Den konstruktive møde
Udvikling af kræftceller og livsstilens betydning Joachim Broegaard 20.01.2012 (opdateret 15.02.2012) Indholdsfortegnelse Abstract .................................................................................................................................................. 4 Indledning .............................................................................................................................................. 5 Kræftens udvikling på celleniveau ......................................................................................................... 6 Mutationer lægger grunden .............................................................................................................. 7 Cellecyklus med og uden kontrol ....................................................................................................... 8 Oncogener og tumorsuppressorgener .......................................................................................... 8 Kontrollerende og hæmmende proteiner ..................................................................................... 9 Apoptose: Aktiv dødshjælp til syge celler ........................................................................................ 10 Telomere bestemmer cellens alder ................................................................................................. 10 Kræftceller sikres næring gennem angiogenese ............................................................................. 11 Metastasering – invadering af kroppen ........................................................................................... 11 Immunsystemet er kroppens forsvar .............................................................................................. 12 Tilfældigheder? ................................................................................................................................ 14 Kræftens udvikling i statistikken .......................................................................................................... 14 Forekomst af bryst‐ og prostatakræft ............................................................................................. 15 Vi lever sundere ........................................................................................................................... 16 Risikofaktorer for bryst‐ og prostatakræft................................................................................... 16 Status quo ........................................................................................................................................ 17 Kostens indvirkning på kræft og kræftcellers udvikling....................................................................... 18 Forsøg med tilfælde af prostatakræft .............................................................................................. 18 Studier over mennesker og mus ...................................................................................................... 19 6 om dagen gælder stadig ............................................................................................................... 20 Psyken og kræft ............................................................................................................................... 21 Konklusion ............................................................................................................................................ 22 2 Litteraturliste ....................................................................................................................................... 23 Bilag 1: Internationale forekomster af kræfttilfælde .......................................................................... 27 Bilag 2: Sammenligning af genudtryk fra prostatabiopsi før og efter livsstilsændring ....................... 27 Bilag 3: Forsøg med mus og rotter ....................................................................................................... 28 3 Abstract This paper investigates some of the cellular processes in cancer cells leading up to fully developed tumors. At a glance, the risk of developing cancer is minimal when considering the fact that many successive mutations must first occur plus the fact that the body has a build‐in defense mechanism that repairs mutated genes and eliminates malfunctioning cells. The paper goes on to analyze the growing incidences of cancer, more specifically breast and prostate cancer among the Danish population by looking at recent publications, with statistics spanning the past 25 years. Considering the outlook that one in three persons in Denmark can expect to get cancer, the purpose of this paper is to explore some of the risk factors associated with cancer. Factors likely to promote or minimize the odds of getting certain types of cancer are described by using studies published both in Denmark and abroad. A strong correlation appears between a diet rich in plant‐based foods coupled with physical activity and a drop in the risk of developing cancer. Thus, a lot more can be done on an individual basis to reduce ones chances of contracting cancer by adopting healthful lifestyle practices including eating fruits and vegetables and cutting down on animal foods. 4 Udvikling af kræftceller og livsstilens betydning Indledning Selvom betegnelsen kræft er af nyere oprindelse, har selve sygdommen hærget menneskeheden siden oldtiden. Der findes eksempler på knoglekræft i egyptiske mumier fra op til 5000 år siden, og andre tilfælde af brystkræft er nævnt i gamle medicinske skrifter.1 En nyere hændelse var den kræftsyge kinesiske premierminister, Chou Enlai, der på sit dødsleje i begyndelsen af 1970’erne initierede en befolkningsundersøgelse, som omfattede 880 mio. kinesere. Studiet skulle give mere klarhed over 12 forskellige kræftsygdomme.2 På omkring samme tidspunkt erklærede præsident Nixon krig mod kræft og underskrev ”National Cancer Act of 1971”, og siden er forskningen i kræftens gåder intensiveret massivt år for år. Hvad er egentlig kræft? Og hvad er årsagen til, at stadig flere rammes af denne sygdom på trods af større viden inden for området? Har det mon noget at sige, hvordan vi lever? I det efterfølgende vil jeg forsøge at give nogle bud på disse spørgsmål ved først at få en oversigt over nogle af de cellulære processer, som ligger til grund for kræftcellers opståen og udvikling. Dernæst vil jeg ud fra relevante statistikker give en analyse af udviklingen af udvalgte kræftformer og se på hvilke risikofaktorer, der gør sig gældende. Til sidst vil jeg vurdere, hvordan livsstil med vægt på sund kost og relevante kostråd kan have indflydelse på udsigten for at udvikle kræft og om muligt hindre nye tilfælde. Studiet af celler og biokemiske processer i forbindelse med dannelsen af kræft er enormt omfattende, for ikke at