1. No category

Side 1 af 12
Statin behandling af forhøjet kolesterol i blodet (LIFESTAT)
Baggrund: Simvastatin er et lægemiddel, som hæmmer dannelsen af kolesterol i leveren.
Simvastatin ordineres til patienter med forhøjet low-density lipoprotein kolesterol (LDL-C) og/eller
total-kolesterol, fordi disse kliniske parametre betragtes som en risikofaktor for kardiovaskulære
sygdomme, selv i fravær af andre sundhedsproblemer eller risikofaktorer, såsom tidligere
myokardieinfarkt, diabetes eller hypertension. Fig. 1 viser antallet af patienter, der tog statiner i
Danmark i perioden 2006 til 2013
Fig.1
(www.medstat.dk). Ca. 40 % af alle
statinbrugere er ikke ordineret anden
risikofaktorer (7), og disse er derfor i
"primær prævention".
Retningslinjerne for behandling af
hyperkolesterolæmi i 2012 (12; 15)
anfører at forebyggende behandling
med statiner er hensigtsmæssig hos
personer med >10 % af forventet
600
Number of patients x 1000
medicin til behandling af andre
Statin users in DK
700
Total
500
Simvastatin
Lovastatin
400
Pravastatin
300
Fluvastatin
200
Atorvastatin
Rosuvastatin
100
0
2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Year
risiko for en større kardio-vaskulær hændelse inden for 5 år, mens andre advokerer for endog en 5
%-tærskel (6; 12), hvilket vil øge antallet af patienter i denne behandling betragteligt.
På trods af disse retningslinjer og intensive behandling har en meta-analyse af 65.229 patienter uden
kardiovaskulær sygdom (CVD), ikke kunnet påvise en nedsat mortalitet med statinbehandling (16).
Tilsvarende har en Cochrane-review analyse, som omfattede undersøgelser, hvor mere end 10 % af
patienterne havde tidligere CVD, kun påvist 0,5 % reduktion i total mortalitet, hvilket indikerer, at
for hver 200 patienter, der får statiner dagligt i 3-5 år, vil man forhindre ét dødsfald (19). Disse data
tyder på, at mere konservativ brug af statiner, for at forhindre CVD hos ellers raske personer med
lav risiko for fremtidige CVD, kan være berettiget.
Bivirkninger til Statin behandling
Rhabdomyolyse (skeletmuskelcelledød) er en sjælden, men alvorlig bivirkning til statinbehandling,
som kan føre til akut nyresvigt og død (dvs. 1,5 dødsfald pr 106 recepter (14)). Statiner er langt
mere ofte forbundet med muskeldysfunktion, herunder myalgi (muskelsmerter), kramper og
Side 2 af 12
svaghed. Den rapporterede forekomst af myalgi varierer fra 1 % (medicinalfirma rapporter) til så
højt som 75 % i statin-behandlede atleter (11; 14). Mild til svær myalgi er en stærk hæmsko for
regelmæssig motion, og fordi regelmæssig motion er en af de vigtigste livsstilsfaktorer i
forebyggelsen af CVD og reduktion af kolesterol i blodet, er dette et væsentligt problem ved
statinbrug. Regelmæssig motion er også effektiv i forebyggelsen og behandlingen af fedme og type
2 diabetes, som selv er risikofaktorer for CVD (17).
Mekanismen bag myalgier ved behandling med statiner er ikke kendt, men der er påvist en nedsat
mængde af et af de essentielle proteiner i funktionen af Q10 proteinet i elektrontransportkæden i
mitokondrierne i muskelceller (10). Samtidig er der påvist en hæmning af det oxidative stofskifte
