1. No category

Kumulativ risikovurdering –
hvorfor og hvordan
Ulla Hass, Afd. for Toksikologi og Risikovurdering,
Fødevareinstituttet, DTU
CEHOS Informationsmøde , d. 3. november 2011
Det står sløjt til hos mennesker……
• Stigende forekomst af misdannede
kønsorganer hos drengebørn
• Dårlig sædkvalitet hos mænd
• Flere mænd får testikelkræft
• Anti-androgener: Samme effekter
hos forsøgsdyr - under udviklingen
• Tidlig pubertet hos pigebørn?
• Brystkræft ?
2
3
Beskyttelse af mennesker
• Risikovurdering: dosis uden effekt
(NOAEL) i forsøgsdyr sammenlignes med
eksponering af mennesker
• Usikkerhedsfaktorer (normalt 100)
• Normalt for hvert stof alene
• Hvis risiko -> regulering
• MEN ………
4
?
EDC’s
5
Vigtige spørgsmål
• Kombinationseffekter
- ved No Observed Adverse Effect Level
(NOAEL) for de enkelte stoffer?
- forudsiges med dosis-addition ud fra dosisresponse data for enkeltstoffer?
Tre anti-androgener med samme mekanisme
% kortere AGD:
Vinclozolin: 3%
Flutamide: 5%
Procymidone: 1%
Kombi-effekt: 23%
Dosis-addition: ~20%
Independent action: 8,8%
Kortere AGD: Kombi-effekt
Hass et al. 2007 Environ Health Perspect 115
6
7
Misdannelser – spaltet penis/hypospadi
1
2
0% + 0% + 0% = ~ 60%
1) Spaltet penis, synlig penisknogle, meget
alvorlig hypospadi
2) Blind vaginal åbning
Fire anti-androgener med forskellig mekanisme
Anogenital
afstand
Kombi-effekt ved NOAEL for enkeltstofferne
Forudsiges med dosis-addition
Christiansen et al. 2009 Environ Health Perspect 117
8
Hypospadi hos hanner ved
10 x NOAEL doser
100,0
15/16
*
90,0
Clear
Marked
% Male offspring
80,0
70,0
0 + 0 + 0 +14 ~ 100%
60,0
50,0
40,0
30,0
3/14
20,0
10,0
1/7
1/16
VI
N1
VI
N3
DE
HP
-1
DE
HP
-2
DE
HP
-3
PR
O1
PR
O2
PR
O3
FI
N3
FI
N1
Co
nt
ro
l
M
IX
-1
M
IX
-2
M
IX
-3
0,0
Mere end dosis-additivitet
Christiansen et al. 2009 Environ Health Perspect 117
9
Kombination af 5 anvendte
hormonforstyrrende pesticider
Procymidon
Mancozeb
Epoxiconazol
Tebuconazol
Prochloraz
Mixture: NOAEL for
effekter på fødsel
Pilotforsøg: 25%, 50%, 75% og 100% af mixture
10
Effekt på fødsel ved doser << NOAELs
120
*
100
*
80
%
60
*
*
40
20
0
Control
Mix-25%
Mix-50%
Meget alvorlig
kombi-effekt
Normalt
Forsinket
Forudsiges med dosis-addition
Jacobsen et al IJA, 33 (2010), 434–442
Mix-75 %
Mix-100 %
Kan ikke føde
11
Kumulativ risikovurdering – hvorfor?
• Alvorlige kombinationseffekter ved
NOAELs
• Et stof ad gangen undervurderer
risikoen
• Hvordan?
• Gruppering – hvilke stoffer?
• Dosis-addition
• Hazard index
• Pragmatisk metode
12
Mange stoffer og mange (små) kilder
Stof/kilde
Mad 1
Mad 2…
Mad n
Kosmetik
Arbejde
Vand
Luft
Legetøj
Antiandrogen 1
- ” - 2, 3, ….
Antiandrogen n
Østrogen 1
- ” - 2, 3, ….
Østrogen n
Thyroid 1
- ” - 2, 3, ….
Thyroid n
Kumulativ risiko?
Lægemidler
13
Gruppering? Alle eller undergrupper?
Hormonforstyrrende, alle typer
Anti-antiandrogen effekt
Østrogen effekt
Kendt mekanisme
Nedsat testosteron
Blokerer androgen receptor
Effekt på
skjoldbruskkirtel
(thyroidea) hormoner
Andre hormoneffekter?
Gruppering ?
Anti-androgener
• Samme mekanisme – ja
• Samme virkningsmåde - ja
• Anti-androgene effekter - ja
• Kemisk strukturel lighed – ja?
Anti-androgener + østrogener?
• Mangler viden – forskning i gang
15
16
Forudsigelse af kombinationseffekt?
