic liver tissue. By implementation of appropriate screening methods, a considerable part of patients are discovered with an earlier stage of disease which leads to a better survival. The diagnosis of HCC is, in dependence of the tumour size, established by two imaging techniques or/and by tumour biopsy. Tumour biopsy is required in all cases where imaging techniques and serologic markers do not lead to the diagnosis. Secondary to common comorbidity, underlying liver disease and diverse treatment options, the diagnostic and therapeutic process in patients with HCC should be multidisciplinary. The resulting staging of the disease leads to a better prognostication and therapeutic plan in patients with HCC. The patients with early disease and good liver function are candidates for surgical resection, in case of advanced disease and/or reduced liver *Prof. dr. Borut Štabuc, dr. med. Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika Univerzitetni klinični center Ljubljana Japljeva 2, 1525 Ljubljana GASTROENTEROLOG 3 in stopnje jetrne okvare. Določanje stadija bolezni omogoči natančnejšo napoved poteka bolezni in je v pomoč pri načrtovanju zdravljenja. Bolniki z najmanj napredovalo boleznijo in dobrim jetrnim delovanjem, so kandidati za resekcijo; z napredovanjem bolezni je mogoče bolnikom pomagati z lokalnim ablacijskim zdravljenjem in embolizacijo, s sistemskim zdravljenjem pa, ko bolezen lokalno ni več obvladljiva. Presaditev jeter je potencialno kurativna metoda zdravljenja bolnikov z zgodnjo obliko bolezni, ki pa zaradi slabega jetrnega delovanja niso kandidati za resekcijo. function local ablative or embolisation techniques are indicated. Systemic treatment is currently available for patients with locally advanced or metastatic disease and relatively preserved liver function, whereas liver transplantation remains a potentially curative option for non-resectable cases in patients with an early disease and poor liver function. NEVARNOSTNI DEJAVNIKI IN EPIDEMIOLOGIJA som B, ki zbolijo za JCK, nima ciroze. Načeloma velja, da tudi pri bolnikih z dednimi motnjami presnove ali avtoimunsko jetrno boleznijo JCK nastane v cirotično spremenjenih jetrih, vendar poročajo tudi o JCK pri ljudeh z NASH brez jetrne ciroze (10, 11). V ZDA je prevalenca NASH 3–5 %, kar pomeni obsežno (in vse večjo) skupino ljudi, bolj ogroženih z JCK (12). Vendar za JCK zboli manj ljudi, katerih ciroza je posledica NASH, kot tistih, pri katerih je jetrna ciroza posledica okužbe z virusom hepatitisa C (13, 14). Jetrnocelični karcinom (JCK) je najpogostejši primarni jetrni malignom. Nevarnostni dejavniki zanj so kronična okužba z virusom hepatitisa B ali C, prirojene presnovne motnje (hemokromatoza, pomanjkanje alfa-1-antitripsina, Wilsonova bolezen, porfirija kutanea tarda), nekatere kronične jetrne bolezni (avtoimunski hepatitis, primarna biliarna ciroza, nealkoholni steatohepatits ali NASH) (1, 2) ter zunanji toksični dejavniki (izpostavljenost alkoholu in aflatoksinu ) (3–6). Kronični virusni hepatitis B je prevladujoči nevarnostni dejavnik JCK v Subsaharski Afriki in Aziji, kronični virusni hepatitis C pa je najpogosteje povezan z nastankom JCK v Evropi, Severni Ameriki in na Japonskem (4, 7). JCK in jetrna ciroza imata skupne nevarnostne dejavnike; 60–90 % bolnikov z JCK ima tudi jetrno cirozo (5, 8). Čeprav so večjo ogroženost z JCK najprej dokazali pri okuženih z virusom hepatitisa C, ki so že imeli (posthepatitično) jetrno cirozo, pa kaže, da lahko JCK po okužbi z virusom hepatitisa C vznikne že pri bolnikih s premoščajočo fibrozo, torej še pred nastankom jetrne ciroze (9). Podobno so z JCK bolj ogrožene tudi nekatere skupine nosilcev virusa hepatitisa B brez jetrne ciroze, npr. bolniki z družinsko obremenjenostjo z JCK (4). Kar 30–50 % bolnikov s kroničnim virusnim hepatiti4 GASTROENTEROLOG Koliko je JCK pri ljudeh s prirojenimi presnovnimi motnjami, ni znano, ker so že te motnje redke. Tudi povezanosti alkoholne bolezni jeter z nastankom JCK ni mogoče zanesljivo oceniti, ker so številni nevarnostni dejavniki obema boleznima skupni (15, 16). PRESEJANJE Določanje alfafetoproteina (AFP) in ultrazvočna (UZ) preiskava jeter sta najpogostejši diagnostični metodi presejanja za JCR (17). Kitajska randomizirana raziskava (18), v katero so vključili 18.816 okuženih z virusom hepatitisa B – torej ljudi, ki so huje ogroženi z JCR –, je pokazala, da se da s presejanjem za JCK z UZ pregledovanjem jeter in določanjem serumske ravni AFP na 6 mesecev pomembno zmanjšati umrljivost za tem rakom. Čeprav so načrtovano presejanje v celoti opravili pri manj kot 60 % vključenih bolnikov, so umrljivost za JCK zmanjšali za 37 %. V drugi presejalni raziskavi na Kitajskem, opravljeni v veliki skupini ljudi, huje ogroženih z JCK (vključeni so bili ljudje, okuženi z virusom hepatitisa B, in ljudje s kroničnim hepatitisom), so ugotovili diagnostično in napovedno moč obeh presejalnih preiskav: z UZ preiskavo samo je bilo mogoče JCK prepoznati v 84 % primerov, njen izvid je bil lažno pozitiven v 2,9 %, njena napovedna vrednost pa je bila pozitivna v 6,6 % primerov; za določanje AFP so vrednosti teh karakteristik 69, 5 in 3,3%, za kombinacijo obeh preiskav pa 92, 7,5 in 3,0 % (19). Raziskava je jasno pokazala, da daje UZ pregledovanje jeter pri presejanju za JCK boljše rezultate kot določanje serumskega AFP in da so rezultati kombinacije obeh diagnostičnih metod še boljši (slika 1). Slika 1. Presejanje za jetrnocelični karcinom (JCK). AFP – alfafetoprotein, CT – računalniška tomografija, MRI – magnetnoresonančno slikanje, UZ – ultrasonografija DIAGNOSTIKA JCK pogosto poteka nemo, brez očitnih ali značilnih simptomov in znakov. Nespecifični simptomi so zlatenica, anoreksija, izguba telesne teže, utrujenost in bolečine v zgornjem delu trebuha. Klinična znaka, povezana z JCK, pa vendarle ne specifična, sta hepatomegalija in ascites. JCK lahko spremlja paraneoplastični sindrom, npr. hiperholesterolemija, eritrocitoza, hiperkalcemija ali hipoglikemija (5). PREPOZNAVA BOLEZNI Slikovne preiskave Ob kliničnem sumu na JCK, ki temelji na rasti ravni AFP ali na jetrni leziji, odkriti z UZ preiskavo, so priporočene dodatne slikovne diagnostične preiskave (4) (slika 2). Za JCK je značilna dobra arterijska ožiljenost (hipervaskularnost), ki izvira iz jetrne arterije, medtem ko ostali jetrni parenhim večinoma oskrbuje portalni sistem (20). Zato so za prepoznavo JCK uporabne preiskave, ki dobro prikažejo razliko med prekrvljenostjo lezije in okolnega tkiva: trifazno kontrastna računalniškotomografska (CT) preiskava, trifazno kontrastno ojačeno magnetnoresonančno slikanje (MRI) in kontrastna ultrasonografija (4, 21, 22). Kontrastno sredstvo se v JCK kopiči značilno: v arterijski fazi ga lezija hitro privzema in se zato prikaže zelo intenzivno, v času izplavljanja bledi, v pozni venski fazi slikanja pa postane hipointenzivna (4, 22, 23). Ko so jetrne lezije ultrazvočno odkrite, so potrebne nadaljnje slikovne preiskave. Katere so najprimernejše, je odvisno od velikosti lezij (slika 2). Tiste, ki so velike 1–2 cm, je treba diagnostično ovrednotiti z dvema slikovnima preiskavama (izmed treh navedenih). Če obe pokažeta značilno privzemanje kontrastnega sredstva, je diagnoza potrjena. Če ena ali obe preiskavi tega ne pokažeta, je potrebna biopsija jetrne lezije. Pravilnost tega navodila je potrdila nedavno končana prospektivna raziskava: lezije, velike 0,5–2 cm, odkrite ultrazvočno, so dodatno preiskali s kontrastno ojačenima ultrasonorafijo in GASTROENTEROLOG 5 MRI ter tkivno biopsijo (24). Pri lezijah, večjih od 2 cm, zadošča za postavitev diagnoze JCK že značilni izvid ene od navedenih slikovnih metod, lezije, manjše od 1 cm, pa je treba opazovati z eno od slikovnih preiskav na 3–4 mesece. Če se v 18 mesecih ne zvečajo, je smiselno nadaljnje sledenje na 6–12 mesecev. Biopsija Perkutana igelna biopsija je potrebna pri vseh jetrnih lezijah, kjer postavitev diagnoze JCK ni mogoča z uporabo kombinacije slikovnih in serumskih preiskav. Igelna biopsija je zaradi težavnega vzorčenja nezanesljiva zlasti pri diagnostiki drobnih lezij, velikih 1–2 cm (4, 8). Pri bolnikih z nediagnostičnim izvidom biopsije je potrebno skrbno sledenje velikosti lezij. Ob rasti je potrebna uporaba dodatnih slikovnih metod ali ponovna biopsija. Serumski označevalci Določanje serumske koncentracije AFP ni niti občutljiva niti specifična metoda za prepoznavo JCK (4, 8), vendar lahko učinkovito dopolni druge diagnostične metode, tako v fazi presejanja (slika 1), kot tudi kasneje. Kombinacija koncentracije AFP nad 200 ng/ml in jetrne lezije, večje od 2 cm, ima veliko pozitivno napovedno vrednost JCK (17, 25) in velja za diagnostično (slika 2). NADALJNJA OPREDELITEV BOLEZNI Pri bolnikih z JCK je potrebna multidisciplinarna obravnava, ki vključuje etiološko opredelitev osnovne bolezni jeter, prepoznavo pridruženih bolezni, opredelitev morebitnih metastaz in stopnje jetrne okvare. Najpogostejša mesta zasevanja JCK so pljuča, trebušne bezgavke in kosti (26, 27). Pri bolnikih z JCK je potrebno slikanje prsnih organov, ob kliničnem sumu na kostne metastaze ali ob načrtovanju presaditve jeter pa tudi scintigrafija skeleta. Trifazno kontrastno slikanje s CT ali MR je potrebno za opredelitev tumorskega bremena in metastaz, zajetosti 6 GASTROENTEROLOG žil, portalne hipertenzije in oceno delovanja preostalega organa, če načrtujemo jetrno resekcijo. Ocena jetrne funkcije in stopnje jetrne okvare temelji na kliničnem pregledu in laboratorijskih preiskavah (vrednostih serumskih koncentracij bilirubina, transaminaz, alkalne fosfataze, laktatne dehidrogenaze, albumina, proteinov, protrombinskega časa in INR). Child-Pughova shema točkovanja, ki zajema tako klinične kot laboratorijske kazalnike jetrnega delovanja, omogoča razvrstitev bolnikov s kronično jetrno okvaro v tri prognostične razrede (A, B in C). PATOLOGIJA IN DOLOČANJE STOPNJE BOLEZNI Patologija Opisane so tri patohistološke vrste JCK: nodularna, masivna in difuzna (28–30). Nodularni tip JCK navadno vznikne v cirotičnih jetrih, kjer prevladuje ciroza z dobro omejenimi vozlički. Masivno rastoči JCK se najpogosteje pojavi v necirotičnih jetrih v obliki večjega tumorja s satelitskimi lezijami v okolici tumorja ali brez njih. Za redkejši, difuzni tip JCK je značilna rast v obliki številnih drobnih, po jetrih posejanih vozličev . Opredelitev stadija bolezni Določanje stadija bolezni omogoči natančnejšo napoved poteka bolezni in je v pomoč pri načrtovanju zdravljenja. Pri JCK so najpomembnejši prognostični dejavniki: tumor sam (njegova razširjenost, agresivnost in hitrost rasti), splošno zdravstveno stanje bolnika, stopnja jetrne okvare in poprejšnje zdravljenje zaradi JCK. Številne klasifikacije JCK temeljijo na enem ali kombinacijah naštetih dejavnikov. Klasifikacija TNM opredeljuje le lastnosti tumorja (31), Child-Pughov točkovni sistem vrednoti le stopnjo jetrne okvare (32). Nekateri sistemi, npr. Okuda, v oceno stadija vključujejo tako vidike jetrnega delovanja kot tudi lastnosti tumorja (33). Klasifikacija Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) vključuje sistem Okuda za opredelitev tumorja, shemo Child-Pough in bolnikovo splošno stanje (4, 8, 34). Na podlagi točkovanja BCLC bolnike razvrstimo glede na začetni pristop k zdravljenju (slika 3) (35). Novejše raziskave, katerih izsledki še niso bili potrjeni, kažejo, da je pri napovedi izida in najboljšega načina zdravljenja JCK Slika 2. Diagnostika jetrnoceličnega karcinoma GASTROENTEROLOG 7 poleg naštetega (stadij) med lastnostmi tumorja pomemben tudi genotip (fenotip) tumorja, anevploidija DNA (indeks DNA), med lastnostmi jetrne okvare pa tudi etiologija (virusna – B, C, alkohol) in stopnja aktivnosti vnetja v okolnem jetrnem tkivu (36). ZDRAVLJENJE Na pristop k zdravljenju bolnikov s JCK vplivajo številni dejavniki, med njimi stopnja jetrne okvare, etiologija jetrne bolezni, lastnosti tumorja in poprejšnje zdravljenje. Zato obravnava bolnikov z JCK terja koordinirano sodelovanje hepatologov, radiologov, intervencijskih radiologov, kirurgov, patologov in onkologov (8). Slika 3. Razvrstitev Barcelona Clinic Liver Cancer – BCLC 8 GASTROENTEROLOG Kirurško zdravljenje Delna hepatektomija Resekcija jeter je zdravljenje z namenom ozdravitve, namenjeno bolnikom z zgodnjim JCK, katerih splošno stanje dopušča tovrstni poseg. Delna hepatektomija pri izbranih bolnikih je poseg z majhno obolevnostjo in umrljivostjo (okoli 5 %) (37, 38). Rezultati obsežnih retrospektivnih raziskav so pri bolnikih po resekciji jeter zaradi JCK pokazali več kot 50-odstotno 5-letno preživetje (38–40). Pri izbrani skupini bolnikov z ohranjenim delovanjem jeter in zgodnjim JCK je 5-letno preživetje celo do 70-odstotno (40–42). Hkrati pa vendarle velja, da se bolezen po 5 letih ponovi pri več kot 70 % bolnikov (4, 40). Glede na to, da resekcija jeter pomeni tudi izgubo funkcionalnega jetrnega parenhima, je pred kirurškim posegom potrebna skrbna izbira bolnikov. Pridružene bolezni veljajo za neodvisen napovedni dejavnik oboperacijske umrljivosti (43). Resekcija je smiselna le ob ohranjenem dobrem delovanju jeter (Child-Pugh A), pri bolnikih brez portalne hipertenzije. Ob skrbni izbiri bolnikov je mogoča tudi omejena resekcija jeter pri bolnikih, razvrščenih v skupino Child-Pugh B, ko nimajo znakov portalne hipertenzije. Za načrtovanje kirurškega zdravljenja je nujen dober slikovni prikaz jeter in tumorja (22). CT ali MR prikažeta velikost in število lezij, njihov položaj glede na žile in žolčevode, zaznata morebitne satelitske spremembe, zunajjetrne razširitve bolezni in metastaze ter invazijo tumorja v portalno veno ali spodnjo veno kavo. Solitarni tumorji brez znakov vraščanja v žile so za kirurško resekcijo najprimernejši. Velikost tumorja ni omejujoči dejavnik, velja pa, da z velikostjo tumorja narašča verjetnost vraščanja v žile in obstoja metastaz (37, 44). Vloga resekcije pri multifokalni bolezni ali vraščanju tumorja v žile ni dokončno ovrednotena in povsem jasna (45, 46). Nedavna retrospektivna raziskava je pri skrbno izbranih bolnikih, pri katerih je bila zaradi enega tumorja, velikega 5 cm ali manj, ali treh tumorjev, velikih 3 cm ali manj, opravljena resekcija jeter, pokazala 81-odstotno 5-letno preživetje (47). Metastaze (zunaj jeter) so kontraindikacija za kirurško zdravljenje (resekcijo). Presaditev jeter Presaditev jeter potencialno omogoča ozdravitev. Pri bolnikih z zgodnjim JCK omogoči odstranitev tako zaznanih, kot tudi drobnih, nezaznanih lezij, in hkrati zdravljenje jetrne ciroze. Omejitev zdravljenja s presaditvijo jeter na bolnike s JCK, ki imajo en sam tumor, velik do 5 cm, ali tri tumorje, velike 3 cm ali manj (t.i. milansko merilo), je v raziskavi Mazzaferra in sodelavcev prinesla 92-odstotno celokupno in 85-odstotno preživetje brez ponovitve bolezni (48). Milansko merilo določa skupino bolnikov z JCK, ki imajo po presaditvi jeter podobno prognozo, kot jo imajo bolniki, pri katerih je indikacija za presaditev napredovala jetrna ciroza. Zato je postalo široko sprejeto merilo pri odločanju za zdravljenje bolnikov z JCK z jetrno presaditvijo. V raziskavah, ki so ugotavljale upravičenost morebitne širitve meril za presaditev jeter (na en tumor velikosti do 6,5 cm ali tri tumorje, manjše od 4,5 cm, ki skupaj merijo manj kot 8 cm, t.i. merila UCSF), so bili rezultati 5-letnega preživetja zelo različni (38–93 %) (49–52). Razširitev meril bi potencialno kurativno zdravljenje omogočilo večjemu številu bolnikov z JCK, tudi takim z napredovalo jetrno okvaro, vendar razširjena milanska merila trenutno niso v splošni uporabi. Načeloma velja, da bolniki z JCK, primerni za zdravljenje s presaditvijo jeter, ne smejo hkrati izpolnjevati meril za kirurško resekcijo (53). Zato je presaditev jeter začetno zdravljenje bolnikov z zgodnjim JCK in zmerno ali močno napredovalo cirozo (Child-Pugh B ali C). Optimalna strategija zdravljenja bolnikov s cirozo Child-Pugh A ni znana, saj ni randomiziranih raziskav, ki bi pri tej skupini bolnikov primerjale resekcijo in presaditev jeter (54–57). Premostitveno zdravljenje Številne raziskave poskušajo opredeliti vlogo lokoregionalnega zdravljena JCK pri premostitvi do presaditve jeter (4, 58). Med čakanjem na presaditev organa so opisali uporabo radiofrekvenčne ablacije (RFA) (59, 60), kemoembolizacije (61) in radioembolizacije (62). Lokalno zdravljenje Cilj lokalnega zdravljenja JCK je povzročitev selektivne nekroze tumorja. Osnovna pristopa k lokalnemu zdravljenju sta dva, ablacija in embolizacija. Učinkovitost ablacije ne dosega rezultatov kirurškega zdravljenja (resekcije ali presaditve) (63, 64), zato je lokalno zdravljenje namenjeno bolnikom, pri katerih resekcija ali transplantacija nista indicirani. GASTROENTEROLOG 9 Ablacija Nekrozo tumorja lahko dosežemo z izpostavitvijo tumorskih celic kemični substanci (etanolu, ocetni kislini) ali spremembi temperature (radiofrekvenčna ablacija, ablacija z mikrovalovi, krioablacija) (18). Ablacijo je mogoče napraviti perkutano, odprto (kirurško) ali laparoskopsko. Najpogosteje se uporabljata perkutana alkoholna sklerozacija (PEI) in RFA. Bolniki, ki so primerni za ablacijo, so le tisti, pri katerih je mogoče z zdravljenjem zajeti vso bolezen. Zapleti PEI in RFA so redki. V prospektivni primerjavi obeh metod so opisali resne zaplete le pri 4,8 % posegov, med njimi ni bilo smrtnih primerov (65). Vrednotenje in spremljanje stopnje dosežene nekroze, povzročene z ablacijskim zdravljenjem, je slikovno (in ne patohistološko) (8, 10). Merilo za uspešen poseg je, da v arterijski fazi izbrane slikovne preiskave (UZ, CT, MRI) ni ojačenja lezije. Zdravljenje z ablacijo je najbolj učinkovito in zato primerno le pri majhnih tumorjih (59, 60, 66, 67), ki so veliki 3 centimetre ali manj, za lezije, velike 3–5 cm, pa je potrebna kombinacija ablacije in embolizacije. Perkutana ablacija je zelo dobra izbira pri bolnikih z majhnimi tumorji, pri katerih kirurško zdravljenje ni indicirano. V retrospektivni analizi 40 bolnikov z JCK in cirozo stopnje Child-Pugh A ali B, ki so bili med čakanjem na presaditev jeter zdravljeni s PEI, RFA ali kombinacijo dveh načinov, so pokazali popolno ali delno nekrozo tumorjev pri 46,7 % in 53,3 % bolnikov, zdravljenih z RFA, in 23,1 % in 46,1 % pri tistih, ki so bili zdravljeni s PEI (pri čemer 30,8 % tumorjev po PEI ni kazalo nobenih znakov nekroze). Nekroza je bila pomembno večja pri tumorjih, manjših od 3 cm ( 53,1 % proti 14,3 %) (59). Učinkovitost PEI in RFA pri bolnikih skupine Child-Pugh A so primerjali v številnih raziskavah (68–70). Popoln odziv na zdravljenje je bil pogostejši pri RFA (65,7 % proti 36,2 %), pri bolnikih z RFA pa je bilo potrebnih tudi manj ponovitev zdravljenja 10 GASTROENTEROLOG (70). Le dve raziskavi (68, 70) sta pri primerjavi obeh metod pokazali tudi pomembno razliko v celokupnem preživetju (v korist RFA). RFA so prospektivno primerjali tudi z resekcijo jeter (71), raziskava pa med načinoma zdravljenja ni pokazala pomembnih razlik v preživetju brez ponovitve bolezni ali v celokupnem preživetju. Bolezen se 4 leta po lokalnem ablacijskem zdravljenju v jetrih ponovi pri 70 % (po RFA) in 85 % (po PEI) bolnikov (70). Verjetnost ponovitve bolezni se ob ponovitvah RFA pri bolnikih s tumorji, manjšimi od 3 cm, zmanjša na manj kot 3 % v 31 mesecih (67). Preživetje bolnikov po ablacijskem zdravljenju se močno razlikuje, v nekaterih raziskavah je bilo 5letno preživetje 50-odstotno in več (72, 73). Zaradi težkega dostopa so nekatere lege tumorjev za ablacijsko zdravljenje manj primerne. Stik tumorja z jetrno kapsulo močno zveča tveganje rupture organa in posledične krvavitve. Večje žile v bližini tumorja lahko med RFA absorbirajo veliko toplote in zmanjšajo učinkovitost posega ali nastopijo zapleti, zato je potrebna velika previdnost ob ablaciji tumorjev v bližini večjih žil, žolčevodov in drugih organov(8). Embolizacija Transarterijska embolizacija (TAE) in transarterijska kemoembolizacija (TACE) sta najpogosteje uporabljeni obliki zdravljenja z dokazanim izboljšanjem preživetja pri bolnikih v srednjem stadiju JCK (stadij B po razvrstitvi BCLC). Metodi temeljita na perkutanem intraarterijskem selektivnem vbrizgavanju embolizacijskih delcev v arterijo, ki prehranjuje tumor – pri TAE ali selektivnem vbrizgavanju kemoterapevtika v kombinaciji z nosilcem – pri TACE (20, 74–76). Selektivno aplikacijo embolizacijskega sredstva in kemoterapevtika omogoča dvojna prekrvitev jeter (portalna in arterijska) z dominantno arterijsko prekrvavitvijo JCK (20). Primerjava med TACE, TAE in simptomatskim zdravljenjem je pokazala pomembno boljše preživetje bolnikov, ki so jih zdravili z embolizacijo (eno- in dveletno preživetje: 82 %/63 % za TACE, 75 %/50 % za TAE, 63 %/27 % za simptomatsko zdravljenje) (77). S TACE dosežemo popoln odziv pri do tretjini (0–35 %) primerov in delni odziv pri 3–62 % primerov. Poleg tega TACE pomembno upočasni napredovanje tumorja in vaskularno invazijo. Srednji čas preživetja po zdravljenju je 20 mesecev. Pri bolnikih z inoperabilnim JCK s trombozo portalne vene so v 2. fazi kliničnega preskušanja radioembolizacije z itrijem 90 dosegli visok odziv in dobro toleranco. Kljub obetavnim prvim rezultatom še ni podatkov o izboljšanju preživetja bolnikov, zato je uporaba radioembolizacije z itrijem 90 omejena na študije, v redni klinični praksi pa je še ni. Podatkov o tem, katero izmed embolizacijskih sredstev in kateri kemoterapevtik je najboljši, ni. Pri večini bolnikov uporabljamo monoterapijo (kombinacijo embolizacijskega sredstva in enega kemoterapevtika), saj so večtirno kemoterapevtsko (dve- ali tritirno) zdravljenje preizkusili pri le majhnem številu bolnikov brez večjega uspeha. Najpogosteje samostojno uporabimo doksorubicin (20–150 mg), sledijo mu cisplatin (10–120 mg), epirubicin in mitomicin C (75). Relativni kontraindikaciji za embolizacijo sta tromboza portalne vene (TVP) in obstrukcija biliarnega drevesa. V tem primeru je potrebna superselektivna (kemo)embolizacija, uporabimo tudi manjše volumne (kemo)embolizacijskih sredstev. Radioembolizacija je zaradi minimalne embolizacijske komponente pri bolnikih s TVP po dosedanjih podatkih varna. Absolutni kontraindikaciji za transkatetrsko zdravljenje sta portosistemska encefalopatija in akutna jetrna odpoved. Najpogostejši zaplet je postembolizacijski sindrom (zvišana telesna temperatura, bolečine v trebuhu, slabost, bruhanje), ki se pojavi pri 90 % bolnikov. Hudi zapleti posega, ki se pojavijo v 3–4 %, so: jetrna odpoved, jetrni infarkt, absces, holecistitis, ledvična odpoved (18, 74, 75, 77). Kemoterapevtik pri TACE kombiniramo z embolizacijskimi sredstvi (želatinasti delci, delci polivinilalkohola – PVA). Novi mikrodelci, ki jih uporabljamo pri TAE, imajo nekaj posebnih lastnosti in so zato boljši kot embolizacijska sredstva, ki smo jih uporabljali doslej. Natančna in dobro umerjena (majhna) velikost ter protivnetni učinek sta najpomembnejši lastnosti, ki omogočita globoko ishemijo brez vnetne reakcije v okolnem tkivu. Novi embolizacijski sistem mikrodelcev (drug eluting beads – DEB), ki nase vežejo doksorubicin, omogoča počasno in nadzorovano sproščanje kemoterapevtika v tarčnem tkivu. DEB sproščajo kemoterapevtik počasi, kontinuirano in šele ob stiku s krvjo. Tako zmanjšajo uhajanje kemoterapevtika v sistemski obtok in s tem povezane neželene učinke zdravljenja. Nerandomizirane študije kažejo, da je odziv tumorja na zdravljenje z uporabo DEB 75odstoten, torej boljši kot pri konvencionalni TACE (kjer je v povprečju 35-odstoten). V randomiziranih kontroliranih študijah, ki bodo primerjale uspešnost TACE z uporabo DEB in konvencionalne TACE, bomo dobili tudi podatke o tem, ali nova embolizacijska sredstva ne izboljšajo le odziva na zdravljenje, temveč tudi čas do ponovitve bolezni in preživetje bolnikov z JCK (76). Trenutno ni jasno, katero embolizacijsko zdravljenje je boljše: fiksni načrt zaporednih embolizacij ali ponovitev zdravljenja le ob ugotovitvi revaskularizacije lezije. Poleg načrtovanja ponovitev zdravljenja je pomembno vprašanje tudi, kako še drugače upočasniti napredovanje bolezni ali se izogniti ponovitvi bolezni po zdravljenju. Odgovor je verjetno kombinacija raznih oblik zdravljenja. Vse kombinacije, ki jih trenutno preskušajo, povzročijo bodisi močnejšo tumorsko nekrozo (kot standardno zdravljenje) bodisi zavirajo regeneracijo po indukciji nekroze in/ali zavirajo neovaskularizacijo po embolizaciji. Rezultati preliminarnih študij so pozitivni, dokončnih rezultatov pa še ni. Kombinacija lokalnih pristopov k zdravljenju Bolniki s tumorji, velikimi 3–5 cm, so kandidati za kombinacijsko zdravljenje z ablacijo in embolizacijo. Poprejšnja embolizacija žil v tumorju naj bi povečala GASTROENTEROLOG 11 učinkovitost RFA zaradi slabše cirkulacije in manjšega izplavljanja toplote iz tumorskega tkiva. Raziskava primerjave kirurškega zdravljenja in kombinacije RFA s TAE je pokazala 97-, 77- in 56-odstotno preživetje po 1, 3 in 5 letih pri kombiniranem in 81-, 70- in 58-odstotno preživetje pri kirurškem zdravljenju (78). Sistemsko zdravljenje Večina bolnikov z JCK ima ob diagnozi napredovalo obliko bolezni. Klinične raziskave sistemske uporabe kemoterapevtikov (npr. doksorubicina) so bile pri bolnikih s JCK neuspešne: večinoma je bil odziv na zdravljenje majhen, sopojavov pa veliko. Zaenkrat ni dokazov o pozitivnem vplivu kemoterapevtskega zdravljenja na preživetje bolnikov z JCK. Dve klinični raziskavi III. faze in ena klinična raziskava II. faze so vrednotile vlogo sorafeniba, t.j. peroralnega večkinaznega inhibitorja, ki zavira tako proliferacijo tumorskih celic kot tudi angiogenezo pri zdravljenju JCK. V klinično raziskavo III. faze, imenovano Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma (SHARP), so vključili 602 bolnika z JCK, ki je napredoval po lokalnem zdravljenju ali zanj ni bil primeren (79). Pri 70 % vključenih bolnikov je tumor vraščal v žile ali so že imeli oddaljene metastaze. Ob tem pa je imelo več kot 95 % bolnikov dobro ohranjeno jetrno delovanje (Child-Pugh A) in dobro splošno stanje (ECOG 0 ali 1). Najpogostejši etiološki dejavniki so bili virusni hepatitis C, alkohol in virusni hepatitis B (29 %, 26 % in 19 %). Srednje preživetje je bilo v skupini, ki je prejemala sorafenib, pomembno boljše (10,7 proti 7,9 mesecem). V Azijsko-Pacifiško raziskavo III. faze so vključili 226 bolnikov; 97 % bolnikov je imelo dobro ohranjeno jetrno delovanje (Child-Pugh A) in več kot 70 % vključenih bolnikov je imelo virusni hepatitis B. Bolniki so imeli več simptomov in bolj napredovalo bolezen kot v raziskavi SHARP, srednje preživetje je bilo 6,5 meseca v študijski in 4,2 meseca v kontrolni skupini (80). 12 GASTROENTEROLOG Analize podskupin bolnikov študije SHARP in Azijsko-Pacifiške študije so pokazale, da je učinek sorafeniba najboljši pri bolnikih s splošnim stanjem ECOG 1–2 (81) in z JCK v cirotično spremenjenih jetrih zaradi kroničnega uživanja alkohola (82) ali z JCK v cirotično spremenjenih jetrih po virusnem hepatitisu C (83). Bolniki so sorafenib dobro prenašali, med neželenimi učinki so bili najpogostejši driska, izguba telesne teže in reakcija roka-noga (79). Podatkov o učinkovitosti sorafeniba pri bolnikih z jetrno funkcijo po Child-Pugh B je malo. Srednje preživetje teh bolnikov je ob zdravljenju s sorafenibom slabše kot pri bolnikih z dobro jetrno funkcijo (14 proti 41 tednom), jetrna okvara pa vpliva tudi na toksičnost zdravila in posledično prilagojeno odmerjanje sorafeniba. Sorafenib je priporočen za zdravljenje bolnikov z jetrno funkcijo po Child-Pugh A ali B in neresektabilno (lahko metastatsko) boleznijo, ki je ni mogoče zdraviti s presaditvijo. Podatki o odmerjanju in toksičnosti sorafeniba pri bolnikih s slabšim delovanjem jeter (Child-Pugh B) so nezadostni. Pri uporabi sorafeniba pri bolnikih z zvečanimi vrednostmi bilirubina svetujejo pazljivost. Simptomatsko zdravljenje Simptomatsko zdravimo bolnike z neresektabilno boleznijo, ki niso kandidati za ostale oblike zdravljenja. SLEDENJE Podatkov o sledenju je malo. Stanje bolnikov sledimo z isto (pozitivno) slikovno metodo na 3 do 6 mesecev dve leti, nato enkrat letno. Vrednosti AFP spremljamo enkrat na 3 mesece 2 leti in nato vsakih 6 mesecev, a le če so bile zvečane. Literatura 1. Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G, Cerrelli F, Lenzi M, Manini R, et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology 2003; 37: 917–23. 2. Takamatsu S, Noguchi N, Kudoh A, Nakamura N, Kawamura T, Teramoto K, et al. Influence of risk factors for metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease on the progression and prognosis of hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 2008; 55: 609–14. 3. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology 2004; 127 (5 Suppl 1): S35–50. 4. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005; 42: 1208–36. 5. Bartlett DL, Di Bisceglie AM, Dawson LA. Cancer of the liver. In: DeVita JVT., Lawrence TS, Rosenberg SA, editors. Cancer: Principles and practice of oncology. 8th ed: Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 1129–56. 6. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45 (2): 507–39. 7. Bosch FX, Ribes J, Borras J. Epidemiology of primary liver cancer. Semin Liver Dis 1999; 19: 271–85. 8. Volk ML, Marrero JA. Early detection of liver cancer: diagnosis and management. Curr Gastroenterol Rep 2008; 10: 60–6. 9. Lok AS, Seeff LB, Morgan TR, di Bisceglie AM, Sterling RK, Curto TM, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma and associated risk factors in hepatitis C-related advanced liver disease. Gastroenterology 2009; 136: 138–48. 