1. No category

PAH-terapi för idag
och imorgon
Använd med förtroende
Pulmonell arteriell hypertension
(PAH) är en sjukdom med hög
dödlighet1
Överlevnad i PAH utifrån etiologi2
1,0
Patientöverlevnad (%)
0,9
0,8
Medfött hjärtfel
0,7
0,6
0,5
Idiopatisk PAH
0,4
Bindvävssjukdom
0,3
0,2
HIV
0,1
0
0
1
2
3
4
5
Tid (år)
Bearbetat från 2. McLaughlin VV et al. Chest 2004; 126(1): 78S-92S.
Kombinerade uppgifter om överlevnad från utvalda studier som beskrev överlevnaden över tiden och omfattade patienter med konstaterad eller misstänkt idiopatisk PAH, PAH associerad med
CTD, CHD eller HIV. Det visuella visar den genomsnittliga överlevnaden bland patienter utifrån etiologin.
• PAH karaktäriseras av en oavbruten ökning av den pulmonella vaskulära resistensen som
leder till högersidig ventrikulär svikt och förtida död1
• Etiologin påverkar överlevnadsoprognosen2
En tidig diagnos har visat
sig påverka överlevnaden3
Bland icke-behandlade patienter med idiopatisk PAH visar historiska data vid olika WHO
klasser en genomsnittlig överlevnadsfrekvens på:3
• WHO FC IV
6 månader
• WHO FC III
2,5 år
• WHO FC I och II
6 år
WHO-funktionsklass är en viktig prediktor för överlevnad1
Idag vet man att andra faktorer har samma prognostiska betydelse och rekommenderas som
determinanter för uppföljningen:1
Bättre prognos
Prognosdeterminanter
Sämre prognos
Nej
Kliniskt bevis på RV-svikt
Ja
Långsam
Framskridande av symptom
Snabbt
Nej
Svimning
Ja
I,II
WHO funktionsklass
IV
Längre (>500 m)a
6 minuters gångtest
Kortare (<300 m)
Max O2-förbrukning
>15 mL/min/kg
Kardiopulmonellt
motionstest
Max O2-förbrukning
<12 mL/min/kg
Normal eller nästan normal
BNP/NT-proBNP
plasmanivåer
Mycket höjd och på uppgående
Ingen perikardiell effusion
TAPSEb >2,0 cm
Ekokardiografiska fyndb
Perikardiell effusion
TAPSEb <1,5 cm
RAP <8 mmHg och
CI >2,5 L/min/m2
Hemodynamik
RAP >15 mmHg and
CI <2,0 L/min/m2
Bearbetat från ur 1. Galiè N et al. Eur Heart J 2009; 30(20): 2493-537.
a. Beroende på ålder. b. TAPSE och perikardiell effusion har valts ut eftersom dessa kan mätas hos största delen av patienterna.
BNP: Natriuretisk peptid, hjärna; CI: Hjärtindex; 6MWD: en sex minuters promenadsträcka; RAP: Högersidigt atriellt tryck;
TAPSE: Tricuspid annular plane systolic excursion (AV-planets rörelse i höger kammare); WHO FC: WHO-funktionsklass.
Patogenes för pulmonell
arteriell hypertension
Riskfaktorer och
associerade tillstånd
Vaskulär skada
• Bindvävssjukdom
• Dysfunktion i vaskulär
glatt muskel
• Endotelcellsdysfunktion
• Kongenital hjärtsjukdom
• Portal hypertension
• HIV-infektion
Sjukdomens
framskridande
• Utebliven respons
på kortverkande
vasodilatation
Mottaglighet
• Onormal BMPR2-gen
• Droger och toxiner
• Andra genetiska
faktorer
• Graviditet
Reversibel sjukdom
Vasokonstriktion
Normal
Irreversibel sjukdom
Framskriden vaskulär skada
Glattmuskelhypertrofi
FL
Adventitia
Ö
D
E
Mjukmuskel
hypertrofi
Tidig intimal
proliferation
Proliferation i
adventitia och intima
in situ trombos
Media
Intima
Bearbetat från 4. Gaine S. JAMA 2000; 284(24): 3160-8.
CTD: Bindvävssjukdom; CHD Medfött hjärtfel;
BMPR2: Ben, morfogenetisk proteinreceptor, typ II.
Plexiform
skada
Definition av pulmonell
hypertension
European Society of Cardiology/European Respiratory Society (ESC/ERS)
definition av PH:
Pulmonell hypertension (PH) är ett hemodynamiskt och patofysiologiskt tillstånd
som definieras som en ökning av det genomsnittliga pulmonella arteriella trycket
(mPAP) 25 mmHg i vilotillstånd enligt bedömning genom högersidig hjärtkatetrering (RHC).
