Pojke eller flicka? Inte alltid självklart

Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Pojke eller flicka?
Inte alltid självklart
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Johan Svensson
Barnendokrinologiskt centrum
Region Skåne
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Intersex
Disorders of Sex Development (DSD)
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Gemensamma anlag för könsdifferentiering
• Odifferentierade bipotenta gonader
• Müllerska gångar
• Wollfska gångar
• Anlag för utveckling av externa genitalia
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Odifferentierade gonader
Testiklar alt. ovariet
Müllerska gångar
Äggledare, livmoder,
övre tredjedelen av vagina
Wollfska gångar
Vas deferens, Vesicae seminales,
Ductus ejaculatorius, Epididymis
Anlag för externa genitalia
- Genital tuberkel
- Urethraveck
- Labioscrotal svullnad
- Vaginalsträng
♀ Klitoris
Yttre blygdläppar
Inre blygdläppar
Nedre två tredjedelarna av vagina
♂ Penis
Penila uretra
Pung
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
♂
Odifferentierad gonad
46 XY (SRY)
Leydig celler
Sertoli celler
Testikel
AMH
Testosteron
Insulin like
hormone 3
5- α
reduktas
AR
Testicular descent
Stabilisering av
de Wollfska
gångarna
- Vas deferens
- Vesica seminales
- Ductus ejaculatorius
- Epididymis
AMH-R
DHT
AR
Utveckling av
manliga
externa genitalia
och
prostata
Regress av de
Müllerska
gångarna
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
♀
Odifferentierad gonad
46XX
Ovarium
Frånvaro av testosteron
Frånvaro av AMH
Frånvaro av dihydrotestosteron
Utveckling av
Müllerska gångarna
Regress av
Wollfska
gångarna
- Tubor
- Uterus
- Övre tredjedelen
av vagina
Utveckling av kvinnliga
externa genitalia
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Odifferentierad gonad
46 XX
46 XY
Ovarium
Leydigceller
Testosteron
Insulin like
hormone 3
Regress av
Wollfska
gångarna
Utveckling av
Müllerska gångarna
- Tubor
- Uterus
- Övre tredjedelen
av vagina
Testikel
Sertoliceller
AMH
5- α
reduktas
AR
Nedvandring
av testis
Dihydrotestosteron
Utveckling av
Wollfska
gångarna
- Vas deferens
- Vesica seminales
- Ductus ejaculatorius
- Epididymis
AR
Utveckling av
manliga
externa genitalia
och
prostata
AMH-R
Regress av
Müllerska
gångarna
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Differentieringen av externa genitalia
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Leydig cell
aktivitet
♂
Differentiering av yttre
genitalia
Sertoli cell
aktivitet
3
4
5
6
Tillväxt av yttre
genitalia
Utveckling av de Wollfska
gångarna
Regress av de
Müllerska
gångarna
Migration av
könscellerna
0
Tesiklarnas nedvandring
7
8
9
10
11
12
13
14
15
40
Utveckling av
follicklar i ovariet
♀
Differentiering av yttre
genitalia
Regress av de Wollfska
gångarna
Utveckling av de Müllerska
gångarna
Migration av
könscellerna
0
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
40
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
PLACENTA
HCG
Indifferent
gonad
LH
Testikel
Testikel
Testosteron
0
6
8
10
12
14
Gestationsvecka
24
36
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Mesoderm
WT & SF1
Bipotent gonad
SRY, SOX9, DAX1, WNT4, DMRT1
