Weekendavisen # 09 27. februar 2015 Trængsel. Nanorobotter vil snart drive omkring Jorden i 20 kilometers højde. Side 8-9 Wissenschaft. Larmende, beskidte og farlige sysler i tidlig moderne tid. Side 12 Krigsspil. I Napoleonstiden søgte man indsigt i krigens væsen. Side 4 Ideer Dyreetik. Burde alle katte have en herre? Side 10 Modedyr. Musen har længe været forsøgsdyrenes konge, men har fået en overraskende konkurrent: den genetisk formbare zebrafisk. Forskere håber, den vil hjælpe os med at kurere alt fra angst og alzheimers til hudkræft og leukæmi. Laboratoriets nye stjerne Af Cecilie Cronwald S å snart de mikroskopiske lyserøde krebsdyr rammer vandet, sker der noget. De små zebrafisk i akvariet begynder at pile rundt efter maden i lynhurtige ryk. Man kan se lige igennem dem, og i takt med, at de sluger deres nyudklækkede måltid, bliver deres maver mere og mere lyserøde. »Det er en særlig gennemsigtig mutant,« forklarer biolog og adjunkt Louise von Gersdorff Jørgensen, mens hun drysser foder i et af de godt tyve akvarier, som står i kælderen under Københavns Universitet på Frederiksberg. Ligesom mange andre forskere har Louise von Gersdorff Jørgensen fået øjnene op for den lille stribede fisk, som er nem at genmanipulere og har overraskende meget biologi til fælles med os mennesker. For ti år siden blev den udnævnt af det amerikanske National Institute of Health til at være den næstbedste model for mennesker efter musen, og siden har forskere over hele kloden taget det nye forsøgsdyr til sig i håb om, at den vil hjælpe os med at kurere en lang række sygdomme i mennesket; fra skizofreni og alzheimers til hjertefejl og kræft. I Louises afdeling, Laboratorium for Akvatisk Patobiologi, LAYOUT: BENTE BRUUN udvider man snart faciliteterne til 100 akvarier, og i Campusstalden, som hører til hos sundhedsforskerne i Panum, er man i gang med at bygge en helt ny zebrafiskafdeling, hvor små tusind akvarier vil stå klar til efteråret. »Det er totalt en modefisk,« siger Louise von Gersdorff Jørgensen. Mennesket har i årtusinder brugt dyr til at stille vores nysgerrighed om vores egne kroppe. I det antikke Grækenland eksperimenterede man på levende dyr for at vise, hvordan nerver og sener fungerede, og i det gamle Rom brugte den berømte læge og filosof Galen grise til at demonstrere, hvordan blodet cirkulerer i kroppen. Omtrent 1000 år senere, i 1100-tallet, afprøvede den arabiske kirurg Ibn Zuhr sine procedurer på dyr, inden han udførte dem på mennesker. Forsøgsdyr har været mindst lige så uundværlige, når det gælder moderne medicin. Ud af de 105 nobelpriser, der er blevet uddelt i fysiologi og medicin, er 91 gået til forskning, som har været direkte eller indirekte afhængig af forsøgsdyr. Forsøgsdyrene har ofte været arter, vi er vant til at leve tæt sammen med. »De mest populære forsøgsdyr er landbrugsdyr som får og grise, kæledyr som katte og hunde, eller skadedyr som mus og rotter, som vi har delt bolig med i tusindvis af år,« forklarer professor Jann Hau, som er leder af Afdelingen for Eksperimentel Medicin ved København Universitet. Hau er uddannet i komparativ medicin og har arbejdet med forsøgsdyr siden 1970erne; i dag er han øverste ansvarlig for de mere end 50.000 forsøgsdyr, der hører til på Københavns Universitet. Langt de fleste er pattedyr. Der er rotten, som er den vigtigste model inden for farmakologien, og grisen, hvis anatomi og størrelse minder om vores og derfor bruges, når kirurger skal afprøve nye operationsmetoder. Der er marsvin, ildere, kaniner, høns og en gang imellem katte og hunde. Forsøg på aber foregår nu uden for Danmarks grænser. Det vigtigste og langt mest udbredte forsøgsdyr er musen, omkring 45.000 af universitetets forsøgsdyr er mus. Musen er nem at avle på og holde og den udvikler sig relativt hurtigt. Den har altid været populær, og med genteknologiens gennembrud bruges den stadig hyppigere. Det er relativt nemt at ændre i musens genom, og i løbet af de seneste år