1. No category

Syfilis
stadig en aktuell sykdom
Nettundervisning LIS 13.09.2012
Kjetil K. Melby
Avdeling for mikrobiologi
Klinikk for diagnostikk og intervensjon
Hans Bock d.e. Ca 1600
Basel Kunstmuseum
1
Agenda
• Utbredelse - sett fra MIKA
• Om mikroben
 Egenskaper
 Sykdommens patogenese
• Diagnostikk
 Metoder
 Erfaringer
• Transfusjonsproblematikk
• Oppsummering
Januar 2012
Syfilis-1999 – 2012
meldte tilfelle (fra MIKA)
Ny teknologi 30.08.99
70
60
50
1.kvart
2.kvart
3.kvart
4.kvart
40
30
20
10
0
1999
2001
2003
2005
Meldt fra FHI
2007
2009
2011
Oslo
70
60
50
40
Oslo
30
20
10
0
1
2
Januar 2012
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Syfilis – på landsbasis
fordelt på kjønn/legning (fra FHI)
År
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
F
2
M
51
8
34
1
32
3
64
9
43
7
36
1
23
2
65
1
60
5
51
4
72
7
111
3
44
WHO: 1999 ca 12 millioner nye tilfelle av syfilis på verdensbasis årlig
Januar 2012
Ulike typer av treponemer.
Organisme
Sykdom
Utbredelse
Aldersgruppe
Overføring
Morbarn
smitte
T.pallidum subsp
pallidum
Venerisk syfilis
Hele verden
Unge,
voksne
Seksuell
kontakt
Ja
T.pallidum subsp
pertenuae
Yaws
(frambesiose,
pian)
Tropiske
områder
Barn
Hudkontakt
Nei
T.pallidum subsp
endemicum
Endemisk syfilis
(bejel)
Tørre områder
NordAftrika/
MidtØsten
Barn til
voksne
Slimhinnekontakt
Sjelden
T.carateum
Pinta
Varme,fuktige
områder
Sentral/SørAm
erika
Barn til
voksne
Hudkontakt
Nei
Alle er obligate humanparasitter. Det er ikke kjent noe reservior hos dyr eller i miljø for øvrig.
Kanin er eksperimentell modell (RIT test)
Diagnostikk: Standard ”Luesserologi” vil reagere ved samtlige infeksjoner.
Januar 2012
Treponema pallidum forts.
analogi med Borrelia burgdorferi
Periplasmatiske flageller
(axialfibriller)
Yttervegg
Cytoplasmamembran
Cellevegg
(Peptidoglykan)
Etter Steere AC et al NEJM 308:733-40,1983
Januar 2012
Treponema pallidum
•
Tilhører Spirochaetales
– Borrelia, Leptospira, Treponema
–
T.pallidum genom sekveksert ca 1138 kb (dvs lite).
– 1041 ORFs
» Biologisk rolle avklart for 577 ORF
» 177 ORF like hypotetiske proteiner fra andre species
» 287 hadde ingen databasematcher

Begrenset genrepertoar (meget likt B.burgdorferi)
– (mgl gener for cytokromer og andre komponenter i den
respiratoriske kjeden.
– Energi
» Glycolyse;
» mgl Krebs cyklus og
» oxydativ fosforylering
» Det medfører liten ATP produksjon sml med andre
mikroorganismer
Januar 2012
Treponema pallidum - II
•
•
•
•
•
•
•
•
Er avhengig av verten for alle puriner og pyrimidiner og så å si alle aminosyrer
Vokser bare i tilslutning til celler som ikke trenger oxygen.
Mgl katalase, superoxyd dismutase (mgl gener);
– bruker jern for å detoksifisere oksygen(?)