(OXPHOS) hos patienter i statinbehandling, men om dette er en direkte følge af statinbehandlingen
er ikke bevist. Derudover er statiner også associeret med nedsættelse af glukosetolerancen (10), og
dermed med øget risiko for udvikling af type 2 diabetes.
Formål
Vi ønsker at besvare følgende Forskningsspørgsmål:
A. Medfører statinbehandling gener, som vanskeliggør eller forhindrer fysisk træning?
B. Medfører statin-behandling
i. Nedsat muskelkraft?
ii. Inflammation i musklerne?
iii. Nedsættelse af muskelcellernes OXPHOS capacitet?
C. Inducerer statinbehandling en negativ påvirkning af glukosehomeostasen?
For så vidt angår spørgsmål B. og C. er et andet hovedformål at undersøge, om fysisk træning i
givet vil fald kunne modvirke en nedsat muskelkraft, inflammation i muskler, mitokondriefunktion
og glukosehomeostasen? Tillige undersøges om et kosttilskud med Q10 påvirker ovenstående
parametre nævnt i B og C.
For at besvare ovenstående spørgsmål gennemføres 2 delprojekter, som udføres sideløbende.
Delprojekt I er en longitudinel undersøgelse af patienter som skal til at starte i statinbehandling med
Simavastatin 40 mg x 1, og delprojekt II er en tværsnitundersøgelse af patienter i igangværende
behandling med et statin.
Side 3 af 12
Da rekruttering, in-og ekslusionskriterier er lidt forskellige i de to delprojekter, beskrives de i det
efterfølgende hver for sig.
Delprojekt I – ”Statin & Træning”
Metoder - rekruttering
Der rekrutteres 100 mænd og kvinder (alder: 40-70 år; BMI: 25-35 kg/m2), som skal starte
statinbehandling som primær prævention (patientgruppe). Dvs. at der ikke må være andre
kardiovaskulære risikofaktorer ud over forhøjet total-kolesterol og/eller forhøjet LDL-kolesterol
samt let grad af hypertension (<145/100 mm Hg).
Patienterne rekrutteres i samarbejde med praktiserende læger i København og via annoncering på
www.sundhed.dk og via annoncering i f.eks. lokalaviser. Forudgået af godkendelse af nærværende
projekt i ”Multipraksisudvalget” rettes der henvendelse til praktiserende læger i lokalområdet
(Københavns Kommune). Når den praktiserende læge har fundet indikation for start af behandling
med Simvastatin 40 mg x 1 hos en patient som opfylder inklusions- og ekslusionkriterierne, spørges
patienten om hvorvidt vedkommende er interesseret i en henvendelse fra den forsøgsansvarlige i
nærværende projekt. I givet fald videregives patientens kontaktoplysninger til den projektansvarlige
(der videregives ikke andre oplysninger fra patientjournalen ud over kontaktoplysningerne).
Straks når den projektansvarlige har modtaget en sådan kontaktoplysning til en patient, tages der
kontakt til patienten telefonisk og/eller pr brev eller mail. Patienten inviteres til en samtale som
potentiel forsøgsdeltager og patienten opfordres til evt. at medtage en bisidder efter eget valg.
Informationssamtalen vil i givet fald finde sted på Panum i et egnet, uforstyrret lokale. Under
samtalen vil patienten mundtligt og skriftligt (se bilag 1) blive informeret om forsøgets formål,
omfang, risici og ulemper for patienten. De potentielle forsøgsdeltagere gives mindst 24 timer til at
træffe en beslutning om deltagelse eller ej.
Ekslusionskriterier:

