1. No category

Nedre GI-cancer
Hanne Spangsberg Holm,
Odense Universitetshospital
Oversigt
• Adjuverende behandling af coloncancer
– Alder og comorbiditet (Stadium III)
– miRNA-21 (Stadium II)
• Behandling af metastaserende
colorectalcancer – gennemgang af 3 fase III
studier
– Treatment beyond progression
– Vedligeholdelsesbeh.
– Kemoterapirefraktær coloncancer
Adjuverende behandling
Stadium III – colon cancer
• Pt. i god AT: 5-FU i kombination med
oxaliplatin
– Forbedret DFS og/eller OS er fundet ved tillæg af
oxaliplatin til enten LV/5-FU (FOLFOX, FLOX) eller
oral capecitabin (XELOX) i randomiserede
kontrollerede forsøg (1,2,3)
• Pt. i mindre god AT: Monoterapi 5-FU eller
capecitabin (4)
1. André T. et al. J Clin Oncol 2009;27:3109-16 2. Yothers G et al. J Clin Oncol 2011;29:3768-74
3. Haller DG, et al. J Clin Oncol 2011;29:1465
4. Cassidy J, et al. J Clin Oncol 2008;26:2006-12
Adjuverende behandling
Stadium II – colon cancer
• Heterogen gruppe.
• Der er en relativ gevinst på 30 % ved behandling
med 5-FU (1,2) Ingen effekt af tillæg af oxaliplatin (3)
• DCCG: Højrisiko
–
–
–
–
–
Lavt diff. adenokarcinom
T4-tumor
Perineural tumorvækst, veneindvækst
Ileus/perforation
< 12 udtagne lymfeknuder
1. Quarar Collaborativ Group 2002
2. Gill: J Clin Oncol ; 2004; 22:1791-06
3. André T. et al. J Clin Oncol 2009;27:3109-16
Optimering af adjuverende beh.
• Kan vi blive bedre til at udvælge, hvem der har
gavn af adjuverende beh.?
– Stadie III
• Impact of age and medical comorbidity on adjuvant
treatment outcomes for stage III colon cancer (# 3522)
Haller DG et al
• Education session (Adjuvant terapy for Older)
– Stadie II
• The prognostic impact of miRNA-21 in stage II colon
cancer (# 3513) Kjaer-Frifeldt et al.
Alder og comorbiditet
Abstract # 3522 Haller DG et al
• Målet var at undersøge betydningen af alder
og comorbiditet ved adjuverende behandling
af stadie III colon cancer.
• Baggrund:
– Der har været modstridende resultater af fordelen
ved tillæg af oxaliplatin hos ældre pt. (MOSAIC,
XELOXA, NASBP C-07)
– Ingen undersøgelser af comorbiditets betydning
Education session
Adjuverende terapi til ældre
• ACCENT 2009 (N=12.696):
– Ingen DFS, OS eller TTR fordel ved oxaliplatin hos
ældre
– Ingen data på toksisitet, dosis eller komorbiditet
• MOSAIC 2009:
– Ingen OS fordel ved FOLFOX vs 5-FU > 65 år
• NSABP C-07 (N=2409):
– Ingen DFS eller OS fordel ved FLOX vs bolus FU > 70 år
• NO 16968 2010 (N=1886):
– Ingen DFS eller OS fordel ved XELOX vs bolus 5-FU > 70
år
Alder og comorbiditet
Abstract # 3522 Haller DG et al
• Metode: Pooled analyse af individuelle
patientdata fra 4 randomiserede kontrollerede
studier (X-ACT, XELOXA, NSABP C-08, AVANT)
• 2 subgrupper:
– LV/5-FU (N=1.921)
– XELOX/FOLFOX (N=2.898)
• Endemål:
– Primær: Disease-free survival (DFS)
– Sekundær: Overall survival (OS)
Abstract # 3522 Haller DG et al
Resultater
Univar. DFS
HR
P-værdi
XELOX/FOLFOX
< 70 år
0,68
0,61-0,76
< 0,0001
vs. LV/5-FU
≥ 70 år
0,77
0,62-0,95
0,014
XELOX/FOLFOX
CCI < 1
0,69
0,61-0,78
< 0,0001
vs. LV/5-FU
CCI ≥ 1
0,59
0,46-0,76
< 0,0001
Abstract # 3522 Haller DG et al.