PH ses vid i flera kliniska tillstånd1
Pulmonell arteriell hypertension (PAH, grupp 1) är ett kliniskt tillstånd
som karaktäriseras av förekomst av prekapillär PH vid avsaknad på andra orsaker till
prekapillär PH, till exempel:
• PH på grund av lungsjukdomar
• Kronisk tromboembolisk PH (CTEPH)
• Andra sällsynta sjukdomar
PAH omfattar olika former med likartad klinisk bild och praktiskt taget identiska patologiska
förändringar i lungornas mikrocirkulation1
Prekapillär PH:1
• mPAP
• PWP
25 mmHg*
15 mmHg
• CO normal eller nedsatt†
Berabetat från 1. Galiè N et al. Eur Heart J 2009; 30: 2493–537.
* I vilotillstånd enligt bedömning genom RHC. Definitionen av PH vid motion som mPAP >30 mmHg stöds enligt bedömningen genom RHC inte av publicerade uppgifter.
† Hög CO kan förekomma i fall av hyperkinetiska tillstånd, till exempel som systemisk-till-pulmonell shunt (enbart i den pulmonella cirkulationen), anemi, hypertyreoidism etc.
CO: Hjärtminutvolym; ERS: European Respiratory Society ; ESC: European Society of Cardiology; mPAP: Genomsnittligt pulmonellt arteriellt tryck; PAH: Pulmonell arteriell hypertension
PH: Pulmonell hypertension; PWP: Wedge-tryck; RHC: Högersidig hjärtkateterisering.
Bedömning av pulmonell
hypertension
Bedömningen av en patient med misstänkt pulmonell hypertension (PH) kräver en serie
undersökningar i syfte att:1
• Bekräfta diagnosen1
• Klarlägga den kliniska gruppen av PH1
Symptom/tecken/historia som antyder PH
Noninvasiv bedömning förenlig med PH?
NEJ
JA
Sök andra orsaker
och/eller
kontrollera på nytt
Beakta vanliga orsaker till PH
Grupp 2: Vänstersidig
hjärtsjukdom?
Historia, Symptom, Tecken
ECG, Thoraxröntgen
TTE, PFT, HRCT
Grupp 3: Lungsjukdomar
och/eller hypoxi?
Grupp 2 eller 3: bekräftad diagnos
Ja. PH "i proportion" till
svårighetsgraden
Behandla bakomliggande
sjukdom och kontrollera framsteg
Ja
"oproportionerlig" PH
NEJ
Gör en lungscintigrafi
Sök andra
orsaker
Segmentella perfusionsdefekBeakta Grupp 4:
CTEPH
JA
Överväg
PVOD/PCH
NEJ
NEJ
Överväg andra ovanliga sjukdomar
mPAP > 25 mmHg
PWP < 15 mmHg
Genomför RHC
(PAH-sannolikhet*)
Särskilda diagnostiska test
(se följande sida)
JA
Berabetat från 1. Galiè N et al. Eur Heart J 2009; 30: 2493-537.
HRCT: Tunnskiktsdatortomografi; mPAP: Genomsnittligt pulmonellt arteriellt tryck; PAH: Pulmonell arteriell hypertension; PCH: Pulmonell kapillär hemangiomatos; PFT: Pulmonellt funktionstest;
PH: Pulmonell hypertension; PVOD: Pulmonell venoocklusiv sjukdom; RHC: Högersidig hjärtkateterisering; TTE: Transtorakal ekokardiografi; V/Q scan: Lungscintigrafi.
* Hänvisning till tabell 12 i ERS/ESC guidelines.
Diagnos av pulmonell
arteriell hypertension
Diagnosen PAH, i synnerhet idiopatisk PAH, är främst en uteslutningsdiagnos1
Högersidig hjärtkatetrering krävs för att bekräfta PAH1
En serie diagnostiska test:
• Identifierar etiologin inom PAH-gruppen1
• Bedömer den funktionella och hemodynamiska försämringen1
Särskilda diagnostiska test
Status ,
Laboratorieanalys
Kliniska tecken HRCT, ANA
PVOD
PCH
Anamnes
Bindvävssjukdom
HIV-Test
Droger
Gifter
HIV
TTE,
TEE,
CMR
Status ,
US, LFT
CHD
Idiopatisk eller ärftlig PAH
Portopulmonell
Bilharzia
Annan grupp 5
Kronisk
Hematolys
BMPR2, ALK-1,
Endoglin (HHT)
Släkthistoria
Berabetat från 1. Galiè N et al. Eur Heart J 2009; 30: 2493-537.
ALK-1: Aktivinreceptorliknande kinas; ANA: Antinukleära antikroppar; BMPR2: Ben, morfogenetisk proteinreceptor 2; CHD: Medfött hjärtfel; CMR: Kardiell magnetresonans;
CTD: Bindvävssjukdom; HHT Ärftlig hemorragisk telangiektasi; HIV: Humant immunbristvirus; LFT: Leverfunktionstest; PAH: Pulmonell arteriell hypertension; PCH: Pulmonell kapillär
hemangiomatos; PVOD: Pulmonell venoocklusiv sjukdom; TEE: Transesofageal ekokardiografi; TTE: Transtorakal ekokardiografi ; US: Ultraljudsundersökning.