er det lykkedes forskere at lave såkaldt »humaniserede mus«, som får transplanteret menneskeceller eller får deres egne gener erstattet med gener fra mennesket, så de for eksempel udvikler en lever eller et immunforsvar, der ligner vores. På den måde bliver de endnu bedre modeller for mennesket. »Mens der bliver brugt stadig færre dyr som katte, hunde, kaniner og hamstre, har musen fået en stadig mere dominerende rolle i laboratorierne. Der ligger også en selvforstærkende effekt i det – jo mere populær den er, jo mere lærer man, og derfor bliver den det naturlige forsøgsdyr for mange,« siger Jann Hau. Kun hvirveldyr tæller formelt som forsøgsdyr, på nær blæksprutter og enkelte andre undtagelser, men en række mere simple modeller har også haft enorm betydning for den biomedicinske forskning. Organismer som rundorm, bakterier og bananfluer har givet forskere indblik i cellens molekylære processer, men når det gælder om at overføre resultaterne til mennesket, har de hvirvelløse dyre deres begrænsninger. Det vidste den jødisk-ungarske molekylærbiolog George Streisinger, som i 1960erne arbejdede med at forstå, hvordan man kunne mutere dna i en bakterie. Han ville derfor gerne teste, om de molekylære principper også gjaldt for hvirveldyr. Som akvarieejer og fiskenørd vidste han, fortsættes side 2 KORREKTUR: FLEMMING GERTZ 2 Weekendavisen Ideer # 09 27. februar 2015 FALSIFICERET Ø med vokseværk Der er mange beretninger om øer, der er i fare for at synke i havet på grund af klimaændringer, men omvendt kan klimaændringer også få øer til at vokse. Det ser således ud til at være tilfældet på Island, hvor nøjagtige målinger med en serie GPS-stationer har vist, at øen nogle steder vokser med omkring tre centimeter om året. Det er især den centrale del af øen i området mellem de store gletsjere Vatnajökull, Langjökull og Hofsjökull, der har fået vokseværk, og ifølge amerikanske og islandske forskere er forklaringen, at gletsjerne smelter tilbage i disse år. De store ismasser udøver et enormt tryk på undergrunden, men når isen taber vægt, så falder trykket på undergrunden, hvorefter den begynder at hæve sig igen. Forskerne kan således se, at der er en sammenhæng mellem gletsjernes vægttab og landstigningerne, der endda accelererer i det centrale og sydlige Island. Fortsætter udviklingen som nu, så vil det centrale Island om ti år hæve sig med fire centimeter om året, hvilket næsten er det samme som hos et barn i 7-8-års alderen. jopp Geophysical Research Letters, 6. februar Hinsides multikultur Hvordan håndterer vi bedst at leve side om side med mennesker fra andre kulturer? Spørgsmålet er ikke mindst aktuelt i arbejds- og forretninglivet, og til hjælp for Det allestedsnærværende. Vinderen af Eliteforsk-prisen på 1,2 millioner kroner finder skønhed i cellers elegante kompleksitet. Celler bruger ikke mindst meget energi på konstant at reparere sig selv. Cellebegejstring Af ANNETTE K. NIELSEN E n basal forudsætning for alt liv er, at celler kan holde deres dna fri for mutationer og skader. Generne i cellers dna indeholder nemlig opskriften på cellernes mange tusind forskellige proteiner, som udretter stort set alt, hvad der sker inde i cellerne og definerer deres struktur og funktion. »Hvis der sker ændringer i det genetiske materiale, sker der ændringer i proteinerne. Dermed får proteinerne egenskaber, de ikke skal have,« fortæller den unge, prisvindende professor i molekylær cellebiologi Niels Mailand. Det kan eksempelvis være, at celler begynder at vokse uhæmmet, som man kender det fra forskellige kræftsygdomme. Heldigvis er celler så sindrigt indrettet, at de har noget, der hedder et DNA-skade-respons, der konstant sørger for, at dna’et bliver repareret. DNA-skade-responset er et fænomen, man har kendt til i omkring 50 år, og man har løbende opdaget flere og flere elementer i responset og lært stedse mere om de forskellige reparationsmekanismer. Niels Mailand er leder af Ubiquitin Signaling Group, en af