Mgl LPS produksjonsgener
Har gener for motilitet og kjemotakse
Har gener for peptidoglykan
Har gener for Tpr proteiner
– (funksjon ukjent ; trolig poriner eller/og
adhesiner)
Mangel av egenproduksjon
– kompenseres ved omfattende
transportsystemer for opptak av nødvendige
stoffer fra verten
Januar 2012
Syfilis og immunapparatet
Immunresp Medfødt
ons
Konsekvens
Ved
syfilisangrep
Komplement
NK celler
TLR binding
Umiddelbar reaksjon
TLR
TLR – 2
Erkjenner LP på T.pallidum og aktiverer adaptiv
immunitet og gir en Th1 cytokinprofil .Aktiverer
dendritiske celler > resp.> IL12, IL1b,TNF alfa, IL-6
TLR – 4
TLR – 5
Etter prosessering: Flagellin aktiverer via TLR 5
Heterodimerer TLF4&5 aktiverer NO produksjon
Januar 2012
Litt om syfilis klinikk og laboratoriediagnostikk
• Utbredelse - sett fra MIKA
• Om mikroben
 Egenskaper
 Sykdommens patogenese
• Diagnostikk
 Metoder
 Erfaringer
• Oppsummering
Januar 2012
Syfilis - stadieinndeling
•
Stadium I
4- 6 - uker
•
Stadium II
Etter 2 mndr
– Tidlig < 1år
– Sen latens >1 år
•
Stadium III
– > 5 år
Januar 2012
11
Diagnostiske muligheter (og begrensninger)
Ref.: Castro et al
JCM aug 2009
PCR påvisning av
T.pallidum (polA)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
PRIM
SEK
LATENT
TOTALT
Blod
Januar 2012
Ref.: Lukehart & Marra 1996
Plas m a
Ørefl
Les jon
Kanin inokulering av ulike
Lues stammer
Hudlesjonsutbredelse
Konklusjon: Variabel invasjon av CNS; en
stamme invaderte IKKE
Variabel mononuclear reaksjon.
Januar 2012
Kanin inokulering av ulike Lues
stammer Serum VDRL
Direkte påvisning avT.pallidum
Tilnærming
Metode
Kommentar
Direkte påvisning
Mørkefelt
Immunfluoresens
Må utføres pasientnært
KaninInfeksjonsTest (KIT)
RIT ( Rabbitt Infectivity Test)
Utføres ikke i Norge
DNA probe
Foreligger IKKE
PCR
•47kD antigen gen
•39kD antigen gen
•DNA polymerase I (PolA)
•rRNA baserte system (*)
Genpåvisning
•Multiplex PCR (Med HSV
1&2, H.duceryi )
* For eksempel Centurion et al JCM 1997 35:1348-52
Januar 2012
Januar 2012
Gayet Ageron, A et al STI 2009;85,264-269.
Januar 2012
Gayet Ageron, A et al STI 2009;85,264-269.
Januar 2012
Serologiske metoder for påvisning av
syfilis
Metode
Antigen(er)
Typer
Non-treponema
•”CARDIOLIPIN”
•=cardiolipin +
lechitin+cholesterol
•Antigener
•Lipoid materiale fra ødelagte
vertsceller
•Lipoproteinlign materiale
•Cardiolipin fra TP(?)
Flokkulasjon
Mikrotester
VDRL
USR
Makrotester
RPR
TRUST
Brønnteknikk
Capture-S-solid-phase RBC adheranse
Januar 2012
Serologiske metoder for påvisning av syfilis
Metode
Antigen(er)
Typer
Treponema tester
Spirochaeter (Nichols strain)
FTA-Abs
IgM variant FTA Abs
CSF variant
Hemagglutinasjon
Partikkelagglutinasjon
Latex agglutinasjon
EIA tester
EIA - IgM variant
Western blot
Immunokromatografisk strips
test.
Januar 2012
Serologiske metoder for påvisning av syfilis
Health protection Agency, UK, 2008
Metode
Antigen(er)
Typer
Treponema tester
Rekombinantproteiner
Ulike bærersystemer etc.