Oplysninger i sygehistorien som giver mistanke eller viden om iskæmisk hjertesygdom

Hjertearytmi eller tegn på iskæmi under arbejdstest.

Fysisk aktiv livsstil, bedømt ved anamnesen.

Anden fysisk eller psykisk lidelse som vanskeliggør kooperation og forståelse af
Side 4 af 12
information og instruktioner.

Al anden medicinering ud over statiner.
De 100 patienter randomiseres (lodtrækning; lukkede kuverter) til en af fire grupper, hvor
intervention i alle tilfælde strækker sig over 8 uger: Simvastatin-behandling (40 mg x1) og Fysisk
træning; Simvastatin-behandling (40 mg x1) og Q10 kosttilskud (400mg/dag; Pharma Nord, Vejle,
Danmark); Simvastatin-behandling og Q10-placebo; samt Simvastatin-placebo og fysisk træning.
Før, under og efter træningen gennemføres en række undersøgelser (se figur) som beskrives
nedenfor.
Forsøgsplan:
Dag 1 (fra kl. 8-10 – møder fastende):
-
Sygehistorie og klinisk undersøgelse. Måling af blodtryk, vægt, højde, hofte- og
abdominalomfang. Omkredsmåling af låret (15 cm proximalt for patellas overkant), EKG.
-
DXA-scanning. Helkropsscanning med bestemmelse af kropssammensætning og fedtfri
masse.
-
Cykeltest: Måling af fedtforbrændingsevne (FatMax test) samt måling af maksimal
iltoptagelse (”Konditest” eller VO2max).
-
Tilvænning til sparkemaskine.
Dag 2 (fra kl. 8-14 – møder fastende):
-
”Sukker-belastnings-test” (Oral glukosetoleranstest)

Drikke 300 ml postevand med 75 gram glukose (druesukker) opløst heri. Blodprøver
fra venflon placeret i albuebøjningen.
Side 5 af 12
-
Udfyldelse af ”visual analog scale” (VAS) til estimering af graden af bivirkninger i form af
muskel smerter (myalgi). Forsøgsdeltageren afmærker med et kryds på en 20 cm lang
horisontal linje hvor stor grad (hvis nogen) af bivirkning i form af muskelsmerte som
forsøgsdeltageren oplever. Ingen muskelsmerter er ved linjens venstre begyndelse og
maksimal muskelsmerte er ved linjens højre afslutning. Desuden udfyldelse af elektronisk
spørgeskema på iPad.
-
Gentaget måling af maksimal iltoptagelse på cykel (”konditest”).
-
Måling af muskelstyrken i låret (isokinetisk styrke og Rate of Force Development (KinCon® dynamometer) i underekstremiteten.
Dag 3 (fra kl. 8 til 16 – møder fastende):
-
Muskel- og fedtbiopsi (før og efter clamp; se nedenfor)

Muskel- og fedtbiopsierne udtages fra lårmusklen (m. vastus lateralis) henholdsvis
abdominal underhuden med en Bergstrøm kanyle under lokalbedøvelse. Hæmostase
sikres ved kompression (10 min) og afkøling (ispose omslag) i 10 min. Biopsierne
gemmes i flydende kvælstof indtil senere analyse.
-
Anlæggelse af intravenøs og arteriel adgang: 1 venflon placeres i albuebøjningen (infusion
af glukose/insulin); 1 arterie-venflon placeres i a. radialis eller a. brachialis og tilsluttes
udstyr til kontinuerlig blodtryksmåling.
-
Intravenøs glukosetoleranstest (IVGTT) efterfulgt af en ”clamp” (se nedenfor).

En IVGTT er 25 gram glukose indgivet intravenøst på 1 min. Der anvendes 20 %
glukoseopløsning, dvs. der indgives 125 ml væske. Der udtages blodprøver fra akanylen efterfølgende i 40 min. I alt udtages ca. 60 ml. blod.