flere forskningsgrupper ved Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research på Københavns Universitet, og har netop modtaget Uddannelses- og Forskningsministeriets prestigefyldte EliteForsk-Pris 2015 på 1,2 millioner kroner for sin banebrydende forskning i de molekylære mekanismer, der styrer cellens vigtige DNA-skade-respons. Og uden at sige for meget er der tale om et næsten ubegribeligt indviklet system. For hver dag sker der mellem 50.000 og 100.000 skader på hver enkelt celles dna som følge af påvirkning fra kemikalier, UV-stråling og lignende, fortæller Niels Mailand. Hver af disse skader kan i princippet føre til en mutation eller ændring af dna’et, medmindre skaden bliver opdaget og repareret. Endvidere består den genetiske kode i cellens dna af omkring tre milliarder bogstaver, og de bliver alle sammen konstant overvåget. »Det er fantastisk at tænke på, at det overhovedet kan lade sig gøre,« siger professor Niels Mailand, der er grundlæggende fascineret af sit arbejde med at afdække cellestrukturens funktion. En celle bruger mange kræfter på at opretholde dna’ets integritet, og op til 2.000 ud af cellens omkring 20.000 proteiner er på en eller anden måde involveret i DNA-skaderesponset. Ifølge Mailand understreger det store antal proteiner i DNA-skade-responset, at det er en meget vigtig mekanisme: »Det, vi prøver på at forstå, er, hvordan dette respons er opbygget på det molekylære plan? Hvad er det for proteiner, der er involveret i det? Hvad er deres individuelle funktioner, og hvordan snakker proteinerne sammen på tværs af alle disse funktioner?« Ubiquitin Signaling Group består af ph.d.studerende, postdocs, laboratorieassistenter og andre forskere. De gransker et helt særligt celleprotein, der spiller en stor rolle for DNAskade-responset, nemlig ubiquitin. Selve navnet afslører lidt om proteinets karakter, for det er afledt af det latinske ubiquitas, som betyder allestedsnærværende. De tre forskere, der opdagede proteinet og beskrev nogle af dets funktioner, fik Nobelprisen i kemi i 2004. »Ubiquitin er et lille molekyle, der sætter sig på andre proteiner, så de får en anden funktion, for eksempel at blive rekrutteret til at reparere en dna-skade. Ubiquitin findes i alle celler og er et signaleringsmolekyle, der spiller meget vigtige roller i forhold til at ændre andre proteiners egenskaber og aktivitet.« I dag er der stort fokus på molekylet i laboratorier mange steder i verden, og forskningen er uhyre konkurrencedrevet. Mailandgruppen er helt i front. »Vi har været med til at fastslå, at ubiquitin spiller en central rolle i at organisere hele DNA-skade-responset, og vi har molekylært kunnet forklare, hvordan det fungerer. Vores arbejde har virket som forlæg for, hvordan processerne fungerer, og det danner grundlag for, hvad mange andre nu også forsker i,« siger Niels Mailand. INTERESSEN for det allestedsnærværende signaleringsmolekyle er ikke så mærkelig, for perspektiverne er vide, ikke mindst i forhold til kemoterapi: »Kræftceller er genetisk ustabile og ikke særlig gode til at reparere dnaskader sammenlignet med normale celler. Derfor muterer de løs og bliver til kræftceller. Netop dette svækkede DNA-skade-respons forsøger man at udnytte i kemoterapi.« I kemoterapi bruger man stoffer, der generelt påfører massive dna-skader. Som følge af kræftcellernes dårlige evne til at reparere skaderne, dør de nemmere. Problemet er, siger Niels Mailand, at man rammer alle reparationsprocesser i både syge og raske celler, hvilket forårsager de mange bivirkninger. »Udfordringen er at forstå dette DNA-skade-respons meget bedre i detaljen, så vi kan ramme den helt specifikke defekt, som kræftcellen har, og dermed skåne de almindelige celler. Vi laver udelukkende grundforskning, og håbet er, at forskningen leverer den basisviden, som er nødvendig for at designe nogle målrettede terapier.