TpN 15; 17; 47
Kjemoluminiscens mikropartikkel metodikk
(Architect – Abbott)
Sens:99% (?) Spec: >99% (ref
Blodgivere/Sykehuspasienter
Januar 2012
MIKA
– aktuelle serologiske teknikker
–
Screening (TOTALtest)
 I dag: CMIA lues total
– Påviser IgG og IgM antistoffer mot lues
proteiner (TpN 15,17,47)
–
–
–
» Tidligere: EIA lues total/Lues total
» Kompetitiv EIA TP spesifikk (IgG,IgA & IgM)
» Erstattet primær VDRL
TPHA/TPPA (Spesifisitet)
 Standard TP- spesifikk agglutinasjonstest (IgM/IgG)
Reagintest (Aktivitet) (SYSMIC- Diagast Lab) –
 Konvensjonell cardiolipintest
Lues IgM (Spesial u.s.)
 TP -spesifikk
Januar 2012
Seattle studie – serologi
i stadium I infeksjon.
Infeksjon
Sjanker,
regional lymfadenopati
UTSLETT,
generalisert
lymfadenopati
2-6 uker
Primær
1-3 mndr
Sekundær
1-3 mndr
LATENT
2-50 år
70% Livslang latens
Januar 2012
30 % Tertiær
Gumma
CNS
Cardiovasculære skade
UUS studie –
inklusjonstidspunkt i forhold til infeksjon.
Infeksjon
Sjanker,
regional lymfadenopati
UTSLETT,
generalisert
lymfadenopati
2-6 uker
Primær
1-3 mndr
Sekundær
1-3 mndr
LATENT
2-50 år
70% Livslang latens
Januar 2012
30 % Tertiær
Gumma
CNS
Cardiovasculære skade
Lues tester – diagnostikk
100,0
90,0
80,0
70,0
60,0
50,0
40,0
30,0
20,0
10,0
0,0
TPHA
80
70
60
50
40
Serie1
30
20
-A
bs
M
M
0
Meld
FT
A
ap
tia
G
C
ap
tia
C
-E
IA
pA
he
k
-C
Tr
e
Tm
is
oE
l
Bi
th
o
Pa
zy
g
En
E
IC
Tr
ep
an
o
st
10
01mndr
13mndr
3-6
mndr
6-12
mndr
>12
mndr
Ref: B.Scmidt et al JCM 1279-82, 2000
64
Lues IgM
80
REAGINTEST
70
52
60
40
50
40
28
Serie1
16
20
4
-8
% positive
30
10
0
Meld
0-1mndr 1-3mndr 3-6 mndr
Januar 2012
6-12
mndr
>12
mndr
Meld
0-1
1-3
mndr
3-6
mndr
6-12
mndr
>12
mndr
Utredningsoppsett 2012
LUES TEST (EIA)
Screening
Negativ
Positiv
Spesifisitet
NB
Primær lues
seronegativ
TPHA
Positiv
Sykdomsaktivitet
Negativ
Reagintest
 Tidlig Lues
 Uspesifikke
reaksjoner
Positiv
Titer >8
Negativ
Titer < 8
Reagintest
IgM EIA
Negativ
Positiv
Positiv
Januar 2012
Negativ
Reaktiv lues test
•
•
Reelle positive (utredningsprogram)
Biologisk falsk positiv (vanligvis lave nivåer)
– Non treponema tester ca 1-2%
 Forbigående
–Gravide
+/–Febrile tilstander
–Vaksinasjon
 Kroniske
+/-
–Artritter
–SLE
–Kroniske infeksjonstilstander
– Treponematester ca 1%
Januar 2012
26
Januar 2012
Syfilis – Oppsummering - status 2012
•
Diagnostikk
– Serum prøve
Primærtest – positiv
TPHA (og lignende) Positiv
(kan kvantiteres)
Reagintest positiv
(Påvisning spesifikt IgM)
– Spinalvæske
Generelt
– CSF celletall > 5
mononucleare celler pr
ccm3
– CSF totalprotein > 40
mg/dl.
Spesielt
– (Reagin test positiv)
– TPHA positiv (kan
kvantiteres)
RIT (utføres ikke i Norge)
PCR (utføres rutinemessig i
Norge i begrenset omfang)
• Oppfølgning
– Serum
 TPHA
 Reagintest (titerfall)
 (IgM)
– Spinalvæske
 CSF celletall normaliseres
 Evnt reagintestnivå reduseres
– Mindre pålitelig (og kan ta
lang tid –år- før det
normaliseres)
» (Få lab.gjør dette)
 Oppfølgning ved TPHA
» (Få lab.gjør dette)
 RIT (utføres ikke i Norge)
 PCR (utføres ikke rutinemessig i Norge)
Et ”åpent vindu” – lukkes av serum/PCR u.s.