Efter IVGTT’en gives forsøgspersonen en fast dosis insulin (40 mU/min/m2) via en
konstant infusion i en venflon. Dette vil øge plasma insulinkoncentration til ca. 350
pM, hvilket det niveau der ses i forbindelse med et måltid. For at holde plasma
glukosekoncentrationen på normalt niveau (euglykæmi, 5 mM) indgives også
glucose i variende mængder, afhængig af plasma glucosekoncentrationen som måles
i blodprøver hvert 5’te minut. Varigheden af denne del er 2 timer, hvorefter
insulininfusionen slukkes, men glukose bliver fortsat indgivet så længe, der er behov.
Typisk 1 time yderligere. Forsøgspersonen må spise og drikke frit i denne tid. Samlet
udtages der ca. 100 ml blod.
Side 6 af 12
-
Lodtrækning (lukkede kuverter) om hvilke gruppe forsøgspersonen skal indgå i.
Træning
Træningen udføres som cykeltræning, 3 gange om ugen i 8 uger. Al træning er superviseret.
Hver træningssession består af 45 min ergometercykeltræning på 60-70 % af maximal
arbejdsbelastning opnået ved VO2max test.
Udtagelse og opbevaring af biologisk materiale. Samlet set udtages der ca. 250 ml blod på de tre
forsøgsdage før interventionen, og tilsvarende mængde efter interventionen. Fra lårmusklerne
udtages der samlet 4 biopsier (i alt ca. 300 mg). Fra underhuden på abdomen udtages der samlet 2
biopsier (i alt ca. 250 mg).
Blodprøver og muskelprøverne opbevares i frysere mærket med koder som findes andetsteds, jf.
retningslinjerne fra Datatilsynet. Når analyserne er færdige vil der ikke være mere biologisk
materiale tilbage (forventeligt ultimo 2016). Materialet indgår således i en midlertidig
forskningsbiobank.
Delprojekt II – ”Statin & Muskelsmerter”
Metoder – rekruttering Der rekrutteres 60 mænd og kvinder (alder: 40-70 år; BMI: 25-35 kg/m2)
som alle er i fast statinbehandling med Simvastatin (minimum 40 mg x 1). Forsøgsdeltagerne
rekrutteres i to lige store grupper: en gruppe som oplever bivirkninger i form af muskelsmerter
(myalgier), og en gruppe som ikke har bivirkningsklager.
Patienterne søges rekrutteret dels ved avisannoncer og annoncering på www.sundhed.dk (se
annoncetekst som bilag 6) og dels i samarbejde med apoteker i nærområdet af Panum Instituttet
(Nørrebro, Østerbro, Indre by, Nordvest (se tekst som udleveres fra apoteket i bilag 4), og eventuelt
via annoncering i f.eks. lokalaviser. Når en patient henvender sig på et af apotekerne for at afhente
et statinpræpaparat, udleveres samtidig en skrivelse, som kort orienterer om forsøget formål, og som
angiver kontaktoplysninger som patienten kan vælge at benytte i fald vedkommende ønsker
yderligere oplysninger.
Såfremt en patient henvender sig telefonisk eller skriftligt vil en projektmedarbejder aftale en tid til
en informationssamtale og patienten opfordres til evt. at medtage en bisidder efter eget valg.
Informationssamtalen vil i givet fald finde sted på Panum i et egnet, uforstyrret lokale. Under
Side 7 af 12
samtalen vil patienten mundtligt og skriftligt blive informeret om forsøgets formål, omfang, risici
og ulemper for patienten. De potentielle forsøgsdeltagere gives mindst 24 timer til at træffe en
beslutning om deltagelse eller ej.
Ekslusionskriterier:

Oplysninger i sygehistorien,som giver mistanke eller viden om iskæmisk hjertesygdom

Hjertearrytmi eller tegn på iskæmi under arbejdstest.

Fysisk aktiv livsstil, bedømt ved anamnesen.