10. Ichikawa T, Yanagi K, Motoyoshi Y, Hamasaki K, Nakao K, Toriyama K, et al. Two cases of nonalcoholic steatohepatitis with development of hepatocellular carcinoma without cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2006; 21: 1865–6. 11. Guzman G, Brunt EM, Petrovic LM, Chejfec G, Layden TJ, Cotler SJ. Does nonalcoholic fatty liver disease predispose patients to hepatocellular carcinoma in the absence of cirrhosis? Arch Pathol Lab Med 2008; 132: 1761–6. 12. Younossi ZM. Review article: current management of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 2–12. 13. Sanyal AJ, Banas C, Sargeant C, Luketic VA, Sterling RK, Stravitz RT, et al. Similarities and differences in outcomes of cirrhosis due to nonalcoholic steatohepatitis and hepatitis C. Hepatology 2006; 43: 682–9. 14. Yatsuji S, Hashimoto E, Tobari M, Taniai M, Tokushige K, Shiratori K. Clinical features and outcomes of cirrhosis due to non-alcoholic steatohepatitis compared with cirrhosis caused by chronic hepatitis C. J Gastroenterol Hepatol 2008; 24: 248–54. 15. Asare GA, Bronz M, Naidoo V, Kew MC. Synergistic interaction between excess hepatic iron and alcohol ingestion in hepatic mutagenesis. Toxicology 2008; 254: 11–8. 16. Singal AK, Anand BS. Mechanisms of synergy between alcohol and hepatitis C virus. J Clin Gastroenterol 2007; 41: 761–72. 17. El-Serag HB, Marrero JA, Rudolph L, Reddy KR. Diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2008; 134: 1752–63. 18. Zhang BH, Yang BH, Tang ZY. Randomized controlled trial of screening for hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol 2004; 130: 417–22. 19. Zhang B, Yang B. Combined alpha fetoprotein testing and ultrasonography as a screening test for primary liver cancer. J Med Screen 1999; 6: 108–10. 20. Breedis C, Young G. The blood supply of neoplasms in the liver. Am J Pathol 1954; 30: 969–77. 21. Bruix J, Sherman M, Llovet JM, Beaugrand M, Lencioni R, Burroughs AK, et al. Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2001; 35: 421–30. 22. Miller G, Schwartz LH, D'Angelica M. The use of imaging in the diagnosis and staging of hepatobiliary malignancies. Surg Oncol Clin N Am 2007; 16: 343–68. 23. Marrero JA, Hussain HK, Nghiem HV, Umar R, Fontana RJ, Lok AS. Improving the prediction of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients with an arterially-enhancing liver mass. Liver Transpl 2005; 11: 281–9. 24. Forner A, Vilana R, Ayuso C, Bianchi L, Sole M, Ayuso JR,et al. Diagnosis of hepatic nodules 20 mm or smaller in cirrhosis: Prospective validation of the noninvasive diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma. Hepatology 2008; 47: 97–104. 25. Torzilli G, Minagawa M, Takayama T, Inoue K, Hui AM, Kubota K, et al. Accurate preoperative evaluation of liver mass lesions without fine-needle biopsy. Hepatology.1999; 30: 889–93. 26. Katyal S, Oliver JH, 3rd, Peterson MS, Ferris JV, Carr BS. Baron RL. Extrahepatic metastases of hepatocellular carcinoma. Radiology 2000; 216: 698–703. 27. Natsuizaka M, Omura T, Akaike T, Kuwata Y, Yamazaki K, Sato T, et al. Clinical features of hepatocellular carcinoma with extrahepatic metastases. J Gastroenterol Hepatol 2005; 20: 1781–1787. 28. Eggel H. Über das primäre carcinom der leber. Beitr Pathol Anat Allg Pathol 1901; 30: 506–604. 29. Clavien PA, Fong Y, Lyerly HK, Morse MA, Venook AP, editors. Malignant liver tumors: current and emerging therapies. 2nd ed. Sudbury: Jones and Barlett, 2003. 30. Yuki K, Hirohashi S, Sakamoto M, Kanai T, Shimosato Y. Growth and spread of hepatocellular carcinoma. A review of 240 consecutive autopsy cases. Cancer 1990; 66: 2174–9. 31. Greene F, Page D, Fleming I, Fritz A. AJCC Cancer Staging manual. 6th ed. New York, NY: Springer, 2002. 32. Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg 1973; 60: 646–9. 33. Okuda K, Ohtsuki T, Obata H, Tomimatsu M, Okazaki N, Hasegawa H, et al. Natural history of hepatocellular carcinoma and prognosis in relation to treatment. Study of 850 patients. Cancer 1985; 56: 918–28. GASTROENTEROLOG 13 34. Wang JH, Changchien CS, Hu TH, Lee CM, Kee KM, Lin CY, et al. The efficacy of treatment schedules according to Barcelona Clinic Liver Cancer staging for hepatocellular carcinoma – Survival analysis of 3892 patients. Eur J Cancer 2008; 44: 1000–6. 35. Marrero JA, Fontana RJ, Barrat A, Askari F, Conjeevaram HS, Su GL, et al. Prognosis of hepatocellular carcinoma: comparison of 7 staging systems in an American cohort. Hepatology 2005; 41: 707–16. 36. Jonas S, Al-Abdabi H, Benchert C, Thelen A, HipplerBenscheid M, Saribeyoglu K, et al. Prognostic significance of the DNA index in liver transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Ann Surg 2009; 250: 1008–13. 37. Pawlik TM, Poon RT, Abdalla EK, Zorzi D, Ikai I, Curley SA, et al. Critical appraisal of the clinical and pathologic predictors of survival after resection of large hepatocellular carcinoma. Arch Surg 2005; 140: 450–8. 38. Chok KS, Ng KK, Poon RT, Lo CM, Fan ST. Impact of postoperative complications on long-term outcome of curative resection for hepatocellular carcinoma. Br J Surg 2009; 96: 81–7. 39. Kianmanesh R, Regimbeau JM, Belghiti J. Selective approach to major hepatic resection for hepatocellular carcinoma in chronic liver disease. Surg Oncol Clin N Am 2003; 12: 51–63. 40. Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma: resection versus transplantation. Hepatology 1999; 30: 1434–40. 41. Poon RT, Fan ST, Lo CM, Liu CL, Wong J. Long-term survival and pattern of recurrence after resection of small hepatocellular carcinoma in patients with preserved liver function: implications for a strategy of salvage transplantation. Ann Surg 2002; 235: 373–82. 42. Seo DD, Lee HC, Jang MK, Min HJ, Kim KM, Lim YS, et al. Preoperative portal vein embolization and surgical resection in patients with hepatocellular carcinoma and small future liver remnant volume: comparison with transarterial chemoembolization. Ann Surg Oncol 2007; 14: 3501–9. 43. Wei AC, Tung-Ping Poon R, Fan ST, Wong J. Risk factors for perioperative morbidity and mortality after extended hepatectomy for hepatocellular carcinoma. Br J Surg 2003; 90: 33–41. 44. Tsai TJ, Chau GY, Lui WY, Tsay SH, King KL, Loong CC, et al. Clinical significance of microscopic tumor venous invasion in patients with resectable hepatocellular carcinoma. Surgery 2000; 127: 603–8. 45. Abdalla EK, Denys A, Hasegawa K, Leung TW, Makuuchi M, Murthy R, et al. Treatment of large and advanced hepatocellular carcinoma. Ann Surg Oncol 2008; 15: 979–85. 46. Vauthey JN, Lauwers GY, Esnaola NF, Do KA, Belghiti J, Mirza N, et al. Simplified staging for hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20: 1527–36. 47. Yamakado K, Nakatsuka A, Takaki H, Yokoi H, Usui M, Sakurai H, et al. Early-stage hepatocellular carcinoma: radiofrequency ablation combined with chemoembolization versus hepatectomy. Radiology 2008; 247: 260–6. 14 GASTROENTEROLOG 48. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, Andreola S, Pulvirenti A, Bozzetti F, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996; 334: 693–9. 49. Volk ML, Vijan S, Marrero JA. A novel model measuring the harm of transplanting hepatocellular carcinoma exceeding Milan criteria. Am J Transplant 2008; 8: 839–46. 50. Duffy JP, Vardanian A, Benjamin E, Watson M, Farmer DG, Ghobrial RM, et al. Liver transplantation criteria for hepatocellular carcinoma should be expanded: a 22-year experience with 467 patients at UCLA. Ann Surg 2007; 246: 502–9. 51. Lee SG, Hwang S, Moon DB, Ahn CS, Kim KH, Sung KB, et al. Expanded indication criteria of living donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma at one large-volume center. Liver Transpl 2008; 14: 935–45. 52. Yao FY, Xiao L, Bass NM, Kerlan R, Ascher NL, Roberts JP. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: validation of the UCSF-expanded criteria based on preoperative imaging. Am J Transplant 2007; 7: 2587–96. 53. United Network for Organ Sharing: Organ donation and transplantation. Available at: www.unos.org. Accessed February 19, 2009. 54. Llovet JM, Bruix J, Gores GJ. Surgical resection versus transplantation for early hepatocellular carcinoma: clues for the best strategy. Hepatology 2000; 31: 1019–21. 55. Facciuto ME, Koneru B, Rocca JP, Wolf DC, KimSchluger L, Visintainer P, et al. Surgical treatment of hepatocellular carcinoma beyond Milan criteria. Results of liver resection, salvage transplantation, and primary liver transplantation. Ann Surg Oncol 2008; 15: 1383–91. 56. Poon RT. Optimal initial treatment for early hepatocellular carcinoma in patients with preserved liver function: transplantation or resection? Ann Surg Oncol 2007; 14: 541–7. 57. Poon RT, Fan ST, Lo CM, Liu CL, Wong J. Difference in tumor invasiveness in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma fulfilling the Milan criteria treated by resection and transplantation: impact on long-term survival. Ann Surg 2007; 245: 51–8. 58. Llovet JM, Di Bisceglie AM, Bruix J, Kramer BS, Lencioni R, Zhu AX, et al. Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 2008; 100: 698–711. 59. Pompili M, Mirante VG, Rondinara G, Fassati LR, Piscaglia F, Agnes S, et al. Percutaneous ablation procedures in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma submitted to liver transplantation: Assessment of efficacy at explant analysis and of safety for tumor recurrence. Liver Transpl 2005; 11: 1117–26. 60. Mazzaferro V, Battiston C, Perrone S, Pulvirenti A, Regalia E, Romito R, et al. Radiofrequency ablation of small hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients awaiting liver transplantation: a prospective study. Ann Surg 2004; 240: 900–9. 61. Richard HM, 3rd, Silberzweig JE, Mitty HA, Lou WY, Ahn J, Cooper JM. Hepatic arterial complications in liver transplant recipients treated with pretransplantation chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Radiology 2000; 214: 775–9. 62. Kulik LM, Atassi B, van Holsbeeck L, Souman T, Lewandowski RJ, Mulcahy MF, et al. Yttrium-90 microspheres (TheraSphere) treatment of unresectable hepatocellular carcinoma: downstaging to resection, RFA and bridge to transplantation. J Surg Oncol 2006; 94: 572–86. 63. Vivarelli M, Guglielmi A, Ruzzenente A, Cucchetti A, Bellusci R, Cordiano C, et al. Surgical resection versus percutaneous radiofrequency ablation in the treatment of hepatocellular carcinoma on cirrhotic liver. Ann Surg 2004; 240: 102–7. 64. Ribero D, Curley SA, Imamura H, Madoff DC, Nagorney DM, Ng KK, et al. Selection for resection of hepatocellular carcinoma and surgical strategy: indications for resection, evaluation of liver function, portal vein embolization, and resection. Ann Surg Oncol 2008; 15: 986–92. 65. Lin SM, Lin CJ, Lin CC, Hsu CW, Chen YC. Randomised controlled trial comparing percutaneous radiofrequency thermal ablation, percutaneous ethanol injection, and percutaneous acetic acid injection to treat hepatocellular carcinoma of 3 cm or less. Gut 2005; 54: 1151–56. 66. Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, Meloni F, Ierace T, Solbiati L, et al. Hepatocellular carcinoma: radio-frequency ablation of medium and large lesions. Radiology 2000; 214: 761–8. 67. Livraghi T, Meloni F, Di Stasi M, Rolle E, Solbiati L, Tinelli C, et al. Sustained complete response and complications rates after radiofrequency ablation of very early hepatocellular carcinoma in cirrhosis: Is resection still the treatment of choice? Hepatology 2008; 47: 82–9. 68. Lin SM, Lin CJ, Lin CC, Hsu CW, Chen YC. Radiofrequency ablation improves prognosis compared with ethanol injection for hepatocellular carcinoma < or =4 cm. Gastroenterology 2004; 127: 1714–23. 69. Brunello F, Veltri A, Carucci P, Pagano E, Ciccone G, Moretto P, et al. Radiofrequency ablation versus ethanol injection for early hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial. Scand J Gastroenterol 2008; 43: 727–35. 70. Shiina S, Teratani T, Obi S, Sato S, Tateishi R, Fujishima T, et al. A randomized controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection for small hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2005; 129: 122–30. 71. Chen MS, Li JQ, Zheng Y, Guo RP, Liang HH, Zhang YQ, et al. A prospective randomized trial comparing percutaneous local ablative therapy and partial hepatectomy for small hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2006; 243: 321–8. 72. Yan K, Chen MH, Yang W, Wang YB, Gao W, Hao CY, et al. Radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma: long-term outcome and prognostic factors. Eur J Radiol 2008; 67: 336–47. 73. Choi D, Lim HK, Rhim H, Kim YS, Lee WJ, Paik SW, et al. Percutaneous radiofrequency ablation for early-stage hepatocellular carcinoma as a first-line treatment: longterm results and prognostic factors in a large singleinstitution series. Eur Radiol 2007; 17: 684–92. 74. Maluccio MA, Covey AM, Porat LB, Schubert J, Brody LA, Sofocleous CT, et al. Transcatheter arterial embolization with only particles for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma. J Vasc Interv Radiol 2008; 19: 862–9. 75. Ramsey DE, Kernagis LY, Soulen MC, Geschwind JF. Chemoembolization of hepatocellular carcinoma. J Vasc Interv Radiol 2002; 13: S211–21. 76. O'Neil BH, Venook AP. Hepatocellular carcinoma: the role of the North American GI Steering Committee Hepatobiliary Task Force and the advent of effective drug therapy. Oncologist 2007; 12: 1425–32. 77. Llovet JM, Real MI, Montana X, Planas R, Coll S, Aponte J, et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 359: 1734–9. 78. Maluccio M, Covey AM, Gandhi R, Gonen M, Getrajdman GI, Brody LA, et al. Comparison of survival rates after bland arterial embolization and ablation versus surgical resection for treating solitary hepatocellular carcinoma up to 7 cm. J Vasc Interv Radiol 2005; 16: 955–61. 79. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359: 378–90. 80. Cheng A, Kang YK, Chen CL, Tsao C, Qin S, Kim J, et al. Randomized phase III trial of sorafenib versus placebo in Asian patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2008; 26 (May 20, Suppl): Abstract 4509. 81. Raoul JL, Santoro A, Beaugrand M, Marrero JA, Moscovici M, Shan M, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma according to ECOG performance status: A subanalysis from the SHARP trial. J Clin Oncol 2008; 26 (May 20, Suppl): Abstract 4587. 82. Craxi A, Porta C, Sangiovanni A, Seitz J, Moscovici M, Shan M, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients with alcohol-related hepatocellular carcinoma: a sub-analysis from the SHARP trial. J Clin Oncol 2008; 26 (May 20, Suppl): Abstract 15591. 83. Bolondi L, Caspary J, Bennouna B, Thomson B, Van Steenbergen W, Degos F, et al. Clinical benefit of sorafenib in hepatitis C patients with hepatocellular carcinoma: subgroup analysis of the SHARP trial 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium: Abstract 129. Available at: http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts?&vmv iew=abst_detail_view&confID=53&abstractID=10671. Accessed February 19, 2009. GASTROENTEROLOG 15 Strokovni članek / Professional article Poškodbe jeter Liver trauma Blaž Trotovšek1 Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana Ključne besede: jetra, kirurgija omejevanja škode, perihepatična tamponada, poškodbe jeter Key words: damage control, liver, liver trauma, perihepatic packing, trauma surgery Izvleček Abstract Zdravljenje topih in ostrih (penetrantnih) poškodb jeter, ki so pogoste pri prav takih poškodbah trebuha, je za kirurge še vedno velik izziv. Obsežnejše poškodbe jeter je pogosto treba zdraviti kirurško in hkrati nekirurško. Pri hemodinamsko nestabilnih poškodovancih je nujna laparotomija, nekatere pa je nujno zdraviti brez operacijskih posegov, s konservativnimi postopki in ob natančnem spremljanju njihovega splošnega stanja in stanja jeter. Nekirurško zdravljenje poškodb jeter in tudi drugih parenhimskih organov, npr. vranice in ledvic, je pri pravilno izbranih poškodovancih zelo uspešno. V kirurškem zdravljenju poškodb jeter se je ponovno uveljavila že znana začasna perihepatična tamponada. Kirurško omejevanje škode pri topih poškodbah trebuha je izboljšalo preživetje. Med drugimi pogosteje uporabljanimi ukrepi sta resekcija devitaliziranega tkiva in prešitje večjih poškodovanih votlih struktur jeter. Pri zelo obsežnih poškodbah, kjer je preostanek delujočega jetrnega parenhima premajhen, pa pride v poštev presaditev jeter. Najpogostejši zapleti po poškodbi jeter so krvavitve, iztekanje žolča v trebušno votlino in vnetja z abscesi ali sepso. Zgodnja smrtnost je predvsem posledica krvavitev iz poškodovanih velikih žil in spremljajočih poškodb. Kasneje sta glavna vzroka smrti vnetje operacijske Management of blunt or penetrating injury to the liver remains significant challenge to trauma surgeons. Liver injury is common in both, blunt and penetrating trauma of the abdomen. The management of high-grade liver injuries often involves combination of operative and non-operative strategies. Immediate laparotomy is required in unstable patients. Non-operative management of liver injuries as well as injuries of other parenchymatous organs, e.g. spleen and kidney, is highly successful in properly selected and carefully monitored patients. In the management of liver trauma, resurgence of temporary packing has been noticed recently. Principles of damage control in blunt abdominal trauma have increased the number of survivors. Other commonly used techniques are resectional debridement and suture ligation of the bleeding vessels. Haemorrhage, bile leak and sepsis are the most frequent complications. Damage to the major hepatic blood vessels or other associated nonhepatic injuries are the main cause of early mortality, while late mortality is mainly a consequence of septic complications and concomitant injuries. With better understanding of major causes of death from hepatic injury, with the improved resuscitation and intensive care, mortality has fallen below 10%. 1Doc. dr. Blaž Trotovšek, dr. med. Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, Kirurška klinika Univerzitetni klinični center Ljubljana Zaloška cesta 7, 1525 Ljubljana 16 GASTROENTEROLOG rane in sepsa. Z razumevanjem glavnih vzrokov smrti, z izboljšanimi protokoli oživljanja, intenzivnim zdravljenjem in kirurgijo omejevanja škode ob poškodbi jeter se je smrtnost zmanjšala na manj od 10 %. UVOD Pri topih poškodbah trebuha je najpogosteje poškodovani organ vranica. Na drugem mestu (v 20, čeprav jih ščiti desni rebrni lok, pod katerim ležijo (1). Pri penetrantnih poškodbah trebuha pa so najpogosteje poškodovana prav jetra. Zdravljenje predvsem topih poškodb jeter se je v zadnjih treh desetletjih močno spremenilo. Postalo je raznovrstno, saj obsega vrsto ukrepov – od konservativnega zdravljenja do kirurških posegov z omejevanjem škode (damage control, DC) s perihepatično tamponado in, redkeje, z resekcijo jeter (1–4). V članku je kratko prikazan zgodovinski razvoj zdravljenja jetrnih poškodb, podrobneje pa so opisani vzroki in mehanizmi jetrnih poškodb ter sodobni diagnostični postopki in načini zdravljenja. ZGODOVINA Prva poročila o uspešnem zdravljenju jetrnih poškodb so iz 17. stoletja. Prvi je del jeter (zaradi strelne poškodbe) reseciral Bruns leta 1870, perihepatično tamponado pa je menda prvi uporabil Buchard leta 1887, ko je z njo pozdravil človeka z vbodno jetrno rano. Tudi prva poročila o konservativnem zdravljenju jetrnih poškodb so iz tistega časa; leta 1887 je Edler objavil poročilo o nekirurškem zdravljenju 543 poškodovancev. Največ izkušenj z zdravljenjem tovrstnih poškodb sta v 20. stoletju seveda prinesli obe svetovni vojni: v prvi so za zdravljenje jetrnih poškodb s hudo krvavitvijo pogosto uporabljali perihepatično tamponado, ki pa jo je zaradi okužb spremljala velika, kar 66,3-odstotna smrtnost; zaradi tega so jo 2. svetovni vojni uporabljali precej manj, uvedli pa so resekcijo jeter z drenažo in tudi protokole zdravljenja brez operacije, s čimer so zmanjšali morbiditeto in smrtnost (na 27 %). Z napredkom kirurgije so ukrepi za zdravljenje poškodovanih jeter postali vse agresivnejši in v dobro dokumentiranih korejski in vietnamski vojni so smrtnost zmanjšali najprej na 14 in nato na 8,5 % (2, 3, 5). Z razvojem ultrazvočnih (UZ) preiskav, računalniške tomografije (CT) in angiografije ter intervencijske radiologije (npr. embolizacije ob angiografiji), perkutane holangiografije in drenaže ter intenzivnega zdravljenja poškodovancev se je zdravljenje jetrnih poškodb ponovno močno spremenilo. V številnih študijah so dokazali, da ima nekirurško zdravljenje jetrnih poškodb pri pravilno izbranih poškodovancih prednost pred kirurškimi posegi. Nadaljnje zmanjšanje smrtnosti je v zadnjem obdobju mogoče pripisati predvsem izboljšanim načinom zaustavljanja krvavitve, tako kirurško (s tamponado) kot nekirurško (z embolizacijo in uporabo raznih zdravil za preprečevanje motenj strjevanja krvi). POGOSTOST Jetra so še vedno pogosto poškodovana tako pri penetrantnih kot pri topih poškodbah trebuha (tabela 1). Redko so sicer edini poškodovani organ, v 80 % so prizadeti tudi drugi organi. Jetrne poškodbe v Evropi najpogosteje nastajajo v prometnih nesrečah, pri padcih in udarcih (80–90 %), v mestnih področjih Severne Amerike in na vojnih območjih pa ob penetrantnih poškodbah trebuha, ki so tam vzrok za 66 % jetrnih poškodb (5, 6). V Sloveniji na leto kirurško zdravimo 20–30 takih poškodovancev, vseh s poškodbo jeter pa je več kot 100. Med 300 primeri politravme, obravnavanimi letno, jih 60 obsega tudi poškodbo trebuha, poškodbo jeter pa 12–18. GASTROENTEROLOG 17 Tabela 1. Pogostost poškodb posameznih organov pri penetrantnih in topih poškodbah trebuha Table 1. Frequency of injury to abdominal organs in blunt and penetrating abdominal trauma Penetrantna poškodba trebuha Organ Topa poškodba trebuha Pogostost (%) Organ Pogostost (%) tanko in debelo črevo 43 vranica 25 jetra 37 jetra 19 želodec 19 tanko in debelo črevo 15 žile 13 retroperitonej 13 mezenterij 10 kedvica 12 vranica 7 mezenterij 8 ledvica 5 mehur 6 trebušna slinavka 4 trebušna slinavka 3 dvanajstnik 2 ostalo 11 žolčnik in žolčevodi 1 ostalo 16 MEHANIZMI IN STOPNJE POŠKODBE Najpogostejši vzrok tope poškodbe jeter so prometne nesreče, udarci in padci. Kompresija zgornjega dela trebuha je najpogostejši vzrok za nastanek subkapsularnih hematomov. Negativni pospeški najpogosteje povzročijo raztrganine jetrnega tkiva ob narastiščih na prepono in v predelu hepatoduodenalnega ligamenta. Najpogostejše penetrantne poškodbe jeter so streline. Nastanejo ob veliki kinetični energiji, tako da izstrelek ne poškoduje le tkiva na svoji poti (ne napravi le strelnega kanala), pač pa prizadene tudi okolno tkivo, s čimer se obseg poškodbe močno poveča. Vbodnine s hladnim orožjem nastajajo z mnogo manjšo kinetično energijo in so posebej problematične, ko so poškodovane večje žile (3). Tabela 2. Klasifikacija jetrnih poškodb (Moore in sod. 1995) Table 2. Hepatic injury scale (Moore et al. 1995) Stopnja Raztrganina Hematom subkapsularni parenhimski I < 1 cm globine < 10 % površine II 1–3 cm, < 10 cm dolžine 10–50 % površine D < 10 cm III > 3 cm globine > 50 % površine ali aktivno krvaveči D > 10 cm ali naraščajoči IV V uničenje 25–50 % jetrnega režnja uničenje > 50 % jetrnega režnja VI 18 GASTROENTEROLOG Žile aktivno krvaveči vena kava in hepatične vene avulzija jeter Obseg jetrne poškodbe je lahko zelo različen – vse od majhne raztrganine do obsežnega uničenja parenhima s prizadetostjo jetrnih ven in spodnje vene kave. Za izdelavo protokolov zdravljenja in verodostojno primerjanje podatkov je nujno potrebna enotna klasifikacija poškodb; le s stopnjo poškodbe je mogoče dobro opredeliti način zdravljenja in korelacijo s preživetjem. Najpogosteje se uporablja klasifikacija po lestvici jetrne poškodbe (hepatic injury scale classification) (tabela 2) Ameriškega travmatološkega združenja (7), ki temelji na CT-prikazu poškodb. OCENA POŠKODBE IN DIAGNOSTIKA Začetna obravnava poškodovanca je usmerjena v oceno njegovega stanja in v vzdrževanje vitalnih funkcij. Ugotoviti vse poškodbe, ki jih je utrpel, je vse prej kot lahko delo. Nadomestiti mu je treba izgubljene tekočine, zagotoviti dobro prekrvitev in predihanost, nujno pa ga je tudi ogrevati. Po začetnem oživljanju je pri vseh strelinah in vbodninah, ki segajo v trebušno votlino in jih spremljajo znaki draženja peritoneja ali evisceracija trebušnih organov, nujno kirurško zdravljenje, potrebno pa je tudi pri hemodinamsko nestabilnih poškodovancih in pri tistih, katerim se stanje med opazovanjem slabša. Slika 1. Algoritem preiskav pri poškodbah trebuha. CT – računalniška tomografija, UZ - ultrasonografija Figure 1. Algorithm for investigation of the abdominal trauma. CT – computerised tomography, UZ - ultrasonography GASTROENTEROLOG 19 Pomemben sestavni del začetnega oživljanja je nedvomno nadomeščanje tekočin (8). Intenzivno nadomeščanje se vse bolj opušča, saj je bilo pri poškodovancih prepoznano kot pomemben vzrok za večanje koagulopatije (9). Dajanje trombocitov, sveže zmrznjene plazme in koagulacijskih faktorjev je nujno za preprečevanje motenj strjevanja krvi. Vse pomembnejša je tudi uporaba rekombinantnega faktorja VIIa (10). Sodobni protokoli so usmerjeni v preprečevanje acidoze, koagulopatije in hipotermije, tako imenovane letalne triade, ki močno slabša možnost preživetja. Pri hemodinamsko nestabilnih poškodovancih se je v diagnostiki trebušnih poškodb izkazala za najučinkovitejšo UZ preiskava, vendar je interpretacija močno odvisna od usposobljenosti preiskovalca. Pri hemodinamsko stabilnih je zlati standard CT (7), ki je obenem tudi temelj za oceno stopnje jetrne poškodbe (slika 1). Diagnostična laparoskopija ima pri izoliranih poškodbah trebuha majhno vrednost, zaradi dolgega trajanja preiskave pa je manj uporabno tudi magnetnoresonančno slikanje (11, 12). ZDRAVLJENJE JETRNIH POŠKODB Konservativno zdravljenje V vrsti raziskav so dokazali, da je nekirurško zdravljenje ljudi z jetrnimi poškodbami uspešnejše in zagotavlja boljše preživetje kot kirurško. Obravnava teh poškodovancev se je zato precej spremenila in danes večino jetrnih poškodb stopenj I–III, pa tudi nekatere primere stopnje IV, zdravimo konservativno (13). Hemodinamsko stabilne poškodovance, pri katerih CT ne prikaže pridruženih poškodb (in takih je 50–85 %), je mogoče in treba poskusiti zdraviti konservativno. Zdravljenje brez operacije je uspešno v 85–95 % (14, 15). Pomembno je, da poškodovanec nima kliničnih znakov prizadetosti votlih organov (tabela 3). Konservativno zdravljenje pa mora budno spremljati kirurg, ki poškodovanca takoj operira, če se mu stanje poslabša. Večina intraparenhimskih hematomov spontano izgine v nekaj tednih, pri številnih drugih zapletih, kot so abscesi ali bilomi, pa je mogoče uspešno ukrepati s posegi intervencijske radiologije (15). Operacijsko zdravljenje Kirurgija omejevanja škode Kirurgija omejevanja škode (damage control, DC) je postala splošno sprejeto zdravljenje hemodinamsko nestabilnih poškodovancev s hudimi poškodbami trebuha, ki jih spremljajo hipotermija, acidoza in motnje strjevanja krvi. Tehnika je bila razvita predvsem za obsežne penetrantne poškodbe trebuha, postopno pa se je uveljavila tudi pri drugih hemodinamsko nestabilnih poškodovancih s poškodbo trebuha. Cilj je preprečiti poslabšanje poškodovančevega stanja z daljšimi kirurškimi posegi, ki vodijo v hipotermijo, presnovno acidozo in motnje strjevanja krvi. Perihepatična tamponada je postala pri Tabela 3. Pogoji za konservativno zdravljenje jetrne poškodbe Table 3. Criteria for non-operative management of liver trauma Število Pogoj 1. hemodinamska stabilnost 2. bolečina v trebuhu in občutljivost na dotik ne naraščata 3. votli organi niso poškodovani 4. transfuzija < 4 enot koncentriranih eritrocitov 5. < 500 ml krvi v trebuhu na CT 6. poškodba jeter stopnje I–III na CT (včasih tudi IV) 20 GASTROENTEROLOG poškodbah jeter sestavni del tovrstne strategije zdravljenja (4). Pri večini hemodinamsko nestabilnih ljudeh s poškodovanimi jetri pa kirurška oskrba poškodbe jeter ob nujni laparotomiji ni primerna. Poseg DC, opravljen čim prej, zaustavitev krvavitve, perihepatična tamponada, preprečenje nadaljnje kontaminacije trebušne votline s črevesno vsebino in laparostoma z začasno vakuumsko zaporo trebušne stene omogočijo nadaljnjo stabilizacijo poškodovančevega splošnega stanja v enoti za intenzivno terapijo. Po stabilizaciji stanja (12–48 ur) z ureditvijo kislinsko-bazičnega ravnovesja, popravo koagulopatije in normotermijo je čas za dobro načrtovano dokončno kirurško oskrbo (4, 16, 17), ki edina zagotavlja optimalni izid. Nujna laparotomija Osnovni namen nujne laparotomije pri hemodinamsko nestabilnem človeku s sumom na poškodbo trebuha je zaustavitev krvavitve in preprečevanje nadaljnje kontaminacije trebušne votline s črevesno vsebino. V enoti intenzivne terapije ji sledi poprava fizioloških in biokemičnih parametrov. Dokončno oskrbo opravimo, ko je pacient hemodinamsko stabilen, ogret in so motnje v strjevanju krvi odpravljene. Ob laparotomiji odstranimo staro kri in strdke, trebuh začasno tamponiramo s kompresami in v vsakem kvadrantu posebej postopno ocenimo poškodbe. Krvavitev iz zgornjega desnega kvadranta opozarja na možno poškodbo jeter (16). Začasna zapora hepatoduodenalnega ligamenta nam lahko pomaga oceniti obseg poškodbe, čeprav je najpogostejša in najintenzivnejša krvavitev prav iz jetrnih ven, na katere s tem manevrom nimamo vpliva. Pred oskrbo jetrne poškodbe izključimo poškodbe večjih žil, ki imajo pri oskrbi prednost. Natančen pregled jeter nam pokaže obseg poškodbe. Krvavitev iz večine manjših poškodb jeter se do operacije