Resultater
Univar. OS
HR
P-værdi
XELOX/FOLFOX
< 70 år
0,62
0,54-0,72
< 0,001
vs. LV/5-FU
≥ 70 år
0,78
0,61-0,99
0,045
XELOX/FOLFOX
CCI < 1
0,65
0,56-0,75
< 0,001
vs. LV/5-FU
CCI ≥ 1
0,59
0,44-0,78
0,003
Abstract # 3522 Haller DG et al
Resultater
• Bivirkninger:
– Hyppigheden af neuropati var sammenlignelige
uanset alder og CCI
– Alvorlige grad 3/4 adverse events
• 17,7 % ved LV/5-FU vs 15,2 % ved XELOX/FOLFOX
• 18,1 % ved CCI ≤ 1 vs 22,2 % ved CCI >1
• 14,2 % ved alder < 70 år vs 24,8 % ved alder ≥ 70 år
Alder og comorbiditet
Abstract # 3522 Haller DG et al
• Konklusion:
– Fordel ved XELOX/FOLFOX vs LV/5-FU som adj.
terapi til stadium III coloncancer til pt. i alle aldre
og pt. med komorbiditet, dog med afsvækket
effekt og øget toksitet hos ældre
Education session
Adjuverende terapi til ældre
• Konklusion:
– Oxaliplatin bør ikke længere være standardbeh. til
ældre > 70 år med stadium III colon cancer
– Standardbeh. bør være 5-FU monoterapi
Adjuverende terapi til ældre
Diskussion
• Skal de nationale retningslinjer for pt. ældre >
70 år ændres?
• Måske!
– Tage højde for comorbiditet
The prognostic importance of miRNA-21
in stage II colon cancer
S. Kjaer-Frifeldt et al.
• Formål: At undersøge den mulige prognostiske
betydning af miRNA-21 kvantificeret ved in situ
hybridisering i en unik stor populationsbaseret
cohorte af patienter behandlet for stadie II colon
cancer
• Metode:
– Studiet inkluderede alle pt. diagnostiseret med stadie
II colon cancer i Danmark i 2003 (711 pt).
– Pt. der havde modtaget adjuverende beh. blev
ekskluderet.
The prognostic importance of miRNA21 in stage II colon cancer
S. Kjaer-Frifelt et al.
• Resultater/konklusion:
– Endelig population 520 patienter
– Øget niveau af miRNA-21-ekspression er
signifikant korreleret til lavere cancer specifik
overlevelse
– Analyse af miRNA-21 kunne blive en potentiel
hjælp i udvælgelsen af højrisiko stadie II pt.
Metastaserende colorectalcancer
mCRC
– Treatment beyond progression
• TML studiet (Abstract #CRA3503) Arnold D et al.
• VELOUR (Abstract # 3505) Allegra C J et al
– Vedligeholdelsesbeh.
• DREAM-studiet (Abstract # LBA 3500) Tournigand et al
– Kemoterapirefraktær coloncancer
• CORRECT-studiet (Abstract #3502) Van Cutsem E. et al
Metastaserende colorectalcancer
(mCRC)
• Bevacizumab (Bev) i kombination med 5-FU
holdigt kombinationskemoterapi er en af flere
mulige standardbeh. for mCRC som 1. eller 2.