nævne den kendsgerning, at mange af processerne kun delvist er forstået, hvis de i det hele taget er kendt. Også hvad angår mængden af forskningsresultater, ville det være uoverskueligt og helt umuligt at dække alle aspekter inden for emnet om kræft. Derfor kan der 1 2 (Stone, Marvin J. et. al., 2003) (Campbell & Campbell, 2006) s.69 5 være elementer, som i sig selv er vigtige, men som jeg alligevel har valgt ikke at medtage her for at afgrænse emnet. Tilfælde af kræft i min egen familie og ønsket om en dag selv at kunne hjælpe kræftofre har ledt til valget af emnet. Kræftens udvikling på celleniveau Kræft er ikke ligesom en bakterie‐ eller virusinfektion, der kan opstå i løbet af få minutter eller timer. Det tager lang tid for kræft at udvikles helt fra den første mutation i DNA’et, indtil det bliver en egentlig svulst med metastaser. Hver enkelt led i processen kan dog ske hurtigt, men der er så mange stadier i udviklingen af kræftceller, at den samlede proces tager længere tid. Man kan sammenligne denne udvikling med en bjergbestiger, der skal bestige et bjerg og for dem, der har prøvet det, opdager man hurtigt, at det ikke er en jævn opadgående vandring, men at der er adskillige udfordringer i form af mindre bjergtoppe med tilhørende dale, kløfter, floder osv. der skal bestiges eller krydses, før man når sin endelige destination. En celle skal gennem adskillige stadier, hvor alle ændringer sker gennem mutationer, for til sidst at blive en regulær kræftcelle (se Figur 1). Den må undgå den mekanisme, som automatisk sørger for at reparere beskadiget DNA. Den skal klare sig gennem den strenge kontrol under mitosen3 og undgå apoptose.4 Tumorsuppressorgener skal slukkes, proto‐onkogenerne tændes og telomerenes slidtage genoprettes. Immunforsvaret skal undgås eller aktivt bekæmpes, og en stabil tilførsel af nødvendige forsyninger gennem angiogenese5 skal sikres. Til sidst skal en celle have evnen til at metastasere, for at den kan betragtes som en fuldmoden kræftcelle. 3 mitose: almindelig celledeling (i modsætning til meiose, som er en reduktionsdeling ved dannelse af kønsceller) apoptose: programmeret celledød, celleselvmord 5 angiogenese: dannelse af nye blodkar 4 6 Figur 1. Udviklingen af kræft fra én normal celle til fuldmodne kræftceller i en kræftsvulst. Mellemledene består af en lang række mutationer i kodende DNA.6 Kræftceller indleder et kapløb om næringsstoffer og plads med de raske celler. For kræftceller drejer det sig kun om vækst, mitose, og metastase. Dette kan medføre mangel på ilt og næringsstoffer og øgede mængder af affaldsstoffer i kroppen som følge af kræftcellers stofskifte. Hvis en voksende kræftsvulst klemmer nerver og blodkar og dermed forstyrrer nervesignaler og blodtilførsel til vitale dele af kroppen, kan det have meget katastrofale udfald. Mutationer lægger grunden Skader pådrages som regel cellens arvemateriale gennem påvirkning af udefra kommende faktorer i form af kemiske stoffer, vira og stråling.7 De to sidstnævnte faktorer betegnes carcinogener og har evnen til direkte at påvirke og ændre cellens DNA, mens kemiske stoffer ofte er pro‐carcinogener, som først skal gennemgå en bioaktivering,8 før de virker som carcinogener.9 Uheldige ændringer i cellers struktur og funktioner kan forårsages af både små og store mutationer. For eksempel kan UV‐stråler skabe en kovalent binding mellem to baser, der står ved siden af hinanden på samme DNA‐streng. Forud for mitosen vil DNA‐polymerasen normalt under transskriptionen opdage og korrigere denne fejl vha. en alternativ DNA‐polymerase. Men her sker det ind imellem, at fejlen ikke rettes, når den komplementære streng dannes, men der i stedet sker en baseændring,10 en såkaldt punktmutation. Sker fejlen i et exon,11 kan den få uheldige konsekvenser til følge med et fejldannet protein, der ikke fungerer efter hensigten, dvs. det kan enten være inaktivt eller overaktivt i sin givne rolle.12 6 (Nielsen, Hvorfor får man kræft?, 2010) s.19 (Pedersen, 2001) s.158 8 bioaktivering: enzymatisk (vha. enzymer) omdannelse 9 (Pedersen, 2001) s.159 10 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s. 14 11 exon: en kodende del af genet 12 (Pedersen, 2001) s.167 7 7 Andre større mutationer indbefatter deletioner,13 indsættelser,14 translokationer15 og amplifikationer16 af hele kodende DNA‐sekvenser, hvilke selvfølgelig medfører langt større komplikationer for cellen i form af øget proteinsyntese, defekte eller manglende proteiner, og derved forstyrres normale celleprocesser. Netop en af disse processer er mitosen, og det er her kræftceller adskiller sig fra andre celler ved ukontrolleret vækst og celledeling. Cellecyklus med og uden kontrol Cellevækst er en demokratisk proces på cellulært plan, hvor hæmmende og aktiverende faktorer vejes op imod hinanden, og flertallet vinder. Celler har som regel deres bestemte placering og funktion i kroppen, og deres levetid er begrænset. Cellens levetid består af en cyklus, og i denne cellecyklus, som består af fire faser G1 (og G0), S, G2 og M,17 arbejder cellen hen imod en celledeling, som sker i sidste fase. For at gennemgå mitose er det nødvendigt med stadig vækst. Der er kontrolpunkter i hver af de fire faser. Her tjekker cellens kontrolsystem efter for cellens egnethed til en deling. De afgørende faktorer er om, 1) der er tilstrækkelig vækst, 2) om der er beskadiget DNA, 3) om miljøet er egnet og 4) om syntesen af DNA er gennemført og kromosomerne er i orden.18 Under forløbet af disse faser spiller proto‐oncogener og tumorsuppressorgener en altafgørende rolle for cellens fremtid, dvs. om den skal dele sig eller ikke. Kræftceller lader sig ikke kontrollere, men fuldfører mitosen uanset den intracellulære kontrol. Oncogener og tumorsuppressorgener Cellens vækst styres af proto‐oncogener og tumorsuppressorgener, der er henholdsvis vækstfremmende og væksthæmmende. Gennem mutationer bliver de til henholdsvis aktive oncogener og inaktive tumorsuppressorgener, og det estimeres, at det kræver omkring syv muterede proto‐oncogener og tumorsuppressorgener19 ud af mellem 100‐400 mulige,20,21 for at en celle udvikler sig til en kræftcelle. 