Effekt-addition
Stof 1: 2 mg = ingen effekt
Stof 2: 2 mg = ingen effekt
Stof 3: 2 mg = ingen effekt
Stof 4: 2 mg = ingen effekt
ingen kombi-effekt
Dosis-addition
Stof 1+2+3+4: 8 mg i alt = EFFEKT?
Beregnes med computermodeller
Korrigere for stoffernes potens
Dosis-addition
Formel med 4 stoffer i blandingen:
EDxMixture = Forudsagt effekt-dosis af blandingen, der
giver x effekt
p1, p2… = Andel af p1, p2… stof blandingen
EDxi = Effekt-dosis af stofi , der giver x effekt, når
stoffet gives alene
17
Dosis-addition
• Formel! Men gode computerprogrammer 
• Kræver gode data om både effekt og
eksponering for alle stofferne – og tager
tid
• For besværligt, tidskrævende, mangler
data?
• Meget god forudsigelse
18
AGD: dosis-addition
Hazard index
n
HI
i 1
Hazard
kvotient
Hazard
index
Indtag
<1
tolerabel daglig dosis (TDI)
Indtag1
TDI1
Indtag2
<1
+
TDI2
F.eks. med 3 stoffer:
Hazard index = 0,35 + 0,42 + 0,48 = 1,25
OK for de enkelte stoffer, men ikke tilsammen
ELi
ALi
Contamed, EU projekt, blanding som
menneskers udsættelse, dyreforsøg
• Udsættelse
- høje ende, men ikke de allerhøjeste
• Relevans for mennesker, doser
- plads til usikkerhedsfaktorer (ca. 100)
- ikke urealistisk højt (f.eks. < 1000)
• Hazard index?
21
Hazard index, anti-androgene effekter?
Chemical
Indtag
Indtag
/NOAEL
NOAEL
DBP
0,01
50
0,0002
DEHP
0,02
3
0,0067
Vinclozolin
0,009
5
0,0018
Prochloraz
0,014
5
0,0028
Procymidone
0,015
10
0,0015
0,0006
25
0,000024
Epoxiconazole
0,01
15
0,0007
4-MBC
0,06
-
-
OMC
0,12
-
-
0,001
10*
0,0001
0,0015
-
-
0,06
-
-
0,8
350*
0,0023
Linuron
ppDDE
Bisphenol A
Butyl paraben
Paracetamol
Sum
1,12
mg/kg/day, * LOAEL
0,016
HI, rotter = 0.016 =>
Sikkerhedsmargen ~ 62
4 grupper, 14 kuld:
Kontrol
Mix-150
Mix-450
Amix-450
22
Anti-androgen effekt ved 150 gange human
eksponering – sikkerhedsmargen stor nok?
Figur slettet, da artiklen kun er submitted
Christiansen et al . Submitted til Int J Andrology
23
24
Relevant blanding?
Kumulativ udsættelse
for alle stoffer i den
høje ende – nok
usandsynligt
Vores mix ~
ca.12 kendte
???
1000’er er
mistænkte
~ 30-50.000 stoffer uden
relevante data om
hormonforstyrrende effekt
En ”pragmatisk metode”
• ”Give plads” til andre stoffer
• Ét stof må kun bruge en brøkdel af f.eks.
Tolerabelt Dagligt Indtag (TDI) eller ADI
• Kræver kun data for det aktuelle stof
• Nemmere og hurtigere, men også mindre præcist
• Kan f.eks. være 1. trin
25
26
Pragmatisk tilgang
• Baseret på dosis-addition
• Et kritisk effektniveau x overskrides ikke hvis
– dosisi < Edxi /n for alle stoffer
Kritisk effektniveau = f.eks.TDI
• Ingen kombi-effekt, hvis eksponering for hvert
stof er mindre end TDI/n
• Men hvad skal n være? Gruppering?
Gruppering og antal stoffer (n) ?
• Anti-androgener: n fra 20-1000’er
• Væsentligt eksponering for alle - næppe
• Høj n -> (for) højt beskyttelsesniveau
• Lav n -> (for) lavt beskyttelsesniveau
• n = 1 som nu -> ingen beskyttelse!
• Måske er n = 10 et godt bud?
• Til dels en regulatorisk beslutning!
• Hvis behov: bedre data om eksponering og
effekt plus data om de andre stoffer
27
Konklusioner, kumulativ risikovurdering
Hvorfor?
• Alvorlige kombinationseffekter ved
NOAELs
• Et stof ad gangen undervurderer risikoen
• Kan forudsiges med dosis-addition
• Både relevant og muligt
Hvordan?
• Dosis-addition model
• Hazard index
• ”Pragmatisk metode”
28