Testis
Leydig celler
Sertoli celler
LHR, StAR, 3βHSD2, CYP 17,
HSD17β3, DHCR7,
AMH
Testosteron
AMH
SRD5A2
AR
Stabilisering av
Wollfska gångana
DHT
Differentiering av
yttre manliga
genitalia
AMHR
Regress av de
Müllerska gångarna
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Mesoderm
Odifferentierad gonad
SRY, SOX9
Ovarium
Frånvaro av testosteron
Frånvaro av AMH
3βHSD2, CYP21, CYP11,
CYP19, glukokortikoidreceptorn
Frånvaro av dihydrotestosteron
Utveckling av
Müllerska gångarna
Regress av
Wollfska
gångarna
- Tubor
- Uterus
- Övre tredjedelen
av vagina
Utveckling av kvinnliga
externa genitalia
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Klassificering av DSD-tillstånd
Sex chromosome DSD
46, XY DSD
46, XX DSD
A. 45,X
A. Disorders of gonadal (testicular) development
•Complete or partial gondala dysgenesis (SRY, SOX9, SF1,
WT1 DAX1 dupl, WNT4 dupl)
•Gonadal/testis regression
•Ovotesticular DSD
A. Disorders of gonadal (ovarian) development
•Gonadal dysgenesis
•Testicular DSD (SRY, SOX9 dupl, RSP01)
•Ovotesticular DSD
B. 47, XXY
B. Disorders of androgen synthesis and action
1. Disorders of androgen synthesis
•Leydig cell hypoplasia, aplasia (LHCGR defects)
•Congenital lipoid adrenal hyperplasia (STAR)
•Cholesterol side-chain cleavage enzyme deficiency (CYP
11A1)
•17α-hydroxylase/17,20-lyase deficiency (CYP17A1)
•3β-hydroxysteroid dehydrogenase 2 (HSD3B2)
•17β-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency (HSD17B3)
•5α-reductase 2 deficiency (SRD5A2)
•P450 oxireductase deficiency (POR)
•Smith-Lemi-Opitz syndrome (DHCR7)
2. Disorders of androgen action
•Androgen insensitivity syndrome (AR receptor mutation)
•Drugs and environmental modulators
B. Androgen excess
1. Foetal
•21-hydroxylase deficiency (CYP21A2)
•3β-hydroxysteroidd ehydrogenase 2 (HSD3B2)
•11β-hydroxylase deficiency (CYP11B1)
•P450 oxidoreductase deficiency (POR)
2. Foetoplacental
•Aromatase deficiency (CYP19)
•Oxidoreductase deficiency (POR)
3. Maternal
•Maternal virilising tumors
•Androgenic drugs
C. 45, X/46,XY
(mixed gonadal dysgenesis,
ovotesticular DSD)
C. Other
•Peristant Müllerian duct syndrome (AMH and AMHR)
•Vanishing testis syndrome
•Congenital hypogonadotrophic hypogonadism (DAX1)
•Cryptorchidism (INSL3, GREAT)
•Isolated hypospadias (CX0rf6)
•Syndromic associations of male genital development (e.g.
cloacal anomalies, Robinow, Aarskog, hand-foot-genital,
popliteal pterygium)
C. Other
•Müllerian agenesis/hypoplasia (e.g. MURCS)
•Vaginal atresis (McKisick-kaufman)
•Uterine abnormalities (e.g. MODY 5)
•Labial adhesions
•Syndromic associations (e.g. cloacal anomalies)
D. 46,XX/46,XY
(Chimeric, ovotesticular DSD)
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Orsaker till DSD-tillstånd
• Bristfällig virilisering av manligt foster (Barn med XY-karyotyp)
• Virilisering av kvinnligt foster (Barn med XX-karyotyp)
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Orsaker till bristfällig virilisering av manligt foster
1. Defekter i testikeldifferentieringen
-
Denys-Drash och Frasier syndrom (WT1)
WAGR syndrom (Deletion inkl. WT1 och PAX6)
Camptomel dysplasi (SOX9)
Swyer syndrom (komplett XY-gonaddysgenesi)
Gonadal dysgenesi.