13 deletion: sletning af gen indsættelse: flytning af gen til et andet sted på samme kromosom 15 translokation: en del af et kromosom sætter sig sammen med et andet kromosom 16 amplifikation: samme gen gentaget mange gange efter hinanden 17 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.44 18 (Pedersen, 2001) s.120 19 (Pedersen, 2001) s.166 20 (Hartwell, Leland, et. al., 2000) s.601 14 8 Der findes fire hovedtyper22 af oncogener, som fremmer vækst og celledeling. De første to typer af oncogener koder for produktion af vækstfaktorer eller tilhørende receptorer og kan forårsage autokrin23 vækstsignalering, overproduktion af receptorer, hvorved cellen bliver mere sensitiv overfor vækstsignaler eller defekte vækstreceptorer, der er aktive uden binding af en vækstfaktor.24 En tredje type af oncogener koder for de signalproteiner, der viderefører signalet om vækst og celledeling fra receptoren i cellemembranen til cellekernen. Hvor normale signalproteiner i udgangspunktet er inaktive, er onkogenproteiner altid aktive, hvilket giver et konstant signal til genreguleringsproteinerne.25 Et sådant eksempel ses i et defekt Ras‐receptor‐signalprotein, som kodes af det muterede Ras‐oncogen. Et defekt Ras‐protein er konstant aktivt og signalerer til fortsættende celledeling, uanset om vækstfaktorer er bundet til receptorproteinet.26 En sidste type indeholder de oncogener, som koder for genreguleringsproteiner. De defekte reguleringsproteiner er aktive uden noget forudgående signal gennem de tilhørende komponenter i en normal signalkæde.27 Kontrollerende og hæmmende proteiner I raske celler er det tumorsuppressorgenproteiner, som sørger for kontrollen i cellecyklusens faser. Hos kræftceller med mutationer i et eller flere af tumorsuppressorgenerne dannes defekte inaktive proteiner, og i nogle tilfælde mangler de helt. Tumorsuppressorgener kan opdeles i tre typer der koder for 1) specifikke cytosolproteiner,28 2) specifikke kerneproteiner og 3) specifikke proteiner med ukendt lokalisering.29 For at undgå at beskadiget DNA videregives til næste cellegeneration, koder p53‐ tumorsuppressorgenet for et protein, der vha. hjælper‐proteinet p21 sørger for at stoppe cellecyklusen før DNA‐syntesen, således at DNA‐reparerende enzymer får tid til at reparere 21 (Pedersen, 2001) s.166 Der findes andre typer oncogener, som koder for andre proteiner end de, der er indbefattet i de fire hovedtyper. For eksempel MDM2, som er en antagonist til p53‐proteinet (tumorsuppressorprotein) 23 autokrin vækstsignal: cellen udskiller sit eget vækstsignal 24 (Pedersen, 2001) s.168 25 (Pedersen, 2001) s.169 26 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.34 27 (Pedersen, 2001) s.170 28 cytosol: den vandige fase af cytoplasma 29 (Pedersen, 2001) s.170 22 9 skaden.30 Hvis ikke skaden kan repareres sørger p53‐proteinet for syntese og aktivering af proteiner, der faciliterer apoptose.31 I 50% af alle kræfttyper er p53‐proteinet enten inaktivt eller manglende pga. mutationer på begge alleler32 af det kodende gen.33 Det antages, at manglen på aktiv p53‐protein medfører ophobning af DNA‐skader, unormal celledeling og overlevelse af celler i miljø med lavt iltindhold34 – alle egenskaber, som karakteriserer kræftceller. Apoptose: Aktiv dødshjælp til syge celler Normale celler er underlagt en sikkerhedsforanstaltning, apoptose, som tilintetgør den defekte celle, før den kan nå at dele sig eller for at undgå overproduktion af nye celler. Apoptose kan igangsættes af tre forskellige signaltyper uafhængige af hinanden. Signal til selvmord gives, når fas‐ ligander på dræber‐T‐celler binder sig til fas‐receptorer i cellen35 eller, når førnævnte p53‐protein aktiveres. Til sidst kan det også være mangel på signal fra vækstreceptorer, som signalerer til apoptose.36 Alle tre signaltyper samles og ensrettes i mitokondriet, hvor proteinet, cytokrom c, afgives. Dette protein aktiverer caspaser37, der kløver cytoskelettet og aktiverer et enzym, CAD, der trænger ind i nucleus og findeler dens DNA. Hermed er cellen i færd med at dø.38 Når kræftceller undgår apoptose, kan det skyldes flere årsager. En af årsagerne er, når et overaktivt translokeret gen kodende for Bcl‐2‐proteiner hæmmer mitokondrierne i at afgive cytokrom c. Andre faktorer er for store mængder hæmmende proteiner – Survivin, der hæmmer caspaserne,39 og Hsp70‐proteinet, som afbryder caspaserne, selv når de er i gang med at kløve cytoskelettet.40 Telomere bestemmer cellens alder På enderne af kromosomerne sidder såkaldte telomere, der indeholde flere tusinde gentagelser af den ikke‐kodende sekvens: TTAGGG.41 For hver DNA‐syntese mangler der lidt af denne sekvens på 30 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.47 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.48 32 allel: et gen i to udgaver kodende for samme egenskaber og på relativt samme sted på samme kromosom 33 (Pedersen, 2001) s.175 34 (Ryan, Kevin M.; Vousden, Karen H.;, 2000) s.413 35 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.56 36 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.57 37 caspase: dødsprotease, ødelæggende enzym 38 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.58 39 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.60 40 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.61 41 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.65 31 10 den manglende streng,42 og kromosomets telomere afkortes. Når en telomer er afkortet til Hayflick‐ grænsen43 sørger p16‐proteiner for at mitosen stopper og p53 giver signal til apoptose, da ”slidtagen” på telomeret opfattes som en DNA‐skade.44 Nogle kræftceller overlever Hayflick‐ grænsen og gennemgår ekstra celledelinger indtil krisen, hvor telomerene er helt væk, og kromosomernes klæbrige ender klistrer sammen. Normalt vil en sådan skade på kromosomerne medføre apoptose, men en mutation af et hæmmende gen45 aktiverer det telomerase‐kodende gen, og den del af telomeren, som tabes under DNA‐syntesen, fornys af telomerase‐enzymet.46,47 Herved opnår kræftceller egenskaben til at dele sig uendeligt med beskadigede kromosomer. Kræftceller sikres næring gennem angiogenese Vækst i cellevæv medfører mangel på ilt og næring i de celler, som er længst væk fra blodkarrene. Når celler mangler ilt udskiller de vækstfaktoren VEGF48. VEGF skal sammen med et andet signalstof Ang‐2 fremskynde til vækst hos endotelcellerne,49 hvilket bevirker deres deling og frigørelse fra nabocellerne for at danne nye blodkar,50 såkaldt angiogenese. Det antages, at bl.a. mutationer i Ras‐oncogenet51 og p53‐tumorsuppressorgenet52 er ansvarlige for kræftcellers øgede produktion af VEGF, selvom de ikke mangler ilt.53 Gennem kræftcellers parakrine54 stimulering af endotelceller til angiogenese får de ikke kun bedre mulighed for vækst, men vejen er banet for metastase, da nydannede blodkar, som allerede har gennembrudt den basale membran,55 løber lige forbi nogle af kræftcellerne, hvis de ikke allerede udgør en del af karvæggen.56 Metastasering – invadering af kroppen Før en kræftcelle skal kunne sprede sig til en anden del af kroppen, skal den igennem adskillige cellulære forandringer, udover dem der allerede er nævnt. Den skal 1) løsrive sig fra sine naboceller 42 den manglende streng: komplimentærstrengen til den ledende DNA‐streng Hayflick‐grænsen: forskeren Hayflick var den første, der opdagede at raske celler stopper med at dele sig efter 60‐80 celledelinger, dvs. når en telomer har nået en vis afkortning – deraf begrebet Hayflick‐grænsen 44 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.67 45 dette gen er ikke kendt endnu 46 telomerase: et enzym der danner nyt ikke‐kodende DNA‐sekvens på den manglende streng i telomere 47 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.70 48 VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor 49 endotelcelle: celle der danner vævet i kapillærer 50 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.86 51 (Harper & Moses, 2006) s.245 52 (Harper & Moses, 2006) s.249 53 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.84 54 parakrin: signalstof produceres af andre nærliggende celler 55 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.77 56 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.86 43 11 i kræftsvulsten, 2) kunne flytte sig, 3) trænge igennem til et blod‐ eller lymfekar, 4) overleve i kredsløbet, 5) finde et egnet sted at vokse i, 6) trænge igennem til det nye væv og 7) tilpasse sig det nye væv.57 Mutationer i de gener, der koder for proteinerne α‐ og β‐catenin, samt E‐cadherin, gør at cellen ikke sidder fast mellem nabocellerne.58 Det vides ikke endnu, hvordan en epitelcelle formår at omdannes til en mobil fibroblastlignende celle og bevæge sig væk fra sit faste tilholdssted, men forskere diskuterer muligheden for, at en såkaldt master‐switch59 ændrer celletypen, når den tændes.60 For at bevæge sig ud i kredsløbet udskiller kræftcellen en række proteaser,61 der sørger for at nedbryde de kollagener,62 som afgrænser celler og opretholder strukturen i vævet.63 Når cellen har bevæget sig ud i kredsløbet, skal den undgå immunforsvaret, hvilket kræver endnu nogle mutationer i specifikke gener (se afsnittet om immunsystemet). Hvordan kræftceller bestemmer sig for, hvor de skal danne metastaser, er endnu ikke fuldstændig opklaret. En af forklaringerne går ud på, at cellen ganske enkelt kiler sig fast, når blodkaret bliver for snævert.64 En anden mulighed er, at cellen genkender og binder sig til bestemte receptorer på endotelcellerne i blodkaret. Integriner er overfladeproteiner, som er ansvarlige for denne egenskab. Disse proteiner kan også være med til at forhindre apoptose og binde proteaser til nedbrydning af kollagener.65 Når cellen nedbryder den ekstracellulære matrix,66 frigives oplagrede vækstfaktorer, som stimulerer cellens vækst. Det er bl.a. en sådan stimulering fra bestemte vækstfaktorer, som spiller en rolle for, hvor og til hvilke organer kræften spreder sig.67 Immunsystemet er kroppens forsvar Når det gælder udvikling af kræft, bør man ikke undervurdere immunsystemets forsvarsrolle. Immunsystemet består af organer, væv og celler lokaliseret i flere forskellige af kroppens systemer 57 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.75 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.77 59 master‐switch: hovedafbryder, her et gen der koder for reguleringen af mange andre gener 60 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.76 61 proteaser: gruppe af enzymer, der nedbryder proteiner 62 kollagen: protein, som danner fast struktur mellem celler i vævet 63 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.76 64 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.78 65 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.79 66 ekstracellulære matrix: afstivende struktur imellem cellerne, som bl.a. består af kollagen 67 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.79 58 12 heriblandt lymfesystemet. Membranen på en dræber‐T‐celle68 indeholder T‐cellereceptorer (TCR) og har derfor evnen til at genkende kræftcellers antigener, som præsenteres på deres overflade af specialiserede MHC69‐molekyler.70 Når en T‐celles TCR har bundet sig til en specifik antigen/MHC‐ compleks aktiveres T‐cellen og prolifererer71 til en hær af specifikke T‐celler. Hjælper‐T‐celler er med til at sprede signal om aktivering til andre T‐celler.72 Idet en dræber‐T‐celle genkender en kræftcelle udskiller den perforin og granzymer73. Perforin danner hul i membranen på målcellen, gennem hvilket granzymerne passerer og signalerer til apoptose.74 En anden måde, hvorpå T‐celler gør det af med kræftceller, er ved at producere signalfaktorer, der hedder Fas‐ligander. Disse ligander binder sig til defekte cellers Fas‐receptorer, mens de forbliver siddende i T‐cellens membran. Bindingen mellem Fas‐ligand og Fas‐receptor signalerer til apoptose i kræftcellen.75 Når en celle dør, sørger immunforsvarets makrofager for at fjerne resterne af cellen. For en stor del drejer kræftcellernes udvikling sig om cellulære processer, der initieres af mutationer i specifikke kodende DNA‐sekvenser. Dette gør sig også gældende for de kræftceller, som helt undgår at blive genkendt og angrebet af immunforsvarets T‐celler eller, hvis kræftcellerne selv angriber T‐cellerne. Bestemte mutationer i skadede celler kan nemlig medføre en ændring af deres overfladeantigen, nedregulering af udtrykket af MHC på celleoverfladen eller manglende transport af antigen/MHC til celleoverfladen forårsaget af et defekt TAP‐protein, der er afgørende for transporten.76 Hos nogle kræftceller med uheldige mutationer har cellen egenskaben til selv at danne Fas‐ligander samtidig med, at Fas‐receptorerne mangler. Dermed kan den, når den møder dræber‐T‐celler, binde sig til T‐cellens Fas‐receptor og aktivere T‐cellens apoptose‐funktion.77 68 dræber‐T‐celle, hjælper‐T‐celle: T‐celler er en type af lymfocytter, som udgør en del af de hvide blodlegemer i immunforsvaret 69 MHC: Major Histocompatibility Complex, et vævstypemolekyle på cellens overflade 70 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.89 71 poliferation: vækst og formering 72 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.89 73 granzym: en type protease, et enzym 74 (Servan‐Schreiber, 2011) s.49 75 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.56 76 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.91 77 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.56 13 Tilfældigheder? Før raske celler kan blive til fuldmodne kræftceller, som spreder sig til metastaser, skal de altså gennem en lang række udfordringer og ændringer, overvejende på cellulært niveau. Mutationerne skal ramme så uheldigt, og med kroppens forsvar og cellens mange selvkorrigerende mekanismer er det vel lidt af en gåde, at vi i det hele taget udvikler kræft! Er der mere end medfødte gener og tilsyneladende tilfældige mutationer bag udfoldelsen af kræftsygdomme? Hvordan ser udviklingen ud i Danmark og hvorfor? Kræftens udvikling i statistikken Gennem omtale af kræft i diverse medier – bøger, tidsskrifter, nyhedsudsendelser etc. giver eksperter hver især deres vurdering af risikoen for udvikling af kræft og mulige årsager hertil. Generelt antages det, at kræft skyldes mutationer i DNA’et, og at disse mutationer enten opstår spontant78 eller forårsages af karcinogener og ydre påvirkninger. At nogle former for kræft er arveligt disponible er ikke til diskussion, men det anslås, at det kun er ca. 5% eller mindre af alle kræfttilfælde, som direkte kan påvises at være forårsaget af nedarvede muterede gener.79 Ser man på udviklingen over forekomst af alle kræfttyper i Danmark mellem 1943 og 2000, (se Figur 2) er det tydeligt, at kurven er jævnt voksende både for mænd og kvinder. I løbet af de sidste 25 år er antallet af kræftramte steget med 20‐23%, og alene i 2009 blev der registreret ca. 35.000 nye kræfttilfælde, således at der i udgangen af samme år var ca. 224.000 kræftsyge personer i Danmark.80 Eller sagt med andre ord, så kan hver tredje dansker forvente at få kræft i løbet af sin levetid.81 Er denne udvikling et udtryk for en eksplosion i antallet af tilfældige spontane mutationer, eller skyldes det en verden, et samfund og et nærmiljø med stadig mere forurening af luften og drikkevandet, nedsat fysisk aktivitet og stigende stressniveau? Forskning peger på, at sidstnævnte fire faktorer82 er forbundet med øget risiko for forskellige former for kræft. 