navadno že spontano zaustavi. Te poškodbe ne zahtevajo dodatne oskrbe, moramo pa jih drenirati, da preprečimo nastanek bilomov in abscesov (12). Pri hujših poškodbah jeter, ki segajo v globino parenhima, je potrebna previdnost, da dodatno ne poškodujemo ob spodnji veni kavi ležečih jetrnih ven, ker je krvavenje iz njih težko ustaviti. Po nujni zaustavitvi krvavitve se odločimo o načinu oskrbe poškodbe jeter, in sicer po stanju poškodovanca, obsegu poškodbe, izkušenosti kirurga in možnosti pooperacijske oskrbe. Poškodbe stopnje V in VI je nujno oskrbeti v hepatobiliarnem centru. Z začasno perihepatično tamponado omogočimo hemodinamsko stabilizacijo poškodovanca in ga pripravimo za prevoz v tovrstne centre (4). Če krvavitve na ta način ni mogoče zaustaviti, je treba poskusiti poškodbo dokončno oskrbeti, vendar je upanje na uspeh zunaj specializiranega centra majhno. Med neodvisnimi napovednimi dejavniki preživetja po poškodbah jeter so pridružene poškodbe, stanje jetrnega parenhima, pridružene bolezni, količina nadomeščene krvi in tekočin, hipotermija, acidoza in motnje strjevanja krvi (15). Perihepatična tamponada Poškodovanci, pri katerih konservativno zdravljenje ni bilo uspešno, in tisti, ki so hemodinamsko nestabilni, so pogosto podhlajeni, zapadejo v presnovno acidozo in imajo moteno strjevanje krvi. To so kandidati za perihepatično tamponado v sklopu DC (4). Tehnika tamponade je pomembna pri poškodovancih z motnjami strjevanja krvi, pri pripravi za prevoz iz splošnih bolnišnic v hepatobiliarni center ali kot življenje rešujoči poseg pri hemodinamsko nestabilnih z obsežno jetrno poškodbo, kjer bi bilo tveganje ob dokončni oskrbi poškodbe jeter preveliko. Tamponada ne sme biti zamenjava za kirurško oskrbo, kadar je ta možna. Pritisk, ki pomaga zaustaviti krvavitev, je treba vzpostaviti z zunanje strani, in ne s polaganjem trebušnih kompres v rano (16). Cilj je povrnitev naravne oblike jeter, kot je bila pred poškodbo, s približanjem robov ran. Število kompres mora biti dovolj veliko, da učinkovito zaustavi krvavitev, in hkrati dovolj majhno, da ne zviša intrabdominalnega tlaka toliko, da bi nastala intraabdominalna hipertenzija in abdominalni utesnitveni sindrom, saj je le-ta pri poškodovancih smrten GASTROENTEROLOG 21 v več kot 80 %. Pri tem si pomagamo z začasno vakuumsko zaporo trebušne stene, ki ima številne prednosti pred klasičnimi tehnikami zapore trebušne stene in laparostome. O tem, kdaj točno je treba odstraniti komprese, da se zmanjša verjetnost septičnih zapletov, ki so najpogostejši kasni vzrok smrti pri poškodbah jeter, še ni enotnega mnenja; priporočeni razpon je 24–72 ur po tamponadi, ko je poškodovanec hemodinamsko stabilen in je kirurška ekipa sposobna dokončno oskrbeti poškodbo. Raziskave so pokazale, da antibiotiki, izboljšano pooperacijsko zdravljenje in načrtovana dokončna oskrba zagotavljajo boljše rezultate kot resekcija jeter takoj po poškodbi (15–17). Pri zaustavljanju krvavitve je v veliko pomoč angiografija z embolizacijo, kadar kontrastni CT prikaže krvavitev iz arterij. Ta poseg se lahko opravi dodatno v sklopu DC ali samostojno (4). biliodigestivnimi anastomozami. Ker so vodi pri poškodovancih ozki, je poprava težavna in so pooperacijski zapleti pogosti (5, 18). Poškodbe portalne vene oskrbimo z neposredno rekonstrukcijo ali všitjem umetne opornice na mestu žilnega defekta. Ligatura portalne vene povzroči ishemični propad jetrnega parenhima, zato se ji izogibamo; sprejemljiva je le kot zadnji postopek v reševanju življenja, ki pa mu mora nujno slediti presaditev jeter (18). Pri poškodbah jeter je težko rekonstruirati poškodovane arterije, vendar je selektivna ligatura levo ali desno možna s pričakovanimi pooperacijskimi zapleti. Delne poškodbe stene arterij, ki se kasneje pokažejo s travmatskimi psevdoanevrizmami ali arterioportalnimi fistulam, je mogoče uspešno odpraviti z angiografijo in embolizacijo ali vstavljanjem opornic (18, 19). Pooperacijski zapleti Najpogostejši zapleti po poškodbi jeter so ponovne krvavitve, iztekanje žolča v trebušno votlino, ishemija jetrnega tkiva in abscesi. Če se pojavi ponovna krvavitev iz arterij ali hemobilija, je ukrep izbire angiografija s selektivno embolizacijo. Nabirke tekočine, ki jih prikaže UZ preiskava ali CT, odstranimo s perkutano drenažo. Mesta iztekanja žolča najbolje prikaže endoskopska retrogradna holangiografija, proti njim pa najuspešnejše ukrepamo s papilotomijo ali vstavljanjem opornic v žolčevode (16). Devaskularizacijske poškodbe jeter so redke, pogostejše le pri penetrantnih poškodbah trebuha. Takoj po poškodbi ali kasneje se kažejo z znaki hude krvavitve s propadom jetrnega parenhima in septičnimi zapleti. Smrtnost je velika in celo v specializiranih centrih presega 50 %. Zaradi pomanjkanja podatkov smernic (še) ni, cilj zdravljenja pa ostaja rekonstrukcija struktur, saj so vitalnega pomena za delovanje jetrnega parenhima. Poškodbe žolčevodov včasih zdravimo s primarno rekonstrukcijo z opornico (T-dren), pogosteje pa z 22 GASTROENTEROLOG USPEH ZDRAVLJENJA Celokupna smrtnost po jetrnih poškodbah še vedno znaša 10–15 %. Večinoma je odvisna od obsežnosti jetrnih poškodb, pridruženih poškodb drugih organov, spremljajočih bolezni in stanja jetrnega parenhima. Smrtnost pri topih poškodbah trebuha in jeter je z 20 % precej večja kot smrtnost po penetrantnih poškodbah, ki dosega 1–3 %. Kadar je topa poškodba omejena samo na jetra, je smrtnost 10odstotna. Če so poškodovani trije organi ali več, smrtnost preseže 70 % (20). Krvavitve so najpogostejši (> 50 %) zgodnji vzrok smrti pri poškodbah jeter, okužbe s septičnimi zapleti pa so najpogostejši vzrok smrti v kasnejšem obdobju po poškodbi. ZAKLJUČKI Jetra so poleg vranice najpogosteje poškodovani organ v trebuhu. Zdravljenje se spreminja, postaja vse uspešnejše in manjša smrtnost zaradi krvavitev in kasnejših okužb. Večina topih poškodb je blažjih in jih je mogoče zdraviti konservativno brez operacijskega posega. Pri številnih hemodinamsko nesta- bilnih poškodovancih je mogoče poškodbe oskrbeti s preprostimi kirurškimi posegi, preostale poškodbe pa so še vedno izziv tudi za najbolj izkušene kirurge. Ponovna uvedba perihepatične tamponade v sklopu kirurgije omejevanja škode obeta izboljšanje preživetja, vendar pa je hkrati mogoče pričakovati več pooperacijskih zapletov. V primerih izjemno obsežnih poškodb jetrnega parenhima je med možnimi načini zdravljenja tudi presaditev jeter. Literatura 1. Feliciano DV, Mattox KL, Jordan GL, Burch JM, Bitondo CG, Cruse PA. Management of 1000 consecutive cases of hepatic trauma (1979–1984). Ann Surg 1986; 204: 438–45. 2. Marmorale C, Guercioni G, Siquini W, Asselhab S, Stortoni P, Fianchini M, et al. Non-operative management of blunt abdominal injuries. Chir Ital 2007; 59: 1–15. 3. Krige JE, Bornman PC, Terblanche J. Liver trauma in 446 patients. South Afr J Surg 1997; 35: 10–5. 4. Rotondo MF, Schwab CW, McGonigal MD, Phillips III GR, Fruchterman TM, Kauder DR, et al. ‘Damage control’: An approach for improved survival in exsanguinating penetrating abdominal injury. J Trauma 2001; 35: 375–83. 5. Velmahos GC, Toutouzas KG, Radin R, Chan L, Demetriades D. Non operative treatment of blunt injury to solid abdominal organs: A prospective study. Arch Surg 2003; 138: 844–51. 6. Brammer RD, Bramhall SR, Mirza DF, Mayer AD, McMaster P, Buckels JAC. A 10 years experience of complex liver trauma. Br J Surg 2002; 89: 1532–7. 7. Moore EE, Cogbill TH, Jurkovish GJ, Shackford SR, Malangoni MA, Champion HR. Organ injury scaling: Spleen and liver (1994 Revision). J Trauma 1995; 38: 323–4. 8. Zenati MS, Billiar TR, Townsend RN, Peitzman AB, Harbrecht BG. A brief episode of hypotension increases mortality in critically ill trauma patients. J Trauma 2002; 53: 232–7. 9. Roberts I, Evans P, Bunn F, Kwan I, Crowhurst E. Is the normalisation of blood pressure in bleeding trauma patients harmful? Lancet 2001; 357: 385–7. 10. Hender U, Erhardtsen E. Potential role for rFVIIa in transfusion medicine. Transfusion 2002; 42: 114–24. 11. Miller PR, Croce MA, Bee TK, Malhotra AK, Fabian TC. Associated injuries in blunt solid organ trauma: Implications for missed injuries in nonoperative management. J Trauma 2002; 53: 238–44. 12. Lucas CE, Ledgewood AM. Changing times and the treatment of liver injury. Ann Surg 2000; 66: 337–41. 13. Knudson MM, Maull KI. Non operative management of solid organ injuries; past present and future. Surg Clin North Am 1999; 79: 1357–71. 14. Patcher HL, Hofstetter SR. The current status of nonoperative management of adult blunt hepatic injuries. Am J Surg 1995; 169: 442–54. 15. Ochsner MG. Factors of failure for non operative management of blunt liver and splenic injuries. World J Surg 2001; 25: 1393–6. 16. Caruso DM, Battistella FD, Owings JT, Lee SL, Samaco RC. Perihepatic packing of major liver injuries: Complications and mortality. Arch Surg 1999; 134: 958–62. 17. Richardson JD, Franklin GA, Lukan KJ, Carrillo EH, Spain DA, Miller FB, et al. Evolution in the management of hepatic trauma: A 25 years perspective. Ann Surg 2000; 232: 324–30. 18. Jurkovich GJ, Hoyt DB, Moore FA, Ney AL, Morris Jr JA, Scalea TM, et al. Portal triad injuries. J Trauma 1995; 39: 426–34. 19. Patcher H, Drrager S, Godfrey N, LeFleur R. Traumatic injuries to the portal vein. The role of acute ligation. Ann Surg 1979; 189: 383–5. 20. Miller PR, Croce MA, Bee TK, Malhotra AK, Fabian TC. Associated injuries in blunt solid organ trauma. J Trauma 2002; 53: 238–42. GASTROENTEROLOG 23 Prikaz primera / Case report Budd-Chiarijev sindrom Budd-Chiari syndrome Matej Horvat1, Matevž Škerget, Matjaž Hafner Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana Ključne besede: Budd-Chiarijev sindrom, esencialna trombocitemija, transjugularni intrahepatični portosistemski obvod Key words: Budd-Chiari syndrome, essential thrombocythemia, transjugular intrahepatic portosystemic shunt Izvleček Abstract Budd-Chiarijev sindrom (BCS) je obstrukcija odtoka venske krvi iz jeter. Najpogosteje nastane zaradi tromboze ob kroničnih mieloproliferativnih bolezni. Zaradi BCS lahko nastane akutna odpoved jeter, ob kroničnem poteku pa kongestivna ciroza jeter z vsemi svojimi zapleti. V klinični sliki akutnega poteka so v ospredju bolečina v trebuhu, hepatomegalija in ascites. Klinična slika in laboratorijski izvidi so neznačilni, zato se BCS v zgodnjem obdobju pogosto spregleda. Osrednjo vlogo v diagnostiki BCS imajo slikovne preiskave splenoportalnega žilja: dopplerska ultrasonografija, računalniškotomografska in magnetnoresonančna angiografija. Načinov zdravljenja je več, od ponovne vzpostavitve portokavalnega pretoka s kirurškim ali intervencijskim radiološkim posegom do transplantacije jeter. Nezdravljeni BCS ima slabo prognozo. Budd-Chiari syndrome (BCS) is a clinical condition caused by occlusion of the hepatic venous outflow. The major cause are chronic myeloproliferative disorders (CMPD). BCS may lead to fulminant acute liver failure or – in a progressive chronic form – to liver cirrhosis. BCS presents with abdominal pain, hepatomegaly and ascites. Diagnosis can be difficult because of the wide spectrum of presentation and inconclusive laboratory findings. BCS is most commonly diagnosed using Doppler ultrasonography of the splenoportal vessels. Computed tomography (CT) angiography or magnetic resonance imaging (MRI) angiography is sometimes employed. BCS may be treated with surgical shunts or transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) placement to divert blood flow. Liver transplantation is an effective treatment for BCS. Untreated BCS has poor prognosis. Predstavljamo primer bolnice z esencialno trombocitemijo in Budd-Chiarijevim sindromom, ki smo jo zdravili z intervencijskim radiološkim posegom – transjugularnim intrahepatičnim portosistemskim obvodom. 1Matej Horvat, dr. med. Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika Univerzitetni klinični center Ljubljana Japljeva 2, 1525 Ljubljana 24 GASTROENTEROLOG We present a case of a patient with essential thrombocythaemia and BCS treated with TIPS. UVOD Budd-Chiarijev sindrom (BCS) je obstrukcija hepatičnega venskega odtoka. Nastane zaradi trombotične ali netrombotične ovire venskemu odtoku na ravni od malih hepatičnih ven do vtoka spodnje vene kave v desni atrij, izključiti pa moramo venookluzijsko bolezen jeter in kongestivno srčno odpoved (1, 2). Klinično sliko bolezni je prvi opisal Budd leta 1845, Chiari pa je leta 1899 prvi opisal patohistološke spremembe jeter bolnikov s to boleznijo (3). BCS je redka bolezen. Epidemiološki podatki o natančni incidenci so skopi, raziskave jo ocenjujejo na od 1/100.000 do 1/2,5 milijona ljudi v splošni populaciji (4, 6). Bolezen ni omejena na raso ali spol, najpogosteje pa se pojavlja pri mlajših odraslih, posebej ženskah, v 3. ali 4. desetletju življenja. Glede na etiologijo delimo BCS na primarni, kjer je vzrok obstrukcije znotraj žile, kar je bodisi tromboza bodisi membrana, in sekundarni, kjer je vzrok obstrukcije pritisk ali vraščanje od zunaj. BCS lahko delimo tudi glede na mesto obstrukcije, ki je lahko na ravni malih hepatičnih ven, velikih hepatičnih ven, spodnje vene kave (SVK) ali kombinirano. Po trajanju bolezni delimo BCS na fulminantni, akutni, subakutni ali kronični (7). BCS se najpogosteje pojavlja pri kroničnih mieloproliferativnih boleznih, kamor spadajo kronična idiopatska mielofibroza (KIM) s trombocitozo, policitemija rubra vera (PRV), in še posebej pri esencialni trombocitemiji (ET) (4, 5). Druga prokoagulantna stanja, ki lahko povzročijo nastanek BCS, so posledica pomanjkanja proteinov, ki sodelujejo v regulaciji koagulacije: faktorja V Leiden, faktorja II, antitrombina III ter proteinov C in S (4, 5, 8). Redkejši vzroki BCS so membrane spodnje vene kave, paroksizmalna nočna hemoglobinurija, hiperkoagulabilna bolezen z zvečano agregacijo trombocitov ob pomanjkanju proteinov CD 59 na trombocitni celični površini, vnetne bolezni s tvorbo abscesov, ki s pritiskom od zunaj povzročijo sekundarni BCS, rakave bolezni, ki povzročijo hiperkoagula- bilno stanje ali s pritiskom tumorske mase prav tako povzročijo sekundarni BCS, peroralna kontracepcija in nosečnost, ki zaradi porušenega razmerja spolnih hormonov in zvišanega nivoja estrogena povzročita hiperkoagulabilnost krvi (4, 9–11). BCS zaradi nespecifičnega poteka pogosto spregledamo (12). Na BCS vedno pomislimo, ko se ob nenadni abdominalni bolečini na novo pojavita hepatomegalija in ascites, še zlasti če gre za bolnika z znano protrombotično boleznijo. Pri asimptomatskem BCS ni nobenega od specifičnih simptomov ali znakov in ga ponavadi odkrijemo ob rutinskih kliničnih in laboratorijskih pregledih. Glede na obseg in hitrost zapore odtoka venske krvi je BCS lahko fulminanten, akuten, subakuten ali kroničen. Pri fulminantni obliki lahko nastane akutna jetrna odpoved. Ta oblika bolezni je redka. Za akutno obliko so značilne bolečine v trebuhu, hepatomegalija in ascites. Običajno so trombozirane vse hepatične vene, zaradi kratkega časa od nastanka pa še ne nastanejo kolaterale. Nezdravljena je smrtna v veliki večini primerov. Pri subakutni obliki, ki je najpogostejša, ima pacient bolečine v trebuhu, ki so tope in lahko trajajo več mesecev, ascites in hepatosplenomegalijo. Tromboza vseh ven je izražena samo v tretjini primerov. Ker nastanejo kolaterale, jetrna okvara ni tako izražena. Kronično obliko spremljajo vsi našteti simptomi in znaki, značilni za BCS, poleg tega so lahko izraženi drugi zapleti kongestivne jetrne ciroze; pacienta predvsem ogroža krvavitev iz varic prebavnega trakta (3, 13). Diagnozo postavimo s slikovnimi preiskavami. Osrednjo vlogo ima dopplerska ultrasonografija abdominalnega žilja, ki je dostopna in neinvazivna preiskava. Drugi slikovni preiskavi, ki sta še na voljo, sta računalniškotomografska (CT) in magnetnoresonančna (MRI) angiografija splenoportalnega žilja (3, 14). Rezultati laboratorijskih preiskav krvi so neznačilni in so odvisni od hitrosti nastanka zapore odtoku. Pomembne so biokemijske laboratorijske preiskave, ki lahko pokažejo zvišane vrednosti transaminaz, alkalne fosfataze in bilirubina (15). Z laboratorijskimi preiskavami ne moremo potrditi diaGASTROENTEROLOG 25 gnoze, lahko pa pomagajo pri izključevanju drugih jetrnih bolezni. S hematološkimi preiskavami iščemo osnovno bolezen, ki povzroča hiperkoagulabilno stanje (4). Pri tem se moramo zavedati problematičnosti ocenjevanja znižanih vrednosti proteinov C in S ter antitrombina, katerih pomanjkanje je lahko posledica jetrne okvare v sklopu BCS, in ne vzrok BCS. Histološki pregled je pomemben za oceno stanja jetrne bolezni. Patohistološke spremembe, vidne ob BCS, so kongestija krvi, nekroza hepatocitov in fibroza. Vse troje je predvsem v centrolobularnih področjih. Pri kronični obliki so vidna cirotično spremenjena jetra (2, 5, 16). Diferencialna diagnoza je izjemno široka zaradi zelo različne in pogosto neznačilne klinične slike BCS. Diferencialnodiagnostično pridejo v poštev infekcijski ali avtoimunski hepatitis, toksična okvara jeter, veno-okluzivna bolezen jeter, Wilsonova bolezen in druge presnovne bolezni, metastatska bolezen jeter, desnostransko srčno popuščanje in konstriktivni perikarditis (1, 5, 13). Zdravljenje BCS poteka na več ravneh. Ponovno lahko vzpostavimo hepatični venski odtok s trombolizo, angioplastiko ali membranotomijo (7). Ob trombozi hepatičnih ven lahko vzpostavimo portokavalno komunikacijo s kirurškim obvodom ali transjugularnim intrahepatičnim portosistemskim obvodom (TIPS) (17–19). Portokavalna komunikacija omogoči vensko dekompresijo jeter, zmanjšanje ascitesa ter znižanje krvnega tlaka v varicah in s tem zmanjšanje nevarnosti krvavitve iz prebavne cevi. Ascites zaradi portalne hipertenzije, ki nastane ob obstrukciji venskega odtoka, zdravimo z diuretiki. Krvavitve iz varic požiralnika ali želodca preprečujemo z blokatorji receptorjev beta, zdravimo pa z intervencijskimi endoskopskimi posegi. Pri akutni odpovedi jeter zaradi BCS je indicirana nujna presaditev jeter, pri napredovali kongestivni jetrni cirozi pa redni transplantacijski poseg (3, 17). Izid transplantacije je odvisen od osnovne bolezni, ki je povzročila BCS. Nadaljnje tromboze in tromboembolične zaplete preprečujemo z zdravljenjem osnovne bolezni in z 26 GASTROENTEROLOG antikoagulantnim zdravljenjem z antagonisti vitamina K ali heparini z majhno molekulsko maso (5, 13). Antikoagulantna terapija je trajna. Prognoza nezdravljenega BCS je slaba (20). Preživetje se zaradi hitrejšega odkrivanja in boljših terapevtskih možnosti izboljšuje. Preživetje v treh velikih kohortnih študijah iz zadnjih deset let se giblje med 80 in 95 % po enem letu in med 70 in 85 % po 5 letih (21–24). Smrtnost ob BCS je odvisna od stopnje ter trajanja obstrukcije in je posledica akutne odpovedi jeter ali zapletov jetrne ciroze. PRIMER Bolnica, rojena leta 1975, matična številka 84282286, je bila sprejeta na naš oddelek zaradi opredelitve hepatosplenomegalije. Zaradi esencialne trombocitemije z znano mutacijo JAK2-kinaze se je zdravila od leta 2004 pri hematologu. V zdravljenju je prejemala anagrelid (Tromboreduktin). Zaradi epilepsije se je zdravila pri nevrologih od leta 1985 s kombinacijo lamotrigina in valprojske kisline. Deset dni pred sprejemom je občutila napetost in bolečino v trebuhu ter naraščanje trebuha. Ob pregledu je bil trebuh nad ravnjo prsnice, napet, palpatorno občutljiv, rob jeter je bil tipen 3 cm pod desnim rebrnim lokom, ob globoki palpaciji je bila tipna tudi vranica. Ultrazvočni pregled trebuha je pokazal zvečana jetra (velikosti 21,8 cm), ki so bila nehomogenega videza in grobo lobulirana. Vranica je bila zvečana, merila je 18 cm, strukturno ni bila spremenjena, vidna je bila akcesorna vranica. Zaznan je bil tudi ascites. V laboratorijskih izvidih so bile vrednosti bilirubina 26/10 mcmol/l, gama glutamil-transferaza (GGT) 3,29 mckat/l, alkalna fosfataza (AF) 2,50 mckat/l, protrombinski čas 0,67 (INR 1,24) ter število trombocitov 650 x 109/l. Ostali laboratorijski izvidi so bili v mejah normale. Raven železa je bila normalna. Rezultati preiskav na viruse hepatitisov, imunoseroloških preiskav in tumorskih markerjev so bili vsi negativni. Dopplerska ultrasonografija trebuha in CT splenoportalnega žilja s kontrastnim sredstvom sta pokazala trombozo hepatičnih ven in s tem potrdila BCS. Pri jetrni biopsiji so ugotovili centrolobu- larni zastoj krvi z nekrozo hepatocitov in holestazo mešanega tipa. Gastroskopija je pokazala varice v forniksu želodca. Odločili smo se za zdravljenje s transjugularnim-intrahepatičnim-portosistemskim obvodom, ki so ga vstavili intervencijski radiologi. Kontrolni angiogram ob postavitvi TIPS in kontrolna dopplerska ultrasonografija dan po posegu sta pokazala prehoden TIPS. Uvedli smo preventivno antikoagulantno zdravljenje z antagonisti vitamina K. Pet dni po posegu smo ugotovili klinične in laboratorijske znake hepatične encefalopatije, ki so po zdravljenju z odvajali izginili. RAZPRAVLJANJE Vzrok BCS pri naši bolnici je ET, ki spada med KMPB. KMPB povzročajo tromboze in s tem obstrukcijo venskega odtoka krvi iz jeter. Pri ET je v ospredju zvečano število trombocitov v krvi, obenem pa je lahko motena njihova funkcija, zato ob zvečanem številu trombocitov nastane bodisi tromboza ali krvavitev (25, 26). Tromboembolični zaplet ima 11–25 % bolnikov, do tretjina bolnikov pa krvavitev ob diagnozi (27, 28). Arterijske tromboze so trikrat pogostejše kot venske (29). Obolevnost in smrtnost pri ET sta posledica tromboemboličnih zapletov, redkeje transformacije v drugo hematološko obolenje. Zdravljenje je usmerjeno v preprečevanje tromboemboličnih zapletov in krvavitev. V diagnostiki ET je pomembno ugotavljanje točkovne mutacije na genu za tirozinsko kinazo JAK2, ki je najdemo pri 29–75 % bolnikov z ET (28, 30–33). Od deleža mutiranega alela JAK2 je odvisen potek ET (33–35). Na BCS moramo pomisliti, ko so v klinični sliki abdominalna bolečina, zvečana jetra in ascites ter ob tem v anamnezi tudi osnovna protrombotična bolezen; vse to je imela tudi naša bolnica (3, 12, 13). Za dokončno diagnozo BCS in opredelitev njegove etiologije je potrebnih več preiskav. Osrednjo vlogo v diagnostiki BCS ima dopplerska ultrasonografija, ki ima občutljivost in specifičnost večji od 85 % (3, 14). Drugi slikovni preiskavi, s katerima lahko prikažemo pretok v splenoportalnem žilju, sta CT- in MRI-angiografija. Dopplerska ultrasonografija ima zaradi svoje visoke povednosti, dostopnosti in neinvazivnosti prednost. Laboratorijski izvidi krvi so pri BCS zelo nespecifični. V hepatogramu vidimo zvečane vrednosti jetrnih encimov in bilirubina (15). S pomočjo hemograma lahko odkrijemo laboratorijske znake KMPB, ki povzročajo BCS (4). S hematološkimi preiskavami odkrijemo pomanjkanje proteinov, ki sodelujejo pri koagulaciji krvi (4, 5, 8). Zvečane vrednosti tumorskih markerjev kažejo na morebitno rakavo bolezen, ki je prav tako lahko vzrok BCS. Pri naši bolnici smo ob tipični klinični sliki in nespecifičnih rezultatih preiskav krvi z dopplersko ultrasonografijo trebuha potrdili diagnozo BCS. CT-angiografija splenoprotalnega žilja je natančno opredelila anatomske razmere v hepatolienalnem ožilju, kar je važno za načrtovanje zdravljenja. Z nadaljnjimi preiskavami opredelimo stopnjo jetrne okvare. Ultrasonografija trebuha običajno pokaže zvečana, lahko tudi cirotično spremenjena jetra, zvečano vranico in ascites. Jetrna biopsija pri BCS prikaže kongestijo jetrnega parenhima, nekrozo hepatocitov in fibrozo, vse troje predvsem v centrolubularnih področjih (2, 5, 16). Jetrna biopsija naše bolnice je pokazala zastoj krvi, holestazo mešanega tipa in nastajajočo fibrozo jeter. O moteni sintetski funkciji jeter govori podatek o podaljšanih časih strjevanja krvi. Dodatne gastroenterološke endoskopske preiskave z ugotovljenimi varicami forniksa želodca so posredno dokazale nastanek portalne hipertenzije. Pri bolnici smo kot možni vzrok jetrne okvare z dodatnimi preiskavami izločili druge bolezni. Izvidi imunoloških in viroloških preiskav ter tumorskih markerjev so bili negativni, presnovni vzroki jetrne okvare izključeni. Jetrna biopsija je pokazala za BCS značilno histološko sliko, poleg tega pa še na možnost dodatne toksične iatrogene okvare, ki je bila morda posledica dolgoletne antiepileptične terapije – kombinacije valprojske kisline in lamotrigina. Klinična slika BCS je zelo različna, od akutne jetrne odpovedi do asimptomatskega kroničnega poteka, ki vodi v cirozo jeter z zapleti. Klinična slika pri naši bolnici s pojavom bolečine v trebuhu, hepatomegaGASTROENTEROLOG 27 lijo in ascitesom je tipična za BCS. Jetrna biopsija je prikazala zastoj krvi v jetrih s hepatocelularnimi nekrozami in napredujočo fibrozo v smeri ciroze. Pri naši bolnici je šlo očitno za subakutni potek bolezni z zastojno hepatosplenomegalijo in varicami v forniksu želodca. Zdravljenje BCS je odvisno od manifestacije in kliničnega ozadja bolezni. Prvi načini zdravljenja lokalizirane akutno nastale tromboze so lahko tromboliza, angioplastika oziroma membranotomija ob membranah spodnje vene kave (SVK) (7). Ob organiziranem trombu hepatičnih ven vzpostavimo portokavalno komunikacijo s kirurškim obvodom ali transjugularnim intrahepatičnim portosistemskim obvodom (TIPS). Portokavalna komunikacija omogoči dekompresijo jeter, zmanjšanje ascitesa, znižanje portalnega tlaka in s tem manjšo nevarnost krvavitve iz varic prebavnega trakta (17–19). Pri akutni odpovedi jeter in cirozi je kot nadaljnja možnost zdravljenja indicirana transplantacija jeter. Pri že razviti kongestivni cirozi jeter z diuretiki zdravimo ascites, z blokatorji receptorjev beta pa zmanjšujemo portalni tlak in s tem preprečujemo krvavitve iz varic. Pri BCS zdravimo tudi osnovno bolezen in preprečujemo nadaljnje tromboze s trajno antikoagulantno terapijo z antagonisti vitamina K ali heparini z majhno molekulsko maso. V našem primeru smo se odločili poleg osnovnega zdravljenja ET z anagrelidom (Tromboreduktinom) uvesti tudi antikoagulantno zdravljenje z Marivarinom ter – do vstavitve TIPS – diuretike in blokatorje beta. Izbira načina zdravljenja se razlikuje od ustanove do ustanove. O zdravljenju in uspešnosti zdravljenja BCS so objavljene številne raziskave, ki ponavadi zajemajo manjše število bolnikov, zdravljenih v kakem časovnem obdobju v eni ustanovi. Bolniki, vključeni v raziskave, in način zdravljenja so bili ponavadi izbrani na podlagi klinične slike, splošnega stanja ter izkušenj centra z načini zdravljenja. Vse to onemogoča objektivno primerjavo rezultatov raziskav in s tem uspešnost raznih vrst zdravljenja (18, 19). 28 GASTROENTEROLOG Zdravljenje s kirurškim obvodom je bilo glavni način dekompresije venskega odtoka iz jeter do začetka devetdesetih let 20. stoletja. Poseg omogoči zelo dobro preživetje bolnikov z BCS, zaradi invazivnosti pa ni primeren za bolnike v slabem splošnem stanju. Ob neprehodnih hepatičnih venah ter vtisnjeni, a prehodni spodnji veni kavi (SVK) lahko kombiniramo kirurški obvod z vstavitvijo opornice na mestu zožitve vene kave (35). Za postavitev obvoda sta dve možnosti: portokavalni obvod stran s stranjo žile (»anastomoza side to side«) in mezokavalni obvod. Slednji je primernejši ob hipertrofiranem kavdatnem jetrnem režnju, omogoči pa tudi kasnejšo preprostejšo tehniko, če pride do transplantacije jeter, ker ne vključuje portalne vene. Ob popolni zapori SVK se kot možno kirurško zdravljenje uporabi mezoatrialni obvod. TIPS je intervencijski radiološki poseg, kjer skozi veno jugularis interno s pomočjo kovinske opornice dosežemo povezavo med portalnim in kavalnim sistemom (17). Potrebna je vsaj ena delno prehodna hepatična vena, skozi katero naredimo povezavo skozi jetrni parenhim do portalne vene. TIPS je omogočil lažje zdravljenje bolnikov z BCS (1, 22). TIPS naj bi poskusili postaviti pred kirurškim obvodom. Retrospektivne raziskave niso pokazale razlik v uspešnosti zdravljenja s kirurškimi obvodi in TIPS. TIPS ima prednost pred kirurškim obvodom, ker je poseg manj invaziven, poleg tega ga je mogoče postaviti tudi ob hipertrofiranem lobusu kavdatusu, ki pritiska na SVK in onemogoča normalno delovanje kirurškega obvoda. TIPS ne izključuje kirurškega obvoda ali transplantacije jeter v kasnejšem poteku zdravljenja bolezni. TIPS je indiciran ob vseh oblikah BCS. Ob akutni, subakutni ter kronični obliki BCS je lahko vstavitev TIPS dokončno samostojno zdravljenje, pri akutni odpovedi jeter zaradi BCS pa lahko omogoči prehodno dekompresijo v času do presaditve jeter (3, 17). Ob nezmožnosti postavitve ali zamašitvi TIPS lahko zdravimo BCS s kirurškim obvodom. Transplantacija jeter je edini učinkoviti način zdravljenja fulminantnega BCS z akutno odpovedjo jeter. Transplantacija je indicirana tudi pri kronični obliki BCS z dekompenzacijo kongestivne ciroze jeter in ob neprehodnih obvodih (36, 37). Pri boleznih, kjer je pomanjkanje proteinov C in S ter faktorja V Leiden pa s transplantacijo jeter tudi pozdravimo osnovno bolezen, saj presajena jetra proizvajajo manjkajoče proteine (38). Prognoza bolnikov po transplantaciji jeter je odvisna od osnovne hematološke bolezni, ki je v ozadju BCS. Bolniki z ET imajo po transplantaciji jeter zaradi BuddChiarijevega sindroma dobro prognozo (13). Pri BCS zaradi znotrajžilne membrane sta indicirana načina zdravljenja balonska dilatacija ali kirurška resekcija membrane (39). Ob akutni trombozi lahko zdravimo BCS s sistemsko in lokalno trombolizo. Uporabimo ju kot samostojni metodi zdravljenja ali v kombinaciji z balonsko dilatacijo in vstavitvijo stenta (40). Pri naši bolnici smo se glede na klinično sliko in vse opravljene preiskave odločili za dekompresijo portokavalnega obtoka. Kot metodo zdravljenja smo zaradi majhne invazivnosti izbrali TIPS. Obenem smo pri bolnici uvedli antikoagulantno zdravljenje z Marivarinom. Če pri bolnici ne bi vzpostavili hepatičnega venskega pretoka, bi tvegali napredovanje jetrne okvare vse do zastojne jetrne ciroze. Pri bolnikih z značilno klinično sliko, ugotovljenimi patološkimi izvidi jetrnih testov ter prokoagulantnim stanjem moramo vedno pomisliti na BCS in opraviti ustrezne slikovne preiskave. Literatura 1. Senzolo M, Cholongitas EC, Patch D, Burroughs AK. Update on the classification, assessment of prognosis and therapy of Budd-Chiari syndrome. Nature clinical practice-gastroenterology and hepatology 2005; 2: 182–90. 