Tre huvudsakliga system
upprätthåller den vaskulära formen
Kväveoxidbana
Endotelinbana
L-arginin
Pre-proendotelin
Prostacyklinbana
Arachidonsyra
Endo
telcel
ler
ETB
ETB
>
>
Prostacyklin
ETB
ETA
>
ETA
>
ETA
Kväveoxid
>
Mju
kmus
kelcel
ler
>
>
>
>
Endotelin-1
cGMP
cAMP
Vasodilatation och
antiproliferation
Vasodilatation och antiproliferation
ETA
Vasokonstriktion och
proliferation
Bearbetat från 5. Humbert M et al. N Engl J Med 2004; 351(14): 1425-36.
cAMP cyklisk adenosinmonofosfat; cGMP: cyklisk guanosinmonofosfat; ETA: Endotelin A receptor; ETB: Endotelin B receptor.
Vid PAH finns en obalans mellan produktionen av ET-1 och av kväveoxid, vilket leder till
vasokonstriktion och proliferation.5
Endotelin-1 (ET-1) reglerar den vaskulära funktionen i de flesta friska organsystem genom
kontraktion som upprätthåller vaskulärt tonus6
• Lungorna • Njurarna
Kväveoxiden har många viktiga funktioner i fysiologin gällande friska lungor:7
• Vasodilatation
• Antiproliferation
• Antikoagulation
• Upprätthållande av låga tryck i det pulmonella omloppet
PAH-terapi för idag
och imorgon
Använd med förtroende
cells
• Förändringar i kväveoxidbalansen har upptäckts hos patienter med PAH7,8
• Kväveoxid ger pulmonell vasodilatation genom cyclisk guanosinmonofosfat (cGMP) som
snabbt bryts ned av fosfodiesteraser (PDE)9,10
• Fosfodiesteras typ 5 (PDE-5) är den dominerande isoformen i lungan som
metaboliserar cGMP11
Preprostoendothelin
• PDE-5 är uppreglerat
vid tillstånd som förknippas med PH12,13
> Prostoendothelin
Arachidonic a
PGI2 >
L-arginin
ETb
ETb
>
Kväveoxid
>
>
Exogen Endothelin-1
kväveoxid
Prostacycli
>
PDE-5
cGMP
>
ETa
REVATIO® selektiv
ETa
hämmare av PDE-5:14,15
>
scle cel
ls
REVATIO® – en rational
cAMP
• Främjar ackumuleringen
av intracellulärt cGMP
ETa
• Förstärker den kväveoxidförmedlade vasodilatationen
REVATIO®
• Medför antiproliferativa
Vasoconstriction and
effekter på pulmonella
proliferation
vaskulära glattmuskelceller
Vasokonstriktion och
proliferation
Kväveoxidbana
Bearbetat från 5. Humbert M et al. N Engl J Med 2004; 351(14): 1425-36.
Vasodilation
antiprolifera
REVATIO®:
Använd med förtroende
PAH-terapi för idag
• REVATIO® har medfört väsentliga förbättringar för både patienter med idiopatisk PAH
och PAH med samtidig bindvävssjukdom (CTD-PAH)16,17
• Fysisk kapacitet (6MWD)16,17
• Funktionsklass16,17
• Hemodynamik16,17
• REVATIO® är indicerat för patienter med WHO FC II och FC III PAH18
• REVATIO® förbättrade den fysiska kapaciteten så tidigt som vecka 416
• REVATIO® är den enda PDE-5-blockeraren som ger väsentliga förbättringar
i WHO-funktionsklass16
…och för imorgon
• REVATIO® är den enda PDE-5-blockeraren för vilken data finns om 3 års överlevnad18
• REVATIO® har mer än 60 000 patientårs erfarenhet vid behandling av PAH19
• REVATIO® är generellt sett väl tolererad, med låg avbrottsfrekvens jämförbar med
placebo (2,9 %)18
SUPER-1 och SUPER-2,
viktiga studier för REVATIO®
Utformning av studien
Dubbelblind
Open-label
Titrering i förlängd studie
Placebo
(n=70)
Randomiserad
REVATIO® 20 mg
3 ggr dagligen (n=69)
Titrerade till sildenafil 80 mg tid
Sildenafil 40 mg
3 ggr dagligen (n=68)
Sildenafil 80 mg
3 ggr dagligen (n=71)
Fortsatt med sildenafil 80 mg tid
12 veckor
3 år
SUPER-1
SUPER-2
Sammanfattning av studien
STRIDE 2
Studie
SUPER-116
247 PAH patients
WHO FC II-IV
N
278
IPAH
PAH-CTD
PAH-CHD Placebo (70)
Behandlingsgrupper (n)
SUPER-220
259
Placebo
Titration to sildenafil
mg (TID)
Sildenafil 20Sildenafil
mg 320ggr
dagligen (69)40 mg (TID)
Sildenafil 40 mg 3 ggr dagligen (68)
Randomise
Sildenafil 80Sildenafil
mg 340ggr
dagligen (71)
mg (TID)
Huvudsakliga kriterier för
inkludering
Primärt mål
SUPER 1 12 weeks (n=
Titration into extension study
IPAH, CTD,Sildenafil
CHD 80 mg (TID)
6MWD >100 m och <450 m
WHO FC I-IV 12 weeks
Double-blind
Förändring
i 6MWD vecka 12
SUPER-1
Sildenafil
80 mg (TID)
Patienter som deltog den förlängda
provningen upptitrerades till sildenafil
80 mg 3 ggr dagligen, beroende på
tolerabilitet
Titration
to sildenafil
80 mg (TID)
Slutförande av
SUPER-1-studien
3 Years
Open-label
SUPER-2
Långsiktig säkerhet och
tolerabilitet
Sekundära mål
Hemodynamik (mPAP, CO, PVR)
Funktionsklass
Tid till klinisk försämring*
BORGs dyspnéindex
Säkerhet
6MWD
Funktionsklass
Överlevnad
Studiens längd
12 veckor
3 år
IPAH: idiopatisk PAH; CHD: Medfött hjärtfel; 6MWD: 6 minuters gångsträcka; WHO FC: Världshälsoorganisationens funktionsklass; mPAP: Genomsnittligt pulmonellt arteriellt tryck;
CO: Hjärtminutvolymen; PVR: Pulmonell vaskulär resistens.