Generell klinikk/epidemiologi
Januar 2012
NB HIV status
28
Januar 2012
Bekymret over syfilisvekst i Oslo
Smittevernoverlege Tore Steen i Oslo er bekymret over at syfilissmitten er høyere enn på ti år.
VG Nett følger
Helse og medisin
- For det første er syfilis en alvorlig sykdom, selv om det kan behandles i dag. For det andre er den nært
knyttet til hiv, sier smittevernoverlege Tore Steen til NRK.
·
Fredag 30. september
Det viser seg at cirka en tredjedel av de syfilissmittede også er hivpositive. 54 nye smittetilfeller i 2009 er
46 prosent høyere enn året før. Dermed står Oslo for brorparten av økningen på landsbasis. Totalt ble
det registrert 76 nye tilfeller av syfilis i fjor.
Helse
Ni av ti nye smittede i Oslo var homofile menn, og professor Harald Moi sier denne gruppen må bli mer
oppmerksomme på risikoen for syfilissmitte. Han jobber ved Olafiaklinikken, et senter for seksuelt
overførbare infeksjoner, hvor hele 41 av fjorårets syfilistilfeller ble oppdaget.
Informasjonsarbeidet vanskeliggjøres ved at halvparten av de smittede er født i utlandet.
- Vi vet fra arbeidet med hiv at det er vanskeligere å informere i innvandrermiljøer, enn blant
norskfødte. Så vi blir nødt til å diskutere hvordan vi skal gå fram, sier Steen.
Januar 2012
Smitte
ved blodgivning?
september
Januar
2012
2011
31
Syfilis behandling
• Behandling = Spesialistoppgave:
– Syfilis behandles i tidlig og latent fase med benzatinpenicillin i form av 2
injeksjoner med en ukes mellomrom.
– Ved påvist nevroaffeksjon brukes krystallisk penicillin. Dersom tidligere
treponemasmitte oppdages ved serologiske analyser og smittetidspunktet kan
være mer enn ett år tidligere samt at det ikke er dokumentasjon på adekvat
behandling, anbefales vanligvis spinalpunksjon før man tar stilling til type
behandling.
– Thoraxrøntgen bør utføres med tanke på evt. utvikling av aortaaneurisme.
– Pasientene må avstå fra sex til de av behandlende lege er erklært ikke
smitteførende.
– Etter behandling for primær, sekundær og tidlig latent syfilis kan man regne
med at den smittede er smittefri 2-3 uker etter siste injeksjon.
– Kontroll anbefales 6, 12 og 24 måneder etter behandling. Gravide kan
behandles, og behandling igangsatt før 3-4 graviditetsmåned vil normalt
helbrede fosteret.
• Syfilis er i smittevernloven definert som en allmennfarlig smittsom sykdom.
Januar 2012
Danske retningslinjer
•
•
•
•
•
•
•
•
8.1.4.1 Tidlig syfilis af mindre end et års
varighed (primær syfilis, sekundær syfilis og
latent syfilis)
Benzylpenicillinprocain 600.000 IE i. m. dagligt i
10 dage
Ved penicillinallergi:
Tetracyclin 500 mg oralt 4 gange dagligt i 15 dage
eller doxycyclin 100 mg oralt 2 gange dagligt i 15
dage. Tetracyclin er kontraindiceret hos gravide.
Benzathin-benzylpenicillin er standardbehandling i
USA. Behandlingen er især velegnet til primær
syfilis hos rejsende personer, hvor det anbefales at
give 2,4 mill. IE i. m. to gange med en uges interval.
Imidlertid har der været vanskeligheder med
levering af præparatet i Danmark i de sidste par år.