2. Tanaka M, Wanless IR. Pathology of the liver in BuddChiari syndrome: portal vein thrombosis the histogenesis of veno-centric cirrhosis. Hepatology 1998; 27: 486–96. 3. Aydinli M, Bayraktar Y. Budd-Chiari syndrome: Etiology, pathogenesis and diagnosis. World J Gastroenterol 2007; 13: 2693–6. 4. Denninger MH, Chait Y, Casadevall N, Hillaire S, Guillin MC, Bezeaud A, et al. Cause of portal or hepatic venous thrombosis in adults: the role of multiple concurrent factors. Hepatology 2000; 31: 587–91. 5. Valla DC. The diagnosis and management of the BuddChiari syndrome: consensus and controversies. Perspectives in clinical hepatology 2003; 38: 793–803. 6. Valla D. Hepatic venous outflow tract obstruction etiopathogenesis: Asia versus the West. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19: S204–11. 7. Janssen HLA, Garcia-Pagan JC, Elias E, Mentha G, Hadengue A, Valla DC, et al. Budd-Chiari syndrome: A review by an expert panel. Journal of hepatology 2003; 38: 364–71. 8. Janssen HL, Meinardi JR, Vleggaar FP, van Uum SH, Haagsma EB, van Der Meer FJ, et al. Factor V Leiden mutation, prothrombin gene mutation and deficiencies in coagulation inhibitors associated with Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: results of a case control study. Blood 2000; 95: 1517–32. 9. Bismuth E, Hadengue A, Hammel P. Hepatic vein thrombosis in Behcets disease. Hepatology 1990; 11: 969–74. 10. Valla D, Dhumeaux D, Babany G, Hillon P, Rueff B, Rochant H, et al. Hepatic vein thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Gastroenterology 1987; 93: 569–75. 11. Valla D, Le MG, Poynard T, Zucman N, Rueff B, Benhamou JP. Risk of hepatic vein thrombosis in relation to recent use of oral contraceptives. A case control study. Gastroenterology 1986; 90: 807–11. 12. Bogin V, Marcos A, Shaw-Stiffel T. Budd-Chiari syndrome: in evolution. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17: 65–8. 13. Narayanan Menon KV, Shah V, Kamath PS. The BuddChiari syndrome. N Engl J Med 2004; 350: 578–85. 14. Lin Jiang, Chen XH, Zhou KR, Chen ZW, Wang JH, Yan ZP, et al. Budd-Chiari syndrome: Diagnosis with threedimensional contrast-enhanced magnetic resonance angiography. World J Gastroenterol 2003; 9: 2317–21. 15. Mahmoud AEA, Mendoza AN, Meshikhes S, Olliff S, West R, Neuberger J, Buckels J, et al. Clinical spectrum, investigations and treatment of Budd-Chiari syndrome. Q J Med 1996; 89: 37–43. 16. Cazals-Hatem D, Vilgrain V, Genin P, Denninger MH. Durand F. Belghiti J, et al. Arterial and portal circulation and parenchymal changes in Budd-Chiari syndrome: A study in 17 explanted livers. Hepatology 2003; 37: 510–9. 17. Abujuden H, Contractor D, Delatorre A, Koneru B. Rescue TIPS in acute Budd-Chiari syndrome. Am J Roentgenol 2005; 185: 89–91. 18. Langlet P, Escolano S, Valla D, Coste-Zeitoun D, Denie C, Mallet A, et al. Clinicopathological forms and prognostic index in Budd-Chiari syndrome. J Hepatol 2003; 39: 496–501. 19. Tang TJ, Batts KP, de Groen PC, van Hoek B, Haagsma EB, Hop WC, et al. The prognostic value of histology in the assessment of patients with Budd-Chiari syndrome. J Hepatol 2001; 35: 338–43. GASTROENTEROLOG 29 20. Tavill AS, Wood EJ, Kreel L, Jones EA, Gregory M, Sherlock S. The Budd-Chiari syndrome correlation between hepatic scintigraphy and the clinical, radiological and pathological findings in nineteen cases of hepatic venous outflow obstruction. Gastroenterology 1975; 68: 509–18. 21. Kohli V, Pande GK, Dev V, Reddy KS, Kaul U, Nundy S. Management of hepatic venous outflow obstruction. Lancet 1993; 342: 718–22. 22. Vall DC. Prognosis in Budd Chiari syndrome after re-establishing hepatic venous drainage. Gut 2006; 55: 761–3. 23. Zeitoun G, Escolano S, Hadengue A, Azar N, El Younsi M, Mallet A, et al. Outcome of Budd-Chiari syndrome: A multivariate analysis of factors related to survival including portosystemic shunting. Hepatology 1999; 30: 84–9. 24. Murad SD, Valla DC, de Groen PC, Haagsma EB, Hopmans JAM, Janssen HLA. Determination of survival and the effect of portosystemic shunting in patients with Budd-Chiari syndrome. J Hepatol 2004; 39: 500–8. 25. Campbell PJ, Green AR. The myeloproliferative disorders. N Engl J Med 2006; 355: 2452–66. 26. Bennett M, Stroncek DF. Recent advances in the bcr-abl negative chronic myeloproliferative diseases, Journal of translational medicine 2006; 4: 41. 27. Harrison CN. Platelets and thrombosis in myeloproliferative diseases. Hematology 2005: 409–15. 28. Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, East C, Fourouclas N, Swanton S et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet 2005; 365: 1054–61. 29. Campbell PJ, Green AR. Management of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005: 201–8. 30. Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, Teo SS, Tiedt R, Passweg JR et al. A gain of function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med 2005; 352 (17): 1779–90. 30 GASTROENTEROLOG 31. Lippert E, Boissinot M, Kralovics R, Girodon F, Dobo I, Praloran V, et al. The JAK2-V617F mutation is frequently present at diagnosis in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera. Blood. 2006; 108: 1865–7. 32. Vučković J, Pajič T, Kušec R, Grat M, Lorbek M, Rogulj D, et al. Klinični pomen mutacije V617F JAK2 gena pri kroničnih mieloproliferativnih boleznih – prve izkušnje. Zdrav Vestn 2006; 75: 629–34. 33. Škerget M, Pajič T, Kralj E, Vučković J. Prisotnost deleža mutiranega alela JAK2 V617F pri kroničnih mieloproliferativnih boleznih. Zdrav Vestn. 2008; 77: I-57–61. 34. Antonioli E, Guglielmelli P, Poli G, Bogani C, Pancrazzi A, Longo G, et al. Influence of JAK2 V617F allele burden on phenotype in essential thrombocythemia. Haematologica 2008; 93: 41–8. 35. Vannucchi AM, Antonioli E, Guglielmelli P. Clinical profile of homozygous JAK2V617F mutation in patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia. Blood 2007; 110: 840–6. 36. Klein AS, Molmenti EP. Surgical treatment of BuddChiari syndrome. Liver transplantation 2003; 9: 891–6. 37. Rao ARN, Chui AKK, Gurkhan A. Orthotopic liver transplantation for treatment of patients with Budd-Chiari syndrome: A single centre experience. Transplant P 2000; 32: 2206–7. 38. Avenhaus W, Ullerich H, Menzel J, Foerster EC. Hengst K. Domschke W.. Budd-Chiari syndrome in a patient with factor V Leiden-successful treatment by TIPSS placement followed by liver transplantation. Z Gastroenterol 1999; 37: 277–81. 39. Xu PQ, Dang XW. DTreatment of membranous BuddChiari syndrome: Analysis of 480 cases. Hepatobiliary and pancreatic diseases international 2004; 3: 73–6. 40. Beckett D, Olliff S. Interventional radiology in the management of Budd-Chiari syndrome. Cardiovasc Intervent Radiol 2008; 31: 839–47. Prikaz primera / Case report Prikrita in nepojasnjena krvavitev iz črevesa – Heydejev sindrom Occult obscure gastrointestinal bleeding – Heyde’s syndrome Živa Mrevlje1, Borut Štabuc Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana Ključne besede: aortna stenoza, Heydejev sindrom, nepojasnjena krvavitev iz prebavil, prikrita krvavitev iz prebavil Key words: aortic stenosis, Heyde’s syndrome, obscure gastrointestinal bleeding, occult gastrointestinal bleeding Izvleček Abstract Prikazujemo primer bolnice z recidivno, sprva nepojasnjeno krvavitvijo iz prebavil in z aortno stenozo. Izvor krvavitve je bila angiodisplazija kolona. Recidivne krvavitve so nastale zaradi sekundarne koagulopatije v sklopu Heydejevega sindroma. Pojasnjujemo razlike med prikrito in nepojasnjeno krvavitvijo iz prebavil, navajamo najpogostejše izvore takih krvavitev in opisujemo zgodovino ter etiopatogenezo Heydejevega sindroma. We report on a case of recurrent obscure gastrointestinal bleeding in a patient with concomitant aortic stenosis, in whom the bleeding source was identified as colon angiodisplasia. A secondary coagulopathy and the diagnosis of Heyde’s syndrome was later confirmed. Furthermore, we elucidate the differences between occult and obscure gastrointestinal bleeding, and touch upon the history and pathogenesis of Heyde’s syndrome. 1Asist. Živa Mrevlje1, dr. med. Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika Univerzitetni klinični center Ljubljana Japljeva 2, 1525 Ljubljana GASTROENTEROLOG 31 PRIMER BOLNICE S KRVAVITVIJO IZ PREBAVIL V juniju 2009 smo na Klinični oddelek (KO) za gastroenterologijo Univerzitetnega kliničnega centra (UKC) v Ljubljani sprejeli 81-letno bolnico zaradi recidiva hemohezije z mikrocitno anemijo (vrednost hemoglobina 59 g/l) in napredovanja srčnega popuščanja (ob sprejemu NYHA 4). Leta 2000 so ji zaradi slabo diferenciranega adenokarcinoma napravili subtotalno resekcijo (R0) želodca z rekonstrukcijo po Billrothu II, hkrati pa še holecistektomijo. Leta 2001 je bila operirana zaradi obojestranske katarakte. Več kot 10 let se je zdravila zaradi arterijske hipertenzije, leta 2003 je bila dvakrat hospitalizirana zaradi napredovanja srčnega popuščanja z levostranskim plevralnim izlivom. Takrat so ugotovili tudi atrijsko fibrilacijo neznanega trajanja in uvedli antikoagulantno zdravljenje (AKZ), ultrasonografija srca pa je pokazala dobro sistolično funkcijo levega prekata, trikuspidalno regurgitacijo in manjši perikaridialni izliv. Pomembne anemije takrat ni imela. Kasneje so ji srčno bolezen zdravili ambulantno, marca 2007 pa je bila zaradi srčnega popuščanja znova hospitalizirana na kardiološkem oddelku. Za takratno poslabšanje srčnega stanja je bila vzrok mikrocitna anemija (Hb 79 g/l, MCV 67,8 fl). Ultrasonografija je razkrila zmerno aortno stenozo (area 1,3 cm2, maks. gradient 36 mmHg), perikardialni izliv, zmerno trikuspidalno in mitralno regurgitacijo z degenerativnimi spremembami zaklopk. Ugotovili so tudi zmerno do hudo stopnjo restriktcije ventilacije. Zaradi anemije so ji takrat dali 4 enote koncentriranih eritrocitov (KE), vzroka anemije niso opredelili, makroskopsko pa ni bil jasen. Med hospitalizacijo so AKZ zamenjali z dajanjem aspirina. Že naslednji mesec je bila zaradi poslabšanja srčnega stanja spet obravnavana ambulantno; vrednost hemoglobina je bila stabilna. Srčno popuščanje se je nato večalo, tako da je bila januarja 2008 znova hospitalizirana; zaradi hujše anemije (Hb 55 g/l, MCV 74,2) je spet dobila 4 enote KE. Gastroskopija ni pokazala izvora krvavitve, koloskopije pa ji zaradi 32 GASTROENTEROLOG njenega splošnega slabega stanja niso naredili. Anemija se je večala in bolnico smo že februarja znova sprejeli na Klinični oddelek za gastroenterologijo Interne klinike ljubljanskega kliničnega centra. Diobila je transfuzijo 3 eno KE. Diagnostiko smo dopolnili s kolonoskopijo. Pokazala je številne angiodisplazije, ki smo jih fotokoagulirali. Maja 2008 je bila zaradi anemije ob hemoheziji znova sprejeta na oddelek. Dobila je 4 enote KE, trajno smo ji tudi ustavili antiagregacijsko zdravljenje. Do tokratnega sprejema je zaradi anemije prejela skupaj ambulantno še 9 enot KE. Ker je med hospitalizacijo junija 2009 na našem oddelku znova krvavela iz prebavil, kar se je pokazalo s hemohezijo, ki se ni ustavila, smo ji napravili delno koloskopijo in fotokoagulirali številne angiodisplazije. Dali smo ji še 7 enot KE; po transfuziji je bila možna delna kardialna medikamentna rekompenzacija (NYHA 2–3). Zaradi podatka o aortni stenozi smo (ob sumu na Heydejev sindrom) ponovili ultrasonografijo srca. Pokazala je hudo aortno stenozo (area 0,4 cm2, maks. grad. 75 lno in hudo trikuspidalno regurgitacijo s pljučno hipertenzijo. Zapiralni čas Kol/ADP je bil podaljšan (> 249), vrednost vWF pa je bila ob tem normalna. Ob hudi aortni stenozi, recidivnih krvavitvah iz angiodisplazij kolona in ob podaljšanem zapiralnem času Kol/ADP smo zaključili, da gre za Heydejev sindrom. Bolnico smo premestili na kardiološki oddelek, da bi presodili, ali je indicirano intervencijsko zdravljenje aortne stenoze (spremljajoče bolezni so bolnico izločale kot kandidatko za kirurško zamenjavo aortne zaklopke), vendar je tam umrla zaradi srčnega zastoja. PRIKRITA IN NEPOJASNJENA KRVAVITEV IZ PREBAVIL Prikrita in nepojasnjena krvavitev iz prebavil sta dva pojma, ki pogosto nista jasno opredeljena in ju zdravniki ne vrednotijo enako. Za različnost so pogosto krive raziskave, ki naj bi pojasnile razvrščanje krvavitev iz prebavil in hkrati opredelile doprinos posamezne diagnostične metode k opredelitvi izvora krvavitve. Prikrita (angl. occult) krvavitev iz črevesa je stanje, ko je rezultat testa blata na prikrito krvavitev (t.i. hematest blata ali ang. FOBT) pozitiven ali pa ima bolnik že anemijo s pomanjkanjem železa, ne da bi bodisi bolnik ali njegov zdravnik kadar koli našla svežo ali spremenjeno kri v blatu. Prikrita krvavitev iz prebavil je pogosto najdba občasnih laboratorijskih preiskav, bodisi v presejanju prebivalstva za raka debelega črevesa in danke ali med kliničnim pregledom (1). Po definiciji Ameriškega gastroenterološkega združenja je nepojasnjena (angl. obscure) krvavitev iz prebavil vztrajno (persistentno) ali ponavljajoče se (rekurentno) krvavenje iz prebavil, pri katerem pa prva endoskopija (koloskopija in/ali endoskopija zgornjih prebavil) ne odkrije vzroka. Tako je izraz nepojasnjena krvavitev nadpomenka izraza prikrita krvavitev iz prebavil, saj se nepojasnjena krvavitev lahko tudi jasno vidna – z meleno, hemohezijo ali hematemezo (1, 2). Longitudinalnih raziskav, ki bi ugotavljale izvor in naravo lezij, zaradi katerih nastane prikrita ali nepojasnjena krvavitev iz prebavil, ni. Z endoskopijo zgornjih prebavil pojasnimo prikrito krvavitev v 28–75 najpogostejše so peptične razjede (0–11 %), sledijo razjede v hiatusnih hernijah, ezofagitis, varice, angiodisplazije zgornjih prebavil, polipi in antralne žilne ektazije (3). Po literaturi je izvor nepojasnjene krvavitve manj pogosto kolon – največkrat gre za spregledane lezije, kot so angiodisplazije ali malignom. Tudi pri do 25 % primerov krvavitev iz spodnjih prebavil pa kljub obsežni diagnostiki ni mogoče pojasniti izvora krvavitve; krvavitev se pogosto ponavlja in ostane nepojasnjena. Pri bolnikih s ponavljajočo se nepojasnjeno krvavitev iz prebavil je potrebna dodatna diagnostika, to je enteroskopija. Z enteroskopom najpogosteje odkrijemo angiodisplazije proksimalnega dela tankega črevesa (v 8 do 45 %), tumorje tankega črevesa (0–17 %). Ko so kombinirali razne diagnostične in terapevtske pristope, so našli angiodisplazije v 40 %, 33 % je bilo tumorjev tankega čre- vesa. Ne glede na diagnostično metodo in tip krvavitve (nepojasnjena prikrita ali nepojasnjena očitna) so najpogostejši izvor krvavitve iz tankega črevesa angiodisplazije in neoplazme. Ob kronični uporabi nesteroidnih antirevmatikov (NSAR) so vse pogostejše tudi sluznične poškodbe tankega črevesa, povezane z NSAR,in nespecifične razjede. Po avtopsijskih podatkih in novejših podatkih, pridobljenih s kapsulno endoskopijo, je prevalenca razjed tankega črevesa med kroničnimi jemalci NSAR 8–8,4odstotna. Redkeje so izvor krvavitev iz tankega črevesa vaskulitisi, radiacijski in drugi enteritisi (4–9). Vzroki krvavitev iz tankega črevesa so pogojeni tudi s starostjo bolnikov. Pri bolnikih, starejših od 65 let, so angiodisplazije pogostejše kot pri mlajših od 65 let (40 : 12 %), njihova pogostost pa s starostjo še narašča. Tumorji so pogosteje izvor krvavitve pri mlajših od 50 let (14 : 3). ANGIODISPLAZIJE IN HEYDEJEV SINDROM Ker so angiodisplazije kolona in tankega črevesa v starajoči se populaciji tako pogoste, dolgo časa ni bilo jasno, zakaj pri nekaterih bolnikih angiodisplazije krvavijo, pri drugih pa ne. Že leta 1958 je Heyde pri vsaj 10 bolnikih odkril in opisal hkratni pojav aortne stenoze in spremljajoče idiopatske krvavitve iz prebavil. Heydejevo hipotezo o povezavi med aortno stenozo in nepojasnjeno krvavitvijo iz prebavil sta potrdila Goldman in Williams s skupinama, ki sta dokazali, da je razmerje obetov sopojavnosti aortne stenoze in idiopatske krvavitve iz prebavil 6,4; 25 % bolnikov s krvavitvijo iz prebavil je imelo klinično diagnozo aortne stenoze. V šestdesetih letih prejšnjega stoletja so ugotovili, da idiopatske krvavitve iz prebavil pri takih bolnikih večinoma ponehajo po desnostranski hemikolektomiji. Kasneje so ugotovili, da so izvor takih krvavitev angiodisplazije debelega črevesa, predvsem v cekumu in ascendentnem kolonu (10–17). Do leta 1980 je več skupin potrdilo povezavo med aortno stenozo in idiopatsko krvavitvijo iz prebavil ter endoskopsko potrjenimi angiodisplazijami kolona. GASTROENTEROLOG 33 Dodatno je povezavo utrdila ugotovitev, da večina bolnikov po zamenjavi aortne zaklopke preneha krvaveti. Tako je King s sodelavci opazoval 91 bolnikov z AS in krvavitvijo iz angiodsisplazij: 16 bolnikom so zamenjali aortno zaklopko; v 12 letih po operaciji je iz črevesja krvavel le eden (34). Heydejev sindrom je kljub temu ostal predmet razpravljanj, vsaj do razlage možnega mehanizma nastanka. Pri okvarah v srčnožilnem sistemu, ki povzročajo velike strižne sile ob pretoku krvi, prihaja do cepljenja multimerov (več kot dekamerov) von Willebrandovega faktorja (vWF) ob ohranjeni celokupni aktivnosti le-tega, kar privede do oslabljene hemostaze v lezijah z visokimi strižnimi silami. Pojav so poimenovali pridobljeni vW-sindrom 2A (vWS-2A). Oboje – velike strižne sile v arterijskem sistemu in v angiodisplazijah – najdemo pri bolnikih z aortno stenozo in krvavitvijo iz prebavil. Potrdili so, da imajo taki bolniki pomanjkanje vWF velike molekulske mase (HMW vWF) in da se po zamenjavi aortne zaklopke vrednost HMW vWF normalizira, krvavitev pa poneha. Zmanjšano vrednost HMW vWF so najprej ugotavljali z gelsko elektroforezo, vendar so kasneje ugotovili, da je metoda »in vitro« ugotavljanja zapiralnega časa dovolj občutljiva za ugotavljanje in potrditev motenj hemostaze pri velikih strižnih silah. Ugotovili so, da imajo bolniki s krvavečimi angiodisplazijami pomembno podaljšan zapiralni čas na ADP/kolagenskih membranah (122 ± 39 s) v primerjavi s kontrolnimi skupinami. Sopojavnost aortne stenoze, krvavečih angiodisplazij v črevesju in pridobljenega vWS-2A so poimenovali Heydejev sindrom (18–25). vzroke krvavitve (malignom in podobno), opravimo še kapsulno endoskopijo, a večinoma potrdimo le angiodisplazije tankega črevesa. Ob ustrezni poprejšnji dopolnitvi diagnostike je pričakovati, da bi pri vsaj 25 % takih bolnikov lahko potrdili Heydejev sindrom in se tako izognili dodatni endoskopiji. Po podatkih iz dostopne literature ni incidenca krvavitev iz prebavil ob AKT pri bolnikih s Heydejevim sindromom po zamenjavi zaklopke nič večja kot pri drugih bolnikih – brez krvavitev iz prebavil, zato je potrditev ali izključitev omenjenega sindroma lahko pomembna. RAZPRAVLJANJE Morda je potrditev Heydejevega sindroma pri bolnikih, ki so slabi kandidati za kirurško zdravljenje aortne stenoze, ob trenutno še skromnih uspehih intervencijskega zdravljenja aortne stenoze, le »ars gratia artis«, vsekakor pa je Heydejev sindrom pomembno prepoznati dovolj zgodaj in zanesljivo pri tistih, pri katerih si od zdravljenja valvularne hibe lahko obetamo izboljšanje preživetja. Pri teh bolnikih po dosedanjih dognanjih ob prepoznanih angiodisplazijah kot vzroku krvavitve tudi ni kontraindikacije za uvedbo antikoagulantnega zdravljenja. Tako gastroenterologi kot kardiologi in zdravniki v splošnih ambulantah občasno obravnavamo bolnike s sočasnimi krvavitvami iz prebavil in hibami srčnih zaklopk. Pogosto se pri napotitvah bolnikov s prikrito ali nepojasnjeno krvavitvijo iz prebavil in z okvarjenimi srčnimi zaklopkami na kirurško zamenjavo zaklopk zastavi vprašanje, kako varno bo antikoagulantno zdravljenje po vstavitvi umetne zaklopke. V želji, da bi zanesljivo izključili druge 34 GASTROENTEROLOG Primer bolnice s Heydejevim sindromom smo izbrali za ta rikaz, ker je bila bolnica ob pridruženih boleznih, slabi uspešnosti konservativnega zdravljenja srčnega popuščanja in ob recidivnih krvavitvah iz prebavil kaj neprimerna tako za endoskopsko diagnostiko kot kirurško zdravljenje in zato primer bolnika, ko se je treba o nadaljnjem poteku zdravljenja odločati povsem individualno. Ob stopnjevanju aortne stenoze so bile krvavitve značilno vse pogostejše in hujše, saj se je večala tudi pridružena sekundarna koagulopatija. Če bi na Heydejev sindrom pomislili ob prvem pojavu anemije ob prikriti krvavitvi iz prebavil in hkratni aortni stenozi, ko je bilo bolničino splošno stanje boljše, bi morda zamenjavo aortne zaklopke še lahko opravili ali pa bi se odločili za intervencijsko zdravljenje. Pričakovati je, da bi se pri bolnici po zmanjšanju aortne stenoze ali zamenjavi zaklopke krvavitev ustavila ali vsaj pomembno zmanjšala, kar bi pomenilo manj epizod poslabšanja srčnega popuščanja, manj hospitalizacij in manj ambulantnih obravnav. Literatura 1. American Gastroenterological Association medical position statement: Wvaluation and management of occult and obscure gastrointestinal bleeding. Gastroenterol 2000; 118: 197–201. 2. Raju GS, Gerson L, Das A, Lewis B. American Gastroenterological Association (AGA) Institute medical position statement on obscure gastrointestinal bleeding.. Gastroenterol 2007; 133: 1694–6. 3. Lewis BS, Wenger JS, Waye JD. Small bowel enteroscopy and intraoperative enteroscopy for obscure gastrointestinal bleeding. Am J Gastroenterol 1991; 86: 171–4. 4. Rockey DC, Koch J, Cello JP, Sanders LL, McQuaid K. Relative frequency of upper gastrointestinal and colonic lesions in patients with positive fecal occult-blood test. NEJM 1998; 339: 153–9. 5. Miller LS, Barbarevech C, Friedman LS. Less frequent causes of lower gastrointestinal bleeding. Gastroenterol Clin North Am 1994; 23: 21–52. 6. Wallace JL. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and gastroenteropathy: The second hundred years. Gastroenterology 1997; 112: 1000–16. 7. Cook IJ, Pavli P, Riley JW, Goulston KJ. Dent OF. Gastrointestinal investigation of iron deficiency anaemia. Br Med J (Clin Res Ed) 1986; 292: 1380–2. 8. Harris M, Lewis B. Systemic diseases affecting the mesenteric circulation. Surg Clin North Am 1992; 72: 245–59. 9. Sher M, Bauer J. Radiation-induced enteropathy. Am J Gastroenterol 1990; 85: 121–8. 10. Gupta N, Longo WE, Vernava AM III. Angiodysplasia of the lower gastrointestinal tract: An entity readily diagnosed by colonoscopy and primarily managed non-operatively. Dis Colon Rectum 1995; 38: 979–82. 11. Imperiale TF, Ransohoff DF. Aortic stenosis, idiopathic gastrointestinal bleeding, and angiodysplasia: Is there an association? A methodologic critique of the literature. Gastroenterology 1988; 95: 1670–6. 12. Shindler DM. Aortic stenosis and gastrointestinal bleeding. Arch Intern Med 2004; 164: 103–4. 13. Pate GE, Mulligan A. An epidemiological study of Heyde's syndrome: An association between aortic stenosis and gastrointestinal bleeding. J Heart Valve Dis 2004; 13: 713–6. 14. King RM, Pluth JR, Giuliani ER. The association of unexplained gastrointestinal bleeding with calcific aortic stenosis. Ann Thorac Surg 1987; 44: 514–6. 15. Cappell MS, Lebwohl O. Cessation of recurrent bleeding from gastrointestinal angiodysplasias after aortic valve replacement. Ann Intern Med 1986; 105: 54. 16. Scheffer SM, Leatherman LL. Resolution of Heyde's syndrome of aortic stenosis and gastrointestinal bleeding after aortic valve replacement. Ann Thorac Surg 1986; 42: 477–80. 17. Vincentelli A, Susen S, Le Tourneau T, Six I, Fabre O, Juthier F, et al. Acquired von Willebrand syndrome in aortic stenosis. N Engl J Med 2003; 349: 343–9. 18. Warkentin TE, Moore JC, Morgan DG. Aortic stenosis and bleeding gastrointestinal angiodysplasia: Is acquired von Willebrand's disease the link? Lancet 1992; 340: 35–7. 19. Warkentin TE, Moore JC, Anand SS, Lonn EM, Morgan DG. Gastrointestinal bleeding, angiodysplasia, cardiovascular disease, and acquired von Willebrand syndrome. Transfus Med Rev 2003; 17: 272–86. 20. Pareti FI, Lattuada A, Bressi C, Zanobini M, Sala A, Steffan A, et al. Proteolysis of von Willebrand factor and shear stress-induced platelet aggregation in patients with aortic valve stenosis. Circulation 2000; 102: 1290–5. 21. O'Brien JR, Etherington MD, Brant J, Watkins J. Decreased platelet function in aortic valve stenosis: High shear platelet activation then inactivation. Br Heart J 1995; 74: 641–4. 22. Bhutani MS, Gupta SC, Markert RJ, Watkins J. A prospective controlled evaluation of endoscopic detection of angiodysplasia and its association with aortic valve disease. Gastrointest Endosc 1995; 42: 398. 23. Oneglia C, Sabatini T, Rusconi C, Gardini A, Paterlini A, Buffoli F, et al. Prevalence of aortic valve stenosis in patients affected by gastrointestinal angiodysplasia. Eur J Med 1993; 2: 75–8. 24. Veyradier A, Balian A, Wolf M, Giraud V, Montembault S,. Obert B, et al. Abnormal von Willebrand factor in bleeding angiodysplasias of the digestive tract. Gastroenterology 2001; 120: 346–53. 25. Batur P, Stewart WJ, Isaacson JH. Increased prevalence of aortic stenosis in patients with arteriovenous malformations of the gastrointestinal tract in Heyde syndrome. Arch Intern Med 2003; 163: 1821–4. GASTROENTEROLOG 35 Strokovni članek / Professional article Divertikulitis – pogled abdominalnega kirurga Diverticulitis – a surgeon’s point of view Gregor Norčič1 Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana Ključne besede: divertikulitis, elektivna operacija, urgentna operacija Key words: diverticulitis, elective surgery, urgent surgery Izvleček Abstract Pri bolnikih z divertikulitisom sta možni dve vrsti operacij: urgentna in elektivna. Pri difuznem peritonitisu ali pa ko se ob antibiotični terapiji in intervencijskih ukrepi stanje poslabša, je indicirana urgentna operacija. Hartmannovo operacijo, ki je bila dolga leta zlati standard, počasi izriva resekcija s primarno anastomozo. Čedalje pomembnejše v urgentni fazi igrajo tudi laparaskopske tehnike. Glede najprimernejšega trenutka za elektivno operacijo zaenkrat ni soglasja, opazen pa je trend h konzervativnejšemu pristopu do kirurškega zdravljenja. Odločitev je najprimerneje sprejemati v vsakem primeru posebej. Od operacij zdaj priporočajo laparaskopsko asistirano resekcijo prizadetega črevesnega segmenta. Two types of surgery can be distinguished in the course of treatment of patients with diverticular disease. Urgent surgery is indicated in cases of diffuse peritonitis or in cases of deterioration despite antibiotic treatment and the use of interventional radiological procedures. Hartmann’s operation, formerly the golden standard, is slowly being replaced by resection with primary anastomosis. Laparoscopic techniques start to play a more and more important role also in the urgent setting. Regarding elective surgery, no consensus has been reached about the optimal timing, yet there is a trend towards a more conservative approach. A case-by-case decision is most appropriate. In the case of elective surgery, laparoscopic assisted resection is recommended. 1Asist. mag. Gregor Norčič, dr. med. Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, Kirurška klinika Univerzitetni klinični center Ljubljana Zaloška cesta 7, 1525 Ljubljana 36 GASTROENTEROLOG UVOD URGENTNA OPERACIJA Divertikuloza pomeni, da so v debelem črevesu divertikli. Njihov nastanek etiološko in patogenetsko ni povsem pojasnjen, prevladuje pa mnenje, da ima pomembno vlogo prehrana. Večinoma nastanejo v distalnih delih debelega črevesa, najpogosteje v sigmoidnem kolonu. Pogostost divertikuloze v razvitih družbah narašča. Sama po sebi nima bolezenske vrednosti, klinični pomen imajo zgolj zapleti, med katere štejemo divertikulitis in krvavitev iz divertiklov (1). Če bolnikovo zdravstveno stanje zahteva takojšnji kirurški poseg, je operacija urgentna. Nesporna indikacija za urgentno operacijo je klinična slika difuznega peritonitisa. Pri blažje potekajočem akutnem divertikulitisu pa so lahko uspešne tudi nekirurške oblike zdravljenja. Večino nezapletenih oblik divertikulitisa zdravimo z antibiotiki, bodisi peroralno ali parenteralno (3). Medikamentna terapija je lahko uspešna tudi pri nekaterih zapletenih oblikah divertikulitisa, na primer z abscesom. Večje abscese, ki se kljub antibiotični terapiji ne zmanjšajo, pa je smiselno poskusiti perkutano drenirati. Divertikulitis – vnetje divertiklov – je najpogostejši zaplet divertikuloze. Glede na klinični potek je vnetje nezapleteno ali zapleteno. Zapleteno je, če v trebušni votlini nastane absces ali pa če črevesna stena perforira v trebušno votlino, kjer nastane gnojni ali sterkoralni peritonitis. V kirurški literaturi prevladuje klasifikacija zapletenega divertikulitisa po Hincheyu (2) (Tabela 1). Sama po sebi divertikuloza ne zahteva zdravljenja, tudi ne kirurškega. Potreba po kirurškem zdravljenju nastane ob zapletih. Operacija – in to urgentna – je lahko potrebna zaradi nenadnega poslabšanja bolnikovega stanja, s katero skušamo bolnika pozdraviti. Včasih pa bolnika operiramo elektivno, po prebolelem zapletu, v želji, da bi preprečili ponovitev zapleta divertikuloze. V obeh primerih je indikacija za operacijo ponavadi divertikulitis, zelo redko pa krvavitev iz divertiklov. Ko je operacija indicirana, je vedno treba razmisliti, kdaj jo opraviti in s kakšno tehniko. Za kirurško zdravljenje akutnega divertikulitisa je na voljo več tehnik, ki jih po pristopu delimo v dve skupini – klasično in laparaskopsko. Doslej je urgentnih primerih prevladoval odprti kirurški dostop. Nadalje se lahko odločimo za resekcijo prizadetega črevesnega segmenta (najpogosteje sigme) s primarno anastomozo ali pa za diskuntinuitetno operacijo. Prav diskuntinuitetna resekcija sigme po Hartmannu je bila vrsto let zlati standard urgentne kirurgije divertikulitisa. Dokazi iz literature kažejo na dejstvo, da pooperacijski zapleti po resekciji sigme s primarno anastomozo niso pogostejši kot zapleti po resekciji po Hartmannu (4). Pomembna prednost resekcije s primarno anastomozo pa je, da se bolniku prihrani ponovna in mnogokrat težavna rekonstrukcijska operacija. Pogosto pa do rekonstrukcijske operacije niti ne pride in so bolniki po nepotrebnem obsojeni na stanje s stomo. V zadnjem času se pojavlja čedalje več prispevkov, v katerih pišejo o uspešni in učinkoviti uporabi laparaskopskih tehnik tudi v urgentni situaciji. Tako je mogoče Tabela 1. Stopnje akutnega zapletenega divertikulitisa po Hincheyu Stopnja po Hincheyu Akutni zapleteni potek divertikulitisa I. s perikoličnim abscesom II. z drugim intraabdominalnim abscesom III. z difuznim gnojnim peritonitisom IV. z difuznim sterkoralnim peritnitisom GASTROENTEROLOG 37 s sprejemljivo incidenco konverzij in pooperacijskih zapletov izvesti laparaskopsko asistirano resekcijo (5). Zdi pa se, da lahko k sanaciji intraabdominalnega vnetja pogosto pripomoreta zgolj laparaskopska lavaža in drenaža (6). Jasnega, predvsem pa dokončnega soglasja o najprimernejši kirurški tehniki za zdravljenje akutnega divertikulitisa ni. Avtorji odločitve večinoma vežejo na stopnjo divertikulitisa po Hincheyu. Tako na primer Ameriško združenje kolorektalnih kirurgov v svojih zadnjih smernicah priporoča nekirurško zdravljenje v primeru nezapletenega poteka divertikulitisa. V primeru zapletenega poteka I. in II. stopnje priporočajo perkutano drenažo, v primeru zapletenega poteka III. in IV. stopnje pa kirurško zdravljenje z resekcijo prizadetega segmenta, po možnosti s primarno anastomozo (7). ELEKTIVNA OPERACIJA Za elektivno operacijo se odločimo v obdobju, ko je bolnik brez težav, vendar menimo, da bi se težave, ko bolnika ne bi operirali, prej ali slej ponovile. Gre torej za primere, ko naj bi šlo za ponavljajoče se napade akutnega divertikulitisa, torej za recidivantni divertikulitis. Do nedavnega je veljalo celo, da je vsak naslednji napad hujši in je povezan z bistveno večjo verjetnostjo zapletenega poteka in perforacije prebavne cevi (8). Nekateri bolniki pa nimajo izrazitih napadov, njihove težave so manj izrazite in kronične. Patohistološka analiza reseciranega črevesa pogosto potrdi klinično diagnozo kroničnega divertikulitisa (9). Glede same tehnike v primeru odločitve za elektivno operacijo ni toliko dilem. Tudi tu lahko načeloma najprej izberemo odprti bodisi laparaskopski pristop. Slednji je v zadnjih letih prevladal. Ne glede na pristop je treba resecirati prizadeti črevesni segment, najpogosteje sigmoidni kolon. Pri njegovi resekciji je treba paziti, da se distalna resekcijska ploskev nahaja na rektumu, tako da se pri operaciji odstrani tudi rektosigmoidni prehod. Pred njim se namreč nahaja cona visokega pritiska, v predelu 38 GASTROENTEROLOG katere največkrat nastane perforacija divertiklov. Proksimalna resekcija vseh divertiklov ni nujno potrebna, še posebej če so divertikli v vsem debelem črevesu (7). Elektivne operacije so torej bolj dorečene kot urgentne. V literaturi večinoma priporočajo laparaskopsko asistirano resekcijo prizadetega segmenta. Pri elektivnih operacijah sta namreč stopnji konverzije in zapletov majhni, zelo majhna pa je tudi pooperacijska smrtnost (10). Čedalje bolj pa se v zadnjem času problematizira indikacija za samo operacijo oziroma najprimernejši termin zanjo (11). Več je namreč dokazov, da se večina divertikulitisov zaplete že ob prvem napadu in jih torej z elektivno operacijo ni mogoče preprečiti (12). Tega sicer nekateri ne verjamejo in dokazujejo, da delež zapletenih potekov, ki zahtevajo urgentno operacijo, tudi ob ponovnem napadu ni nezanemarljiv (13). Po drugi strani pa je treba upoštevati dejstvo, da imajo nekateri bolniki tudi po elektivni operaciji ponovni napad divertikulitisa ali pa funkcionalne težave (14). Ameriško združenje kolorektalnih kirurgov tako priporoča elektivne operacije po prvem napadu le po nekirurško pozdravljenem zapletenem divertikulitisu. V vseh ostalih primerih pa priporoča individualno odločanje (7). ZAKLJUČEK Urgentna operacija zaradi divertikulitisa je povezana z relativno hudo morbiditeto in veliko smrtnostjo. Naše izkušnje na podlagi analize serije bolnikov, operiranih zaradi zapletov divertikuloze od 2006 do novembra 2009, so podobne kot v tujini. Skoraj 29odstotno smrtnost po urgentni operaciji povezujemo z dejstvom, da gre pri veliki večini naših primerov za bolnike s pomembnimi pridruženimi boleznimi in z velikim odstotnim deležem (62,2 %) difuznega peritonitisa (15). Bolnike z divertikulitisom je zato tudi ob nezapletenem poteku smiselno zdraviti na kirurškem oddelku; le tako je namreč mogoče postaviti pravočasno indikacijo za operacijo. Pri zapletenem divertikulitisu I. in II. stopnje je ob neuspehu antibiotične terapije smiselno poskusiti perkutano drenažo, operirati pa le, če se stanje ne izboljša. V tem primeru je mogoče napraviti tako laparaskopsko drenažo kot tudi resekcijo. Če kirurg nima zadostnih izkušenj z laparaskopsko operacijo, je na mestu klasična resekcija. Ob peritonitisu (III. in IV. stopnja po Hincheyu) je indicirana takojšnja operacija; pri gnojnem sta včasih zadostni zgolj laparaskopska lavaža in drenaža. V večini primerov pa je bolj smiselna resekcija s primarno anastomozo, bodisi laparaskopska ali klasična. Predvsem ob sterkoralnem peritonitisu pa je še vedno sprejemljiva tudi resekcija po Hartmannu. Elektivna operacija je povezana z majhno pooperacijsko morbiditeto in mortaliteto. To potrjujejo tudi naši rezultati. Od 56 elektivno operiranih bolnikov ni umrl nobeden, pri laparaskopsko asistirano operiranih je bila incidenca konverzij 5,3 % (15). Spričo tega je elektivna operacija pri nekaterih bolnikih z recidivnim ali kroničnim divertikulitisom zagotovo na mestu. V skladu s priporočili Ameriškega združenja kolorektalnih kirurgov menimo, da je elektivna resekcija smiselna že po prvem napadu pri imunosuprimiranih bolnikih in po nekirurško pozdravljenem zapletenem poteku divertikulitisa ali pa v primerih, ko je bila v akutni fazi napravljena laparaskopska lavaža in drenaža. V vseh ostali primerih je treba bolniku predočiti vse prednosti in slabosti elektivne operacije in se odločiti v vsakem primeru posebej. Pri obravnavi bolnikov z divertikulitisom je treba vedno misliti tudi, da se lahko tako za akutnim kot tudi za kroničnim potekom divertikulitisa skriva kolorektalni rak, in sicer vse dotlej, dokler ni z endoskopsko preiskavo slednji izključen. Literatura 1. Bogardus ST Jr. What do we know about diverticular disease? A brief overview. J Clin Gastroenterol 2006; 40 (7 Suppl 3): S108–11. 2. Hinchey EJ, Schaal PG, Richards GK. Treatment of perforated diverticular disease of the colon. Adv Surg 1978; 12: 85–109. 3. Peppas G, Bliziotis IA, Oikonomaki D, Falagas ME. Outcomes after medical and surgical treatment of diverticulitis: a systematic review of the available evidence. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22 (9): 1360–8. 4. Abbas S. Resection and primary anastomosis in acute complicated diverticulitis, a systematic review of the literature. Int J Colorectal Dis 2007; 22 (4): 351–7. 5. Schwandner O, Farke S, Fischer F, Eckmann C, Schiedeck TH, Bruch HP. Laparoscopic colectomy for recurrent and complicated diverticulitis: a prospective study of 396 patients. Langenbecks Arch Surg 2004; 389 (2): 97–103. 6. Alamili M, Gögenur I, Rosenberg J. Acute complicated diverticulitis managed by laparoscopic lavage. Dis Colon Rectum 2009; 52 (7): 1345–9. 7. Rafferty J, Shellito P, Hyman NH, Buie WD. Standards Committee of American Society of Colon and Rectal Surgeons. Practice parameters for sigmoid diverticulitis. Dis Colon Rectum 2006; 49(7): 939–44. 8. Köhler L, Sauerland S, Neugebauer E. Diagnosis and treatment of diverticular disease: results of a consensus development conference. The Scientific Committee of the European Association for Endoscopic Surgery. Surg Endosc 1999; 13 (4): 430–6. 9. Sheiman L, Levine MS, Levin AA, Hogan J, Rubesin SE, Furth EE, Laufer I. Chronic diverticulitis: clinical, radiographic, and pathologic findings. AJR Am J Roentgenol 2008; 191 (2): 522–8. 10. Klarenbeek BR, Veenhof AA, Bergamaschi R, van der Peet DL, van den Broek WT, de Lange ES, Bemelman WA, Heres P, Lacy AM, Engel AF, Cuesta MA. Laparoscopic sigmoid resection for diverticulitis decreases major morbidity rates: a randomized control trial: short-term results of the Sigma Trial. Ann Surg 2009; 249 (1): 39–44. 11. Chapman JR, Dozois EJ, Wolff BG, Gullerud RE, Larson DR. Diverticulitis: a progressive disease? Do multiple recurrences predict less favorable outcomes? Ann Surg 2006; 243 (6): 876–83. 12. Collins D, Winter DC. Elective resection for diverticular disease: an evidence-based review. World J Surg 2008; 32 (11): 2429–33. 13. Novitsky YW, Sechrist C, Payton BL, Kercher KW, Heniford BT. Do the risks of emergent colectomy justify nonoperative management strategies for recurrent diverticulitis? Am J Surg 2009; 197 (2): 227–31. 14. Egger B, Peter MK, Candinas D. Persistent symptoms after elective sigmoid resection for diverticulitis. Dis Colon Rectum 2008; 51 (7): 1044–8. 15. Norčič G, Omejc M. Kirurško zdravljenje zapletov divertikuloze debelega črevesa. Endoskopska revija 2009; 31 (14): 15–9. GASTROENTEROLOG 39 Strokovni članek / Professional article Humani papilomski virusi in skvamoznocelični rak zadnjika Human papilloma virus infection and anal squamous-cell carcinoma Pavle Košorok1 Medicinski center IATROS d.o.o., Ljubljana Ključne besede: cepljenje, okužba s humanim papilomskim virusom, rak zadnjika, zmanjšana imunska odpornost Key words: anal cancer, human papilloma virus infection, reduced immune response, vaccination Izvleček Abstract Malignomi perianalnega in analnega predela so redkejši, vendar v zadnjem času njihovo število narašča. Poimenovanje in klasifikacija nista poenoteni, zato je tudi interpretacija rezultatov zdravljenja težavna. Zaradi maligne rašče na raznih lokacijah ali različnega kliničnega poteka so grupirani različno. Perianal and anal malignant tumours are rare, however their incidence is rising. Nomenclature and classification differ among authors, which renders data interpretation and comparison difficult. Human papilloma virus infection plays an important role in perianal and anal carcinoma pathogenesis, similar to cervical cancer. Other potentially predisposing factors, such as number of sexual partners, anal sexual intercourse, concurrent STD, can also occur simultaneously. Patients with cervical, vaginal or vulvar cancer are also at risk. Incidence is higher in individuals with reduced immune response, patients after organ transplantation and in those receiving chemotherapy. V zadnjem času je ugotovljen odločilen pomen okužbe s humanim papilomskim virusom (HPV) pri nastanku karcinomov tega predela. Vloga HPV je tu enaka kot pri nastanku karcinoma materničnega vratu. Sočasno z infekcijo so izpostavljeni tudi drugi dejavniki, ki so močno povezani z nastankom karcinoma – število spolnih partnerjev, homoseksualni in heteroseksualni analni spolni odnosi, sočasna okužba s spolno prenosljivimi boleznimi (sifilis, gonoreja, herpes simplex virus, klamidija). Izpostavljene so tudi bolnice z rakom materničnega vratu, vulve in nožnice. Opazna je večja pogostost pri bolnikih z zmanjšano imunsko odpornostjo, med drugim tudi pri tistih, ki prejemajo imunosupresivna zdravila po transplantaciji organov. Večjemu tveganju okužbe s HPV in večji verjetnosti nastanka karcinoma so izpostavljeni tudi bolniki po kemoterapiji. 1 Doc. dr. Pavle Košorok, dr. med. Medicinski center IATROS d.o.o. Parmova 51 B, 1000 Ljubljana 40 GASTROENTEROLOG UVOD V skladu s terminologijo Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) in Združenega ameriškega odbora za raka (American Joint Committee on Cancer – AJCC) (1, 2) se izraz skvamoznocelični karcinom uporablja namesto epidermoidni karcinom. Po definiciji WHO se analni kanal razteza od anorektalnega obroča do analnega roba. Analni predel, čeprav majhen, je kompleksna struktura zaradi razlik v histoloških značilnostih, anatomskih karakteristikah in specifične limfne drenaže. Poročila o malignomih tega predela uporabljajo različne termine, da definirajo lokacijo malignoma. Za preseganje te nejasnosti sta WHO in AJCC določila splošno sprejemljivo opisno terminologijo za histološko oceno intestinalnih neoplazem analnega predela (1, 2). V skladu s to terminologijo je analni kanal opredeljen kot končni del debelega črevesa, ki se začenja na zgornji površini anorektalnega obroča in prehaja skozi medenično dno na anusu. Spodnji del sega od zobate črte navzdol do meje anusa. Pri tem opisu gre dejansko za kirurški analni kanal. Perianalna koža (analni rob) je opredeljena s pojavom kožnih adneksov (dlak). Takšna definicija je novejša v primeru z mnogimi opisi v literaturi, ki uporabljajo zobato črto kot razmejitev med analnim kanalom nad njo in analnim robom pod to črto (3–7). Področje nad zobato črto do anorektalnega obroča (prvih 6–10 mm), imenovano tudi »prehodna cona« – transitional zone, ima limfno drenažo skozi zgornje rektalne bezgavke do bezgavk spodnjega mezenteričnega področja. V manjši meri se to področje lahko drenira še vzdolž srednjih in spodnjih rektalnih žil skozi ishioanalno kotanjo do notranjih iliakalnih bezgavk. Limfatična drenaža iz analnega kanala pod zobato črto poteka po ingvinalnih bezgavkah. Del sekundarne drenaže lahko poteka tudi po spodnjih rektalnih limfnih žilah do ishiorektalnih bezgavk. Limfatična drenaža perianalne kože gre v celoti po dimeljskih bezgavkah. WHO priporoča, naj se generično ime »skvamozni karcinom« uporablja za vse podtipe analnih skvamoznih celic. Kar 85 % analnih skvamoznoceličnih karcinomov vznikne v analnem kanalu. Povprečna starost bolnikov se giblje med 58 in 67 leti. Ti karcinomi so pogostejši pri ženskah, razmerje je 5 : 1. V populaciji ogroženih moških se to razmerje približuje 1 : 1. V nasprotju z analnimi karcinomi so perianalni karcinomi pogostejši pri moških, v razmerju 4 : 1. V ZDA je incidenca skvamoznoceličnega karcinoma analnega kanala in perianalne kože v populaciji homoseksualnih moških 11- do 34-krat večja kot v heteroseksualni moški populaciji. Posebej izpostavljeni bolniki so okuženi s HIV. Drugi dejavniki, močno povezani z analnim skvamoznim karcinomom, so: število seksualnih partnerjev, homoseksualni in heteroseksualni analni spolni odnosi, sočasna okužba s spolno prenosljivimi boleznimi, rak materničnega vratu, vulve in nožnice v anamnezi. Pomembna je tudi uporaba imunosupresivnih zdravil po transplantaciji organov in stanje po kemoterapiji. ETIOLOGIJA IN PATOGENEZA Okužba s HPV povzroča analni karcinom enako kot karcinom materničnega vratu (8, 9). Mnogi bolniki imajo istočasno analne in genitalne virusne spremembe. Običajno spadajo v populacijo, ki ima podobne navade, med drugim tudi številne spolne partnerje. Analne in cervikalne karcinome praviloma povzročajo hudo ogrožajoči genotipi HPV 16 in 18 (10–12). Danes je znanih že več kot 100 različnih genotipov HPV, vsaj 20 od njih pa okuži anogenitalni predel. Tipa 6 in 11 na splošno povzročata benigne lezije, kondilome in analno intraepitelijsko neoplazijo (AIN) nizke stopnje, ki redko napreduje do karcinoma. Nasprotno pa genotipi HPV 16, 18, 31, 33, 34 in 35 povzročajo intraepitelijsko displazijo visoke stopnje, karcinom in situ ter karcinom anusa in materničnega vratu. Humana papilomska virusa 6 in 11 ostajata kot ekstrakromosomska episoma, medtem ko se humani papilomski virus 16 in 18 vgradita v gostiteljevo DNA, kar razloži različno sposobnost za začetek razvoja raka (10, 13). Študije Palmerja in sodelavcev (11) kažejo, da epitelij prehodne cone analnega kanala kaže embriološke in histološke podobnosti s prehodno cono materniGASTROENTEROLOG 41 čnega vratu. Pomembna razlika je tudi med odsotnostjo keratina in prisotnostjo HPV DNA v vzorcih. DIAGNOSTIKA IN OCENA KLINIČNEGA STANJA Imunokomprimitirani bolniki (transplantacije ledvic, srca) in karcinomski bolniki po kemoterapiji so bolj ogroženi s HPV in je pri njih verjetnost skvamoznoceličnega karcinoma večja (14, 15). Karcinomi nastajajo v mlajši dobi, so multifokalni, bolj trdoživi, ponavljajoči se in hitro napredujejo. Pri približno 50 % HIV-pozitivnih bolnikov lahko dokažemo DNA HPV. Prognoza in preživetje pri analnem karcinomu sta odvisna od lokalnega stanja. Poslabšata se, kadar pride do razsoja v regionalne bezgavke (ocena po Dukesu). Pri karcinomih tega predela pride bolj v poštev klasifikacija TNM. Najbolj zanesljivo oceno stanja dobimo s skrbnim pregledom, po potrebi tudi v splošni anesteziji. Pomemben je endoanalni ultrazvočni (UZ) pregled, računalniška tomografija (CT) ali magnetnoresonančno slikanje (MRI). Ti diagnostični postopki omogočajo tudi primeren histološki odvzem, na osnovi katerega je nato možno določiti najboljši način zdravljenja. Če pacient prejme radio- ali kemoterapijo, naj bi se nadaljnja ocena stanja naredila 8 tednov kasneje, ko že lahko vidimo rezultate zdravljenja. V raziskavi o analnem skvamoznoceličnem karcinomu (16) je 47 % bolnikov imelo v anamnezi genitalne bradavice, drugi pa gonorejo, okužbo z virusom herpes simpleks tipa 2 ali s klamidijo (Chlamydia trachomatis). Tudi kajenje je pomemben dejavnik tveganja. Analni odnosi pri mladi populaciji pomenijo zvečano tveganje (12). Analni karcinom pa se pojavlja tudi v populaciji moških in žensk, ki ne živijo tvegano. Če je torej HPV resnični povzročitelj analnega skvamoznega karcinoma, je treba razmisliti tudi o drugih načinih prenosa v analni predel. Trenutni uvid govori za interakcijo več vzrokov, kot so: vplivi okolja, okužba s HPV, imunski status in supresivni geni (17). Preventivni pregledi Že mnoga leta se uporablja bris cervikalnega kanala. Citološki izvid pokaže stopnje cervikalne intraepitelijske neoplazije (CIN) pred napredovanjem v invazivni karcinom. Ženske z nenormalnimi Slika 1. Analne bradavice s karcinomom in situ (primer iz avtorjeve prakse) – vidna je koilocitoza 42 GASTROENTEROLOG rezultati so kolposkopirane, kar omogoči, da lezije opazujemo s prostim očesom. Z biopsijami samo natančno potrdimo stopnjo bolezni. Na osnovi biološke podobnosti med analnimi in cervikalnimi karcinomi lahko podobne metode uporabimo za odkrivanje sprememb v analnem kanalu, ki vodijo v karcinom. Redni nadzor HIV-pozitivnih homoseksualnih in biseksualnih moških za intraepitelialne lezije in skvamoznocelični karcinom nudi zadovoljiva pričakovanja glede življenjske dobe ob stroških, ki so primerljivi kot pri drugih preventivnih posegih (20). V prvi vrsti moramo nadzirati skupine s tveganim obnašanjem (homoseksualne aktivnosti ali partnerji z receptivnimi analnimi odnosi), vse HIV-pozitivne ženske ne glede na analne odnose in vse ženske z visoko stopnjo cervikalnih ali vulvarnih lezij oz. karcinoma (18). V mnogih državah, pred kratkim pa tudi pri nas, so začeli cepiti proti okužbi s HPV. Obstajata dve cepivi: prvo je dvovalentno, samo proti genotipoma 16 in 18 (proizvajalec Glaxo-Smith-Kline), ki povzročata karcinom, štirivalentno cepivo (proizvajalec Merck-Sharp-Dome-MSD) pa ščiti tudi pred genotipoma 6 in 11, ki povzročata virusne bradavice oz. AIN nizke stopnje. Citološki test Cepivo za HPV Tudi pri analnem karcinomu citologija ostaja najboljši presejalni test, ker ga je lahko izvajati in je relativno poceni. Abrazijsko krtačko, namočeno v fiziološko raztopino, zavrtimo na perianalni koži 10do 20-krat, tako da z odločnim pritiskom odstrgamo nekaj celic s površine. Citološki vzorec naj bo vzet z analnega roba in spodnjega dela analnega kanala. S tem se izognemo onesnaženju brisa z blatom. Krtačko nato razmažemo po stekleni ploščici in razmaz fiksiramo standardno za barvanje po Papanicolauu. Ob pravilnem postopku je občutljivost in specifičnost prikaza nenormalnih celic več kot 95-odstotna. Patološki izvid zahteva čim prejšnjo anoskopsko preiskavo, zaželena je preiskava s povečavo po aplikaciji 3- ali 5-odstotne ocetne kisline. Površine, ki se po nanosu ocetne kisline obarvajo belkasto, je treba biopsirati. Trenutno cepljenje priporočajo predvsem kot preventivo pred rakom materničnega vratu in so k cepljenju povabljene deklice do 12. leta starosti. V mnogih državah pa cepijo tudi dečke v času pred začetkom spolne aktivnosti. Šele čez čas se bo lahko ocenil upad incidence raka materničnega vratu. Kljub vsemu pa morajo redni kontrolni pregledi in brisi materničnega vratu ostati še vedno običajna rutina. V populacijah, kjer bodo precepljeni dečki in deklice, pa je možno pričakovati upad števila rakov analnega predela in istočasno manj okužb z genitalnimi bradavicami. Pozitivni izvid biopsije Analna intraepitelijska neoplazija visoke stopnje je sinonim za stari naziv perianalna Bowenova bolezen. Bowen (21) je leta 1912 opisal intraepidermalni skvamoznocelični karcinom (Ca in situ) kot kronično atipično epitelijsko proliferacijo. Izraz analna intraepitelijska neoplazija sta predlagala Fenger in Nielsen leta 1986 (22). Večina avtorjev danes gleda kot Bowenovo bolezen samo AIN visoke stopnje. V glavnem jo povzročata tipa 16 in 18 HPV, AIN nizke stopnje pa HPV 6 in 11 (23–25). Natančni potek Samo bolniki z visoko stopnjo analne intraepitelijske neoplazije naj bi bili tretirani. To stališče temelji na izkušnjah s spremembami na materničnem vratu (CIN), kjer opažamo, da večina sprememb nizke stopnje spontano regredira. Večinoma spremembe tretiramo z elektrokoagulacijo ali ekscizijo. AIN nizke stopnje nadziramo s citološkimi pregledi na 3–6 mesecev (19). PERIANALNE NEOPLAZME Analna intraepitelijska neoplazija (AIN) – Bowenova bolezen GASTROENTEROLOG 43 perianalne AIN ni znan. Večina podatkov je iz raziskav infekcij s HPV. Skoraj vsi HIV-pozitivni moški, kot tudi večji del HIV-negativnih homoseksualnih moških, je nosilcev HPV. Nekateri pišejo, da se pri bolnikih z Bowenovo boleznijo razvijejo še druge vrste malignomov (sigmoidni kolon, vulva) v povprečnem času sledenja od 4 do 7 let (26). Histološka slika skvamoznoceličnega karcinoma in situ kaže karakteristične bowenoidne celice velikanke z nekaj vakuolizacije, ki daje »halo efekt« – koilocitozo. Tudi v diagnostiki te patologije se poslužujemo v prvi vrsti premaza s 3–5-odstotno ocetno kislino. Obeljene površine tkiva biopsiramo. Natančnejšo diagnozo lahko dosežemo tudi z barvanjem z raztopino lugola, ki govori o pomanjkanju glikogena v displastičnih celicah, ki se obarvajo rumenkasto. Normalno tkivo ali AIN nizke stopnje se pri barvanju z lugolom obarvajo rjavo ali črno. Zdravljenje Bowenove bolezni oziroma AIN visoke stopnje se je dramatično spremenilo. AIN visoke stopnje je predinvazivno stanje in zahteva nadaljnjo obdelavo. V času kirurškega zdravljenja ima 2–28 % bolnikov že invazivni skvamoznocelični karcinom (25, 27, 28). Znano je, da je razširitev bolezni običajno pod makroskopskim robom lezije in jo je možno natančno opredeliti le mikroskopsko. Zato priporočajo biopsije le po poprejšnjem barvanju perianalne kože, perineja in analnega kanala s 3–5odstotno ocetno kislino (23, 29). Za AIN nizke stopnje agresivnejši posegi niso potrebni, če je stanje asimptomatsko, vendar naj bi bili pacienti občasno znova pregledani. Tudi za zdravljenje AIN visoke stopnje je več možnosti zdravljenja. Imikvimod (Aldara) je modulator imunskega odziva z močnim anitivirusnim in antitumorskim delovanjem na živalskih modelih. Leta 1979 je bil priporočen kot lokalno zdravilo za anogenitalne bradavice pri odraslih. Kot površinski nanos se uporablja tudi pri nekaterih drugih spremembah na koži, npr. 44 GASTROENTEROLOG pri bazalnoceličnem karcinomu, vulvarni intraepitelijski neoplaziji, invazivnem skvamoznoceličnem karcinomu kože, herpesu simpleksu in drugje (26, 30, 31). Nekateri so poročali o dobrih rezultatih uporabe tega zdravila pri HIV-pozitivnih bolnikih s skvamoznoceličnim karcinomom in situ. Glede na to imikvimod priporočajo tudi kot preliminarno zdravilo za AIN visoke stopnje. 5-fluorouracil se je prav tako pokazal kot učinkovito zdravilo pri lokalni uporabi. Kavterizacija – elektroablacija, posebej pri razširjeni bolezni, je atraktivna, ker je manj travmatizirajoča kot obsežna ekscizija. Pomanjkljivost je le izostanek natančne histologije, ker ni pravega biopsijskega vzorca in je možno spregledati invazivni karcinom. Tudi tu priporočajo barvanje z ocetno kislino. Napredek pri obravnavi AIN visoke stopnje je uporaba anoskopije z veliko ločljivostjo (23, 34). Na ta način lahko opazimo spremembo žilnega vzorca, ki nakazuje visoko stopnjo displazije. Čeprav je ta vrsta velikoločljivostne anoskopije nova za kolorektalne kirurge, bo predvidoma postala potrebna in bolj popularna. Ekscizija omogoča natančno oceno malignosti spremembe. Svetujejo jo takrat, kadar gre za spremembe, širše od 3 cm, še vedno pa se pogosto dogaja, da se bolezen ponovi zaradi skritih ostankov. Tudi široka ekscizija AIN visoke stopnje ne izključuje ponovitve tudi pri histološko negativnih robovih. Težko je z natančnostjo opredeliti robove bolezni, pa tudi preostala perianalna koža lahko še vedno skriva HPV, posebej HPV 16 in 18. Obsežne ekscizije perianalne kože in analnega kanala spremljajo neprijetni zapleti (analna striktura, prolaps sluznice, fekalna inkontinenca). Danes tudi za zdravljenje AIN visoke stopnje priporočajo bolj konservativno zdravljenje, pogostejše kontrolne preglede in redne biopsije sumljivih sprememb. Tudi pri invazivnem karcinomu je smiselno začeti najprej lokalno terapijo z imikvimodom (32) ali s 5-FU (33). Kirurške ekscizije, posebej ekstenzivne, naj bodo rezervirane za bolnike z resnejšimi simptomi. Potreben je dolgotrajni nadzor. Verukozni karcinom – gigantski kondilomi Verukozni karcinom, poznan tudi kot BusckeLoewensteinov tumor je verukozni karcinom, znan tudi kot orjaške perianalne bradavice. Podobno kot pri analnih bradavicah je povzročitelj HPV 6 in 11. Spremembe se tipično pojavljajo kot zelo velike, počasi rastoče in boleče bradavice, ki so relativno mehke in cvetačastega videza. Spremembe lahko nastanejo okrog anusa, v analnem kanalu ali rektumu in jih pogosto ni mogoče razlikovati od običajnih analnih kondilomov. Čeprav so histološko benigne, so klinično maligne. Nezdravljene povzročajo obsežne erozije in nekroze zaradi pritiska okolnega tkiva, preraščajo v ishioanalno kotanjo, perirektalno tkivo in celo v trebušno votlino. Invazivna narava teh lezij lahko povzroči multiple žepe ali kanale, ki lahko prizadenejo fascijo, mišice ali danko ter povzročijo vnetje, infekcijo in krvavitev. Obsežnost sprememb lahko natančno določimo s CT. Zaenkrat ni poročil, da bi te vrste tumorji metastazirali (35, 36). Priporočena je široka lokalna ekscizija, pri prizadetosti analnih sfinktrov pa tudi abdominoperinealna resekcija. AIN analnega kanala Analna intraepitelijska neoplazija se lahko pojavi tudi v analnem kanalu, kjer jo smatramo kot predstopnjo karcinoma analnega kanala. Praviloma poteka bolj agresivno kot AIN perianalno. Podobno kot za AIN perianalno jo potrdimo z biopsijo, barvanjem s 3–5-odstotno ocetno kislino in lugolom. Kot zdravljenje priporočajo elektrokoagulacijo ali lokalno ekscizijo. Pri obsežnejših spremembah je priporočljiva parcialna ekscizija v več stopnjah, da bi se izognili strikturam. Koristni so kontrolni pregledi in barvanje z raztopino ocetne kisline. Kjer je to mogoče, je smiselna elektrokoagulacija ob uporabi velikoločljivostne anoskopije. Pri HIV-pozitivnih bolnikih je ponovitev pogosta. ZDRAVLJENJE HIV-POZITIVNIH BOLNIKOV HIV-pozitivne bolnike moramo skrbno nadzirati že zaradi osnovne bolezni. Potrebni pa so tudi redni brisi analnega kanala zaradi odkrivanja analne intraepitelijske neoplazije. Kadar zdravimo HIVpozitivne bolnike z radio- in kemoterapijo, uporabljamo nižje doze sevanja in kemoterapevtikov, ker ti bolniki slabše prenašajo takšne vrste terapijo in imajo večje število zapletov. Uspeh zdravljenja je odvisen od njihovega HIV-statusa, in ne od stanja njihove analne bolezni. ZAKLJUČEK Karcinomi analnega predela postajajo vse pogostejši. Razne raziskave kažejo na velik vpliv okužbe s humanim papilomskim virusom, ki povzroči preskok v karcinomsko raščo. Genotipov HPV, ki povzročajo spremembe v anogenitalnem predelu, je več. Znano je, da infekcija s HPV povzroča tudi spremembe v smeri raka materničnega vratu. Najbolj patogene vrste humanega papilomskega virusa sta genotipa 6 in 11, ki povzročata praviloma samo benigne spremembe (anogenitalne bradavice), ter 16 in 18, ki povzročata rakave spremembe tako na materničnem vratu kot na zadnjiku. Poleg teh štirih najpogostejših genotipov so znani še drugi, ki jim pripisujejo onkogeno delovanje. Za nastanek raka zadnjika je precej pomembno tudi tvegano obnašanje (vrsta spolnih praks, menjavanje partnerjev, okužbe s spolno prenosljivimi boleznimi, HIV), pomembno pa k nastanku lahko prispeva tudi zmanjšana imunska odpornost pri bolnikih po transplantaciji ali ob kemoterapiji. V članku so opisane tudi posamezne oblike malignih sprememb, za katere zaenkrat ni dokazano, da bi bile v zvezi z okužbo, jih je pa treba poznati in razlikovati od tistih, kjer je zveza z okužbo dokazana. GASTROENTEROLOG 45 Literatura 1. Fenger C, Frisch M, Marti MC, Parc R. Tumors of the anal canal. In: Hamilton SR, Aaltonen LA, editors. WHO classification of tumors. Pathology and genetics of tumors of the digestive system. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer (IARC), 2002: 146–55. 2. Green FL, Page DL, Fleming ID, Fritz A, Balch CM, Haller DG, et al. American Joint Committee on Cancer. 6th ed. New York: Springer, 2002: 139–44, 231–7. 3. Williams GR, Talbot IC. Anal carcinoma-a histological review. Histopathology 1994; 25: 507–16. 4. Brown DK, Ogelsby AB, Scott DH, Dayton MT. Squamous cell carcinoma of the anus. A twenty-five years retrospective. Am Surg 1988; 54: 337–42. 5. Greenall MJ, Quan SHQ, Urmacher C, DeCosse JJ. Treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal. Surg Gynecol Obstet 1985; 161: 509–17. 6. Pintor MP, Northover JMA, Nicholls RJ. Squamous cell carcinoma of the anus at one hospital from 1948 to 1984. Br J Surg 1989; 76: 806–10. 7. Nigro ND. Multidisciplinary management of cancer of the anus. Worlds J Surg 1987; 11: 446–51. 8. Frisch M. On the etiology of anal squamosum carcinoma. Dan Med Bull 2002; 49: 194–209. 9. Chang GJ, Sheldon A, Welton ML. Epidemiology and natural history of anal HPV infection and ASIL and cancer in the general population. Semin Colon Rect Surg 2004; 15: 210–4. 10. Saclarides TJ, Klem D. Genetic alterations and virology of anal cancer. Semin Colon Rectal Surg 1995; 6: 131–4. 11. Palmer JG, Schoelefield JH, Coates PJ, Shepherd NA, Jass JR, Crawford LV, et al. Anal cancer and human papillomaviruses. Dis Colon Rectum 1989; 32: 1016–22. 12. Shroyer KR, Kim JG, Manos MM, Greer CE, Pearlman NW, Franklin WA. Papilloma virus found in anorectal squamous carcinoma, not in colon adenocarcinoma. Arch Surg 1992; 127: 741–4. 13. Bjoerge T, Engeland A, Luostarinen T, Mork J, Gislefoss RE, Jellum E, et al. Human papilloma virus infection as a risk factor for anal and perianal skin cancer in a prospective study. Br J Cancer 2002; 87: 61–4. 14. Welton ML. Etiology of human papilloma virus infections and the development of anal squamous intraepithelial lesions. Semin Colon rectal Surg 2004; 15: 193–5. 15. Mullerat J, Northover J. Human papillomavirus and anal neoplastic lesions in the immunocompromised (Transplant) patient. Semin Colon Rectal Surg 2004; 15: 215–7. 16. Noffsinger A, Witte D, Fenoglio-Preiser CM. The relationship of human papillomaviruses to anorectal neoplasia. Cancer 1992; 70: 1276–87. 17. Deans GT, McAlee JJA, Spence RAJ. Malignant anal tumors. Br J Surg 1994; 81: 501–8. 18. Polefsky JM. Anal squamous intraepithelial lesions in human immunodefeciency virus-positive men and women. Semin Oncol 2000; 27: 471–9. 19. Goldstone SE, Winkler B, Wifford LJ, Alt E, Polefsky JM. High prevalence of anal squamous intraepithelial lesions and squamous-cell carcinoma in men who have sex with men as seen in a surgical practice. Dis Colon Rectum 2001; 44: 690–8. 46 GASTROENTEROLOG 20. Goldie SJ, Kuntz KM, Weinstein MC, Freedberg KA, Palefasky JM. Cost-effectiveness of screening for anal squamous intraepithelial lesions and cancer in human immunodeficiency virus-negative homosexual and bisexual men. Am J Med 2000; 108: 634–41. 21. Bowen JT. Precancerous dermatoses: A study of two cases of chronic atypical epithelial proliferation. J Cutan Dis 1912; 30: 241–55. 22. Feuger C, Nielsen VT. Intraepithelial neoplasia in the anal canal. The appearance and relation to genital neoplasia. ACTA Pathol Microbiol Immunol Scand 1986; 94: 343–9. 23. Chang GJ, Welton ML. Anal neoplasia. Seminars Colon Rectal Surg 2003; 14: 111–8. 24. Halverson AL. Perianal Bowen's disease then and now: Evolution of the treatment for anal high-grade intraepithelial neoplasia. Semin Colon Rectal Surg 2003; 14: 213–7. 25. Brown SR, Skinner P, Tidy J, Smith JH, Sharp F, Hosie KB. Outcome after surgical resection for high-grade anal intraepithelial neoplasia (Bowen's disease). Br J Surg 1999; 86: 1063–6. 26. Morgenthaler JA, Dietz DW, Matthew GM, Birnbaum EH, Kodner IJ, Fleshman JW. Outcomes, risk of other malignancies, and need for formal mapping procedures in patients with perianal Bowen's disease. Dis Colon Rectum 2004; 47: 1655–61. 27. Marchesa P, Fazio VW, Oliart S, Goldblum JR, Lavery IC. Perianal Bowen's disease: A clinico-pathologic study of 47 patients. Dis Colon Rectum 1997; 40: 1286–93. 28. Samiento JM, Wolff BG, Burgart LJ, Frizelle FA, Ilstrup DM. Perianal Bowen's disease. Associated tumors, human pappilloma virus, surgery, and other controversies. Dis Colon Rectum 1997; 40: 912–8. 29. Sholefield JH, Johnson J,Hitchcock A, Kocjan G, Smith JH, Smith PA, et al. Guidelines for anal cytology-to make cytological diagnosis and follow up much more reliable. Cytopathology 1998; 9: 15–22. 30. Chute CG, Chuang TY, Bergstralh EJ, Su WPD. The subsequent risk of internal cancer with Bowen's disease. JAMA 1991; 266: 816–9. 31. Marfing TF, Abel ME, Gallagher DM. Perianal Bowen's disease and associated malignancies. Results of survey. Dis Colon Rectum 1987; 30: 782–5. 32. Gottesman L. (Editorial). Dis Colon Rectum 2004; 47: 1660–1. 33. Chang LK, Gottesman L, Breen EL, Bledag R. Anal dysplasia: Controversies in management. Semin Colon Rectal Surg 2004; 15: 233–8. 34. Berry JM, Jay N, Polefsky JM, Welton ML. State-of-the-art of high-resolution anoscopy as a tool to manage patients at risk for anal cancer. Semin Colon rectal Surg 2004; 15: 218–26. 35. Gordon PH. Current status-perianal and anal canal neoplasms. Dis Colon Rectum 1990; 33: 799–808. 36. Cintron J. Buschke-Loewenstein tumor of the perianal and anorectal region. Semin Colon Rectal Surg 1995; 6: 135–9. Pregledni članek / Review article Biološka zdravila v zdravljenju otrok in mladostnikov s kronično vnetno črevesno boleznijo Biologic agents in the treatment of children and adolescents with inflammatory bowel disease Darja Urlep-Žužej1, Dušanka Mičetić-Turk, Jernej Dolinšek Klinika za pediatrijo, Univerzitetni klinični center Maribor, Maribor Ključne besede: biološka zdravila, kronična vnetna črevesna bolezen, mladostniki, otroci Key words: adolescents, biologic agents, children, inflammatory bowel disease Izvleček Abstract Biološka zdravila pomenijo velik napredek v zdravljenju kronične vnetne črevesne bolezni pri otrocih in mladostnikih. Po sedanjih smernicah zdravljenja jih uporabljamo, ko ne dosežemo remisije s standardnim zdravili in/ali popolno enteralno prehrano. Zdravljenje z biološkimi zdravili bistveno izboljša kakovost življenja, pospeši rast in razvoj ter zmanjša potrebo po kirurških posegih tudi pri otrocih z najhujšimi oblikami bolezni. Zaradi pomembnih in včasih tudi nevarnih stranskih učinkov pa je treba zdravstveno stanje otrok in mladostnikov, ki prejemajo biološka zdravila, skrbno spremljati, predvsem pa jim zagotoviti zdravljenje v specializiranih terciarnih centrih, ki so posebej usposobljeni za ta namen. Članek opisuje mehanizem delovanja, indikacije, učinkovitost in stranske učinke zdravljenja z biološkimi zdravili pri otrocih in mladostnikih. Biologic agents denote a great progress in the treatment of inflammatory bowel disease in paediatric patients. According to the present therapeutic recommendations they are indicated for severe disease when standard medical therapies and/or enteral nutrition have failed. Treatment with biologic agents fundamentally improves quality of life, positively influences growth and development, decreases need for surgical interventions even in children with the most severe disease. During the therapy with biologic agents, consequential and sometimes also dangerous side effects may appear. Therefore, it is important to follow-up all the children receiving biologic agents very carefully. Furthermore, it is necessary to secure the treatment in tertiary medical centres, which are specialized for this purpose. The article presents mechanism of action, therapeutic indications, efficacy, and side effects of treatment with biologic agents in children with inflammatory bowel disease. 1Mag. Darja Urlep-Žužej, dr. med. Klinika za pediatrijo Univerzitetni klinični center Maribor Ljubljanska 5, 2000 Maribor GASTROENTEROLOG 47 UVOD Kronična vnetna črevesna bolezen (KVČB) je ena izmed najhujših kroničnih bolezni v obdobju otroštva in adolescence, ki pomembno vpliva na kakovost življenja bolnikov. V obdobju do osemnajstega leta starosti zboli približno 30 % vseh bolnikov. Potek KVČB je praviloma hujši, če se bolezen pojavi zgodaj v življenju. V pediatriji se zato srečujemo s hujšimi oblikami bolezni, kar moramo upoštevati pri zdravljenju (1–4). Zdravljenje KVČB otrok in mladostnikov je usmerjeno v tri najpomembnejše cilje (1, 5): 1. vzpostaviti in vzdrževati remisijo bolezni, 2. omogočiti normalno rast in razvoj, 3. dosegati kar najbolj kakovostno življenje. Osnovna shema zdravljenja KVČB otrok in mladostnikov je podobna zdravljenju odraslih bolnikov (slika 1) (1, 5–7). Pomembna razlika je, da v pediatriji pogosteje in uspešneje uporabljamo zdravljenje s popolno enteralno prehrano ter bistveno manj uporabljamo kortikosteroide (8, 9). Že ob postavitvi diagnoze Crohnove bolezni je nizke rasti 15–40 % otrok, kortikosteroidi pa dodatno zavirajo rast (10). Zaradi vpliva na rast in številnih drugih stranskih učinkov se poskušamo zdravljenju s kortikosteroidi izogniti, kolikor je le mogoče, nikakor pa ne upora- Slika 1. Osnovna shema zdravljenja KVČB (5, 6) 48 GASTROENTEROLOG bljamo kortikosteroidov za vzdrževanje remisije. Za ta namen uporabljamo imunosupresive, najpogosteje azatioprin ali 6-merkaptopurinol (11). V zadnjih letih pa imamo na voljo zelo učinkovita biološka zdravila za zdravljenje najhujših oblik bolezni, ki se ne odzovejo na standardno zdravljenje (12). BIOLOŠKA ALI TARČNA ZDRAVILA Biološka zdravila imenujemo tarčna zdravila, saj posegajo v imunski sistem z delovanjem na točno določene molekule imunskega sistema (13). Za zdravljenje otrok in mladostnikov s KVČB je zaenkrat registrirano tarčno zdravilo infliksimab (Remicade), ki je himerno (75 % humano, 25 % mišje) monoklonsko protitelo IgG1, usmerjeno proti citokinu TNF-alfa (tumor necrosis factor alpha) (14). Na slovenskem tržišču je tudi adalimumab (Humira), ki je prav tako monoklonsko protitelo razreda IgG1, vendar je popolnoma humano, brez mišjega deleža (15). Mehanizem delovanja je podoben pri obeh vrstah protiteles anti-TNF (16). Mehanizem delovanja infliksimaba in adalimumaba V aktivno vneti sluznici prebavne cevi bolnikov s Crohnovo boleznijo (CB) in tudi ulceroznim koliti- som (UK) so našli zvišane koncentracije TNF-alfa, ki ima ključno vlogo v vzdrževanju vnetja pri KVČB (17, 18). Infliksimab in adalimumab se vežeta tako na topni kot tudi na membransko vezani TNF-alfa. Na ta način zavreta delovanje topnih molekul TNFalfa, hkrati pa prav zaradi delovanja na membransko vezani TNF-alfa privedeta do zmanjšanja aktiviranih imunskih celic po mehanizmu vezave komplementa in protitelesno odvisne citotoksičnosti (antibodydependent cytotoxicity) (19). Po vezavi na membransko vezani TNF-alfa pa vplivata na apoptozo aktiviranih limfocitov T v sluznici prebavne cevi bolnikov s CB (20, 21). Najnovejše raziskave kažejo, da infliksimab in adalimumab z vezavo na TNF-receptor imunskih celic zavreta intracelularne signalne poti, na katere delujejo lipopolisaharidi črevesnih bakterij, kar vodi v apoptozo teh celic, zavrtje izločanja citokinov in okrepitev delovanja regulatornih celic T. Vplivata na moduliranje delovanja miofibroblastov in osteoklastov, kar nam lahko razloži dejstvo, da privedeta do zmanjšanja tkivne okvare pri kroničnem vnetju (22). Indikacije za zdravljenje z infliksimabom pri otrocih in mladostnikih s KVČB Indikacije pri KVČB otrok in mladostnikov so zelo podobne kot pri zdravljenju odraslih bolnikov (14, 23–25). Infliksimab uporabljamo za: 1. zdravljenje hudih oblik luminalne Crohnove bolezni, kjer zdravljenje s standardnimi zdravili in/ali enteralno prehrano ni uspešno, 2. zdravljenje fistulizirajočih oblik Crohnove bolezni, 3. zdravljenje hudih oblik ulceroznega kolitisa, neodzivnega na standardno zdravljenje. Zdravilo lahko dajemo le v bolnišnici, v intravenski obliki, v odmerku 5 mg/kg telesne teže (TT) v 2–4urni infuziji. Shema zdravljenja za indukcijo remisije predvideva infuzijo v tednih 0, 2 ter 6. Za vzdrževanje remisije se daje infliksimab v infuziji vsakih 8 tednov. V kolikor učinek popušča, lahko odmerek zdravila zvečamo na 10 mg/kg TT ali zmanjšamo interval med posameznimi infuzijami (14). Učinkovitost infliksimaba pri Crohnovi bolezni Številne klinične raziskave so dokazale nesporno učinkovitost infliksimaba v zdravljenju zmerno hudih in hudih oblik Crohnove bolezni tudi pri otrocih in mladostnikih, in ne le pri odraslih bolnikih. Leta 1993 je bil v literaturi prvič objavljen primer zdravljenja 13-letne deklice s hudo obliko CB, ki se ni odzvala na zdravljenje z mesalazinom, prednizolonom in azatioprinom. Po intravenskem dajanju infliksimaba v odmerku 10 mg/kg je nastopilo klinično izboljšanje, ki je trajalo 3 mesece (26). Sledile so posamezne raziskave z manjšim številom pediatričnih bolnikov s CB, ki so pokazale uspešnost zdravljenja z infliksimabom tudi pri bolnikih z najhujšimi oblikami bolezni, neodzivnimi na vsa druga standardna zdravila (27–32). V letu 2007 je bil objavljen prvi del raziskave REACH, ki je doslej največja multicentrična, randomizirana, s placebom primerjana pediatrična raziskava o učinkovitosti in varnosti infliksimaba. V raziskavo so vključili 112 pediatričnih bolnikov z zmerno in hudo CB, ki so prejeli 5 mg/kg TT infliksimaba v tednih 0, 2 in 6. Po desetem tednu so ocenili uspešnost zdravljenja. V tem času je imelo 88,4 % bolnikov klinični odziv (padec PCDAI – Pediatric Crohn’s DiseaseActivityIndex) za ≥ 15 točk) in 58,9 % klinično remisijo (PCDAI ≤ 10 točk). Bolnike s kliničnim odzivom in remisijo so randomizirali v dve skupini. V prvi so bolniki prejemali infliksimab v odmerku 5 mg/kg TT vsakih 8 tednov, v drugi skupini vsakih 12 tednov. Vsi so prejemali dodatno še imunosupresive. Po 54 tednih so ocenili uspešnost. V prvi skupini je imelo 63,5 % bolnikov klinični odziv in 55,8 % bolnikov klinično remisijo. V drugi skupini so dosegli klinični odziv pri 33,3% in klinično remisijo pri 23,5% bolnikov (33). Nadaljevanje raziskave REACH, kjer so ugotavljali uspešnost vzdrževalnega zdravljenja z infliksimabom, so ameriški strokovnjaki objavili v letu 2008. Med 128 bolniki s CB (mlajšimi od 16 let), ki so več kot leto dni redno prejemali infliksimab na 8 tednov, je po 2 letih imelo klinično remisijo 44 % bolnikov (brez kortikosteroidne terapije ali potrebe po kirurškem zdravljenju), po 3 letih pa 33 % (34). GASTROENTEROLOG 49 Nedavno objavljena francoska multicentrična raziskava je zajela 40 otrok in mladostnikov s hudo obliko luminalne in penetrantne CB. Po 10. tednu zdravljenja (po treh indukcijskih odmerkih infliksimaba) so pri 85 % opazili remisijo. Bolnike so po 10. tednu zdravljenja randomizirali v skupino z rednim vzdrževalnim zdravljenjem na 8 tednov in skupino z občasnimi infuzijami ob poslabšanjih. V prvi skupini je imelo po 1 letu remisijo 83 % bolnikov, v drugi skupini pa 61 % bolnikov (35). V nizozemski multicentrični raziskavi so spremljali 66 pediatričnih bolnikov s hudo luminalno ali fistulizirajočo obliko CB, ki so imeli začetni klinični odziv na infliksimab in so prejemali redne vzdrževalne odmerke zdravila. V povprečju so jih sledili 41,3 meseca. Pri 70 % so opazili dober klinični odziv, pri ostalih pa je učinek v teku zdravljenja popustil. Pri 56,1 % je bila še naprej potrebna vzdrževalna terapija (36). Učinkovitost infliksimaba pri ulceroznem kolitisu Sprva je bil infliksimab registriran le za bolnike s CB. Za bolnike z UK so ga registrirali šele leta 2006. Prvi so preskusili učinkovitost infliksimaba pri hudih oblikah UK pri otrocih in mladostnikih že v letu 2002 v Centru za zdravljenje otrok in mladostnikov s KVČB v Philadelphii. Opisali so uspešnost infliksimaba pri 6 od 9 otrok s hudo obliko UK (37). V letu 2003 smo na našem oddelku zdravili 10-letno deklico, ki je imela hudo potekajočo obliko ulceroznega pankolitisa, neodzivnega na zdravljenje z intravenskimi kortikosteroidi in ostalimi standardnimi zdravili. Zaradi tega je bila predvidena za urgentno totalno kolektomijo. Po posvetu s Centrom za zdravljenje otrok in mladostnikov s KVČB v Philadelphii smo deklici aplicirali infliksimab v enkratni infuziji v odmerku 5 mg/kg TT, čeprav so bila takrat mnenja drugih centrov glede zdravljenja z infliksimabom pri UK nasprotna. Že po treh dneh je nastalo klinično izboljšanje in predvidena kolektomija ni bila potrebna. Doseženo remisijo smo vzdrževali z azatioprinom (38). Kasneje so sledile manjše raziskave o učinkovitosti infliksimaba pri UK z nasprotujočimi si rezultati (39–42). Od leta 50 GASTROENTEROLOG 2005 dalje pa je več randomiziranih kontroliranih raziskav dokazalo nesporno učinkovitost zdravila tudi pri bolnikih z UK (43, 44). Novejše raziskave potrjujejo uspešnost zdravljenja z infliksimabom tudi pri otrocih in mladostnikih z najbolj trdovratnimi oblikami UK, kjer standardno zdravljenje nima učinka. Zdravljenje z infliksimabom pogosto tako uspešno zavre vnetje črevesa, da ni potrebe po kolektomiji (45, 46). Neodzivnost na infliksimab Bolnike s stanjem, ki se ne odziva na zdravljenje z infliksimabom, razvrstimo v tri skupine. V prvi skupini so primarno neodzivni primeri (t.i. »primary non responders«), ki se že takoj v začetku zdravljenja ne odzivajo na infliksimab. V drugi skupini so primeri, pri katerih ima infliksimab na začetku učinek, vendar le-ta kasneje popušča. V tretjo skupino so razvrščeni tisti, pri katerih se razvijejo preobčutljivostne reakcije na infliksimab (47). V znani klinični razsikavu ACCENT I (A Crohn’s Disease Clinical Trial Evaluating Infliximabin a New Long Term Treatment regimen), je bila bolezen pri tretjini bolnikov primarno neodzivna na infliksimab (48). Na vprašanje, zakaj so nekateri primeri neodzivni na biološka zdravila anti-TNF, še ni odgovora. Verjetna se zdi razlaga, da v teh primernih ne gre za vnetje črevesa, ki bi bilo odvisno od TNF, in da imajo tam pomembnejšo vlogo drugi citokini. V teh primerih bi bila zato uspešnejša druga anticitokinska zdravila (47). Nekatere raziskave so pokazale, da se pri bolnikih z normalnim C-reaktivnim proteinom (CRP) bolezen slabše odziva na zdravljenje z infliksimabom. CRP se v akutni fazi vnetja ustvarja v jetrih pod vplivom citokinov IL-6 in TNF- in je zato posredni pokazatelj uspešnosti zdravljenja z antiTNF-protitelesi (49). Kakšne so možnosti zdravljenja, ko bolezen postane neodzivna na inflikismab? Prva možnostje, da zvečamo odmerek infliksimaba s 5 mg/kg TT na 10 mg/kg TT ali skrajšamo inter- val med posameznimi infuzijami. Če ne dosežemo zadovoljivega učinka, zamenjamo infliksimab z drugo generacijo monoklonskih protiteles anti-TNF. V Sloveniji imamo trenutno na voljo adalimumab, ki je popolnoma humanizirano protitelo anti-TNF. Za otroke zaenkrat še ni registriran, vendar že potekajo klinične raziskave, ki kažejo učinkovitost in varnost adalimumaba tudi za to starostno obdobje (50, 51). Protitelesa proti infliksimabu Med zdravljenjem z biološkimi zdravili se lahko pojavijo protitelesa (ATI – antibodies to infliximab). Pojav protiteles proti infliksimabu je povezan z zmanjšanim učinkom zdravljenja in z večjim tveganjem za infuzijske reakcije (52). V ameriški pediatrični raziskavi so našli protitelesa proti infliksimabu pri 35,3 % bolnikov. Bolniki, ki so poleg infliksimaba prejemali tudi imunosupresive, so imeli manjše tveganje za pojav protiteles (53). V drugih raziskavah so našli protitelesa proti infliksimabu v nekoliko manjšem deležu. V pediatrični raziskaviREACH so našli protitelesa pri 2,9 % bolnikov, ki so bili na vzdrževalnem zdravljenju z infliksimabom (33). Pri bolnikih, ki jim učinek infliksimaba popušča, določamo serumsko koncentracijo protiteles proti infliksimabu, vse bolj pa se priporoča tudi določanje koncentracije TNF-alfa in prostega infliksimaba v serumu bolnikov, ki so na vzdrževalnem zdravljenju z infliksimabom (54, 55). Raziskave so pokazale, da se protitelesa pogosteje razvijejo pri epizodičnem dajanju infliksimaba kot pri rednem vzdrževalnem zdravljenju, zato se tudi zaradi tega vsekakor priporoča redno vzdrževalno zdravljenje z infliksimabom (56). Stranski učinki zdravljenja z infliksimabom Infuzijske reakcije Ob zdravljenju z biološkimi zdravili anti-TNF se lahko pojavijo akutne ali pozne infuzijske reakcije. Akutne infuzijske reakcije so definirane kot reakcije, ki se pojavijo znotraj dveh ur po začetku infu- zije. Lahko so hude (dispneja, hipotenzija, anafilaktični šok) ali zmerne in blage (vročina, blažji padec krvnega tlaka, srbenje, pojav eritema, urtikarije, bolečina v prsnem košu, slabost, glavobol). Gre za psevdoalergijske ali prave alergijske reakcije, ki jih posredujejo protitelesa IgE (57). V raziskavi ACCENT I, ki je ena največjih randomiziranih in s placebom primerjanih raziskav učinkovitosti in varnosti infliksimaba pri odraslih bolnikih, je bila prevalenca akutnih infuzijskih reakcij 23-odstotna. Med njimi je bilo 3,8 % hudih reakcij (48). V raziskavi REACH so našli infuzijske reakcije pri 17 % bolnikov, ki so prejemali infliksimab vsakih 8 tednov, in pri 18 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo v 12tedenskih razmikih (33). V nizozemski raziskavi, kjer so spremljali 66 pediatričnih bolnikov s CB, ki so prejemali infliksimab, je pri 12,1 % bolnikov nastala takojšnja infuzijska reakcija (36). Pozne infuzijske reakcije se pojavijo 2–14 dni po aplikaciji biološkega zdravila. Bolezenski znaki so podobni serumski bolezni. Najpogostejše so bolečine v mišicah in sklepih, lahko se pojavita tudi vročina in izpuščaj. Hujše reakcije so opisane pri bolnikih, ki so prejeli infliksimab po daljšem intervalu kot 2 meseca. V patogenezi naj bi imeli vlogo imunski kompleksi. Bolezenski znaki običajno izzvenijo v 1–2 tednih. V zdravljenju so najbolj uspešni kortikosteroidi (57, 58). Če se pojavijo tovrstne reakcije, je smiselno razmisliti o prehodu na humanizirane oblike bioloških zdravil anti-TNF (npr. zamenjati infliksimab z adalimumabom). V raziskavi ACCENT je bila prevalenca poznih infuzijskih reakcij 2,3 % (48). Okužbe Bolnike, ki prejemajo biološka zdravila anti-TNF, bolj ogrožajo okužbe, in to tem bolj, če so zdravljeni hkrati tudi s kortikosteroidi in/ali imunosupresivi (59). Tudi register TREAT (Therapy Resource Evaluation Assesment Tool), ki je vključil 6290 bolnikov, je pokazal večjo ogroženost z okužbami ob hkratnem zdravljenju s kortikosteroidi in pri večji aktivnosti bolezni, ne pa pri monoterapiji z infliksimabom (60). V nedavni belgijski raziskavi niso našli statistične razlike v pojavnosti okužb med bolGASTROENTEROLOG 51 niki, ki so prejemali infliksimab, in bolniki s KVČB, ki niso bili zdravljeni z biološkim zdravilom. Kortikosteroidi so bili tudi v tej raziskavi pomemben neodvisni dejavnik tveganja za razvoj okužb (61). Pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, so najpogostejše okužbe dihal in sečil (62). V raziskavi Colombela s sod., ki je zajela 500 bolnikov s CB, zdravljenih z infliksimabom, se je pri 4 % bolnikov razvila resnejša okužba, ki je zahtevala antimikrobno zdravljenje in/ali hospitalizacijo. Dva bolnika sta imela hudo sepso (63). Ena najhujših okužb, ki se lahko razvije med zdravljenjem z anti-TNF, je reaktivacija latentne tuberkuloze (TBC). Večinoma se razvije v prvih dveh mesecih zdravljenja z biološkim zdravilom. Pogostejše so hujše, diseminirane oblike tuberkulozne okužbe, ki imajo lahko tudi smrtni izid (62). Pogostost TBC se je zmanjšala po uvedbi presejalnih testov za TBC. Vsakemu bolniku moramo pred uvedbo biološkega zdravila po natančni anamnezi opraviti tuberkulinski test ter rentgensko slikanje prsnega koša (64). Pri bolnikih s KVČB, ki prejemajo imunosupresivna zdravila, je občutljivost tuberkulinskega testa manjša. Tudi specifičnost testa je majhna, predvsem zaradi lažno pozitivnih rezultatov pri bolnikih, ki so bili besežirani, in pri tistih, ki so bili okuženi z netuberkuloznimi mikobakterijami. Večjo občutljivost in specifičnost ima novejši gama-interferonski test (kvantiferonski test), pri katerem merijo izločanje interferona gama iz cirkulirajočih celic T po dodatku specifičnih antigenov Mycobacterium tuberculosis (65, 66). Gama-interferonski test opravljamo tudi v Sloveniji pri bolnikih, ki jim nameravamo uvesti biološka zdravila, še zlasti pri bolnikih, ki prejemajo imunosupresivna zdravila. Pri bolnikih, zdravljenih z biološkimi zdravili anti-TNF, se lahko pojavijo tudi druge oportunistične okužbe. Od virusnih okužb so najpogostejše okužbe s citomegalovirusom, Ebstein Barrovim ter virusom varicella-zoster (67). Lahko se tudi reaktivira okužba z virusom hepatitisa B ali C (68). Bolniki, ki prejemajo zdravila anti-TNF, so bolj dovzetni tudi za glivične okužbe. Najpogosteje so opisane histoplazmoza, kandidoza in aspergiloza (69). Okužbo s Pneumocystis jiroveci (carinii) moramo hitro diagnosticirati in zdraviti (70, 71). 52 GASTROENTEROLOG Tudi okužbe s paraziti sodijo med oportunistične okužbe, na katere moramo biti pozorni. Opisane so predvsem reaktivacije toksoplazmoze (72), visceralne leishmanioze (73) in malarije (74). Avtoimunost V teku zdravljenja z zdravili anti-TNF se lahko pojavijo protitelesa ANA (antinuclear antibodies) in/ali protitelesa anti-DNA. Ta protitelesa ne vplivajo na učinkovitost infliksimaba, zaenkrat pa tudi ni dokazano, da bi zvečala ogroženost z drugimi avtoimunskimi boleznimi (75, 76). Tveganje za rakave bolezni TNF ima pomembno vlogo pri apoptozi in supresiji tumorjev. Glede na delovanje bioloških zdravil antiTNF obstaja zato previdnost in hkrati zaskrbljenost glede dolgoročnih stranskih učinkov, zlasti zvečanja grožnje rakavih bolezni. Pri bolnikih s KVČB je resnični učinek na razvoj rakavih bolezni težko ugotoviti, ker dobivajo tudi druga imunosupresivna sredstva in ker so že zaradi osnovne bolezni z rakom nekoliko bolj ogroženi. Doslej je bilo o tem še premalo raziskav. Da bi imeli na voljo trdnejše dokaze o morebitnem večjem tveganju za raka, bodo potrebne večje multicentrične, randomizirane, s placebom primerjane raziskave (60, 62). Pri vsakem posameznem bolniku, ki prejema zdravilo anti-TNF, mora biti terapevt pozoren na vse sumljive klinične, laboratorijske in druge znake, ki bi lahko nakazovali morebitno maligno bolezen (62). Doslej je bilo opisanih 17 primerov hepatospleničnega limfoma celic T pri mladostnikih in mlajših odraslih bolnikih, zdravljenih z zdravilom anti-TNF in tiopurini (77, 78). Kolikšen delež pri nastanku limfoma imajo biološka zdravila, tiopurini in sama aktivnost bolezni, zaenkrat še ni jasno (79). Prav zaradi tega so trenutno v ospredju raziskave monoterapije z biološkim zdravilom anti-TNF brez dodatnega vzdrževalnega zdravljenja s tiopurini (80). ZAKLJUČEK Infliksimab in adalimumab sta učinkovita pri večini bolnikov z najhujšimi oblikami CB in UK, pri katerih s standardnimi zdravili ne moremo doseči remisije. Velika prednost zdravljenja z biološkimi zdravili je predvsem bistveno izboljšana kakovost življenja teh bolnikov, ki lahko nadaljujejo šolanje, se odločijo za želeni poklic in so kasneje v življenju normalno delazmožni. Zdravljenje z biološkimi zdravili omogoči otrokom s KVČB normalno otroštvo ter pripomore k pozitivni samopodobi, ki jo je porušila bolezen. Zelo pomembno je tudi, da tovrstno zdravljenje pomembno pospeši rast in razvoj v otroštvu in puberteti, ker zmanjša aktivnost bolezni in potrebo po kortikosteroidnem zdravljenju. Zaradi možnosti naštetih stranskih učinkov pa je treba zdravstveno stanje otrok in mladostnikov, zdravljenih z biološkimi zdravili, skrbno slediti in jih voditi v ustrezno usposobljenih terciarnih centrih. Literatura 1. Baldassano RN, Piccoli DA. Inflammatory bowel disease in pediatric and adolescent patients. Gastroenterol Clin North Am 1999; 28: 445–58. 2. Haller CA, Markowitz J. IBD in children: Lessons for adults. Curr Gastroenterol Rep 2007; 9: 528–32. 3. Gower-Rousseau C, Dauchet L, Vernier-Massouille G, Tilloy E, Brazier F, Merle V, et al. The natural history of pediatric ulcerative colitis: A population-based cohort study. Am J Gastroenterol 2009; 104: 2080–8. 4. Vernier-Massouille G, Balde M, Salleron J, Turck D, Dupas JL, Mouterde O, et al. Natural history of pediatric Crohn's disease: A population-based cohort study. Gastroenterology 2008; 135:1038–41. 5. Grossman AB, Baldassano RN. Specific considerations in the treatment of pediatric inflammatory bowel disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2008; 2: 105–24. 6. Lichtenstein GR, Hanauer SB, Sandborn WJ. Practice Parameters Committee of American College of Gastroenterology. Management of Crohn's disease in adults. Am J Gastroenterol 2009; 104: 465–83. 7. Escher JC, Taminiau JA, Nieuwenhuis EE, Buller HA, Grand RJ. Treatment of inflammatory bowel disease in childhood: Best available evidence. Inflamm Bowel Dis 2003; 9: 34–58. 8. Shamir R. Nutritional aspects in inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 48: 86–8. 9. Heuschkel R, Heuschkel R. Enteral nutrition should be used to induce remission in childhood Crohn's disease. Dig Dis 2009; 27 (3): 297–305. 10. Heuschkel R, Salvestrini C, Beattie RM, Hildebrand H, Walters T, Griffiths A. Guidelines for the management of growth failure in childhood inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2008; 14: 839–49. 