78 (Nielsen, Livsstil, sundhed og kræft, 2006) s.9 (Foghsgaard, Lasse, et. al., 2001) s.95 80 (Agerskov & Bisgaard, 2011) s.143 81 (Spørgsmål og svar om kræft) 82 (Nielsen, Livsstil, sundhed og kræft, 2006) s.24‐29,57 79 14 Figur 2. Forekomst af alle kræftformer i Danmark mellem år 1943‐2000.83 Forekomst af bryst og prostatakræft Det er højest alarmerende, at kurven over kræfttilfælde i Danmark stadig er opadgående – også siden år 2000.86 Dog har visse former for kræft som for eksempel mavekræft været jævnt aftagende, både når det gælder forekomst og dødelighed siden begyndelsen af 1900‐tallet.87,88 Til gengæld er både brystkræft (hos kvinder) og prostatakræft (hos mænd) kraftigt stigende bare inden for de sidste få år. Antallet af nye tilfælde af prostatakræft er næsten fordoblet i perioden 1995‐ 2009 (se Figur 3). For den kvindelige del af befolkningen er nye tilfælde af brystkræft steget med Figur 3. Antal nye tilfælde af udvalgte kræftformer blandt mænd.84 Figur 4. Antal nye tilfælde af udvalgte kræftformer blandt kvinder.85 omkring 36% mellem 1985 og 2009 (se Figur 4). Måske kunne man hente en del af forklaringen i den voksende gruppe af ældre mennesker, der udgør befolkningen i Danmark. Siden år 2000‐2001 er middellevetiden steget for både mænd og kvinder med henholdsvis 2,6 og 2,1 år. Jo ældre man er, jo flere celledelinger har kroppens celler foretaget, og desto større risiko er der for mutationer i 83 (Clemmensen, Inge Haunstrup, et. al., 2006) s.8 (Agerskov & Bisgaard, 2011) s.143 85 (Agerskov & Bisgaard, 2011) s.144 86 (Christensen, Anne Illemann, et. al., Statens Institut for Folkesundhed) s.134 87 (Clemmensen, Inge Haunstrup, et. al., 2006) s.28 88 (Juel, 2004) s.59 84 15 cellernes DNA og udvikling af kræft. I hvert fald bekræfter statistikker denne øgede incidens blandt ældre.89 Vi lever sundere Men set fra den anden side så lever danskerne også sundere end før, og derfor burde man vel forvente, at tallene over kræftforekomster ændrede sig i nedadgående retning. Betragter man målingerne over danskernes egen holdning, er andelen, der tror, at deres egen indsats for et godt helbred er særdeles vigtig, vokset betydeligt både for mænd og kvinder.90 Vi ryger mindre, drikker mindre alkohol, dyrker mere motion og spiser mindre fedt.91 Det er dog også sådan, at den største procentdel af gruppen af meget sundhedsbevidste befinder sig i hovedstadsregionen,92 og dette kunne tyde på, at sundhed har noget med oplysning og uddannelse at gøre. Denne antagelse kan delvis – og kun delvis bekræftes i en artikel fra Jyllands‐Posten den 26. september 2011, hvor det oplyses, at folk med en kort uddannelse eller lavtlønnet job har højere risiko for visse former for kræft, især dem, der er relateret til rygning som for eksempel lungekræft. Men paradoksalt nok nævner artiklen også, at kvinder med lange uddannelser har større risiko for brystkræft end kvinder med kort uddannelse.93 Risikofaktorer for bryst og prostatakræft Brystkræft er den mest almindelige form for kræft blandt kvinder i Danmark, og mellem 1943‐1992 steg hyppigheden med 70%94. Stigningen i antallet af tilfælde af brystkræft, selv blandt veluddannede, kunne tyde på, at der må mere forskning til og mere oplysning af befolkningen. Alkohol er en af de faktorer, der har været i søgelyset med hensyn til risiko for brystkræft. Forskere mener, at et alkoholindtag på syv eller flere genstande om ugen øger risikoen og for kvinder, der har brystkræft i familien, fordobles risikoen. Rådet lyder derfor, at kvinder bør begrænse forbruget af alkohol.95 Alkohol påvirker nemlig cellernes membraner overalt i kroppen,96 og på Sundhedsstyrelsens hjemmeside97 kan man da også læse deres første kommentarer til et sikkert forbrug af alkohol øverst på siden: ”Intet alkoholforbrug er risikofrit for dit helbred” og ”Drik ikke 89 (Clemmensen, Inge Haunstrup, et. al., 2006) s.9 (Christensen, Anne Illemann, et. al., Statens Institut for Folkesundhed) s.60 91 (Agerskov & Bisgaard, 2011) s.140 92 (Christensen, Anne Illemann, et. al., Statens Institut for Folkesundhed) s.62 93 (Sejr, 2011) 94 (Pedersen, 2001) s.216 95 (Graven, 2011) 96 (Egebo, Lone Als, et. al., 2005) s.62 97 (Alkohol) 90 16 alkohol for din sundheds skyld”. På trods af dette drikker hver dansker over 14 år i gennemsnit ca. 14 genstande om ugen.98 En anden risikofaktor menes at være de mange miljøforurenende stoffer, som bruges i industrien til blødgøring af plastprodukter. Disse stoffer har østrogenlignende effekt, 99 hvilket kan forstyrre hormonbalancen hos kvinder og give anledning til udvikling af kræft i brystet. Men hvorfor har kvinder med lange uddannelser større risiko? Man har fundet ud af, at en 30‐årig førstegangsfødende har en øget risiko for brystkræft på ca. 1,6 gange i forhold til førstegangsfødende, der er mellem 18‐20 år.100 Tidlig menstruation og sen overgangsalder øger ligeledes risikoen. Under graviditet har den øgede produktion af kroppens egne kønshormoner, heriblandt østrogen en effekt på brystvævet, som modvirker dannelsen af ondartede celler.101 Lange uddannelser for kvinder giver senere førstegangsfødsler og lavere fødselsrate og kan derfor delvist svare på spørgsmålet. Hvad så med det eksplosive antal af tilfælde med prostatakræft? Der forskes stadig i årsager og risikofaktorer for denne form for kræft, men man mener dens forekomst skyldes et samspil mellem mandlige hormoner og ydre påvirkninger fra miljø og livsstil.102 Status quo Behandlingsmetoder mod kræft forbedres og chancen for at overleve sygdommen vokser, men kræftraten skyder stadig i vejret – i takt med omkostningerne – og Danmarks økonomi presses. DR‐ nyheder afslørede nemlig i februar 2011, at udgifterne til behandling af kræftpatienter vokser enormt.103 Skal vi sammenligne os med andre lande, så indtager Danmark en ”pæn” førsteplads med den højeste forekomst af kræft104 blandt kvinder. Ser man på forekomsten af kræft blandt mænd ligger Danmark på en 7.plads. Sammenligningen er udarbejdet over 23 lande fra fem kontinenter, og Indien og Kina ligger blandt de lande, der har den allerlaveste rate af kræfttilfælde. 