*Tid till klinisk försämring definierades som dödsfall, transplantation, inläggning på sjukhus på grund av pulmonell arteriell hypertension eller inledande av ytterligare terapier för PAH,
till exempel intravenös epoprostenol eller bosentan.
SUPER 2 13 y
REVATIO® – påvisad effekt
vid PAH: Fysisk kapacitet16
70
60
Sildenafil 80 mg 3 ggr dagligen
50
Sildenafil 40 mg 3 ggr dagligen
40
REVATIO® 20 mg 3 ggr dagligen
30
p<0,001
20
10
Placebo
0
-10
-20
0
4
8
12
Tid (veckor)
Bearbetat från 16. Galiè N. N Engl J Med 2005; 353(20): 2148-2157.
SUPER-1: En 12 veckor lång multinationell, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie där 278 patienter som led av PAH fick sildenafil 20 mg, 40 mg, 80 mg eller placebo tid.
Det primära målet var en 6 minuters promenadsträcka vecka 12.
SUPER-1 omfattade patienter från WHO-funktionsklass II-IV (FC II, 39 %; FC III, 58 %; FC IV, 3 %).
6MWD: en sex minuters promenadsträcka.
• 45 m förändring i 6MWD för REVATIO® 20 mg tid-gruppen vecka 12 (placebominskad
behandlingseffekt) (p<0,001)16
• REVATIO® förbättrade den fysiska kapaciteten jämfört med placebo så tidigt som vecka 416
• Man såg ingen skillnad i gångsträcka mellan olika dosnivåer i gruppen som behandlades
med sildenafil vid 12 veckor16
• REVATIO® 20 mg tid är den godkända och rekommenderade dosen18
Påvisad
effektivitet
Genomsnittlig förändring i 6MWD (m)
REVATIO® förbättrade markant 6MWD redan vecka 4
REVATIO® – påvisad effekt vid
WHO-funktionsklass II och III18
Post-hoc analys av Super-1: förändring av gångsträcka
relaterat till WHO funtionsklass
Förändring i 6MWD jämfört med
utgångsläget vecka 12 (m)
70
60
p=0,0007 mot placebo
p=0,0031 mot placebo
50
40
30
20
10
REVATIO®
20 mg tid mot placebo
0
WHO-funktionsklass II
(n=103)
WHO-funktionsklass III
(n=158)
Bearbetat från 18. REVATIO® Sammanfattning av produktegenskaper. Enbart uppgifter för den godkända dosen på 20 mg 3 ggr dagligen presenteras här.
SUPER-1: En 12 veckor lång multinationell, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie där 278 patienter som led av PAH fick sildenafil 20 mg, 40 mg, 80 mg
eller placebo 3 ggr dagligen. Det primära målet var 6MWD vecka 12.
6MWD: en sex minuters promenadsträcka.
• Jämförbar effektivitet i WHO FC II och FC III mätt enligt fysisk kapacitet,
oavsett svårighetsgraden i utgångsläget18
• För WHO funktionsklass vid studiestart FC II och FC III, observerades placebokorrigerade
ökningar på 49 m (p=0,0007) och 45 m (p=0,0031) i 6MWD, vardera18
REVATIO® – påvisad effekt
vid PAH: Funktionsklass16
Procent av patienterna som visar en förbättring
med minst en funktionsklass efter 12 veckor
REVATIO® – förbättrad WHO-funktionsklass vecka 12
50
p=0,003
40
28 %
30
20
10
7%
0
REVATIO®
20 mg
3 ggr dagligen
Placebo
Bearbetat från 16. Galiè N. N Engl J Med 2005; 353(20): 2148-2157.
SUPER-1: En 12 veckor lång multinationell, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie där 278 patienter som led av PAH fick sildenafil 20 mg, 40 mg, 80 mg eller placebo tid. Det
primära målet var 6MWD vecka 12.