Anden fysisk eller psykisk lidelse som vanskeliggør kooperation og forståelse af
information og instruktioner.
Forsøgsplan og forsøgsdagene Forsøgsplanen er identisk med forsøgsdagene som er beskrevet
ovenfor. Dvs. fremmøde er 3 dage. Indholdet i de enkelte fremmødedage er også identiske. Eneste
forskel er at der ikke indgår en 8 ugers intervention i dette delprojekt.
FÆLLES for de to delprojekter:
Udtagelse og opbevaring af biologisk materiale. Der udtages blod og væv sv.t. nedenstående
skema:
Delprojekt I
Delprojekt II
Før træning
Efter 8 ugers træning
-
ca. 250 ml
ca. 250 ml
ca. 250 ml
Muskel biopsi
100 mg
100 mg
100 mg
Fedtvævsbiopsi
150 mg
150 mg
150 mg
Dialysat væske
Max 2 ml
Max 2 ml
Max 2 ml
Blod
Blodprøver, dialysatvæske og muskelprøverne opbevares i frysere mærket med koder som findes
andetsteds, jf. retningslinjerne fra Datatilsynet. Når analyserne er færdige vil der ikke være mere
biologisk materiale tilbage (forventeligt ultimo 2016). Materialet indgår således i en midlertidig
forsknings biobank.
Side 8 af 12
Statistiske
overvejelser.
De
væsentligste
sammenligninger
er
den
insulinmedierede
glukoseoptagelse (clamp data), insulinsekretionsevnen (IVGTT test), glukosetolerancen (OGTT)
samt respirometrisk analyse af muskelfibrene. I det ene delprojekt er der tale om en parret
undersøgelse
(longitudinel
undersøgelse),
og
i
den
anden
en
uparret
undersøgelse
(tværsnitsundersøgelse). Powerberegning udføres på dette grundlag. Der foreligger tidligere
undersøgelser af standarddeviationen på de centrale målinger (2-5; 8). Der skal udføres en simple
parrede henholdsvis uparrede test, parametrisk (Student-t) eller non-parametrisk (Wilcoxon)
afhængig af om data er normalfordelte eller ej. Givet disse forudsætninger vil 20 forsøgspersoner i
hver gruppe i den longitudinelle undersøgelse være tilstrækkeligt til at kunne detektere en 10 %
forskel mellem trænet og utrænet muskel med en risiko for type 2 fejl på <5 % (dvs. power er 95
%), hvor der således med inklusion af 25 i hver gruppe er taget højde for evt. faldfald. I
tværsnitsundersøgelsen er den biologiske variation større, hvorfor der skal medtages 25 i hver
gruppe. Igen indregnes ved inklusionen evt. frafald/ufuldstændige data sæt og der rekrutteres 30
forsøgsdeltagere i hver gruppe.
Etiske aspekter. Alle procedurer er rutine i laboratoriet. Alle oplysninger og data på
forsøgspersonerne som indhentes eller fremkommer efter analyse i dette forsøg, beskyttes efter lov
om behandling af personoplysninger og sundhedsloven. Anmeldelse til Datatilsynet foretages.
Forsøgsdeltagerne har ingen behandlingsmæssig fordel af at deltage i forsøget. Deltagelse skal
udelukkende ske ud fra et altruistisk synspunkt, hvor forsøgsdeltageren kan bidrage til forståelsen af
nogle biologiske mekanismer. Forsøgsdeltageren vil desuden få mulighed for at få viden om egen
krops formåen (f.eks. ved målingerne af konditallet og muskelstyrke) og tilstand (f.eks. ved
oplysninger om fedt % bestemt ved DXA scanning). Projektet er godkendt af Videnskabsetisk
komité protokol nr: H-2-2013-164.
Initiativtagere, fondsstøtte, vederlag: Projekterne der omtales i nærværende projektbeskrivelse er
forskerinitieret (Flemming Dela). Økonomisk støtte ydes fra Københavns Universitet (løn til
involverede forskere og driftsudgifter). Bevillingen er givet fra Københavns Universitets
”Stjerneprogram for interdisciplinær forskning (2016-puljen”) og udgør i alt 20.357.000,- kr.
Bevillingen udbetales fra og administreres af Københavns Universitet.
Til forsøgsdeltagerne ydes der et vederlag på 1000,- kr. (delprojekt I: ”Statin & Træning”) og 500,kr. (delprojekt II: Statin & Myalgi”). Alle forsøgsdeltagere vil få refunderet deres transport udgifter
Side 9 af 12
ifm. deltagelse i forsøget og i delprojekt I (Statin & Træning) udleveres statin tabletterne
(Simavastatin 40 mg x 1) af den klinisk ansvarlige læge på projektet.