98 (Agerskov & Bisgaard, 2011) s.197 (Pedersen, 2001) s.221 100 (Pedersen, 2001) s.221 101 (Pedersen, 2001) s.220 102 (Esper & Pienta, 1993) 103 (Kjærgaard, 2011) 104 se Bilag 1: Internationale forekomster af kræfttilfælde 99 17 Alt i alt er det et dystert billede, der tegner sig for danskerne! Kunne det tænkes, at der er noget, vi hver især kunne gøre for at ændre dette billede? Kan det være, at der er noget af det, vi gør hver dag, som har indflydelse på kræftceller og deres udvikling? Måske er der endda noget, vi gør flere gange dagligt, som kunne vende tendensen? Med tiden er der udkommet mange studier, som bekræfter sammenhænge mellem kostvaner og risiko for sygdom, herunder kræft, og der er god grund til at tro, at denne trend fortsætter. Men nogle gange medfører dette et måske lille, men væsentligt problem. Den ene dag hører man det ene, og næste dag kan man komme ud for, at der bliver sagt det stik modsatte. Som forbruger kan det være vanskeligt at vide, hvad man skal tro. Men her har man lov til at bruge lidt sund fornuft og en hvis portion tid til at sætte sig grundigt ind i sagerne. Positivt set har man jo som dansker 2/3 chance for at undgå at udvikle kræft. Kostens indvirkning på kræft og kræftcellers udvikling Som en god hjælp til selvhjælp har fødevarestyrelsen givet otte vejledende kostråd.105 Disse råd vejleder i valget af daglige og ugentlige indtag af fødevarer, og et af kostrådene går ud på at spare på fedtet især det, som kommer fra mejeriprodukter og kød. I et andet af ”kostrådene” hedder det sig endog, at man bør være aktiv mindst 30 minutter om dagen. Kostråd eller ej så viser det sig, at både valg af kost og motionsvaner har en indflydelse på kræft. Forsøg med tilfælde af prostatakræft Forskning inden for området viser, at sammenhængen mellem øget fysisk aktivitet og nedsat risiko for bl.a. brystkræft er overbevisende.106 I Århus blev denne sammenhæng også studeret under et forsøg med mænd, der havde prostatakræft. Mændene spiste store mængder rug og dyrkede hård motion. I løbet af et halvt år havde 14 ud af 16 mænd formået at holde prostatakræften i ro.107 I en pilotundersøgelse108 offentliggjort i PNAS109 den 17. juni 2008 fravalgte 30 mænd med en mild grad af prostatakræft en traditionel behandling. I stedet ændrede de i en periode på tre måneder 105 (De 8 kostråd, 2010) (Nielsen, Livsstil, sundhed og kræft, 2006) s.57 107 (Rugbrød og motion kan bremse kræft, 2011) 108 (Ornish, Dean, et. al., 2008) 109 PNAS: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, videnskabeligt tidsskrift fra USA 106 18 deres kost‐ og motionsvaner. Diæten udgjordes af vegetarisk110 mad med daglige kosttilskud af bl.a. tofu og sojaprotein, og den fysiske aktivitet bestod af en 30 minutters gåtur med moderat gang seks dage i ugen. Udover disse tiltag gennemgik hver forsøgsperson 60 minutter med stresshåndterings øvelser om dagen. Der blev taget to vævsprøver af prostataen – den første ved indledningen af forsøget og den anden efter de tre måneder, undersøgelsen varede. Ved afslutningen af forsøget blev genudtrykket af biopsierne sammenlignet,111 og resultatet viste en ændring i over 500 genudtryk. Mange sygdomsfremkaldende gener, heriblandt oncogener som for eksempel Ras, var deaktiverede mens sygdomshæmmende gener, som for eksempel tumorsuppressorgenet SFRP, var tændt eller aktive.112 En anden sammenhæng mellem prostatakræft og kost er, at denne form for kræft er hyppigere hos mænd, der spiser meget fedt,113 og et review fra Harvard i 2001 fastslog, at et øget indtag af animalske produkter114 øgede risikoen for prostatakræft og metastaseret prostatakræft med op til henholdsvis to og fire gange den normale risiko ved lavt indtag af animalske produkter.115 Tilsvarende for kvinder ser det ud til, at en kost med højt indhold af animalsk fedt giver øget risiko for brystkræft.116,117 Der er nemlig en sammenhæng mellem et højt indtag af dyriske fedtstoffer kombineret med simple kulhydrater og tidlig menstruationsalder, sen overgangsalder og højt indhold af kolesterol i blodet118 ‐ alt sammen faktorer der øger kvinders risiko for brystkræft. Studier over mennesker og mus Dr. T. Colin Campbell tidligere professor i biokemi ved Cornell universitetet gennemførte et studie, der bl.a. så på forekomst af sygdom blandt Kinas befolkning. Det varede over 20 år og blev sponseret af National Institutes of Health, American Cancer Society og American Institute for Cancer Research. Studiet var et samarbejde mellem Cornell universitetet, Oxford universitetet og 110 vegetarisk: her mad fra planteriget, med undtagelsen af et kosttilskud af fiskeolie se Bilag 2: Sammenligning af genudtryk fra prostatabiopsi før og efter livsstils 112 (Ornish, 2008) 113 (Langer, 1994) s.17 114 animalske produkter: her mejeriprodukter og æggeprodukter 115 (Campbell & Campbell, 2006) s.178 116 (Pedersen, 2001) s.225 117 (Campbell & Campbell, 2006) s.85,86 118 (Campbell & Campbell, 2006) s.160 111 19 Chinese Academy of Preventive Medicine, og et af de slående resultater var over 8.000 statistisk signifikante sammenhænge119 mellem ernæring og sygdom bl.a. kræft blandt Kinas befolkning. Studiet over Kinas befolkning var med til at bekræfte en række forsøg120 med mus over sammenhængen mellem proteiners indflydelse på metabolisering af aflatoxin121 og udvikling af kræft. Under forskning i de mekanismer, der på det cellulære plan enten mindskede eller øgede forekomsten af kræft, viste det sig, at mængden af kasein122 var altafgørende for det enzym MFO123 i cellen, der nedbryder aflatoxin.124 Højere mængder af kasein var ensbetydende med højere antal carcinogene biprodukter fra metaboliseringen af aflatoxin. Resultatet var en forøgelse i bindingsevnen af det bioaktiverede carcinogen til DNA og dermed større skade på DNA‐koden.125 Hvad kan man lære af forsøgene med mus? Måske er de ikke overbevisende, når de står alene, men sammenholder man dem med de andre studier om kost, heriblandt vegetabilsk kost og udviklingen af kræft, begynder der måske at tegne sig et billede. Selvom nogle autoriteter påstår at proteiner ikke har indflydelse på udviklingen af kræft,126 er der andre som bekræfter en sammenhæng.127 6 om dagen gælder stadig I en artikel128 på Videnskab.dk 7. april 2010 bliver det bekendtgjort, at en ny stor undersøgelse afkræfter den hidtidige antagelse om, at frugt og grønt beskytter mod kræft. Som følge heraf bortfalder et af Kræftens Bekæmpelses argumenter for at følge Fødevarestyrelsens råd om indtagelse af seks stykker frugt og grønt om dagen, og de har da også fjernet deres 6omdagen.dk hjemmeside. Undersøgelsen bygger på observationer af næsten 500,000 europæere og deres indtag af frugter og grønsager over 