SUPER-1 omfattade patienter från WHO-funktionsklass II-IV (FC II, 39 %; FC III, 58 %; FC IV, 3 %). Uppgifter om WHO-funktionsklassen fanns att tillgå för 273 patienter.
Fördelar rapporterade vid 12 veckor16
• Efter 12 veckor visade 28 % av patienterna som fick behandling med REVATIO® 20 mg
3 ggr dagligen en förbättring med minst en funktionsklass mot 7 % av patienterna med
placebobehandling (95 % CI: 9–33 %; p=0,003)16
REVATIO® är den enda PDE-5-blockeraren som ger signifikanta förbättringar
i WHO-funktionsklass jämfört med placebo16
REVATIO® –
påvisad långsiktig effekt18
Överlevnad bland PAH-patienter med WHO FC II
och FC III mätt under 3 år (%)
Överlevnad efter 3 års behandling (Kaplan Meier)*
100
99 %
94 %
91 %
90 %
84 %
81 %
80
60
40
20
FC II
FC III
0
År 1
År 2
År 3
207 patienter som behandlats med sildenafil indelade enligt WHO-funktionsklass vid utgångsläget
Bearbetat från 18. REVATIO® Sammanfattning av produktegenskaper.
Överlevnad för de patienter som inkluderades i SUPER-1 och lämpade sig för inklusion i den öppna förlängningen SUPER2. Totalt 207 patienter fick behandlng med REVATIO® i pivåstudien,
och deras långsiktiga överlevnadsstatus bedömdes för minst 3 år.
* En del av patienterna i den förlängda studien fick behandling med en sildenafildos som var större än dagens licensierade dos på 20 mg 3 ggr dagligen och därför måste försiktighet iakttas
vid tolkningen av dessa uppgifter, eftersom resultaten med en dos på 20 mg 3 ggr dagligen inte nödvändigtvis kan förutsägas utifrån dessa.
Långsiktig överlevnad
• Patienter i WHO FC II i utgångsläget: 99 %, 91 % och 84 %överlevnad vid respektive
1, 2 och 3 års uppföljning18
• Patienter i WHO FC III i utgångsläget: 94 %, 90 % och 81 % överlevnad vid respektive
1, 2 och 3 års uppföljning18
REVATIO® är den enda PDE-5-blockeraren för vilken 3 års
överlevnadsuppgifter rapporterats18
REVATIO® – påvisad effekt
vid PAH: Hemodynamik16
REVATIO® förbättrade hemodynamiken signifikant vid vecka 12
Genomsnittlig förändring (mmHg)
2,0
p=0,04
1,5
1,0
0,6
0,5
0
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
-2.5
150
Genomsnittligt pulmonellt
arteriellt tryck
-2,1
Genomsnittlig förändring (dyn/sek/cm5)
2,5
Genomsnittlig pulmonell
vaskulär resistens
p=0,01
100
50
49
Ökning
0
Minskning
(FÖRBÄTTRING)
-50
-100
-121
-150
REVATIO®
20 mg
3 ggr dagligen
Placebo
Bearbetat från 16. Galiè N. N Engl J Med 2005; 353(20): 2148-2157.
SUPER-1: En 12 veckor lång multinationell, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie där 278 patienter som led av PAH fick sildenafil 20 mg, 40 mg, 80 mg eller placebo tid.
Det primära målet var 6MWD vecka 12.
SUPER-1 omfattade patienter från WHO-funktionsklass II–IV (FC II, 39 %; FC III, 58 %; FC IV, 3 %).
Fördelar rapporterade vid 12 veckor16
För REVATIO® 20 mg 3 ggr dagligen:
• Det genomsnittliga pulmonella arteriella trycket minskade med 2,1mmHg
(p=0,04 mot placebo)16
• Den genomsnittliga pulmonella vaskulära resistensen minskade med 122 dyn/sek/cm5
(p=0,01 mot placebo)16
REVATIO® – påvisad effekt
vid CTD-PAH17
Syften med studien
I en retrospektiv post-hoc analys undersöktes effekt och säkerheten av oral sildenafil i en
undergrupp av patienter med PAH associerad med en bindvävssjukdom (CTD-PAH)17
Post-hoc subgruppsanalys bland patienter med CTD-PAH17
N
84 CTD-PAH-patienter (WHO FC II-IV)
Behandlingsgrupper (n)
Placebo (22)
Sildenafil 20 mg 3 ggr dagligen (21)
Sildenafil 40 mg 3 ggr dagligen (20 )
Sildenafil 80 mg 3 ggr dagligen (21)
REVATIO® förbättrade 6MWD och WHO-funktionsklass vid 12 veckor17
Förändring i 6MWD jämfört med utgångsläget
p<0,01
Genomsnittlig (95 % Cl) förändring i 6MWD
från utgångsläget till vecka 12 (m)
60
50
42
40
30
20
10
0
-10
-20
-13
-30
n=21
Förbättringar i WHO FC jämfört med utgångsläget
Förbättring bland patienterna med minst
en funktionsklass vecka 12 (%)
70
p<0,003
29
30
20
10
REVATIO®
20 mg tid
5
Placebo
0
n=22
n=21
n=20
-40
Bearbetat från 17. Badesch DB 2007; 34: 2417-2422.