8.1.4.2 Sværere tilfælde af sekundær syfilis
(affektion af meninges, iridocyclitis, hepatitis
etc.)Ved sværere tilfælde af sekundær syfilis, hvor
der ud over affektion af hud og slimhinder er tegn på
affektion af meninges, iridocyclitis, hepatitis eller
andet, behandles som ved neurosyfilis.
Der bør foretages lumbalpunktur, se 8.5.
Vedrørende Herxheimer-reaktion, se 8.6.
Januar 2012
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
(de er relativt generelt gjeldende)
8.1.4.3 Syfilis af mere end et års varighed (latent
syfilis af mere end et års varighed, latent syfilis af
ukendt varighed og tertiær syfilis med undtagelse af
neurosyfilis)
Benzylpenicillinprocain 600.000 IE i. m. dagligt i 15 dage.
Ved penicillinallergi:
Tetracyclin 500 mg oralt 4 gange dagligt i 30 dage eller
doxycyclin 100 mg oralt 2 gange dagligt i 30 dage.
Tetracyclin er kontraindiceret hos gravide.
8.1.4.4 Neurosyfilis
Benzylpenicillin 6-8 mill. IE i. v. 3 gange dagligt (hver 8.
time) i 15 dage eller benzylpenicillinprocain 2.4 mill. IE i.
m. dagligt i 20 dage.
Vedrørende Herxheimer-reaktion, se 8.6.
Ved penicillinallergi:
Tetracyclin 500 mg oralt 4 gange dagligt i 30 dage eller
doxycyclin 200 mg oralt 2 gange dagligt i 30 dage.
Tetracyclin er kontraindiceret hos gravide.
8.1.4.5 Kongenit syfilis
Benzylpenicillinprocain 50.000 IE/kg i. m. dagligt som
engangsdosis i 10 dage eller benzylpenicillin 50.000 IE/kg
i. v. eller i. m. dagligt fordelt på 2 doser i 10 dage.
Ved penicillinallergi:
Erythromycin 7.5-12.5 mg/kg 4 gange dagligt i 30 dage.
Januar 2012
T.pallidum
Infeksjon
vrs. B. burgdorferi
Stadium I
Lues
Smertefritt
Stadium I
Borreliose
Irritasjon
september
24.09.09
Januar
2012
2011
35
Glimt fra Treponema forskning idag.
Organisme
Sykdom
Utbredelse
Forskning
Mikroben
T.pallidum subsp
pallidum
Venerisk syfilis
Hele verden
T.pallidum subsp
pertenuae
Yaws (frambesiose,
pian)
Tropiske områder
T.pallidum subsp
endemicum
Endemisk syfilis (bejel)
Tørre områder
NordAftrika/
MidtØsten
Kartlegging av gener i de
klinisk forskjellige artene
Karakterisering av forskjeller
mellom disse:
Dvs genetisk forskjell er
påvist mellom alle 4 arter (*)
(Områder: tpr gener –
5’flanking region av tpp15
genet)
Treponema (FriburgBlanc)
Hovedsakelig
dyrepatogen
Som T.pallidum
subsp endimicum.
Kan infisere
mennesket
Generelt
Kartlegging av klinisk
CNS sykdom ved
infeksjon med ulike
stammer i dyreforsøk
Det er ulikheter hva
angår CNS affeksjon(**)
I tillegg pågår
•kartlegging av metabolisme og immunrespons målt
ved ulike metoder.
•Påvisning av antibiotikaresistens (makrolid)
(*) A.Centurion Lara et al JCM 44: 3377-3380,2006
(**) L. Tantalo et al JID 191:75-80,2005
Januar 2012
36
Oppsummering
•
•
Syfilis forekommer i stigende grad i Norge i bestemte grupper
– Diagnostikk og behandling er lett tilgjengelig og mikroben er
penicillinfølsom.
– Makrolidresistens forekommer. Forekomst i Norge ukjent.
– Infeksjonen forekommer hyppigst hos menn i Norge.
Syfilis faciliterer HIV smitte (sårflater etc)
•
•
Syfilis er meget sjelden i blodgiverpopulasjonen
Generelt gjelder at det foreliggende screening program synes adekvat.
Januar 2012
Takk for oppmerksomheten
Januar 2012