10 år og viser, at effekten af at følge ovennævnte kostråd ikke kan hindre mere end 2,3‐2,6% af de observerede kræfttilfælde. Men et af de væsentlige spørgsmål, som ikke er besvaret i den del af studiet, som omtales i artiklen, er, hvad de næsten 500,000 europæere ellers har fået at spise i løbet af undersøgelsesperioden. Kunne det tænkes de har levet nogenlunde som de fleste andre danskere? I så fald har de nemlig 119 (Campbell & Campbell, 2006) s.7 se Bilag 3: Forsøg med mus og rotter 121 aflatoxin: et carcinogen der er stærkt kræftfremkaldende 122 kasein: et mælkeprotein 123 MFO: Mixed Function Oxidase 124 (Campbell & Campbell, 2006) s.52 125 (Campbell & Campbell, 2006) s.53 126 (Protein: Moving Closer to Center Stage) 127 (Animal protein & fat raise endometrial cancer risk, 2007) 128 se medfølgende bilag: Frugt og grønt beskytter ikke mod kræft 120 20 spist rigelige mængder af kød. Danskerne har nemlig over de sidste 50 år fordoblet deres kødforbrug.129 Løbende undersøgelser fra Fødevareinstituttet viser, at danske mænd indtager op imod 40% mere kød, end det man behøver for at få sit proteinbehov dækket,130 og enkelte forskere peger på, at danskernes forbrug er tre gange højere end andre anbefalinger.131 Denne tendens er problematisk og indebærer forhøjet risiko for kræft.132 Så på trods af ovennævnte artikel er kostrådet om mere frugt og grønt nok ikke helt ved siden af, bare man husker at skære kraftigt ned på kød og dyriske produkter. Psyken og kræft Sidst men ikke mindst må man ikke glemme, at psykologiske faktorer også har en vældig indvirkning på helbredet. Denne sammenhæng er bekræftet ved en undersøgelse,133 som Statens Institut for Folkesundhed udførte i samarbejde med Syddansk Universitet og Kræftens bekæmpelse. I undersøgelsen har man fulgt 4500 personer siden 1993, og de personer, hvis livskvalitet efter egen vurdering var ”hverken god eller dårlig”, ”dårlig” eller ”meget dårlig”, havde dobbelt så stor risiko for at få kræft end dem, der vurderede deres livskvalitet som værende ”meget god”. Studiet tog højde for faktorer som indkomst, rygning, alkohol indtag osv. En lignende sammenhæng bekræftes i førnævnte studie over mænd med prostatakræft. Der er altså rigtig mange ting, der har betydning for udvikling af kræft. Mange faktorer er kendte, men der er også mange, der endnu ikke er kendte. Vi ved dog i dag nok til at kunne sige, at livsstilen spiller den vigtigste rolle i de fleste tilfælde, og der burde derfor ikke være nogen undskyldning for danskere for ikke med højt humør at følge forskernes råd – også dem, der kommer fra Fødevarestyrelsen med mere frugt og grønt. Og måske burde vi i lyset af nogle af undersøgelserne sætte endnu strengere krav om, hvad vi putter i munden, også når det gælder mængden og kvaliteten af proteiner foruden det at øge vores fysiske aktivitetsniveau? Man kunne håbe, det ville være med til gøre en positiv ændring i fremtidige kræftstatistikker over Danmark. 129 (Salomonsen, 2010) (Fakta om kostråd, kød og kræft, 2009) 131 (Kris, 2007) 132 (Fakta om kostråd, kød og kræft, 2009) 133 se medfølgende bilag: Dårlig livskvalitet kan måske øge risikoen for at udvikle kræft 130 21 Konklusion Når celler går fra at være raske celler til regulære kræftceller, sker det gennem en række af mutationer i cellens arvemateriale. I denne proces spiller genudtrykket af onco‐ og tumorsuppressorgener en vigtig rolle for cellens fremtidige status. Foruden immunforsvaret har cellerne deres eget program for korrektion af mutationer og elimination af syge celler, hvis ellers de rigtige gener er aktive. Selvom man kan sige, at sandsynligheden for kræft på det cellulære niveau er lille, viser statistikkerne dog det modsatte. Den totale forekomst af kræft i Danmark er stigende, og flere kræftformer blandt danskere er voldsomt stigende. Denne udvikling må tages alvorligt. Studier over faktorer, der øger eller sænker risikoen for udvikling af kræft, viser, at foruden vores alder, som vi ikke kan ændre på, er det vigtig, hvordan vi lever vores liv i dagligdagen. Adskillige forskningsprojekter har sat øget fokus på livsstilens indflydelse på kræft og belyser derved vigtigheden af at følge nutidige kostanbefalinger om et øget indtag af frugter og grøntsager, samt kraftigt at begrænse indtag af dyriske produkter. Ved hver især at tænke positivt og tage personligt ansvar ved bevidst ændring af kostvaner er sandsynligheden der for at ændre statistikken for kræft. 22 Litteraturliste Agerskov, U., & Bisgaard, M. P. (Red.). (2011). Statistisk Årbog 2011. Esbjerg, (hentet fra http://multimedia.jp.dk/archive/00286/saa2011_286205a.pdf, 18. januar 2011): Danmarks Statistik. Alkohol. (u.d.). Hentede 18. januar 2012 fra Sundhedsstyrelsen: http://www.sst.dk/Sundhed%20og%20forebyggelse/Alkohol.aspx Animal protein & fat raise endometrial cancer risk. (21. marts 2007). Hentede 19. januar 2012 fra Reuters: http://www.reuters.com/article/2007/03/21/ Campbell, T. C., & Campbell, T. M. (2006). The China Study (1 udg.). BenBella Books. Christensen, Anne Illemann, et. al. (Statens Institut for Folkesundhed). Sundhed og sygelighed i Danmark & udviklingen siden 1987. Rødovre, (hentet fra http://www.si‐ folkesundhed.dk/upload/hele_rapporten_2005.pdf, 21. februar 2011): Statens Institut for Folkesundhed. Clemmensen, Inge Haunstrup, et. al. (2006). Kræft i Danmark: En opslagsbog. Tilst, (hentet fra http://www.cancer.dk/NR/rdonlyres/FE4EAE10‐A3AD‐45DD‐9D7A‐ E175D60FC538/0/kraefttaldkokt2006.pdf, 17. januar 2011): Fadl's Forlag. De 8 kostråd. (2. maj 2010). Hentede 19. januar 2012 fra Alt om kost: http://www.altomkost.dk/Anbefalinger/De_8_kostraad/forside.htm Egebo, Lone Als, et. al. (2005). Biologi til tiden (1 udg.). Århus: Nucleus. Esper, P. S., & Pienta, K. J. (15. maj 1993). Risk Factors for Prostate Cancer. Annals of Internal Medicine , 118 (10), s. 793‐803 (hentet fra http://www.annals.org/content/118/10/793.abstract, 18. januar 2012). Fakta om kostråd, kød og kræft. (2. december 2009). Hentede 19. januar 2012 fra Alt om kost: http://www.altomkost.dk/services/nyhedsrum/nyheder/2009/fakta_om_kostraad_koed_og_kraeft .htm 23 Foghsgaard, Lasse, et. al. (2001). Bogen om kræft. Svendborg: Erhvervsskolernes Forlag. Graven, A. R. (11. december 2011). Videnskab.dk. Hentede 11. januar 2012 fra Alkohol øger risikoen for brystkræft hos unge kvinder: http://videnskab.dk/krop‐sundhed/alkohol‐oger‐risikoen‐ brystkraeft‐hos‐unge‐kvinder Hansen, A.