I denna subgruppsanalys av SUPER-1 bedömdes 84 patienter med CTD-PAH enligt motionskapacitet, hemodynamiska mätningar, Världshälsoorganisationens funktionsklass och tolerabilitet.
SUPER-1 var en 12 veckor lång multinationell, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie där 278 patienter som led av PAH fick sildenafil 20 mg, 40 mg, 80 mg eller placebo tid.
Det primära målet var 6MWD vecka 12.
6MWD: en sex minuters promenadsträcka.
• 55 m förbättring i 6MWD med REVATIO® 20 mg 3 ggr dagligen (placebokorrigerad)
bland CTD-PAH-patienter mot placebo (p<0,01)17
• 29 % av patienterna med CTD-PAH visade en förbättring med minst en funktionsklass
efter 12 veckor med REVATIO® 20 mg 3 ggr dagligen17
REVATIO® – påvisad
effekt vid CTD-PAH17
REVATIO® förbättrade hemodynamiken vid 12 veckor17
p<0,01
3
2
1.4
1
0
-1
-2
-3
150
100
p=0,05
50
Ökning
0
-50
Minskning
(FÖRBÄTTRING)
-19
-100
-150
REVATIO®
20 mg tid
-200
-4
-5
200
Genomsnittlig pulmonell
vaskulär resistens
-4.6
-250
-243
Placebo
Bearbetat från 17. Badesch DB et al. J Rheumatol 2007; 34: 2417-2422.
I denna post-hoc undergruppsanalys av SUPER-1 bedömdes 84 patienter med CTD-PAH enligt motionskapacitet, hemodynamiska mätningar, Världshälsoorganisationens funktionsklass och
tolerabilitet. SUPER-1 var en 12 veckor lång multinationell, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie där 278 patienter som led av PAH fick sildenafil 20 mg, 40 mg, 80 mg eller
placebo tid. Det primära målet var 6MWD vecka 12.
Bland CTD-PAH-patienter som fick behandling med REVATIO® 20 mg tid:
• Det genomsnittliga pulmonella arteriella trycket minskade med 4,6 mmHg
(p<0,01 mot placebo)17
• Den genomsnittliga pulmonella vaskulära resistensen minskade med 243 dyn/sek/cm5
(p=0,05 mot placebo)17
Påvisad effekt vid
CTD-PAH
Genomsnittlig förändring (mmHg)
4
250
Genomsnittligt pulmonellt
arteriellt tryck
Genomsnittlig förändring (dyn/sek/cm5)
5
PACES-1: Tilägg av sildenafil till
IV epoprostinol
Syften med studien
• Att undersöka effekten av tillägg av oralt sildenafil till långvarig intravenös epprostenol för
patienter med PAH21
Utformning av studien
• En 16 veckor lång, multinationell, dubbelblind, placebokontrollerad, parallellgruppstudie21
Sammanfattning av studien21
Studie
PACES-121
N
267 patienter som fick långvarig (>3 månader) intravenös epoprostenol
Behandlingsgrupper
(n)
Sildenafil – doserna upptitrerades enligt tolerans:
• Vecka 1–4: 20 mg 3 ggr dagligen
• Vecka 5–8: Dosen upptitrerad till 40 mg 3 ggr dagligen
• Vecka 9–16: Dosen upptitrerad till 80 mg 3 ggr dagligen
Placebo
Huvudsakliga kriterier
för inkludering
IPAH, PAH associerad med PAH associerad med aptitdämpande medel, CTD eller korrigerat
hjärtfel CHD
6MWD 100 m och 450 m
WHO FC I-IV
Primärt mål
Förändring i 6MWD vecka 16
Sekundära mål
Hemodynamik (mPAP, PVR, CO)
Tid till klinisk försämring*
Borgs dyspnéindex
QoL (SF-36 enkät)
Studiens längd
16 veckor
IPAH: idiopatisk PAH; CTD: bindvävssjukdom; CHD medfött hjärtfel; 6MWD: en sex minuters gångsträcka; mPAP: genomsnittligt pulmonellt arteriellt tryck; PVR: pulmonell vaskulär resistens;
CO: hjärtoutput; QoL: hälsorelaterad livskvalitet.
* Klinisk försämring definierades som dödsfall, lungtransplantation, inläggning på sjukhus på grund av pulmonell arteriell hypertension, inledande av bosentanterapi eller ändring i
epoprostenoldosen med >10% på grund av klinisk försämring.
PACES-1: Fysisk kapacitet
PACES-1: Förändring i 6MWD jämfört med utgångsläget21
Genomsnittlig förändring
jämfört med utgångsläget (m)
50
40
30
IV epoprostenol +
sildenafil tid*
20
p<0.001
10
IV epoprostenol +
placebo
0
-10
4
8
12
16
Tid (veckor)
Bearbetat från 21. Simonneau G et al. Ann Intern Med 2008; 149(8): 521-530.