Alle resultater (negative eller inkonklusive såvel som positive) fra forskningsprojektet vil blive
offentliggjort i videnskabelige tidsskrifter.
Ulemper, bivirkninger og risici: Ved alle invasive procedurer (blodprøvetagning, biopsier) er der en
risiko for infektion. Denne risiko minimeres ved overholdelse af steril teknik. Ved muskelbiopsier
er der tillige risiko for blødning, længerevarende (> 3 dage) smerter og påvirkning af en hudnerve
medførende nedsat følsomhed i en håndfladestort område distalt for biopsistedet. For alle disse er
incidensen maximalt 1,2 % (13). Den klinisk ansvarlige i nærværende projekt (Flemming Dela) har
gennem de sidste 20 år udtaget ca. 1000 biopsier. Af disse har der været ét tilfælde med
længerevarende blødning (håndteret ved kompression og roligt regime i 24 timer), ca. 3-4 tilfælde
med en beskadiget hudnerve (følesansen genvundet efter ca. 6 måneder). Alle som har fået taget en
muskelbiopsi vil kunne mærke det i en lille uge. Det føles som at have fået et ”træ-lår” i en
fodboldkamp. En muskelbiopsi opleves næsten altid som ubehagelig. Proceduren er imidlertid
ganske kortvarig (< 10-15 sekunder). Hos enkelte forsøgspersonener ser man vaso-vagale tilfælde,
ganske som det kan ses ved udtagelsen af en blodprøve. I givet fald håndteres dette ifølge
retningslinjerne for behandling af sådanne. Vaso-vagale tilfælde søges forebygget ved information,
fladt leje, let hævede ben.
Fedtbiopsier fra underhuden på abdomen er helt ukomplicerede og forsøgspersonen kan sjældent
mærke det. Der kan sommetider opstå et lille (diameter på 2-4 cm) blåt mærke efterfølgende som
svinder igen efter 1-2 uger.
Helkrops DXA-scanning giver en røntgen stråledosis på 0,003 mSV per gang. Baggrundsstrålingen
i Danmark er ca. 0,0083 mSv/dag. Dvs. hver DXA-scanning svarer til knap 1/3 dags
baggrundsstråling. Dosis er således ubetydelig.
I delprojekt I ”Statin & Træning” er der særligt to forhold som giver anledning til etiske
overvejelser: Èn arm af forsøgets 4 arme er ”Træning uden statiner”. Dvs. igangsættelse af den
primære forebyggelse med Simavastatin 40 mg x 1 ug udskydes i 8-9 uger. Der er vores vurdering
at denne forsinkelse i den forbyggende behandling ikke er af stor betydning. Forebyggelsen
iværksættes bl.a. på baggrund af studier som har påvist et ”number-needed-to-treat” er på 200 i 3-5
Side 10 af 12
år for at forebygge ét dødfald (19).
Set i det lys er en udsættelse af behandlingen hos 25
forsøgsdeltagere på 8-9 uger uden reel betydning.
Der gives et tilskud med Q10 på 400 mg/dag. Q10 kan købes frit i helsekostforretninger og på
internettet. Q10 kosttilskud er kun sjældent forbundet med bivirkninger, som dog kan ses ved doser
på 3600 mg/dag, og disse består i så fald hyppigst af abdominale gener (diarre og flatulens) (9). Der
er i tidligere studier anvendt Q10 i tilsvarende (1) eller lavere (18) doser uden rapporterede
bivirkninger.
Inden start af statinbehandling (delprojekt I) måles alanin-aminotransferase. Dette gentages efter en
måneds behandling. Ved forhøjede værdier (over tre gange øverste normalværdi, jf.
www.medicin.dk) seponeres behandlingen, og patienten udgår af forsøget og henvises til egen læge
mhp. ændring i den medicinske behandling.
Forsøgsdeltagerne er dækket af patientforsikringsordningen.
Reference List
1. Bogsrud MP, Langslet G, Ose L, Arnesen KE, Sm Stuen MC, Malt UF, Woldseth B and
Retterstol K. No effect of combined coenzyme Q10 and selenium supplementation on
atorvastatin-induced myopathy. Scand Cardiovasc J 47: 80-87, 2013.
2. Boushel R, Gnaiger E, Schjerling P, Skovbro M, Kraunsoe R and Dela F. Patients with
type 2 diabetes have normal mitochondrial function in skeletal muscle. Diabetologia 50: 790796, 2007.
3. Dela F, Mikines KJ, Larsen JJ, Ploug T, Petersen LN and Galbo H. Insulin stimulated
muscle glucose clearance in patients with type 2 diabetes mellitus. Effects of one-legged
physical training. Diabetes 44: 1010-1020, 1995.