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Mesoderm
Odifferentierad gonad
Leydigceller
Testikel
Testosteron
Sertoliceller
AMH
5 α -reduktas
AR
Utveckling av
Wollfska
gångarna
- Vas deferens
- Vesica seminales
- Ductus ejaculatorius
Epididymis
Dihydrotestosteron
AR
Utveckling av
manliga
externa genitalia
och
prostata
AMH-R
Regress av
de Müllerska
gångarna
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Orsaker till bristfällig virilisering av manligt foster
1. Defekter i testikeldifferentieringen
-
Denys-Drash och Frasier syndrom (WT1)
WAGR syndrom (Deletion inkl. WT1 och PAX6)
Camptomel dysplasi (SOX9)
Swyer syndrom (komplett XY-gonaddysgenesi)
Gonadal dysgenesi.
2. Brist på testosteron
-
Leydigcellaplasi
Mutation i LH-receptorn
Lipoid adrenal hypoplasi (mutation i sTAR-genen)
3 -β- hydroxysteroiddehydrogenasbrist
17-hydroxylas/17,20 lyasbrist
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Mesoderm
Odifferentierad gonad
Leydigceller
Testikel
Testosteron
Sertoliceller
AMH
5 α -reduktas
AR
Utveckling av
Wollfska
gångarna
- Vas deferens
- Vesica seminales
- Ductus ejaculatorius
Epididymis
Dihydrotestosteron
AR
Utveckling av
manliga
externa genitalia
och
prostata
AMH-R
Regress av
de Müllerska
gångarna
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Orsaker till bristfällig virilisering av manligt foster
1. Defekter i testikeldifferentieringen
-
Denys-Drash och Frasier syndrom (WT1)
WAGR syndrom (Deletion inkl. WT1 och PAX6)
Camptomel dysplasi (SOX9)
Swyer syndrom (komplett XY-gonaddysgenesi)
Gonadal dysgenesi.
2. Brist på testosteron
-
Leydigcellaplasi
Mutation i LH-receptorn
Lipoid adrenal hypoplasi (mutation i sTAR-genen)
3 -β- hydroxysteroiddehydrogenasbrist
17-hydroxylas/17,20 lyasbrist
3. Dålig androgeneffekt
- 5-α-reduktasbrist
- Androgenreceptordefekter
- Partiella
- Kompletta
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Mesoderm
Odifferentierad gonad
Leydigceller
Testikel
Testosteron
Sertoliceller
AMH
5 α -reduktas
AR
Utveckling av
Wollfska
gångarna
- Vas deferens
- Vesica seminales
- Ductus ejaculatorius
Epididymis
Dihydrotestosteron
AR
Utveckling av
manliga
externa genitalia
och
prostata
AMH-R
Regress av
de Müllerska
gångarna
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Mesoderm
Odifferentierad gonad
Leydigceller
Testikel
Testosteron
AR
Utveckling av
Wollfska
gångarna
- Vas deferens
- Vesica seminales
- Ductus ejaculatorius
Epididymis
Sertoliceller
AMH
5 α -reduktas
Dihydrotestosteron
AR
Utveckling av
manliga
externa genitalia
och
prostata
AMH-R
Regress av
de Müllerska
gångarna
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Orsaker till bristfällig virilisering av manligt foster
1. Defekter i testikeldifferentieringen
-
Denys-Drash och Frasier syndrom (WT1)
WAGR syndrom (Deletion inkl. WT1 och PAX6)
Camptomel dysplasi (SOX9)
Swyer syndrom (komplett XY-gonaddysgenesi)
Gonadal dysgenesi.