11. Punati J, Markowitz J, Lerer T, Hyams J, KugathasanS, Griffiths A, et al. Pediatric IBD Collaborative Research Group. Effect of early immunomodulator use in moderate to severe pediatric Crohn disease. Inflamm Bowel Dis 2008; 14: 949–54. 12. Baldassano R, Braegger CP, Escher JC, DeWoody K, Hendricks DF, Keenan GF, et al. Infliximab (REMICADE) therapy in the treatment of pediatric Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2003; 98: 717–20. 13. Monteleone G, Macdonald TT. Manipulation of cytokines in the managment of patients with inflammatory bowel disease. AnnMed 2000; 38: 552–60. 14. Veres G, Baldassano RN, Mamula P. Infliximab therapy in children and adolescents with inflammatory bowel disease. Drugs 2007; 67: 1703–23. 15. Noe JD, Pfefferkorn M. Short-term response to adalimumab in childhood inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2008; 14:1683–7. 16. Mitoma H, Horiuchi T, Tsukamoto H, TamimotoY, Kimoto Y, Uchino A, et al. Mechanisms for cytotoxic effects of anti-tumor necrosis factor agents on transmembrane tumor necrosis factor alpha-expressing cells: Comparison among infliximab, etanercept, and adalimumab. Arthritis Rheum 2008; 58: 1248–57. 17. Braegger CP, Nicholls S, Murch SH, Stephens S, MacDonald TT. Tumour necrosis factor alpha in stool as a marker of intestinal inflammation. Lancet 1992; 11: 339: 89¬91. 18. Komatsu M, Kobayashi D, Saito K, Furuya D, Yagihashi A, Araake H, et al. Tumor necrosis factor-alpha in serum of patients with inflammatory bowel disease as measured by a highly sensitive immuno-PCR. Clin Chem 2001; 47: 1297–301. 19. Scallon BJ, Moore MA, Trinh H, Knight DM, Ghrayeb J. Chimeric anti-TNF-alpha monoclonal antibody cA2 binds recombinant transmembrane TNF-alpha and activates immune effector functions. Cytokine 1995; 7: 251–9. 20. Van Den Brande JM, Braat H, Van Den Brink GR. Infliximab butnotetanercept induces apoptosis in lamina propria T-lymphocytes from patients with Crohn's disease. Gastroenterology 2003; 124: 1774–85. 21. Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, Salfeld JG, Tak PP. Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: A comprehensive review. Pharmacol Ther 2008; 117: 244–79. 22. Wong M, Ziring D, Korin Y, Desai S, Kim S, Lin J, et al. TNF-alpha blockade in human diseases: Mechanisms and future directions. Clin Immunol 2008; 126: 121–36. 23. de Ridder L, Benninga MA, Taminiau JA, Hommes DW, vanDeventer SJ. Infliximab therapy in children and adolescents with inflammatory bowel disease. Pediatr Gastroenterol Nutr 2007; 45:3–14. GASTROENTEROLOG 53 24. Saeed SA, Crandall WV. Managing Crohn disease in children and adolescents: Focus on tumor necrosis factor antagonists. Paediatr Drugs 2008; 10: 31–8. 25. Hyams JS. Risk/benefit strategies must be employed in the management of pediatric Crohn's disease. Dig Dis 2009; 27: 291–6. 26. Derkx B, Taminiau J, Radema S, Stronkhorst A, Wortel C, Tytgat G, et al. Tumour ¬necrosis-factor antibody treatment in Crohn's disease. Lancet 1993; 342:173–4. 27. Hyams JS, Markowitz J, Wyllie R. Use of infliximab in the treatment of Crohn's disease in children and adolescents. J Pediatr 2000; 137: 192–6. 28. Kugathasan S. Prolonged duration of response to infliximab in early pediatric Crohn's disease. J Pediatr Gastroenterol Nut 2001; 33 Suppl 1: 40–3. 29. Lionetti P, Bronzini F, Salvestrini C, Bascietto C, Canani RB, Dé Angelis GL, et al. Response to infliximab is related to disease duration in paediatric Crohn's diseas. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 425–31. 30. Baldassano R, Braegger CP, Escher JC, DeWoody K, Hendricks DF, Keenan GF, et al. Infliximab (REMICADE) therapy in the treatment of pediatric Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2003; 98: 833–8. 31. Cezard JP, Nouaili N, Talbotec C. A prospective study of the efficacy and tolerance of a chimeric antibody to tumor necrosis factors (Remicade) in severe pediatric Crohn disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 36: 632–6. 32. Stephens MC, Shepanski MA, Mamula P, Markowitz JE, Brown KA, Baldassano RN. Safety and steroid-sparing experience using infliximab for Crohn's disease at a pediatric inflammatory bowel disease center. Am J Gastroenterol 2003; 98: 104–11. 33. Hyams JS, Crandall W, Kugathasan S, Griffiths A, Olson A, Johanns J, et al. Introduction and maintenance infliximab therapy for the treatment of moderate to severe Crohn's disease inchildren. Gastroenterology 2007; 132: 863–73. 34. Hyams JS, Lerer T, Griffiths A, Pfefferkorn M, Kugathasan S, Evans J, et al. for the Pediatric InflammatoryBowel Disease Collaborative Research Group. Long-term outcome of maintenance infliximab therapy in children with Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2008; 6: 1378–84. 35. Ruemmele FM, Lachaux A, Cézard JP, Morali A, Maurage C, Giničs JL, et al: Groupe Francophone d'Hépatologie, Gastroentérologie et Nutrition Pédiatrique. Efficacy of infliximab in pediatric Crohn's disease: A randomized multicenter open-label trial comparing scheduled to on demand maintenance therapy. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 388–94. 36. de Ridder L, Rings EH, Damen GM, Kneepkens CM, Schweizer JJ, Kokke FT, et al. Infliximab dependency in pediatric Crohn's disease: Long-term follow-up of an unselected cohort. Inflamm Bowel Dis 2008; 14: 353–8. 37. Mamula P, Markowitz JE, Brown KA, Hurd LB, Piccoli DA, Baldassano RN. Infliximab as a novel therapy for pediatric ulcerative colitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 34: 307–11. 54 GASTROENTEROLOG 38. Urlep Žužej D, Dolinšek J, Mičetić Turk D. Infliksimab v zdravljenju hudega na kortikosteroide neodzivnega zagona ulceroznega kolitisa – prikaz primera. Zdrav Vestn 2004; 73: 187–90. 39. Kaser A, Mairinger T, VogelW, Tilg H. Infliximab in severe steroid-refractory ulcerative colitis: A pilot study. Wien Klin Wochenschr 2001; 113: 930–3. 40. Chey WY, Hussain A, Ryan C, Potter GD, Shah A. Infliximab for refractory ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2373–81. 41. Sands BE, Tremaine WJ, Sandborn WJ, Rutgeerts PJ, Hanauer SB, Mayer L, et al. Infliximab in the treatment of severe, steroid-refractory ulcerative colitis: A pilot study. Inflamm Bowel Dis 2001; 7: 83–8. 42. Probert CS, Hearing SD, Schreiber S, Kuhbacher T, Ghosh S, Arnott ID, et al. Infliximab in moderately severe glucocorticoid resistant ulcerative colitis: A randomised controlled trial. Gut 2003; 52: 998–1002. 43. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, Reinisch W, Olson A, Johanns J, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005; 353: 2462–76. 44. Panaccione R, Fedorak RN, Aumais G, Bernard EJ, Bernstein CN, Bitton A, et al. Review and clinical perspectives for the use of infliximab in ulcerative colitis. Cand J Gastroenterol 2008; 22: 261–72. 45. McGinnis JK, Murray KF. Infliximab for ulcerative colitis in children and adolescents. J Clin Gastroenterol 2008; 42: 875–9. 46. Cucchiara S, Romeo E, Viola F, Cottone M, Fontana M, Lombardi G, et al. Infliximab for pediatric ulcerative colitis: A retrospective Italian multicenter study. Dig Liver Dis 2008; 40 Suppl 2: 260–4. 47. Abreu MT. Crohn's disease in patients who fail infliximab therapy: What does the future hold? Rev Gastroenterol Disord 2007; 7 Suppl 1: 20–6. 48. Hanauer B, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, Colombel J, et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease; The ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359: 1541–9. 49. Louis E, Vermeire S, Rutgeerts P, De Vos M, VanGossum A, Pescatore P, et al. A positive response to infliximab in Crohn disease: Association with a higher systemic inflammation before treatment but not with-308 TNFgene polymorphism. Scand J Gastroenterol 2002; 37: 818–24. 50. Noe JD, Pfefferkorn M. Short-term response to adalimumab in childhood inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2008; 14: 1683–7. 51. Wyneski MJ, Green A, Kay M, Wyllie R, Mahajan L. Safety and efficacy of adalimumab in pediatric patients with Crohn disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47: 19–25. 52. Candon S, Mosca A, Ruemmele F, Goulet O, Chatenoud L, Cézard JP. Clinical and biological consequences of immunization to infliximab in pediatric Crohn's disease. Clin Immunol 2006; 118: 11–9. 53. Miele E, Markowitz JE, Mamula P, Baldassano RN. Human antichimeric antibody in children and young adults with inflammatory bowel disease receiving infliximab. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 38: 502–8. 54. Svenson M, Geborek P, Saxne T, Bendtzen K. Monitoring patients treated with anti¬TNF-alpha biopharmaceuticals: Assessing serum infliximab and anti-infliximab antibodies. Rheumatology 2007; 46: 1828–34. 55. Klotz U, Teml A, Schwab M. Clinical pharmacokinetics and use of infliximab. Clin Pharmacokinet 2007; 46: 645–60. 56. Hanauer SB, Wagner CL, Bala M, Mayer L, Travers S, Diamond RH, et al. Incidence and importance of antibody responses to infliximab after maintenance or episodic treatment in Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 542–53. 57. Vermiere S, Cheifetz A, Smedley M, Martin S, Reiter M, Leone G, et al. The incidence and management of infusion reactions to infliximab: A large center experience. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1315–24. 58. Mayer L, Young Y. Infusion reactions and their management. Gastroenterol Clin North Am 2006; 35: 857–66. 59. Toruner M, Loftus EV, Harmsen WS, Zinsmeister AR, Orenstein R, Sandborn WJ, et al. Risk factors for opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2008; 134: 929–36. 60. Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD, Salzberg BA, Diamond RH, Chen DM, et al. Serious infections and mortality in association with therapies for Crohn's disease: TREAT registry. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 621–30. 61. Fidder HH, Schnitzler F, Ferrante M. Long-term safety of infliximab for the treatment of inflamamtory bowel disease: A single center cohort study. Gut 2009; 58: 501–8. 62. Hoentjen F, van Bodegraven A. Safety of anti-tumor necrosis factor therapy in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2009; 15: 2067–73. 63. Colombel JF, Loftus EV Jr, Tremaine WJ, Egan LJ, Harmsen WS, Schleck CD, et al. The safety profile of infliximab in patients with Crohn's disease: The Mayo clinic experience in 500 patients. Gastroenterology 2004; 126: 19–31. 64. Carmona L, Gómez-Reino JJ, Rodríguez-Valverde V, Montero D, Pascual-Gómez E, Mola EM, et al. Effectiveness of recommendations to prevent reactivation of latent tuberculosis infection in patients treated with tumor necrosis factor antagonists. Arthritis Rheum 2005; 52: 1766–77. 65. Schoepfer AM, FlogerziB, Fallegger S, Schaffer T, Mueller S, Nicod L, et al. Comparison of interferongamma release assay versus tuberculin skin test for tuberculosis screening in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2008; 103: 2799–806. 66. Dinser R, Fousse M, Sester U, Albrecht K, Singh M, Köhler H, et al. Evaluation of latent tuberculosis infection in patients with inflammatory arthropathies before treatment with TNF-alpha blocking drugs using a novel flow-cytometric interferon-gamma release assay. Rheumatology (Oxford) 2008; 47: 212–8. 67. Domm S, Cinatl J, Mrowietz U. The impact of treatment with tumour necrosis factor-alpha antagonists on the course of chronic viral infections: A review of the literature. Br J Dermatol 2008; 159: 1217–28. 68. Madonia S, Orlando A, Scimeca D, Olivo M, Rossi F, Cottone M. Occult hepatitis B and infliximab-induced HBV reactivation. Inflamm Bowel Dis 2007; 13: 508–9. 69. Tsiodras S, Samonis G, Boumpas DT, Kontoyiannis DP. Fungal infections complicating tumor necrosis factor alpha blockade therapy. Mayo Clin Proc 2008; 83: 181–94. 70. Estrada S, García-Campos F, Calderón R, Delgado E, Bengoa R, Enciso C. Pneumocystis jiroveci (carinii) pneumonia following a second infusion of infliximab in a patient with ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 315–6. 71. Kaur N, Mahl TC. Pneumocystis jiroveci (carinii) pneumonia after infliximab therapy: A review of 84 cases. Dig Dis Sci 2007; 1481–4. 72. Young JD, McGwire BS. Infliximaband reactivation of cerebral toxoplasmosis. N Engl J Med 2005; 6: 353: 1530–1. 73. Tektonidou MG, Skopouli FN. Visceral leishmaniasis in a patient with psoriatic arthritis treated with infliximab: Reactivation of a latent infection? Clin Rheumatol 2008; 27: 541–2. 74. Geraghty EM, Ristow B, Gordon SM, Aronowitz P. Overwhelming parasitemia with Plasmodium falciparum infection in a patient receiving infliximab therapy for rheumatoid arthritis. Clin Infect Dis 2007; 44: 82–4. 75. Vermeire S, Noman M, Van Assche G, Baert F, Van Steen K, Esters N, et al. Autoimmunity associated with antitumor necrosis factor alpha treatment in Crohn's disease: A prospective cohort study. Gastroenterology 2003; 125: 32–9. 76. Benucci M, Saviola G, Baiardi P, Cammelli E, Manfredi M. Anti-nucleosome antibodies as prediction factor of development of autoantibodies during therapy with three different TNF alpha blocking agents in rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2008; 27: 91–5. 77. Cucchiara S. Benefit: risk considerations with infliximab in paediatric Crohn's disease. Paediatric Inflammatory Bowel Disease Satellite Symposium – International Symposium on Paediatric Inflammatory Bowel Disease; 2009 Sept 9–12; Paris, France. 78. Mackey AC, Green L, Leptak C, Avigan M. Hepatosplenic T cell lymphoma associated with infliximab use in young patients treated for inflammatory bowel disease: Update. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 48: 386–8. 79. Rosh JR, Gross T, Mamula P, Griffiths A, Hyams J. Hepatosplenic T-celllymphoma in adolescents and young adults with Crohn's disease: A cautionary tale? Inflamm Bowel Dis 2007; 13: 1024–30. 80. Van Assche G, Magdelaine-Beuzelin C, D'Haens G, Baert F, Noman M, Vermeire S, et al. Withdrawal of immunosuppression in Crohn's disease treated with scheduled infliximab maintenance: A randomized trial. Gastroenterology 2008; 134: 1861–8. GASTROENTEROLOG 55 Strokovni članek / Professional article Smernice za zdravljenje hepatitisa C Guidelines for the management of hepatitis C Mojca Matičič1 Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana Ključne besede: hepatitis C, Slovenija, smernice, zdravljenje Key words: guidelines, hepatitis C, Slovenia, treatment Izvleček Abstract Virus hepatitisa C je najpogostejši povzročitelj kroničnega hepatitisa, jetrne ciroze in raka na jetrih ter najpogostejši razlog za transplantacijo jeter v razvitem svetu. V Sloveniji je bila leta 1997 izdelana in 1999 dopolnjena celostna nacionalna strategija obvladovanja okužbe z virusom hepatitisa C; obsega njeno odkrivanje, zdravljenje, preprečevanje in epidemiološki nadzor. Danes imamo na voljo dokaj preproste in dostopne metode za odkrivanje okuženih in dokaj učinkovito zdravljenje kroničnega hepatitisa C, ki je ob upoštevanju najnovejših priporočil iz leta 2009 uspešno pri 48–95 % zdravljenih. Hepatitis C virus is the main cause of chronic hepatitis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma as well as the main reason for liver transplantation in developed countries. In Slovenia, the strategy for the complex management of hepatitis C virus infection has been established in 1997 and amended in 1999. Nowadays, simple and accessible diagnostic tools are available to diagnose the infection and, taking into account 2009 guidelines, the treatment of chronic hepatitis is successful in 48–95 %. Za izboljšanje učinkovitosti zdravljenja pri specialistih za hepatitise, so predstavljene najnovejše smernice za obravnavo hepatitisa C, vključno s smernicami za zdravljenje posebnih skupin bolnikov. Gre za sistematično in stopenjsko klinično obravnavo tako akutno kot tudi kronično okuženih. Posebej je izpostavljena obravnava odvisnikov od drog, okuženih s HCV, vključenih v program zdravljenja odvisnosti. 1Prof. dr. Mojca Matičič, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja Univerzitetni klinični center Ljubljana Japljeva 2, 1525 Ljubljana 56 GASTROENTEROLOG To improve the outcome of currently recommended treatment regimen by the hepatitis specialists, the 2009 consensus guidelines for the management of hepatitis C virus infection are presented. They comprise a stepwise diagnostic and treatment procedures in patients with acute and chronic hepatitis C as well as in special patient populations, intravenous drug users on substitution treatment in drug addiction programmes in particular. UVOD Kljub temu da letos mineva že 20 let od odkritja virusa hepatitisa ne-A ne-B, leta 1989 poimenovanega virus hepatitisa C (okr. HCV), je okužba z njim še vedno javnozdravstveni problem s pomembno zbolevnostjo in umrljivostjo tako v nerazvitem kot tudi v razvitem svetu (1). Okuženih je vsaj 170 milijonov ljudi, od tega kar 5 milijonov v Zahodni in Srednji Evropi (2). Virus hepatitisa C povzroča tri četrtine vseh kroničnih hepatitisov, je vzrok 40 % primerov jetrne ciroze, 60 % raka na jetrih in 30 % presaditev jeter (3). Danes imamo na voljo dokaj preproste in dostopne metode za odkrivanje okuženih in eno najučinkovitejših, če ne kar najučinkovitejše zdravljenje virusnih okužb v zgodovini medicine nasploh. OKUŽBA Z VIRUSOM HEPATITISA C SLOVENIJI V Sloveniji ocenjujemo, da je pojavnost okužbe s HCV v splošni populacij najverjetneje manjša od 0,5 % (4). Spremljali smo jo lahko skoraj od samega odkritja virusnega genoma, saj so bile že leta 1991 uvedene ustrezne laboratorijske preiskave in je bilo za skupine, bolj izpostavljene okužbi, uvedeno rutinsko testiranje (5–8). Leta 1997 je bila v Sloveniji izdelana in leta 1999 dopolnjena celostna nacionalna strategija obvladovanja okužbe s HCV: obsega njeno odkrivanje, zdravljenje, preprečevanje in epidemiološki nadzor (9). Zgleduje se po priporočilih Evropskega združenja za preučevanje jeter (European Association the Study of the Liver, okr. EASL) in upošteva nacionalne posebnosti (3). V začetku novega tisočletja je bila izdelana tudi klinična pot za sistematično stopenjsko obravnavo kronično okuženih s HCV (10). Bolniki s kroničnim hepatitisom C so v Sloveniji večinoma obravnavani pri infektologih, še posebej pri dokončnih zapletih pa tudi pri gastroenterologih, po potrebi tudi pri abdominalnih kirurgih, saj v Univerzitetnem kliničnem centru Ljubljana že več kot desetletje opravljajo transplantacijo jeter (11). Rezultati zdravljenja kroničnega hepatitisa C se na državni ravni sistematično spremljajo že od leta 1997 in so povsem primerljivi s tistimi v državah Evropske unije (12–17). Glede na to da imamo v Sloveniji na voljo vse možnosti za ustrezno diagnostiko in zdravljenje bolezni, ki jo HCV povzroča, ostaja eden najbolj perečih problemov pri nas kot tudi drugod po svetu odkrivanje okuženih in pravočasno optimalno zdravljenje (18, 19). Problem so tudi t.i. posebne skupine okuženih, kjer vrsto let priporočila za zdravljenje niso bila jasno opredeljena. Mednje sodijo predvsem uživalci drog, ki so s HCV zelo ogrožena skupina, saj je parenteralni vnos virusa z okuženo krvjo najpogostejši način njegovega prenosa (20–22). V Sloveniji ocenjujemo, da se je kar polovica do treh četrtin oseb, ki so se na novo okužile s HCV v zadnjih 10 letih, okužila na ta način. Konkretnejši podatki kažejo, da se je po vpeljavi splošnih nacionalnih priporočil za obvladovanje okužbe s HCV delež okuženih uživalcev drog v centrih za preprečevanje in zdravljenje odvisnih od prepovedanih drog (okr. CPZOD) v povprečju s prvotnih 50–60 % v začetku devetdesetih let po 15 letih sicer zmanjšal za polovico, a je zdravljen le majhen delež teh bolnikov (23–25). Kljub izrednim znanstvenoraziskovalnim naporom v zadnjih 8 letih nimamo na voljo novih učinkovin. Zato je izjemnega pomena čim večja optimizacija zdravljenja z učinkovinami, ki so na voljo (26). ZNAČILNOSTI HEPATITISA C Virus hepatitisa C je antigensko izredno spremenljiv, kar močno vpliva na razvoj preventivnega cepiva in raznoliko odzivnost na zdravljenje (27). Po okužbi s HCV le 20–30 % okuženih zboli s klasično sliko akutnega hepatitisa, pri ostalih je okužba klinično nema in se je večinoma sploh ne zavedajo (28). Kar 70–85 % okuženih ostane kronično okuženih, pogosteje tisti, ki so se okužili brezsimptomsko, otroci in mlajše ženske. Četrtina do tretjina kronično okuženih nima nikoli izraženih simptomov in znakov kronične okužbe, pri ostalih pa se razvije kronični hepatitis različne nekroinflamatorne aktivnosti in stopnje fibroze, ki ga največkrat odkrijemo naključno (29). Le četrtina GASTROENTEROLOG 57 bolnikov s trajno normalno ravnjo aminotransferaz v jetrih nima znakov fibroze, pri vseh ostalih so leti bolj ali manj izraženi (30). Najmanjše tveganje za nastanek ciroze (do 3 %) imajo mlade ženske in otroci, ki so se okužili v zgodnjem otroštvu. Pri več kot polovici kronično okuženih v 5 do 10 letih fibroza pomembno napreduje. K napredovanju prispevajo starost in debelost, sočasna okužba s humanim virusom imunske pomanjkljivosti (okr. HIV) ali virusom hepatitisa B, uživanje alkohola in še nekateri. Nezdravljeni kronični hepatitis C po 20 do 25 letih v povprečju pri petini zbolelih privede do jetrne ciroze, pri 1–4 % zbolelih letno pa do jetrnoceličnega karcinoma (30). Pri moških, ki so se okužili po 40. letu starosti, je obdobje do nastanka ciroze v povprečju 13 let, pri ženskah, ki so se okužile mlajše od 40 let, pa kar 42 let. Kronični hepatitis C je lahko povezan tudi z nekaterimi zunajjetrnimi sindromi, ki so najverjetneje odraz imunološkega odziva na okužbo in jih dostikrat odkrijemo prej kot sam hepatitis (revmatoidni sindromi, spremembe na očeh in koži, krioglobulinemija, membranoproliferativni glomerulonefritis itd.) (31). UČINKOVINE ZA ZDRAVLJENJE HEPATITISA C V zadnjem desetletju je bil dosežen izrazit napredek v zdravljenju kroničnega hepatitisa C. Cilj zdravljenja, ki je danes dosegljiv, je normalizacija vrednosti aminotransferaz, odstranitev virusa iz telesa (trajen virološki odziv) in izboljšanje histoloških sprememb v jetrih oz. preprečitev nastanka ciroze in raka na jetrih. Prvo najprimernejše zdravilo konec osemdesetih let je bil standardni interferon alfa. Pegilirani (okr. PEG) interferon alfa je izpopolnjena oblika standardnega interferona alfa, ki ima kovalentno vezano veliko inertno molekulo polietilenglikola, kar podaljša razpolovno dobo standardnega interferona alfa, zmanjša celični in ledvični očistek zdravila, zaščiti pred proteolizo in zmanjša toksičnost zdravila, ki se ga daje le enkrat tedensko, ter zveča njegovo učinkovitost. Obe zdravili sta namenjeni le 58 GASTROENTEROLOG za podkožno dajanje. Na voljo imamo dve obliki pegiliranega interferona alfa, PEG-2a in PEG-2b, ki se med seboj razlikujeta v farmakokinetičnih lastnostih, po učinkovitosti pa sta primerljivi (32). Bolnike zdravimo s kombinacijo pegiliranega inteferona alfa-2a (180 μg) ali alfa-2b (1,5 μg/kg) enkrat tedensko (podkožna injekcija) in ribavirina 800 mg (genotipa 3 in 4) oz. 1000 mg (do 70 kg) ali 1200 mg (nad 70 kg) dnevno peroralno pri genotipih HCV 1 in 4 (26). Zdravljenje traja od 24 do 48 tednov. Zdravljenje hepatitisa C ima lahko vrsto stranskih, celo življenje ogrožajočih učinkov, od kritičnega znižanja koncentracije krvnih elementov, avtoimunskih, kožno-sluzničnih in gripi podobnih kliničnih stanj, do nevroloških ter psihičnih, ki nastanejo pri vsaj tretjini zdravljenih in so lahko tudi zelo resni (33). Zato je nujno potreben stalen in skrben klinični in laboratorijski nadzor bolnikov, po potrebi pa tudi uvedba ustreznega dodatnega zdravljenja (eritropoetin, granulocite stimulirajoči faktor ipd.) in pritegnitev drugih specialistov, vključno s psihiatrom, k odločanju za klinično obravnavo in po potrebi zdravljenje. SMERNICE ZA ZDRAVLJENJE KRONIČNEGA HEPATITISA C Vse osebe s pozitivnim izvidom HCV RNK se napotijo k specialistu za hepatitise (infektolog, gastroenterolog), ki se glede na oceno bolnikovega celostnega stanja odloči o nadaljnjih diagnostičnih in terapevtskih korakih. Prvi so dodatne laboratorijske preiskave (hemogram, testi za oceno delovanja jeter, alfafetoprotein, genotipizacija HCV in določanje koncentracije HCV RNK v krvi), po potrebi pa tudi druge – ultrazvočna preiskava trebušnih organov in jetrna biopsija, s katero opredelimo patohistološke spremembe v jetrih. Odločitev o začetku zdravljenja je odvisna od več dejavnikov: nujnosti zdravljenja zaradi napredovale okvare jeter, uspešnosti zdravljenja glede na izho- dišče bolezni, tveganja za hujšo okvaro jeter pri bolnikih s sočasno okužbo s HIV in/ali HBV in tveganja hitrejšega napredovanja bolezni, pridruženih duševnih motenj idr. (26). Da je zdravljenje optimalno, bolnika nanj ustrezno pripravimo: če ima čezmerno telesno maso, svetujemo hujšanje, čim bolj uredimo morebitno rezistenco na inzulin oz. metabolni sindrom ter možne druge pridružene bolezni jeter (npr. hemokromatozo) in nevrološke ter psihiatrične sindrome, odvisnike napotimo v ustrezne terapevtske programe (37). V času zdravljenja kroničnega hepatitisa C je bolnik pod rednim kliničnim in laboratorijskim nadzorom tako specialista za hepatitise (prva dva meseca na 14 dni, nato enkrat mesečno), glede na stranske učinke zdravljenja pa tudi drugih specialistov, npr. psihiatra, saj pacienta lahko sočasni stranski učinki zdravljenja celo ogrozijo. Vsakega bolnika s hepatitisom C je treba redno seznanjati z njegovim trenutnim stanjem in ga spodbujati pri zahtevnem zdravljenju. Priporočila o 24-tedenskem (za genotipa 2 in 3) oz. 48-tedenskem trajanju zdravljenja (za genotipa 1 in 4) so se v zadnjem letu spremenila, saj pogledujejo k individualizaciji zdravljenja in svetujejo njegovo optimizacijo s poprejšnjo pripravo bolnika nanj (26, 34–36). Zdravljenje lahko pri posamezniku podaljšamo tudi do 72 tednov, ali pa skrajšamo pod 24 tednov, odvisno od hitrosti odziva na zdravljenje, ki ima razpon od t.i. superhitrih (aviremični po 7–14 dnevih), hitrih (aviremični po 4 tednih), zgodnjih (aviremični po 12 tednih) do počasnih odzivnikov (aviremični po 6 mesecih) (37–40). Na uspeh zdravljenja najmočneje vplivajo hiter virološki odziv (aviremija po 4 tednih zdravljenja), genotip HCV in izhodiščna viremija (pod 600 000 IU/ml). Zdravljenje je uspešno, če se virus odstrani iz krvi (izvid HCV RNK negativen) in ga ni zaznati še šest mesecev po zaključku zdravljenja (trajni virološki odziv). V povprečju je priporočeno zdravljenje uspešno pri dobri polovici zdravljenih, se pa uspeh razlikuje med podskupinami bolnikov. Pri tistih z genotipom HCV 1 in nad 600.000 IU/ml izhodiščne viremije je uspešno v 47 %, pri tistih pod 600.000 IU/ml izhodiščne viremije pa v 65 %. Pri okužbi z genotipoma HCV 2 in 3 je uspeh dosežen v 73 % (visoka izhodiščna viremija) do 95 % (majhna izhodiščna viremija) (15–17, 26). Za zdravljenje se odločimo pri bolnikih, starejših od 18 let s plazemsko viremijo HCV RNK, patohistološkimi spremembami v jetrih vsaj METAVIR S2 ali Ishak S3, s kompenzirano jetrno boleznijo, zadovoljivimi izhodiščnimi hematološkimi in biokemičnimi izvidi krvnih preiskav in brez kontraindikacij za zdravljenje. Ostali kronično okuženi s HCV sodijo v t.i. posebne skupine bolnikov, za katere veljajo posebna priporočila, osnovana na rezultatih številnih raziskav (26, 41). ZDRAVLJENJE POSEBNIH SKUPIN BOLNIKOV Pri poprej neuspešno zdravljenih bolnikih z drugačnim režimom zdravljenja od trenutno priporočenega (monoterapija s standardnim interferonom ali PEG-interferon alfa, kombinacija standardnega interferona alfa in ribavirina) se lahko odločimo za ponovitev zdravljenja z danes priporočeno kombinacijo, predvsem če ima bolnik močno napredovalo obliko bolezni (41). Pri bolnikih s trajno normalnimi ravnmi transaminaz se za zdravljenje odločimo individualno, glede na patohistološke spremembe v jetrih, možnosti za uspeh zdravljenja ter nevarnost za potencialne stranske učinke terapije (26). S priporočeno kombinacijo zdravimo tudi otroke od 2. do 17. leta, vendar v prilagojenih odmerkih (PEGinterferon alfa 60 μg/m2/teden in ribavirin 15 mg/kg/dan) (26). Bolnike s HIV/aidsom zdravimo enako kot ostale bolnike, le da zdravljenje praviloma traja 48 tednov (26). Kronične ledvične bolnike z blago obliko bolezni zdravimo enako kot ostale bolnike (26). Pri hujši bolezni ledvic zmanjšamo odmerke obeh učinkovin. Pri bolnikih na hemodializnem zdravljenju uveGASTROENTEROLOG 59 demo bodisi monoterapijo s standardnim interferonom ali PEG-interferonom alfa v manjših odmerkih; lahko poskusimo tudi dodajati majhne odmerke ribavirina. Pri bolnikih s krioglobulinemijo se ob blagi proteinuriji odločimo za manjše odmerke standardnega režima zdravljenja, pri napredujoči ledvični bolezni pa posežemo tudi po dodatnem zdravljenju (rituksimab, ciklofosfamid z metilprednizolonom ali plazmafereza). (45). V nasprotnem primeru tudi simptomske bolnike zdravimo. Zdravimo s PEG-interferonom alfa, ki mu po individualni presoji dodamo lahko ribavirin, vsaj 12 tednov, optimalno pa 24 tednov. Za bolnike s kompenzirano cirozo je zdravljenje kroničnega hepatitisa C zelo priporočljivo, saj dosežejo v povprečju trajen virološki odziv v 41 do 44 %, vendar imajo lahko resne stranske učinke (26). Prejemajo lahko standardne odmerke priporočene kombinacije ob rednem kliničnem in laboratorijskem nadzoru. Kljub uspešnemu zdravljenju moramo take bolnike dosmrtno spremljati zaradi možnosti nastanka primarnega jetrnoceličnega karcinoma. Zaradi izredne občutljivosti tega področja medicine je bila pod okriljem Klinike za infekcijske bolezni in vročinska stanja v Ljubljani ter Koordinacije centrov za preprečevanje in zdravljenje odvisnosti od drog (okr. KCPZOD) v letih 2006, 2007 in 2008 na posebnih tematskih simpozijih ta problematika obravnavana multidisciplinarno na državni ravni, z aktivnim sodelovanjem slovenskih strokovnjakov za odkrivanje, zdravljenje in preprečevanje hepatitisa in tistih za zdravljenje odvisnosti od drog. Na osnovi znanih dejstev in večletnih lastnih izkušenj so bile izdelane slovenske smernice za stopenjsko klinično obravnavno in zdravljenje hepatitisa C pri uživalcih drog v programih substitucijske terapije, ki sta jih potrdili Nacionalna ekspertna skupina za virusne hepatitise in KCPZOD (25, 46–48). Prinašajo tako osnovne podatke o okužbi s HCV, njene specifične značilnosti pri uživalcih drog, kot tudi povsem praktične napotke pri obravnavi uživalcev drog glede okužbe s HCV v javni zdravstveni službi – mreži CPZOD v Sloveniji, strnjene v 10 alinejah: 1. Uživalce drog primerno veljavno informiramo ter zdravimo odvisnost. 