4. Dela F, Mikines KJ, Linstow vM and Galbo H. Effect of training on response to a glucose
load adjusted for daily carbohydrate intake. Am J Physiol 260(23): E14-E20, 1991.
5. Dela F, Mikines KJ, Linstow vM, Secher NH and Galbo H. Effect of training on insulin
mediated glucose uptake in human skeletal muscle. Am J Physiol 263: E1134-E1143, 1992.
Side 11 af 12
6. Ebrahim S and Casas JP. Statins for all by the age of 50 years? Lancet 380: 545-547, 2012.
7. Heebøll-Nielsen, N. C., Holme, P., McNair, A., and Nielsen, P. E. Kolesterol - hvornår er
forebyggende behandling med statin indiceret? Månedsbladet Rationel Farmakoterapi 4. 2011.
Institut for Rationel Farmakoterapi, Lægemiddelstyrelsen.
8. Holten MK, Zacho M, Gaster M, Juel C, Wojtaszewski JFP and Dela F. Strength training
increases insulin-mediated glucose uptake, GLUT4 content and insulin signaling in skeletal
muscle in patients with Type 2 diabetes. Diabetes 53: 294-305, 2004.
9. Hyson HC, Kieburtz K, Shoulson I, McDermott M, Ravina B, de Blieck EA, Cudkowicz
ME, Ferrante RJ, Como P, Frank S, Zimmerman C, Cudkowicz ME, Ferrante K,
Newhall K, Jennings D, Kelsey T, Walker F, Hunt V, Daigneault S, Goldstein M, Weber
J, Watts A, Beal MF, Browne SE and Metakis LJ. Safety and tolerability of high-dosage
coenzyme Q10 in Huntington's disease and healthy subjects. Mov Disord 25: 1924-1928,
2010.
10. Larsen S, Stride N, Hey-Mogensen M, Hansen CN, Bang LE, Bundgaard H, Nielsen LB,
Helge JW and Dela F. Simvastatin effects on skeletal muscle: relation to decreased
mitochondrial function and glucose intolerance. J Am Coll Cardiol 61: 44-53, 2013.
11. Meador BM and Huey KA. Statin-associated myopathy and its exacerbation with exercise.
Muscle Nerve 42: 469-479, 2010.
12. Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH, Voysey M, Gray
A, Collins R and Baigent C. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in
people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised
trials. Lancet 380: 581-590, 2012.
13. Neves M, Jr., Barreto G, Boobis L, Harris R, Roschel H, Tricoli V, Ugrinowitsch C,
Negrao C and Gualano B. Incidence of adverse events associated with percutaneous
muscular biopsy among healthy and diseased subjects. Scand J Med Sci Sports 22: 175-178,
2012.
14. Parker BA and Thompson PD. Effect of statins on skeletal muscle: exercise, myopathy, and
muscle outcomes. Exerc Sport Sci Rev 40: 188-194, 2012.
15. Perk J, De BG, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, Albus C, Benlian P,
Side 12 af 12
Boysen G, Cifkova R, Deaton C, Ebrahim S, Fisher M, Germano G, Hobbs R, Hoes A,
Karadeniz S, Mezzani A, Prescott E, Ryden L, Scherer M, Syvanne M, Scholte op
Reimer WJ, Vrints C, Wood D, Zamorano JL and Zannad F. European Guidelines on
cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task
Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease
Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited
experts). Developed with the special contribution of the European Association for
Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 33: 1635-1701, 2012.
16. Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, Sever P, Jukema JW, Ford I and Sattar N. Statins and
all-cause mortality in high-risk primary prevention: a meta-analysis of 11 randomized
controlled trials involving 65,229 participants. Arch Intern Med 170: 1024-1031, 2010.
17. Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, Libby P and Glynn RJ. Cardiovascular benefits
and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial.
Lancet 380: 565-571, 2012.
18. Svensson M, Malm C, Tonkonogi M, Ekblom B, Sjodin B and Sahlin K. Effect of Q10
supplementation on tissue Q10 levels and adenine nucleotide catabolism during high-intensity
exercise. Int J Sport Nutr 9: 166-180, 1999.
19. Taylor F, Ward K, Moore TH, Burke M, Davey SG, Casas JP and Ebrahim S. Statins for
the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev CD004816,
2011.