PACES-1: En 16 veckor lång, multinationell, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie där 267 PAH-patienter som stabliserats med IV epoprostenol randomiserades till placebo
eller sildenafil (i en bestämd titrering från 20 mg till 40 mg och sedan till 80 mg, tid). Största delen av patienterna var i WHO-funktionsklass II (26 %) eller III (66 %), färre i klass I (1 %) eller
IV (6 %) eller okänt (2 %) i utgångsläget. Det primära målet var 6MWD vecka 16. Av 265 patienter som fick behandling (n=134, sildenafil; n=131, placebo) slutförde 256 patienter (n=133,
sildenafil; n=123, placebo) studien och bedömdes för det primära målet.
* Största delen av patienterna i denna studie fick behandling med en sildenafildos som var större än dagens rekommenderade dos på 20 mg tid, och därför måste försiktighet iakttas vid
tolkningen av dessa uppgifter.
PACES-1
• 28,8m förbättring av 6MWD vecka 16 hos gruppen som behandlades med IV
epoprostinol och som fick ett tillägg av sildenafil (placebokorrigerat) (p<0.001)21
PACES-1: Tid till
klinisk försämring
PACES-1: Tid till klinisk försämring (Kaplan Meier)*21
IV epoprostenol
+ sildenafil tid†
Inget fall med klinisk försämring (%)
100
IV epoprostenol
+ placebo
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Antal i riskzonen
IV epoprostenol
+ placebo
IV epoprostenol
+ sildenafil
p=0,002
90
0
14
28
42
56
70
84
98
112
Tid (dagar)
131
123(1)
116(0)
111(2)
70(36)
134
134(0)
128(2)
125(2)
78(44)
Bearbetat från 21. Simonneau G et al. Ann Intern Med 2008; 149(8): 521-530.
PACES-1: En 16 veckor lång multinationell, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie där 267 PAH-patienter som stabiliserats med IV epoprostenol randomiserades i placebo
eller sildenafil (med en bestämd titrering från 20 mg till 40 mg och sedan till 80 mg, tid). Största delen av patienterna var i WHO-funktionsklass II (26 %) eller III (66 %), färre i klass I (1 %)
eller IV (6 %) eller okänt (2 %) i utgångsläget. Det primära målet var 6MWD vecka 16. 265 patienter fick behandling (n=134, sildenafil; n=131, placebo).
* Klinisk försämring definierades som dödsfall, lungtransplantation, inläggning på sjukhus på grund av pulmonell arteriell hypertension, inledande av bosentanterapi eller ändring i
epoprostenol dosen med >10% på grund av klinisk försämring.
† Största delen av patienterna i denna studie fick behandling med en sildenafildos som var större än dagens licensierade dos på 20 mg tid, och därför måste försiktighet iakttas vid
tolkningen av dessa uppgifter, eftersom resultaten med en dos på 20 mg tid inte nödvändigtvis kan förutsägas utifrån dessa.
• 8 patienter som behandlades med sildenafil hade upplevt en episod av klinisk försämring
under studien perioden jämfört med 24 patienter som behandlades med placebo21
REVATIO® är den enda
PDE-5-blockeraren med
en I-A-rekommendation1
ESC/ERS 2009 PAH Riktlinjer
rekommendationer för diagnos och behandling av PAH1
Rekommendation –
Bevisnivå
WHO FC II
WHO FC III
WHO FC IV
I-A
REVATIO®
Ambrisentan
Bosentan
REVATIO®
Ambrisentan
Bosentan
Sitaxentan
Epoprostenol IV
Iloprost inhalerad
Epoprostenol IV
I-B
Tadalafil
Tadalafil
Treprostinil SC och inhalerad*
IIa-C
Sitaxentan
Iloprost IV
Treprostinil IV
IIb-B
Ambrisentan
Bosentan
Sitaxentan
Sildenafil
Tadalafil
Iloprost inhalerad och IV
Treprostinil SC, IV och inhalerad*
Inledande kombinationsterapi
Beraprost*
Bearbetat från ur 1. Galiè N et al. Eur Heart J 2009; 30(20): 2493-537.
IV: Intravenös; SC: Subkutan.
* Under tillsynsgranskning i Europeiska unionen.
Bevisnivåer
Rekommendationsklasser
I
Bevis på och/eller en allmän överenskommelse
om att en bestämd behandling är fördelaktig,
nyttig och effektiv.
A
Uppgifter som hämtats från flera randomiserade
kliniska prövningar och metaanalyser.
II
Meningsskiljaktigheter bevis och/eller menings
skiljaktigheter gällande nyttan/effektiviteten
av behandlingen
B
Uppgifter hämtade från en enda randomiserad
klinisk prövning eller omfattande
icke-randomiserade studier
IIa
Det samlade bevismaterialet/opinionen i
favör för nyttan/effektiviteten
IIb
Nyttan/effektiviteten är mindre väletablerad
enligt bevismaterialet/opinionen
C
Allmän enighet mellan experterna och/eller små
studier, retrospektiva studier, registreringar
III
Bevis för eller allmän överenskommelse om
att behandlingen inte är nyttig/effektiv, och att
denna i vissa fall är skadlig
Bearbetat från 1. Galiè N. Eur Heart J 2009; 30(20): 2493-537.