« Der er næsten tale om et »internationalt kapløb«, som Niels Mailand formulerer det, der går ud på at løse cellestrukturens myriade af mysterier, og her gælder det blandt andet om at have adgang til det bedste udstyr, hvis man skal bibeholde frontpositionen. »Et af mine hovedmål som gruppeleder ZEBRAFISKENS måske største fordel er, at den er utrolig nem at manipulere genetisk. Ved at sprøjte specialdesignet væske ind i et nylagt æg, kan man lynhurtigt lave lige præcis den mutant, man skal bruge. »Du kan skabe zebrafisk med kræft og følge dens udbredelse, og du kan skabe zebrafisk med alzheimers-syndrom,« forklarer Louise von Gersdorff Jørgensen. Hendes kollega Simon Haarder arbejder med fisk, der gives en særlig inflammatorisk tarmsygdom som kendes fra mennesker, og prøver at lindre deres symptomer. Selv laver hun forsøg med gennemsigtige mutanter, som hun bruger til at studere, hvordan fluorescerende bakterier kommer ind i fisken. I fremtiden vil hun gerne bruge de gennemsigtige fisk til at undersøge, hvordan en virus inficerer kroppen – hvilke organer den når til først, hvordan den spreder sig i blodbanen. »Det kan forhåbentlig også fortælle os noget om, hvordan en virus opfører sig i menneske- kroppen. Hvis vi ved, hvordan en virus trænger ind i kroppen og bevæger sig rundt, vil vi bedre kunne stoppe den undervejs,« siger Louise von Gersdorff Jørgensen Zebrafiskens formbare genom bruges også til at fastslå betydningen af enkelte gener. Det er kernen i et ph.d.-projekt, som farmaceut Karin de Linde Troelsen lige nu arbejder på ved Institut for Medicinsk Genetik på Københavns Universitet. Projektet tager udgangspunkt i patienter med hjertemisdannelser. En af Troelsens kolleger screener patienter og deres forældre for at finde specifikke steder i deres dna, hvor der ser ud til at være noget galt; derefter forsøger Karin de Linde Troelsen at slukke for de tilsvarende gener i nylagte zebrafiskeæg. Efter en dags tid sætter hun de små fiskeæg under lup og undersøger, om slukningen af genet har haft betydning for udviklingen af fiskens hjerte – hun bruger en fisk, hvor hjertecellerne er koblet med et fluorescerende protein, som gør dem selvlysende. FORTSAT FRA FORSIDEN Laboratoriets nye stjerne hvor nemt det var at opdrætte zebrafisk – en lille blåstribet fisk, som oprindeligt levede i bække, grøfter og søer i det østlige Indien, men siden spredte sig til hjemmeakvarier over hele verden. Så han tog sine fisk med i laboratoriet og begyndte at bruge dem som modelsystem. Det tog næsten ti år, inden Streisinger var parat til at publicere sit første zebrafiskstudie. De færreste delte hans begejstring for den nye modelorganisme, men så, i 1988, fandt forskere ud af, hvordan man kunne mutere dele af zebrafiskens dna, og dermed efterligne menneskets sygdomme i fisken. Siden er antallet af artikler med zebrafisk i hovedrollen steget eksplosivt til et par tusinde om året, og fisken er flyttet ind i flere end 900 laboratorier i over 30 lande. En af grundene til zebrafiskens succes er ren og skær effektivitet. Mens en mus skal bruge tre uger for at producere et kuld unger, kan zebrafisken gyde hundredvis af æg hver uge. Fiskene er billige at holde og kræver mindre LAYOUT: BENTE BRUUN plads end pattedyr, og ægget udvikles uden for kroppen. På bare 24 timer dannes de vigtigste organer og efter 48 timer klækkes det. »Du kan med det samme lægge ægget i en petriskål og se, hvordan det udvikler sig fra en celle, til to, til fire, til otte og så videre. Du kan sprøjte farvestof ind i en celle og se, hvad den celle bliver til i den færdige krop. Du kan følge udviklingen af fostret helt tæt på, og det går virkelig stærkt,« forklarer Louise von Gersdorff Jørgensen. Samtidig ligner zebrafisken os mere, end man måske skulle tro. Omkring 80 procent af fiskens gener har et modstykke i menneskets dna, og vi deler mange organer, som for eksempel hjerte, milt, nyre og tarm. Selv om fisken ikke har nogen rygmarv, så minder fiskens immunforsvar meget om vores eget, den har både et medfødt og adaptivt immunsystem, ligesom