2. Brist på testosteron
-
Leydigcellaplasi
Mutation i LH-receptorn
Lipoid adrenal hypoplasi (mutation i sTAR-genen)
3 -β- hydroxysteroiddehydrogenasbrist
17-hydroxylas/17,20 lyasbrist
3. Dålig androgeneffekt
- 5-α-reduktasbrist
- Androgenreceptordefekter
- Partiella
- Kompletta
4. Brist på AMH/defekt AMH-effekt
- Persistant müllerian duct syndrome
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Mesoderm
Odifferentierad gonad
Leydigceller
Testikel
Testosteron
AMH
5 α -reduktas
AR
Utveckling av
Wollfska
gångarna
- Vas deferens
- Vesica seminales
- Ductus ejaculatorius
Epididymis
Sertoliceller
Dihydrotestosteron
AR
Utveckling av
manliga
externa genitalia
och
prostata
AMH-R
Regress av
de Müllerska
gångarna
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Orsaker till virilisering av kvinnligt foster
Exposition för androgener
• Producerade av fostret
- Kongenital binjurebarkshyperplasi
- Aromatasbrist
• Producerade av modern
- Viriliserande tumör
- Androgena läkemedel
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Mesoderm
Odifferentierad gonad
Ovarium
Frånvaro av testosteron
Frånvaro av AMH
Frånvaro av dihydrotestosteron
Utveckling av
Müllerska gångarna
Regress av
Wollfska
gångarna
- Tubor
- Uterus
- Övre tredjedelen
av vagina
Utveckling av kvinnliga
externa genitalia
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Kolesterol
Prenenolon
C
Progesteron
A
Desoxykortikosteron
B
Kortikosteron
18-OH-kortikosteron
Aldosteron
DHEAS
17-OH-pregnenolon
DHEA
C
17-OH-progesteron
Androstendiol
C
C
Androstendion
Testosteron
Östron
Östradiol
A
11-desoxykortisol
B
Kortisol
A: 21-hydroxylas
B: 11-beta-hydroxylas
C: 3-beta-hydroxysteroiddehydrogenas
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
ACTH
DHEAS
DHEA
Androstendion
Testosteron
Kortisol
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Kolesterol
DHEAS
Prenenolon
17-OH-pregnenolon
DHEA
Androstendiol
Progesteron
17-OH-progesteron
Androstendion
Testosteron
Desoxykortikosteron
11-desoxykortisol
Östron
Östradiol
Kortikosteron
Kortisol
18-OH-kortikosteron
Aldosteron
A: 21-hydroxylas
B: 11-beta-hydroxylas
C: 3-beta-hydroxysteroiddehydrogenas
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
ACTH
-
Kortisol
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Kolesterol
DHEAS
Prenenolon
17-OH-pregnenolon
DHEA
Androstendiol
Progesteron
17-OH-progesteron
Androstendion
Testosteron
Desoxykortikosteron
11-desoxykortisol
Östron
Östradiol
Kortikosteron
Kortisol
18-OH-kortikosteron
Aldosteron
A: 21-hydroxylas
B: 11-beta-hydroxylas
C: 3-beta-hydroxysteroiddehydrogenas
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
ACTH
-
DHEAS
DHEA
Androstendion
Testosteron
Kortisol
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Prader scores
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Kliniska fynd hos det nyfödda barnet som ökar möjligheten för DSD
Uppenbart manligt kön
• Bilateralt ej palpabla testiklar hos fullgånget barn
• Hypospadi med bifid scrotum
• Samtidig hypospadi och retentio testis
• Bifid scrotum
Uppenbart kvinnligt kön
• Klitorishypertrofi
• Liten vulva med en enkel öppning
• Inguinalbråck innehållande gonad
Obestämbart kön
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Palpabel gonad
FINNS
SAKNAS
KARYOTYP
KARYOTYP
XX
CAHscreening
XY eller mosaik
NEGATIV
POSITIV
- Barnkirurgisk
bedömning
- Genitografi
- Ev. Cystoskopi
- Mutationsanalys
Hormoner
Gonadfunktion
- Testosteron
- HCG-test
- Kortisol
- Inhibin B
- DHEAs
- AMH
- Androstendion
- DHT
- Urinsamling för
steroidmetaboliter
Morfologi
Barnkirurgisk
- Ultraljud och MR bedömning
av inre genitalia
- Genitografi
- Laparoskopi med ev
biopsi
Genetisk
bedömning
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet
Beslutsunderlag för vilket kön barnet ska få
•
Könskromosomer
•
Potentiell fertilitet
•
Kapacitet för normal sexuell funktion
•
Endokrin funktion
•
Malignitetsutveckling
•
Testosteron imprinting