En övertygande tolerabilitetsprofil
• Generellt sett väl tolererad18
• Behandlingsavbrott på grund av på grund av biverkningar var få och jämförbara med
placebo (2,9 %)18
• Inget månatligt test av leverfunktionen krävs18
• Mycket vanliga (>1 av 10) rapporterade biverkningar omfattar:18
• Huvudvärk
• Blodvallning
• Diarré
• Dyspepsi
• Värk i extremiteterna
Date of preparation: March 2010. EUPV0259
Revatio är ett särläkemedel med indikation pulmonell arteriell hypertension (PAH)
WHO funktionsklass II och III. Kontraindikationer; Samtidigt intag av kväveoxiddonatorer som t ex nitrat i någon form. Kombination med potenta CYP3A4 hämmare
t ex ketonazol, itrakonazol, ritonavir. Patienter som har förlorat synen på ett öga på
grund av icke-arteritisk främre ischemisk optikusinfarkt/neuropati (NAION). Uttalad
nedsättning av leverfunktion, nyligen genomgången stroke eller hjärtinfarkt, uttalad
hypotension (blodtryck <90/50 mmHg) vid behandlingsstart. Graviditet ska undvikas
då data saknas. Datum för översyn av produktresumé, december 2009. Revatio ingår i
högkostnadsskyddet. Se www.fass.se för aktuell pris- och övrig information.
References
1. Galiè N et al. Eur Heart J 2009; 30(20): 2493-537.
2. McLaughlin VV et al. Chest 2004; 126(1): 78S-92S.
3. D’Alonzo GE et al. Ann Intern Med 1991; 115(5): 343-9.
4. Gaine S. JAMA 2000; 284(24): 3160-8.
5. Humbert M et al. N Engl J Med 2004; 351(14): 1425-36.
6. Vachiery JL. Eur Respir Rev 2009; 18(114): 260-271.
7. Giaid A and D Saleh. N Engl J Med 1995; 333(4): 214-21.
8. Ghofrani HA et al. J Am Coll Cardiol 2004;43(12S): 68S-72S.
9. Pepke-Zaba J et al. Lancet 1991; 338(8776): 1173-4.
10. Moncada S and A Higgs. N Engl J Med 1993; 329(27): 2002-12.
11. Rabe KF et al. Am J Physiol 1994; 266(5 Pt 1): L536-43.
12. Cohen AH et al. J Clin Invest 1996; 97(1): 172-9.
13. Jernigan NL and TC Resta. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol
2002; 282(6): L1366-75.
14. Corbin JD and SH Francis. J Biol Chem 1999; 274(20): 13729-32.
15. Tantini B et al. Basic Res Cardiol 2005; 100(2): 131-8.
16. Galiè N et al. N Engl J Med 2005; 353(20): 2148-57.
17. Badesch DB et al. J Rheumatol 2007; 34(12): 2417-22.
18. Pfizer, REVATIO. Summary of Product Characteristics. 2009.
19. IMS Worldwide Sales Volume, Q2 2005 to Q1 2009.
20. Rubin LJ et al. Chest 2008; 134(Suppl): 40003.
21. Simonneau G et al. Ann Intern Med 2008; 149(8): 521-30.
Pfizer AB, Vetenskapsvägen 10, 191 90 Sollentuna, tel 08 550 520 00, fax 08 550 520 10,
www.pfizer.se
Biverkningar rapporteras till Läkemedelsverket;
för nya läkemedel ska alla misstänkta
biverkningar rapporteras förutom de som
återfinns i ”vanliga” FASS-texten.
Se vidare www.lakemedelsverket.se.
Regler finns under rubriken hälso- och
sjukvård/Rapportera biverkningar.
Påvisad tolerabilitet
REVATIO® (sildenafil). Rx. ATC-kod G04BE03. Filmdragerad tablett 20 mg.
REVATIO®:
Använd med förtroende
PAH-terapi för idag
• REVATIO® visar på väsentliga förbättringar för både IPAH
och CTD-PAH i:16,17
• Fysisk kapacitet (6MWD)16,17
• Funktionsklass16,17
• Hemodynamik16,17
• REVATIO® är godkänt för behandling av patienter med WHO FC II och FC III PAH18
• REVATIO® förbättrar fysisk kapacitet så tidigt som vecka 416
• REVATIO® är den enda PDE-5-blockeraren som ger väsentliga förbättringar i
WHO-funktionsklass16
…och för imorgon
• REVATIO® är den enda PDE-5-blockeraren för vilken uppgifter finns om 3 års överlevnad18
• REVATIO® har mer än 60 000 patientår av erfarenhet av PAH19
ID 1323-Pfizer-25-2010-10398
• REVATIO® är generellt sett väl tolererad, med låg avbrottsfrekvens
jämförbar med placebo (2,9 %)18