‐M. A., & Hansen, N. E. (10. oktober 2011). Årsager til kræft: Infektioner. Hentede 19. januar 2012 fra Kræftens Bekæmpelse: http://www.cancer.dk/Hjaelp+viden/fakta+om+kraeft/aarsager+til+kraeft/veldokumenteret+aarsa g/infektioner/ Harper, J., & Moses, M. A. (2006). Molecular regulation of tumor angiogenesis: mechanisms and therapeutic implications. I L. P. Bignold (Red.), Cancer: cell structures, carcinogens and genomic instability (s. 223‐250 (hentet fra http://books.google.dk/books?id=eoCQPs4rSqQC&lpg=PA249&ots=xKd77jKrN9&dq=activated%20v egf%20cause%20by%20mutation%20cancer&hl=da&pg=PA250#v=onepage&q=activated%20vegf% 20cause%20by%20mutation%20cancer&f=true, 16. januar 2012)). Basel, Switzerland: Birkhäuser Verlag. Hartwell, Leland, et. al. (2000). Genetics: From Genes to Genomes (1st edition udg.). USA: James M. Smith. Juel, K. (2004). Dødeligheden i Danmark gennem 100 år. Rødovre, (hentet fra http://www.si‐ folkesundhed.dk/upload/d%C3%B8deligheden_i_danmart_‐_2004.pdf, 1. februar 2011): Statens Institut for Folkesundhed. Kjærgaard, L. (20. februar 2011). Kræft presser økonomien. Hentede 18. januar 2012 fra Danmarks Radio: http://www.dr.dk/Nyheder/Indland/2011/02/18/161320.htm Kris. (21. november 2007). Kræftforskning bandlyser rødt kød. Hentede 14. december 2011 fra TV2: http://nyhederne‐dyn.tv2.dk/article.php/id‐9462262:kr%C3%A6ftforskning‐bandlyser‐r%C3%B8dt‐ k%C3%B8d.html Langer, J. W. (1994). Information om kost og kræft. Kræftens Bekæmpelse. Nielsen, P. K. (2010). Hvorfor får man kræft? Skive, (hentet fra http://www.cancer.dk/NR/rdonlyres/1E43DCDD‐0C41‐42CB‐9213‐ 24 30701F2DB662/0/Kraeftkampen_undervisningshaefte.pdf, 28. september 2011): Erhvervsskolernes Forlag. Nielsen, P. K. (Red.). (2006). Livsstil, sundhed og kræft. Odder: Erhvervsskolernes Forlag. Nordiske næringsstofanbefalinger 2004. (2004). Hentede 9. december 2011 fra Fødevarestyrelsen: http://www.dfvf.dk/Files/Filer/Ern%C3%A6ring/Nringsstoffer/NNA_2004.pdf Ornish, D. (16. juni 2008). Changing Your Lifestyle Can Change Your Genes. Hentede 20. maj 2009 fra Newsweek: http://www.newsweek.com/id/141984 Ornish, Dean, et. al. (17. juni 2008). Changes in prostate gene expression in men undergoing an intensive nutrition and lifestyle intervention. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America , 105 (24), s. 8369‐8374 (hentet fra http://www.pnas.org/content/105/24/8369.long, 19. januar 2012). Pedersen, H. B. (2001). Kræftens Biologi (1. udgave, 1. oplag udg.). Gylling: Forlaget Systime A/S. Protein: Moving Closer to Center Stage. (u.d.). Hentede 19. januar 2012 fra Harvard School of Public Health: http://www.hsph.harvard.edu/nutritionsource/what‐should‐you‐eat/protein‐full‐story/ Rugbrød og motion kan bremse kræft. (14. november 2011). Hentede 18. januar 2012 fra Videnskab.dk: http://videnskab.dk/kort‐nyt/rugbrod‐og‐motion‐kan‐bremse‐kraeft Ryan, Kevin M.; Vousden, Karen H.;. (2000). Regulation of Cell Growth and Death by p53. I J. S. Gutkind, Signaling Networks and Cell Cycle Control : The Molecular Basis of Cancer and Other Diseases (s. 411‐427). New Jersey: Humana Press. Salomonsen, J. (20. november 2010). Du spiser dobbelt så meget kød som din oldefar. Hentede 14. november 2011 fra Videnskab dk: http://videnskab.dk/kultur‐samfund/du‐spiser‐dobbelt‐sa‐ meget‐kod‐som‐din‐oldefar Sejr, L. (26. september 2011). Fattigdom øger kræftrisiko. Hentede 18. januar 2012 fra Jyllands‐ Posten: http://jp.dk/aarhus/politik/article2558542.ece Servan‐Schreiber, D. (2011). Anticancer: A New Way of Life. London: Penguin Books. 25 Skolegangen bestemmer længden af dit liv. (19. december 2011). (ritzau, Producer) Hentede 22. december 2011 fra BT: http://www.bt.dk/danmark/skolegangen‐bestemmer‐laengden‐af‐dit‐liv Spørgsmål og svar om kræft. (u.d.). Hentede 18. januar 2012 fra Danske Regioner: http://www.regioner.dk/Sundhed/Behandlingsomr%C3%A5der/~/media/Filer/Sundhed/Kr%C3%A6 ft/Sp%C3%B8rgsm%C3%A5l%20og%20svar%20p%C3%A5%20kr%C3%A6ftomr%C3%A5det.ashx Stone, Marvin J. et. al. (2003). History of the Baylor Charles A. Sammons Cancer Center. Baylor University Medical Center Proceedings , 16(1), 30‐58 (hentet fra http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc1200808/, 13. december 2011). 26 Bilag 1: Internationale forekomster af kræfttilfælde Sammenligning af kræftraten fra i alt 23 lande fordelt på fem kontinenter. (Clemmensen, Inge Haunstrup, et. al., 2006) s.10 Bilag 2: Sammenligning af genudtryk fra prostatabiopsi før og efter livsstilsændring Forsøgsstart Forsøgsslut Grafisk illustration af genudtryk før og efter tre måneder med ændret livsstil. Røde felter repræsenterer gener, der er deaktiverede og grønne felter repræsenterer gener, der er aktiverede. (Ornish, 2008) 27 Bilag 3: Forsøg med mus og rotter Under en serie af forsøg134 med rotter blev det undersøgt af Dr. Campbell og hans team, hvilken betydning visse faktorer, som for eksempel indtagelse af proteiner,135 har på metabolisering136 af aflatoxin137 i leveren. Under hvert forsøg undersøgte man rotterne for udvikling af foci138 i leveren. I et forsøg blev to grupper af rotter givet samme dosis aflatoxin sammen med en kost af hendholdsvis 5% og 20% proteiner.139 Den gruppe af rotter, der fik 5% protein havde lidt foci‐ dannelse, mens gruppen af rotter, der fik 20% protein, havde meget mere foci‐dannelse.140 I et andet forsøg med to grupper af rotter fik den ene gruppe en relativ stor dosis aflatoxin og en kost på 5% protein, mens den anden gruppe fik en relativ lille dosis aflatoxin og en kost på 20% protein. Resultatet var, at den første gruppe havde lidt foci‐dannelse, mens den anden gruppe, der blev fodret med 20 % protein, havde en høj rate af foci‐dannelse.141 I endnu et forsøg, som blev udført med en gruppe af rotter, der alle fik samme dosis aflatoxin, blev rotterne fodret med 20% protein første uge, 20% protein anden uge, 5% protein tredje uge og 20% protein fjerde uge. Resultat: Stor foci‐vækst første og anden uge, foci‐dannelsen tredje uge var faldende, men stigende den fjerde uge.142 I andre forsøg, hvor musene blev inddelt i grupper, der fik henholdsvis kasein, sojaprotein og gluten, viste det sig, at hverken sojaprotein eller gluten gav samme loci‐vækst som kasein.143 For at øge relevansen af studiet for mennesker blev et lignende forsøg144 gjort med flere grupper af transgene mus, der i stedet for at modtage en dose aflatoxin havde hepatitis B145 virus gener i levercellerne. Hepatitis B virusinfektion giver nemlig øget risiko for leverkræft hos mennesker.146 Hos de grupper, der indtog mad med lavt indhold af kasein, udvikledes kun lidt kræft i leveren, mens grupperne, der fik en kost med højt indhold af kasein, udviklede meget mere kræft i leveren. 134 også sponseret af National Institutes of Health, American Cancer Society og American Institute for Cancer Research her mælkeproteinet kasein 136 metabolisering: nedbrydning 137 aflatoxin: et carcinogen der er stærkt kræftfremkaldende 138 foci: forstadie til udvikling af kræfttumor 139 proteinernes andel af energifordelingen i kosten 140 (Campbell & Campbell, 2006) s.54 141 (Campbell & Campbell, 2006) s.56 142 (Campbell & Campbell, 2006) s.56 143 (Campbell & Campbell, 2006) s.59 144 (Campbell & Campbell, 2006) s.63 145 hepatitis: leverbetændelse 146 (Hansen & Hansen, 2011) 135 28
© Copyright 2024