linje beh. (Bev-naive)
– Bevacizumab er et monoklonalt antistof, der
hæmmer VEGF-A, som har størst betydning for
karnydannelsen
Treatment beyond progression
TML-studiet Arnold D et al
• Randomiseret fase III studie
• Bevacizumab (Bev) plus kemoterapi (CT) fortsat
efter første progression hos pt. med mCRC
tidligere behandlet med Bev plus CT
• Baggrund: BRiTE(1) (observationelt cohorte
studie) viste forlænget overlevelse ved fortsat
behandling med bevacizumab + kemoterapi efter
første progression sammenholdt med kemoterapi
alene
(1) Grothey et al. J Clin Oncol 2008;26:5326-5334
ML18147 study design (phase III)
BEV + standard
first-line CT (either
oxaliplatin or
irinotecan-based)
(n=820)
Standard second-line CT
(oxaliplatin or irinotecanbased) until PD
PD
Randomise 1:1
CT switch:
Oxaliplatin → Irinotecan
Irinotecan → Oxaliplatin
BEV (2.5 mg/kg/wk) +
standard second-line CT
(oxaliplatin or irinotecanbased) until PD
Primary endpoint
• Overall survival (OS) from randomisation
Secondary endpoints
included
• Progression-free survival (PFS)
• Best overall response rate
• Safety
Stratification factors
• First-line CT (oxaliplatin-based, irinotecan-based)
• First-line PFS (≤9 months, >9 months)
• Time from last BEV dose (≤42 days, >42 days)
• ECOG PS at baseline (0/1, 2)
Study conducted in 220 centres in Europe and Saudi Arabia
OS: ITT population
CT (n=410)
BEV + CT (n=409)
1.0
OS estimate
0.8
0.6
Unstratifieda HR: 0.81 (95% CI: 0.69–0.94)
p=0.0062 (log-rank test)
0.4
Stratifiedb HR: 0.83 (95% CI: 0.71–0.97)
p=0.0211 (log-rank test)
0.2
9.8 mo
0
0
6
11.2 mo
12
18
24
30
36
42
48
Time (months)
No. at risk
CT
410
293
162
51
24
7
3
2
0
BEV + CT 409
328
188
64
29
13
4
1
0
Median follow-up:
CT, 9.6 months (range 0–45.5); BEV + CT, 11.1 months (range 0.3–44.0)
aPrimary analysis method; bStratified by first-line CT (oxaliplatin-based, irinotecan-based), first-line PFS (≤9 months, >9 months), time from last dose
of BEV (≤42 days, >42 days), ECOG performance status at baseline (0, ≥1)
PFS: ITT population
CT (n=410)
BEV + CT (n=409)
1.0
PFS estimate
0.8
0.6
Unstratifieda HR: 0.68 (95% CI: (0.59–0.78)
p<0.0001 (log-rank test)
0.4
Stratifiedb HR: 0.67 (95% CI: 0.58–0.78)
p<0.0001 (log-rank test)
0.2
0
4.1 mo
0
No. at risk
CT
410
BEV + CT
0
5.7 mo
6
12
18
24
30
36
42
Time (months)
119
409
20
189
6
45
4
12
0
5
0
2
0
2
aPrimary analysis method; bStratified by first-line CT (oxaliplatin-based, irinotecan-based), first-line PFS (≤9 months, >9 months), time from last dose
of BEV (≤42 days, >42 days), ECOG performance status at baseline (0, ≥1)
TML-studiet Arnold D et al
Resultater
• Bev. + standard 2. linje CT efter bev. +
standard 1. linje CT forlænger signifikant OS
med 1,4 mdr. (HR 0,81) og PFS med 1,6 mdr.
(HR 0,68)
• Lav responsrate i begge grupper. Flere i Bev. +
CT gruppen opnåede stabil sygdom.
• Adverse events sammenlignelig med tidl.
studier og ingen øgning i adverse events ved
fortsat Bev. efter progression.
TML-studiet
Diskussion
• 1-linje behandling til mCRC er Bev +
kombinationskemoterapi, hvis pt. er KRAS mut.
– Vedligeholdelses behandling?
– OS gevinst på 1.4 md?
– Formenligt ikke hensigtsmæssigt med kemoferie.
• Kan overveje om kombinationskemoterapi + anti
VEGF-terapi , skal anvende primært som 2. linje
behandling?
VELOUR
van Cutsem E. et al, ESMO 2011
• Et fase III studie af FOLFIRI + aflibercept (Afl)
eller placebo hos pt. med mCRC efter
progression på et oxaliplatinregime
• Subgruppeanalyse: Effekt af tidligere
behandling med bevacizumab
• Aflibercept er et rekombinant humant
fusionsprotein der forhindrer binding af VEGFA, VEGF-B og placenta growth fractor til deres
receptorer.