os, og har mange af de samme slags celler. De store overlap betyder, at en sygdom i fisken ofte vil ligne en sygdom i mennesket. Ideer Weekendavisen alle aktører på de felter har et forskerhold anført af Michael Morris, professor i ledelse ved Columbia Business School, genovervejet, hvordan vi overordnet kan sætte situationen på begreb. Vi har vænnet os til, at slaget står mellem universalisme og multikulturalisme, som henholdsvis hævder, at al kulturel prægning skal holdes ude af det fælles rum – eller modsat, at det netop gælder om at være kulturelt autentisk og så udvise tolerance over for de andres kulturelle særpræg også. Men begge teorier kommer til kort over for virkeligheden, siger forskerne. Den traditionelle kategorisering i kulturer har det nemlig med at blive rigid og stereotypisk, og vi overser, at de fleste blander flere kulturers træk i sig; for eksempel vil en amerikaner typisk forene fælles amerikansk kultur med træk fra en eller flere andre yderligere kulturer. # 09 27. februar 2015 Vi skal med andre ord se kulturer som netværk og ikke som skarptskårne kategorier. Og med denne ændrede synsvinkel skifter fokus fra de kulturelle forskelle – hvide over for farvede, for eksempel – til de mange sammenhænge mellem de forskellige kulturer. Forskerne kalder denne nye tilgang for »polykultur« og understreger, at kulturblandingen netop findes på individniveau. Som forretningsmand eller professionel gælder det derfor om at gå ud i verden med et polykulturelt blik for, at de andre derude er pluralistiske størrelser med 3 forbindelser til flere kulturer – og selv udvise interesse for alle forbindelserne på tværs og muligheden for stadig fornyelse af kulturerne via de konstante kulturmøder. hla Annual Review of Psychology, 24. februar Ved hjælp af en mikrolaser kan man beskadige dele af cellers dna og studere reaktionen. I midten viser et særlig rødt antistof dna-skader på menneskeceller. Til venstre er de samme celler farvet med et antistof mod ubiquitin. Overlappet mellem den grønne og røde farve viser, at ubiquitin bliver ophobet ved dna-skaderne. Til højre er de to billeder slået sammen, og sammenfaldet af det grønne og røde signal ses som en orange-gul farve. Ubiquitin signalerer dna-skader, der så bliver genkendt af cellens dna-reparationsenzymer og repareret. FOTO: CENTER FOR PROTEIN RESEARCH er at prøve at bruge teknologierne, som de forskellige grupper ligger inde med, så vi får en synergieffekt.« En af de teknologier er massespektrometri, som giver adgang til at se på alle cellens proteiner på én gang, altså cellens såkaldte proteom. Mange vil kende suffikset »-om« fra studier af genomet, mikrobiomet og viromet; proteomet er cellens samlede proteiner. »Hvor man tidligere arbejdede meget hypotesedrevet og så på proteiner enkeltvis ud fra en hypotese om, hvad de måske kan og gør, er det i dag muligt at anlægge en systemisk indfaldsvinkel. Vi kan undersøge alle proteinerne på én gang og se på samspillet mellem dem. Det giver et helt andet perspektiv på cellens processer,« fortæller Niels Mailand. »Vi kan for eksempel påføre dna-skader på nogle celler og bruge massespektrometri til at se på, hvordan alle cellens proteiner responderer på skaderne. Siden kan vi plukke de proteiner ud, der gør noget interessant.« Mailand-gruppen har også på Center for Protein Research adgang til en hel række avancerede mikroskoper, og her kan man se ubiquitin i aktion. Via avancerede teknikker er det nemlig muligt at forsyne proteinet med Hvis det lykkes hende at finde gener, som er forbundet med hjertefejl, vil det eksempelvis kunne bruges til at diagnosticere patienter og til at vurdere risikoen for, at et forældrepar får et barn med en hjertefejl. Inden for fiskeforskningen har man store kataloger med hundredvis af mutanter, som man nemt og relativt billigt kan bestille fra. Og de lave omkostninger giver et mere åbent forskningsmiljø, end hvis man eksempelvis arbejder med mus eller rotter, hvor det er meget dyrt og besværligt at slå gener ned, forklarer Karin de Linde Troelsen. »Zebrafiskemiljøet er meget åbent. Det er billigt at sætte forsøg op relativt let at få store mængder information ud af forsøgene, og det har ført til store projekter på tværs af verden.