2. Uživalce drog spodbujamo k spremembi življenjskega stila (48). 3. Uživalce drog osveščamo o tveganem vedenju. 4. Uživalce drog spodbujamo, da se testirajo na okužbe s HCV, HBV in HIV (49). 5. Uživalce drog spodbujamo, da se cepijo proti hepatitisoma B in A (50, 51). 6. Uživalcem drog sporočamo izvide testiranj (53). 7. Uživalcem drog zagotavljamo nadaljnjo obravnavo in morebitno zdravljenje hepatitisa C. Vsi odvisniki s pozitivnim izvidom HCV RNK, vodeni v CPZOD, se napotijo k specialistu za Če gre za bolnika z dekompenzirano jetrno cirozo, najprej ocenimo stanje glede možnosti za transplantacijo jeter (26). Predvsem pri bolnikih, ki se pripravljajo na transplantacijo, je uvedba zdravljenja hepatitisa C z manjšimi odmerki kombiniranega režima priporočljiva, saj pri nekaterih lahko dosežemo trajen virološki odziv, ki pri večini vztraja tudi po transplantaciji. Če je po transplantaciji jeter HCV ugotovljena viremija, se lahko odločimo za uvedbo monoterapije: PEG-interferon alfa sprva v majhnih odmerkih, ki jih sčasoma lahko večamo, lahko dodamo tudi ribavirin (42, 43). Ni povsem dorečeno, ali naj bo zdravljenje uvedeno že ob zaznavi viremije HCV RNK, torej “predbolezensko”, ali šele tedaj, ko histološko potrdimo hepatitis. Z zgodnjim zdravljenjem akutne okužbe s HCV v 98 % preprečimo prehod v kronično okužbo (44). Zato brezsimptomske na novo okužene bolnike zdravimo takoj po odkritju okužbe, pri ikteričnih pa lahko počakamo 8 do 12 tednov po izbruhu bolezni, do morebitne spontane odstranitve virusa iz telesa 60 GASTROENTEROLOG Smernice za obravnavo uživalcev drog, okuženih s HCV, v mreži centrov za preprečevanje in zdravljenje odvisnosti od prepovedanih drog v Sloveniji (46) hepatitise, ki se skladno s celostnim stanjem zdravljenega uživalca drog odloča o nadaljnjih diagnostičnih in terapevtskih ukrepih (26, 54–58). Vse bivše uživalce drog, okužene s HCV, in tiste, ki se zdravijo s substitucijskimi zdravili, obravnavamo enako kot ostale bolnike s kroničnim hepatitisom C, vendar ob tesnem sodelovanju s terapevtskim timom CPZOD/CZOPD. Odločitev o začetku zdravljenja je splet različnih dejavnikov. V času zdravljenja kroničnega hepatitisa C je uživalec drog pod rednim kliničnim in laboratorijskim nadzorom tako specialista za hepatitise, kot terapevta-psihiatra v CPZOD/CZOPD (enkrat mesečno), kjer je včasih potreben še pogostejši nadzor, saj lahko so sočasni stranski učinki zdravljenja lahko vzrok za ogrožajoče zaplete. Po mednarodnih priporočilih se za uvedbo zdravljenja lahko odločimo po obdobju vsaj šestmesečne abstinence od drog (26), pri čemer vključenost v substitucijske programe ni ovira za začetek zdravljenja. Za morebitno zdravljenje še aktivnih uživalcev drog se odločita skupaj infektolog/gastroenterolog in terapevt CPZOD/CZOPD na podlagi pisnega mnenja oz. timskega sestanka, odločitev o zdravljenju pa je prilagojena posamezniku glede na izrazitost kliničnih meril oz. napredovale bolezni, tveganje in koristi, bolnikovo motivacijo ter njegovo psihično in socialno stabilnost, saj splošnih priporočil za odločitev glede zdravljenja še aktivnih uživalcev drog ni mogoče podati (59). 8. Dobro in stalno sodelovanje osebja CPZOD/CZOPD z zdravstvenim osebjem, ki zdravi hepatitis C, pri vsakem bolniku. Substitucijski programi zdravljenja odvisnosti od opioidov omogočajo bolnikom tedensko, pri manj urejenih bolnikih pa tudi večkrat tedensko ali vsakodnevno spremljanje uživanja terapije kroničnega hepatitisa C ali njenih stranskih učinkov. Zato morajo programi obravnave v času zdravljenja hepatitisa C zajemati sodelovanje med specialistom za zdravljenje hepatitisa in timom CPZOD/CZOPD. V ta namen je bil za hiter, preprost in jasen pretok informacij izdelan poseben obrazec, ki ga terapevt CPZOD/CZOPD izpolni pred začetkom zdravljenja ter izpolnjuje mesečno v času trajanja zdravljenja; bolnik ga prinese zdravniku za hepatitise, ob tem pa seveda le-ta o bolnikovem trenutnem stanju poroča nazaj v CPZOD/CZOPD (46). 9. Uživalce drog podpiramo pri obvladovanju stranskih učinkov zdravljenja (46, 60–62). 10. Svetovanje in spodbuda uživalcem drog, okuženim s HCV, in svetovanje HCV-pozitivnim nosečim uživalkam drog (63). ZAKLJUČEK Pomen predstavljenih smernic za zdravljenje hepatitisa C je večplasten: na ravni posameznika usmerjajo k zgodnji obravnavi in ustreznemu specialističnemu nadzoru ter optimalnem zdravljenju zbolelih, kar v veliki meri napoveduje ugoden potek bolezni, na globalni ravni pa s tem predvsem omogočajo preprečevanje nadaljnjega, največkrat nemega in nezavednega širjenja okužbe. V polni meri lahko smernice zaživijo le ob doslednem upoštevanju in sodelovanju vseh vpletenih strokovnjakov. Še vedno pa si je treba kar najbolj prizadevati za preventivo – za čim prejšnjemu odkrivanju okuženih in preprečevanju novih okužb. Literatura 1. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science 1989; 244: 359–62. 2. Anon. World Health Organisation: Weekly epidemiological record, 1999; 74: 421–8. 3. Anon. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Consensus Statement. J Hepatol 1999; 30: S84–7. 4. Matičič M, Poljak M, Lunder T, Rener-Sitar K, Stojanovič L. Lichen planus and other cutaneous manifestations in chronic hepatitis C: pre- and post-interferon based treatment prevalences vary in a cohort of patients from low hepatitis C virus endemic area. JEADV 2008; 22: 779–88. 5. Seme K, Poljak M, Brinovec V, Lešničar G. Uporabnost seroloških testov tretje generacije v posredni diagnostiki okužbe z virusom hepatitisa C. Zdrav Vestn 1995; 64 (Suppl 3): 9–12. GASTROENTEROLOG 61 6. Poljak M, Seme K, Koren S. Evaluation of automated COBAS AMPLICOR hepatitis C virus PCR system. J Clin Microbiol 1997; 35: 2983–4. 7. Seme K, Poljak M, Lesničar G, Brinovec V, Štepec S, Koren S. Distribution of hepatitis C virus genotypes in Slovenia. Scand J Infect Dis 1997; 29: 29–31. 8. Seme K, Poljak M, Žužek-Rešek S, Avšič-Županc T. High prevalence of hepatitis C virus infection in hemodialysis patients from one dialysis unit in Slovenia. Nephron 1995; 71: 99–100. 9. Matičič M, Brinovec V, Lešničar G, Vidmar L, MegličVolkar J. Hepatitis C v Sloveniji. ISIS 1999; 8: 49–51. 10. Planinc N, Matičič M. Računalniška podpora pri klinični obravnavi bolnikov s kroničnim hepatitisom C. In: Kongres medicinske informatike 2008. 2008 Oct 9–10; Zreče, Slovenija. Ljubljana: Slovensko društvo za medicinsko informatiko, 2008: 80–6. 11. Sojer V, Druškovič M, Stanisavljevič D. Liver transplantation due to posthepatitic viral cirrhosis in Slovenia. In: Viral hepatitis. Proceedings of the 35th Memorial Meeting of Professor Janez Plečnik with International Participation. 2004 Dec 2–3; Ljubljana, Slovenija. Ljubljana: Institute of Pathology, Faculty of Medicine, University of Ljubljana, 2004: 281–3. 12. Lešničar G, Poljak M, Seme K, Ferlan-Marolt V, Šibanc B, Cvitan S, et al. Our experience in treatment of chronic hepatitis C with recombinant interferon alpha. In: 7th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. 1995 Mar; Vienna, Austria. Vienna: European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 1995: 180. 13. Brinovec V, Lešničar G, Matičič M, Meglič-Volkar J, Poljak M, Seme K, et al. Efficacy of chronic hepatitis C therapy with interferon alpha (IFN ) in Slovenia. Hepato-Gastroenterol 2002; 49: 1320–5. 14. Brinovec V, Lešničar G, Meglič-Volkar J, Matičič M, Baklan Z, Poljak M, et al. Treatment of chronic hepatitis C: our experience. Hepato-Gastroenterol 2004; 51: 494–9. 15. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001; 358: 958–65. 16. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales FL Jr, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347: 975–82. 17. Hadziyannis SJ, Sette H, Morgan TR, Balan V, Diago M, Marcellin P, et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomised study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004; 140: 346–55. 18. Harder J, Walter E, Riecken B, Ihling C, Bauter TM. Hepatitis C virus infection in intravenous drug users. Clin Microbiol Infect 2004; 10: 768–70. 19. Roy K, Hay G, Andragetti R, Taylor A, Goldberg D Wiessing L. Monitoring of hepatitis C virus infection among intravenous drug users in European union: A review of the literature. Epidemiol Infect 2002; 129: 577–85. 62 GASTROENTEROLOG 20. Gordon SC, Elloway RS, Long LC, Dmuchowski CF. The pathology of hepatitis C as a function of mode of transmission: blood transfusion vs. intravenous drug use. Hepatology 1993; 18: 1338–43. 21. Mathei C, Buntix F, van Damme P. Seroprevalence of hepatitis C markers among intravenous drug users in western European countries: a systemic review. J Virol 2002; 9: 157–73. 22. Nolimal D. Tehnike souporabljanja pribora za vbrizgavanje, družbeni okvir in preprečevanje okužb s krvjo pri uporabnikih drog. Zdrav Var 2000; 39: 56–2. 23. Klavs I. Infekcijske bolezni zaradi prepovedanih drog v Sloveniji. In: Lovrečič M, ed. Poročilo s področja prepovedanih drog v Republiki Sloveniji. Ljubljana: Inštitut za varovanje zdravja Republike Slovenije, 2007: 118. 24. Baklan Z, Poljak M, Fras-Stefan T, Pišec A, Krek J. Prevalence of HIV, hepatitis B and C among intravenous drug users on methadone maintenance treatment in Slovenia. Clin Microbiol Infect 2006: 12 (Suppl 4): 2190. 25. Matičič M. Management of hepatitis C virus infection in drug users: Slovenian experiences and national guidelines. In: 1st World Conference on Medication Assisted Treatment of Opiate Addiction. 2007 Jul 2–4. Ljubljana, Slovenia. EUROPAD, AATOD, SEEA net, 2007: 29–30. 26. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. AASLD practice guidelines. Diagnosis, management and treatment of hepatitis C: An update. Hepatology 2009; 49: 1335–74. 27. Pawlotsky JM. Hepatitis C virus genetic variability: pathogenetic and clinical implications. Clin Liver Dis 2003; 7: 45–66. 28. Bonkovsky HL, Mehta S. Hepatitis C: A review and update. J Am Acad Dermatol 2001; 44: 159–82. 29. Busch MP. Insights into the epidemiology, natural history and pathogenesis of hepatitis C virus infection from studies of infected donors and blood product recipients. Transfus Clin Biol 2001; 8: 200–6. 30. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups. Lancet 1997; 349: 825–32. 31. Zignego AL, Ferri C, Pileri SA, Caini P, Bianchi FB. Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection: A general overview and guidelines for a clinical approach. Dig Liver Dis 2007; 39: 2–17. 32. McHutchinson JG, Jawitz EJ, Shiffmann ML, Muir AJ, Galler GW, McCone J, et al. Peginterferon alfa-2b or alfa2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. NEJM 2009; 361: 580–93. 33. Fried MW. Side-effects of therapy of hepatitis C and their management. Hepatology 2002; 36: S237–44. 34. Zeuzem S, Buti M, Ferenci P, Sperl J, Horsmans Y, Cianciara J, et al. Efficacy of 24 week treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia. J Hepatol 2006; 44: 97–103. 35. McHutchhinson JG. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1 infected patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002; 123: 1061–9. 36. Chevaliez S, Pawlotsky JM. How to use virological tools for optimal management of chronic hepatitis C. Liver International 2009; 29 (Suppl 1): 9–14. 37. Alberti A. What are the comorbidities influencing the management of patients and the response to therapy in chronic hepatitis C? Liver International 2009; 29 (Suppl 1): 15–8. 38. Fried MW, Hadzyannis SJ, Shiffman M, Messinger D, Zeuzem S. Rapid virological response is a more important predictor of sustained virological response (SVR) than genotype in patients with chronic hepatitis C virus infection. J Hepatol 2008; 48 (Suppl 2): 5. 39. Marcellin P, Heathcote EJ, Craxi A. Which patients with genotype 1 chronic hepatitis C can benefit from prolonged treatment with the »accordion« regimen? J Hepatol 2007; 352: 2609–17. 40. Mangia A, Santoro R, Minerva N, Ricci GL, Carretta V, Persico M, et al. Peginterferon alfa 2-b and ribavirin for 12 vs 24 weeks in HCV genotypes 2 or 3. N Engl J Med 2005; 352: 2609–17. 41. Heathcote J. Tretreatment of chronic hepatitis C: who and how? Liver International 2009; 29 (Suppl 1): 49–56. 42. Curry MP. Hepatitis B and hepatitis C viruses in liver transplantation. Transplantation 2004; 78: 955–63. 43. Markovič S. Disease recurrence after liver transplantation due to viral hepatitis. In: Viral hepatitis. Proceedings of the 35th Memorial Meeting of Professor Janez Plečnik with International Participation. 2004 Dec 2–3; Ljubljana, Slovenija. Ljubljana: Institute of Pathology, Faculty of Medicine, University of Ljubljana, 2004: 284–9. 44. Jaeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H, Santantoio T, Mayer J, Zenkel M, et al. German Acute Hepatitis C Therapy Group. Treatment of acute hepatitis with interferon alfa-2b. N Engl J Med 2001; 345: 1452–7. 45. Wejstal R, Aleaus A, Fischler Breichard O, Uhnoo I, Weilamd O. Chronic hepatitis C: Updated Swedish Consensus. Scand J Infect Dis 2003; 35: 445–51. 46. Matičič M, Kastelic A. Nacionalne usmeritve obvladovanja okužbe z virusom hepatitisa C pri uživalcih drog v Sloveniji. Zdrav Vestn 2009; 78: 529–39. 47. Kastelic A, Kostnapfel-Rihtar T. Ten years of organised drug addiction treatment in the Republic of Slovenia. Zdrav Var 2005; 44: 111–2. 48. WHO/UNODC/UNAIDS. Substitution maintainance therapy in the management of opioid dependence and HIV/aids prevention position paper. World Health Organisation 2004. Dosegljivo na: www.who.int 49. Eramova I, Matic S, Munz M. Prevention of hepatitis A, B and C and other hepatotoxic factors in people living with HIV/aids. Clinical protocol for the WHO European region. World Health Organisation 2006. Dosegljivo na: www. euro.who.int 50. Poljak M, Seme K, Babič DZ. Molecular diagnostics of parenterally transmissible viruses. In: Viral hepatitis. Proceedings of the 35th Memorial Meeting of Professor Janez Plečnik with International Participation. 2004 Dec 2–3; Ljubljana, Slovenija. Ljubljana: Institute of Pathology, Faculty of Medicine, University of Ljubljana, 2004: 363–77. 51. Pravilnik o prijavi nalezljivih bolezni in posebnih ukrepih za njihovo preprečevanje in obvladovanje. Ur l RS 16/99. 52. CDC. Guidelines for prevention of transmission of human immunodeficiency virus and hepatitis B virus to health care and public saftey workers. MMWR 1989; 38 (Suppl 6): 1–37. 53. Miller R. Background to clinical counselling in HIV disease. In: Miller R, Bor R, editors. AIDS – a guide to clinical counselling. Philadelphia: Science Press, 1991: 11–8. 54. Matičič M. Celostna obravnava bolnika s hepatitisom C. In: Kopčavar-Guček N, Petek D, editors. Kakovostna obravnava bolnika v družinski medicini. 34. srečanje delovnih skupin; 2008 May 23–24. Ljubljana, Slovenija. Ljubljana: Združenje zdravnikov družinske medicine, 2008: 55–60. 55. Seme K, Poljak K, Meško KM, Babič DZ, Močilnik T. Microbiological monitoring of chronic hepatitis. In: Viral hepatitis. Proceedings of the 35th Memorial Meeting of Professor Janez Plečnik with International Participation. 2004 Dec 2–3; Ljubljana, Slovenija. Ljubljana: Institute of Pathology, Faculty of Medicine, University of Ljubljana, 2004:158–73. 56. Scheuer PJ. Classification of chronic viral hepatitis: A need for reassessment. J Hepatol 1991;13:372–4. 57. Ferlan-Marolt V. Standardizacija patohistološke diagnoze v hepatologiji. Zdrav Vestn 1997; 66: 31–3. 58. Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management and treatment of hepatitis C. AASLD practical guideline. Hepatology 2004; 39: 1147–71. 59. Caurnot M, Gilbert A, Castel F. Management of hepatitis C in active drug users: experience of an addiction care hepatology unit. Gastroenterol Clin Biol 2004; 28: 533–9. 60. Zdilar D, Franco-Bronson K, Buchler N, Locala JA, Younossi ZM. Hepatitis C, interferon alfa, and depression. Hepatology 2000; 31: 1207–11. 61. Shaefer M, Schmid F, Folwaczny C, Lorenz R, Martin G, Schindlbeck N, et al. Adherence and mental side effects during hepatitis C treatment with interferon alfa and ribavirin in psychiatric risk groups. Hepatology 2003; 37: 443–51. 62. Kraus MR, Shaffer A, Shottker K, Keicher C, Weissbrich B, Hofbauer I, et al. Therapy of interferon induced depression in chronic hepatitis C with citalopram: a randomised, double-blind, placebo.controlled study. Gut 2008; 57: 531–6. 63. Zanetti AR, Tanzi E, Newel ML. Mother-to-infant transmission of hepatitis C virus. J Hepatol 1999; 31 (Suppl 1): 96–100. GASTROENTEROLOG 63 Navodila avtorjem Splošna načela Uredništvo revije Gastroenterolog objavlja še neobjavljene članke. Avtor je odgovoren za vse trditve, ki jih v prispevku navaja. Če je prispevek napisalo več avtorjev, je treba navesti natančen naslov in naslov elektronske pošte tistega, s katerim bo uredništvo sodelovalo pri urejanju besedila za objavo ter mu poslalo prošnjo za pregled odtisa. Za dele članka, ki so povzeti iz drugih člankov (predvsem slike in tabele), mora avtor predložiti dovoljenje za ponatis od imetnika pravice copyright. Če prispevek obravnava slovensko raziskavo na ljudeh, mora biti iz besedila razvidno, da je raziskavo odobrila državna Komisija za medicinsko etiko ali kaka druga ustrezna etična komisija. Prispevki morajo biti napisani v slovenščini ali v angleščini, strokovno in slogovno pravilno. Pri raziskovalnih in strokovnih prispevkih morajo biti naslov, izvleček, ključne besede, tabele in podpisi k tabelam in slikam prevedeni v angleščino. Spremni dopis Prispevku, namenjenemu za objavo, mora biti priloženo spremno pismo, ki ga morajo podpisati vsi avtorji. Vsebuje naj izjavo, da članek še ni bil objav- ljen ali poslan v objavo kakšni drugi reviji (to ne velja za izvlečke in poročila s strokovnih srečanj), da so vsi besedilo prebrali in se strinjajo z njegovo vsebino in navedbami ter kdaj je raziskavo odobrila etična komisija. Naveden naj bo natančen naslov tistega avtorja, s katerim bo uredništvo sodelovalo (polni naslov, telefonska številka in e- naslov). Tipkopis Prispevke pošljite na naslov uredništva: Gastroenterolog, Japljeva 2, 1525 Ljubljana. Pošljite 3 kopije članka in originalne slike ter članek na disketi ali po elektronski pošti na naslov [email protected] Besedilo na disketi napišite z urejevalnikom Word for Windows. Članek naj bo natisnjen na belem pisarniškem papirju ISO A4 (212 x 297 mm). Besedilo napišite z dvojnim razmikom, strani označite z zaporednimi številkami v zgornjem ali spodnjem desnem kotu. Robovi naj bodo široki najmanj 25 mm. Raziskovalni članki naj imajo naslednja poglavja: uvod, metode, rezultati, razpravljanje in zaključek. Ostale oblike člankov, pregledni članki in primeri iz klinične prakse in uvodni članki so lahko zasnovani drugače, vendar naj bo razdelitev na poglavja in podpoglavja jasno razvidna iz velikosti črk naslovov. GASTROENTEROLOG 65 Naslovna stran članka naj vsebuje slovenski naslov dela, angleški naslov dela, ime in priimek avtorja z natančnim strokovnim in akademskim naslovom, popoln naslov ustanove, kjer je bilo delo opravljeno (če je delo skupinsko, naj bodo navedeni ustrezni podatki za vse soavtorje). Naslov dela naj jedrnato zajame bistvo vsebine članka. Avtorji morajo izpolnjevati pogoje za soavtorstvo. Prispevati morajo k zasnovi, oblikovanju oz. analizi in interpretaciji podatkov. Samo zbiranje podatkov ne zadostuje za soavtorstvo. Soavtorji lahko v spremnem pismu določijo vrstni red avtorjev prispevka. Druga stran Izvleček in ključne besede (Abstract, key words): druga stran naj obsega izvleček v slovenščini. Izvleček raziskovalnega članka naj bo strukturiran in naj ne bo daljši od 250 besed, izvlečki ostalih člankov naj bodo nestrukturirani in naj ne presegajo 150 besed. Izvleček naj vsebinsko povzema bistveno vsebino dela. Izogibajte se kraticam in okrajšavam. Izvleček raziskovalnega članka naj povzema: Izhodišča (Background): Navedite glavni problem in namen raziskave ter hipotezo. Metode (Methods): Opišite značilnosti izvedbe raziskave, vzorec, ki se preučuje (npr. randomizacija, dvojno slepi poskus, navzkrižno testiranje, testiranje s placebom itd.), standardne vrednosti za teste, časovni odnos (prospektivna, retrospektivna študija). Rezultati (Results): Opišite rezultate študije in navedite interval zaupanja in natančno raven statistične značilnosti. Pri primerjalnih študijah se mora interval zaupanja nanašati na razlike med skupinami. Zaključki (Conclusions): Navesti je treba le tiste zaključke, ki izhajajo iz podatkov, dobljenih pri raziskavi; treba je navesti morebitno klinično uporabnost rezultatov. Enakovredno je treba navesti tako pozitivne kot negativne ugotovitve in katere raziskave so še potrebne pred klinično uporabo. 66 GASTROENTEROLOG Izvlečke prispevkov, ki nimajo običajne strukture članka (npr. primeri iz klinične prakse, pregledni članki ), ustrezno prilagodite. Vsebujejo naj od 50 do 200 besed. Pod izvleček navedite 3 do 10 ključnih besed, ki naj bodo v pomoč pri indeksiranju. Uporabljajte deskriptorje iz MeSH – Medical Subject Headings, ki jih navaja Index Medicus. Na tretjo stran napišite angleški naslov članka, ključne besede v angleščini in angleški prevod izvlečka. Na naslednjih straneh naj sledi besedilo članka, ki naj bo smiselno razdeljeno v poglavja in podpoglavja, kar naj bo razvidno iz načina krepkega tiska naslovov ali podnaslovov. Naslovi poglavij in podpoglavij morajo biti napisani z malimi črkami. Odstavki morajo biti označeni s prazno vmesno vrstico. Tabele s svojimi naslovi in legendami ter besedila k slikam morajo biti napisani na posebnem listu na koncu članka, za literaturo. Literatura Vsako navajanje trditev ali dognanj drugih morate podpreti z referenco, na katero se v besedilu sklicujte z zaporedno arabsko številko v oklepaju. Reference, ki se pojavljajo samo v tabelah ali slikah, naj bodo oštevilčene s številko, kot jim pripada glede na vrstni red citatov v besedilu. Seznam citirane literature dodajte na koncu prispevka. Literaturo citirajte po navodilih, ki so v skladu s tistimi, ki jih uporablja ameriška National Library of Medicine v Index Medicus. Imena revij krajšajte tako, kot določa Index Medicus. Navedite imena vseh avtorjev če jih je šest ali manj; če jih je več, navedite prvih šest in dodajte et al. Primeri: • članek v reviji: Vega Kj, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with an increased risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med 1996; 124: 980-3. • volumen s suplementom: Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102 Suppl 2: 275–82. • številka s suplementom: Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women’s psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97. • poglavje v knjigi: Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press, 1995: 465–78. • internetni vir: http://www.stat.si/demografsko.asp (3. 9. 2006) Pojasnilo: navedite spletni naslov, v oklepaju dodajte datum dostopa; ohranite iztis. Tabele naj sestavljajo vrstice in stolpci, ki se sekajo v poljih. Tabele oštevilčite po vrstnem redu, vsaka tabela mora biti citirana v besedilu. Tabela naj bo opremljena s kratkim naslovom v slovenščini in angleščini. Pojasnjene naj bodo vse kratice, okrajšave in nestandardne enote, ki se pojavljajo v tabeli. Slike morajo biti profesionalno izdelane. Črke, številke ali simboli na sliki morajo biti jasni, enotni in dovolj veliki, da so berljivi tudi na pomanjšani sliki. Priložite originale slik oz. fotografije. Na zadnji strani slike naj bo napisana zaporedna številka slike, ime pisca in naslov članka, v dvomljivih primerih naj bo označeno, kaj na sliki je zgoraj oz. spodaj. Vsaka slika mora biti navedena v besedilu. Če ste slike in tabele vgradili tudi v besedilo, ki ste ga poslali v e-obliki, nujno posebej pošljite tudi originalne datoteke slik in/ali tabel. Besedilo k sliki mora biti napisano v slovenščini in angleščini. Pojasnite vse okrajšave s slike. Fotografijam, na katerih se lahko prepozna identiteta bolnika, priložite pisno dovoljenje bolnika. Merske enote naj bodo v skladu z mednarodnim sistemom enot (SI). Kraticam in okrajšavam se izogibajte, izjema so mednarodno veljavne oznake merskih enot. V naslovih in izvlečku naj ne bo kratic. Na mestu, kjer se kratica prvič pojavi v besedilu, zapišite njen pomen (razvezavo), v nadaljnjem besedilu (razen v podnaslovih) uporabljajte le kratico. Uredniško delo. Prispele rokopise da uredništvo v pregled lektorju za slovenski jezik in strokovnemu recenzentu. Po končanem uredniškem delu dobi avtor svoje delo v pregled, da popravke odobri in upošteva. Avtor dobi v pogled tudi prve krtačne odtise, vendar na tej stopnji upoštevamo samo popravke tiskovnih napak. Krtačne odtise morate vrniti v treh dneh, sicer menimo, da se s popravki strinjate. GASTROENTEROLOG 67 Instructions to the authors Gastroenterolog is the official journal of the Slovenian Association of Gastroenterology and Hepatology. Its primary language is, hence, the Slovenian, however, scientific articles, invited papers, and abstracts of professional meetings can also be published in English. Texts with eventual tables and figures should be submitted in electronic version by e-mail to [email protected] The text should be prepared with Word for Windows (any version), while figures should be attached in the “.tif” format files, and not incorporated in the text, so as to ensure better quality of the printed article. In the paper, location of figures should be clearly indicated, and texts to figures typed at the end of the paper. Tables (with their “titles” and eventual legends) should be written either in plain text, with columns uniformly separated by tabulators, or by the “insert table” (not “draw table”) tool on the toolbar menu, without special (auto)formatting. In addition to the above mentioned formats of files, a low resolution “.pdf” file or an out-print of your complete contribution would be welcome, especially if special characters and/or more elaborated formatting (e.g. math formulas) are used in your paper. Names of files should indicate the author and contents, e.g. Author.doc, Author_Fig1.tif etc. For the articles, short, concise titles are preferred. Full names of all authors, their academic titles, and affiliations should be stated. Phone, fax, postal and e-mail address of the corresponding author should be provided. A structured abstract (with Background, Patients and Methods, Results, Conclusions or similarly subtitled paragraphs) of about 250 words, as well as 3–10 key-words (in alphabetical order) should be provided. The text should give background, methods and results of the research work, a discussion of the latter, and the derived conclusions. The background should explain the main problem, the end-points, and the hypotheses of the research. In presentations of clinical cases the background of the clinical problem should be explained, followed by relevant information on the patients’ case. The Patients and Methods should include information on the main characteristics of the carrying out of the research, the studied groups, time relation of the research. In the Results and Discussion sections, only the main results of the research should be presented and discussed, respectively. In Conclusions only those drawn from the 68 GASTROENTEROLOG stated results should be stated. In presentations of clinical cases discuss the diagnostic and therapeutic steps taken. Internationally acknowledged abbreviations are permitted; any other abbreviations should be explained when first used in the text (they should not appear in the title or subtitles). In the text, every reference to published results, ideas or statements should be clearly marked with ascending numbers in parentheses following the citations. The cited publications should be stated in a list of consecutively numbered references at the end of text. Medline abbreviations of journal titles should be used. If the number of authors exceeds 6, state the first three and add et al., according to the following examples: • Article from a Journal: Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with an increased risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med 1996; 124: 980–3. • Article from a Supplement: Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102 (Suppl 2): 275–82. • Chapter from a Book: Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press, 1995: 465–78. • Internet Source: http://www.stat.si/demografsko.asp (3. 9. 2006) State the URL and the date of access (in the brackets); keep the outprint. The papers are peer reviewed and you may be asked for eventual amendments as to the contents or/and technical quality. Address for correspondence: Prof. Borut Štabuc, MD, PhD, Editor Department of Gastroenterology University Medical Centre Ljubljana SI-1525 Ljubljana, Slovenia E-mail address: [email protected]
© Copyright 2024