VELOUR Study Design
Metastatic Colorectal
Cancer
Stratification factors:
• ECOG PS (0 vs 1 vs 2)
• Prior bevacizumab (Y/N)
R
A
N 600
D
1:1
O
M
I
600
Z
E
Aflibercept 4 mg/kg IV, day 1
+ FOLFIRI
q2 weeks
Disease
Progression
Placebo IV, day 1
+ FOLFIRI
q2 weeks
Primary endpoint: overall survival
Sample size: HR=0.8, 90% power, 2-sided type I error 0.05
Final analysis of OS: analyzed at 863rd death event using a 2-sided
nominal significance level of 0.0466 (α spending function)
Death
VELOUR Study
 Overall results
– Adding aflibercept to FOLFIRI in mCRC patients previously treated with
an oxaliplatin-based regimen resulted in significant OS and PFS benefits
OS
Van Cutsem E et al. ESMO/WCGC 2011, Barcelona, Abstract O-0024.
PFS
Overall Survival:
Stratified by Prior Bevacizumab – ITT Population
ASCO 2012
VELOUR-studiet
Resultater
• Effekten på OS og PFS er uafhængig af om der
tidligere er behandlet med Bev
• Der er en relativ høj RR specielt i den gruppe
der ikke tidligere er behandlet med Bev
• Klinisk betydning: Afventer godkendelse af
aflibercept til 2. linje.
Metastaserende colorectalcancer
• VEGF hæmning (bevacizumab) øger overlevelsen i
kombination med oxaliplatin- eller irinotecanbaseret kemoterapi i 1. eller 2. linje(1-3)
• EGFR hæmning (cetuximab eller panitumumab)
øger overlevelsen hos pt. med KRASWT(4-7)
• Kliniske studier med kombination af kemoterapi
med både anti-VEGF og anti-EGFR har vist sig for
toksiske og med mindre effekt end bevacizumab
alene(8)
1.
2.
3.
4.
Saltz LB et at. J Clin Oncol 2008;26:2013-9
Hurwitz H et al. N Engl J Med 2004;350:2335-42
Giantonio BJ, J Clin Oncol 2007;25:1539-44
Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2011;29:2011-9
5. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2010;28:4706-13
6. Karapetis CS et al. N Engl J Med 2008;359:1757-65
7. Amada RG et al. J Clin Oncol 2008;26:1626-34
8. Poindessous V. Clin Cancer Res 2011, 17:6522
Vedligeholdelsesbehandling
DREAM-studiet Tournigand et al
• Randomiseret fase III studie
• Bevacizumab (Bev) +/- EGFR tyrosinkinase
hæmmer erlotinib som vedligeholdelsesbeh.
efter 1.-line kemoterapi plus Bev, hos pt. med
mCRC
• Baggrund: In-vitro studier har vist, at samtidig
hæmning af VEGF- og EGFR-systemerne har en
additiv/synergistisk effekt
DREAM-studiet Tournigand C et al
Resultater
• Tillæg af erlotinib til bevacizumab efter
induktionsterapi med bev-baseret kemoterapi
øger signifikant vedligeholdelses PFS
• Kombinationen af bevacizumab og erlotinib er
veltolereret men med øgning i diarré og
hudtoksisitet
• Overall survival og KRAS analyser følger.
DREAM-studiet Tournigand C et al
Betydning
• Der er en synergetisk effekt mellem TKI antiEGFR og monoklonale anti-VGFR terapi
• Der var en forskel i PFR men endnu uvis OS
• Får ikke umiddelbart indflydelse på
behandlingsstrategi
Kemoterapirefraktær mCRC
• Ingen standard 4. linje beh. til pt. med KRASWT
og ingen standard 3. linje beh. til pt. med
KRASMUT
• Mange pt. er fortsat i god almentilstand trods
progression og der er et behov for nye
behandlingsmuligheder
Kemoterapirefraktær mCRC
CORRECT-studiet Van Cutsem E. et al
• Randomiseret fase III studie
• Patienter med mCRC behandlet med
regorafenib eller placebo efter progression på
standard behandling
• Regorafenib er en peroral multikinase
inhibitor videreudviklet fra sorafenib
CORRECT-studiet Van Cutsem E. et al
Resultater
• Regorafenib øger signifikant PFS og OS hos pt.
med mCRC der tidl. er progredieret på
samtlige standard behandlinger.
• Regorafenib kan blive en potentiel fremtidig
behandlingsmulighed for denne pt. gruppe,
der fortsat er i god PS.
• Opmærksomhed på toksisitet.