« Den slags kan være sværere, hvis man arbejder med mutantmus, som kan koste op til en halv million at få avlet. »Så har du rigtig mange penge på spil. Hvis ikke du er den første til at publicere dine resultater, har du mistet pengene, og derfor tør du ikke dele data med andre.« FORVENTNINGERNE til zebrafisken er høje. Den bruges lige nu til at udforske alt lige fra skizofreni, alzheimers og autisme til hudkræft, blodsygdomme og narkolepsi. Den har også et stort potentiale, når det handler om at udvikle nye lægemidler. En medicin skal altid testes i pattedyr, inden den kan bruges i mennesker. Men med fisken kan man på kort tid teste hundredvis af stoffer på en hel organisme og finde frem til dem, der er mest interessante at gå videre med. I et laboratorium på Harvard afprøvede forskere i løbet af fire måneder omkring 2500 forskellige molekyler på zebrafisk, og et af dem viste sig at øge antallet af stamceller i dyrenes blod. Efter at have testet medicinen i museceller lavede de et klinisk forsøg med 12 leukæmipatienter, hvis blodceller var blevet ødelagt af kemoterapi, og medicinen endte en fluorescerende hale. Det betyder, at proteinet lyser grønt i levende celler, hvorved man kan iagttage dets færden rundt i cellen. »Hvis vi giver en celle en dna-skade, kan vi i real time følge, hvordan proteinet kommer hen til skaden, hvor hurtigt det går og dynamikken i det. Det er klart, at det giver en ekstra dimension, at man præcist med øjnene kan se, hvad der foregår.« Selv om Mailand-gruppens møjsommelige grundforskning har slået igennem på den internationale forskningsscene, er den forskningsmæssige anerkendelse, som EliteForskPrisen betyder, meget kærkom- men, siger Niels Mailand. Grundforskning er måske en af de mest slidsomme discipliner, for den kræver meget arbejde, uden at succes på nogen måde er garanteret. Derudover hører Niels Mailand, som han selv siger, til i nørdekassen. Han er ganske enkelt forført af cellestrukturens fantastiske kompleksitet og kan ikke lade være med at forske. »Det er så elegant, hvordan det hele er skruet sammen. Det lyder måske fjollet, men der er en stor skønhed i den kompleksitet. Gang på gang ser jeg, at cellen har løst et givent problem på en meget smart måde. Og jo dybere, man dykker ned i det, desto flere lag afslører der sig.« med at booste antallet af blodceller hos 10 af patienterne. Antallet af forskere, der bruger zebrafisk, vil sandsynligvis stige i fremtiden, men den lille fisk vil næppe få monopol, mener Jann Hau. Nogle eksperimenter vil altid kræve pattedyr eller primater, og desuden bliver forskerne bedre og bedre til at genmanipulere andre dyrearter end zebrafisk og mus. »Jeg tror, det vil skabe fornyet interesse for nogle af de dyr, som ellers har været på vej ud, fordi det var svært at manipulere med deres dna. For eksempel vil det give mulighed for at bruge større dyr, som rotter og aber, som er bedre modeller i nogle sammenhænge,« Andre steder fokuserer man på at bruge mere eksotiske dyr i laboratoriet. På Aarhus Universitet arbejder man i stigende grad med krybdyr og forsøger at udnytte og lære af deres helt særlige egenskaber, som for eksempel slangens eminente fordøjelse eller vandsalamanderens evne til at regenerere nye lemmer. På nogle områder vil forsøgsdyr blive erstattet af forskning på molekyleniveau, celleniveau eller organniveau, mener Jann Hau, men vi vil aldrig slippe dyrene helt. »Vi vil altid have behov for at studere det hele, intakte individ, og her kan vi ikke undvære forsøgsdyrene,« siger Jann Hau. Højtlæsning Hvis De er abonnent, kan De høre Cecilie Cronwald læse sin artikel på Lydavisen.dk KORREKTUR: LISBETH RINDHOLRT, FLEMMING GERTZ
© Copyright 2024