1. No category

Kombieffekter af hormonforstyrrende
pesticider: Alvorlige og forudsigelige
Sofie Christiansen, Ulla Hass, Julie Boberg, Pernille R Jacobsen,
Anne Marie Vinggaard, Camilla Taxvig, Mette E Poulsen, Susan S
Herrmann, Bodil H Jensen, Annette Petersen, Line Katrine H
Clemmensen1 og Marta Axelstad
Afdelingen for Toksikologi og risikovurdering,
DTU Fødevareinstituttet
1 DTU informatik
Informationsmøde, Center for hormonforstyrrende stoffer
Rigshospitalet Torsdag d. 22. November 2012
Beskyttelse af mennesker
• Risikovurdering af kemikalier:
– dosis uden effekt (NOAEL) i forsøgsdyr og eksponering af
mennesker sammenlignes
– Usikkerhedsfaktorer
– Acceptabel Daglig Indtagelse(ADI)
– Normalt for hvert pesticid alene
• MEN ………
Mennesker er udsat for flere
pesticider samtidigt!
2
Formål med projektet
Forudsiges med
dosis-addition?
DTU Informatik
Kombi-effekter ved
NOAEL eller lavere?
Grund til bekymring?
3
Indtag via kost?
Afd. K
Regulering af kombi-effekter?
Kombination af 5 anvendte
hormonforstyrrende pesticider
• Procymidon: Androgen receptor antagonist, bruges i EU
• Mancozeb: Påvirker skjoldbruskkirtel hormoner, hjernens
udvikling og måske testes udvikling, 450 tpa
4
• Epoxiconazol, 50 tpa
Hormonforstyrrende in vitro
• Tebuconazol, 25 tpa
Forlænget drægtighed og
ungedød
• Prochloraz, 1-2 tpa
Påvirker kønshormoner i
fostre og mødre
Blandingsforholdet af de 5 pesticider
Baseret på NOAELs for effekt af drægtighedslængde
og ungedød*
Pesticid
Epoxiconazol*
Mancozeb
Prochloraz*
Procymidon
Tebuconazol*
Mixture ratio,
mg/kg/day
15
25
35
50
50
Mancozeb doser over 25 mg/kg  akut neurotox.
Procymidon dosis, baseret på hormonforstyrrende
egenskaber
5
Mix doser af de 5 pesticider
Pesticid
Hold 1
Hold 2
Hold 3
Hold 4
Epoxiconazol
0
1,25
2,50
3,75
Mancozeb
0
2,08
4,17
6,25
Prochloraz
0
2,92
5,83
8,75
Tebuconazol
0
4,17
8,33
12,50
Procymidon
0
4,17
8,33
12,50
Pesti-mix
0
-
14,58
8,3 %
29,17
17%
43,75
25%
% af NOAEL
+ To doser af de enkelte pesticider (det samme
som i hold 4 samt fire gange højere) i alt 14 hold
6
Design af dyreforsøg
Pesticid alene eller i mix,
GD7-PND16
Toksicitet? Hormonlignende
virkning?
Via mælk
Via moderkage
Fødsel
Unger: AGD, brystvorter,
reproduktionsorganer,
misdannelser
7
Adfærd, kønsmodning,
østruscyklus, reproorganer,
misdannelser, sædkvalitet,
hormoner m.v.
Fødsel…
•Styret af
hormoner
•Parret samtidig
•Hvornår føder
de?
•Kan de føde?
8
Er der brystvorter hos hanungerne?
Hun
Hunner ~ 12
9
Doseret han
Hanner: 12 anlæg, ~ 0-1
Følsomt endpoint for anti-androgene stoffer!
Misdannelser af hanrotternes
kønsorganer
1
2
10
1) Spaltet penis,
synlig penisknogle,
hypospadi
2) Blind vaginal
åbning
Effekt på fødsel ved doser << NOAELs
120
*
100
*
80
%
60
*
*
40
20
0
Control
Normalt
Mix-25%
Mix-50%
Forsinket
Mix-75 %
Mix-100 %
Kan ikke føde
Meget alvorlig kombi-effekt ved NOAEL og lavere
11
Jacobsen et al IJA, 33 (2010), 434–442
Drægtighedslængde, dosis-addition?
Ja dosis addition, bortset fra ved meget høje doser hvor
modellen underestimerede det observerede
Hass et al. 2012 Reproductive Toxicology;34:261-274.
12
Anti-androgene effekter hos hanungerne
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
Epoxy-3,75
Mancozeb-6,25
Prochloraz-8,75 Tebuconazol-12,5 Procymidon-12,5
Pestimix-43,75
Tydelig kombinationseffekt! Højere end procymidon alene
Forudsiges af dosis-addition se næste slide…
13
Hass et al. 2012 Reproductive Toxicology;34:261-274
Dosis addition: Bibeholdelse af brystvorter
Dosisaddition:
Rimeligt,
især ved
lave doser
14
Hass et al. 2012 Reproductive Toxicology;34:261-274
Anti-androgene effekter, misdannelser af
eksterne kønsorganer
30%
Kombinationseffekt
- Øget hyppighed
og alvorlighed
Grøn = mild; gul =
alvorlig; rød =
meget alvorlig
25%
20%
*
15%
10%
5%
0%
Score 1
15
Score 2
Score 3
Hass et al. 2012 Reproductive Toxicology;34:261-274
Ingen forudsigelser,
men meget alvorligt
Konklusioner
• De 5 pesticider gav alvorlige kombinationseffekter ved
NOAELs
– Fødselsforstyrrelse, Antal brystvorter, misdannelser
• Risikovurderinger der baserer sig på NOAEL for et
pesticid ad gangen – underestimerer risikoen!
• Kan forudsiges med dosis-addition
– Både relevant og muligt
Risikovurdering?
• Dosis-addition som ”default”
• ”Give plads” til andre stoffer med ekstra
usikkerhedsfaktor
16