THE AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY
THE AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY ASH 2012 ANNUAL MEETING 8.–11.12.2012 ATLANTA, GEORGIA, USA ASH 2012 -kongressiraportti Julkaisija: Novartis Finland Oy, Metsänneidonkuja 10, 02130 Espoo, www.novartis.fi, puh. 010 61330 200 Päätoimittajat: professori ja ylilääkäri Kimmo Porkka Biomedicum Helsinki ja HYKS hematologian klinikka, ja kliinisen hematologian dosentti Tarja-Terttu Pelliniemi, Turun yliopisto Toimitusneuvosto: Kimmo Porkka, Tarja-Terttu Pelliniemi, Meri Kekäle, Terhi Taipale-Lepola Ulkoasu ja taitto: Mainostoimisto Reflex Oy Paino: Eräsalon Kirjapaino Oy Valokuvat: Mikael Lindén (kansikuva: iStockphoto) ASH 2012 KIMMO PORKKA 4 PÄÄKIRJOITUS JUKKA VAKKILA 6 Pediatrihematologin muistiinpanoja immunologiasta ULLA WARTIOVAARA-KAUTTO 10 Syöpäpotilaan hemostaasin ongelmat – ASH:n ratkaisumalleja KIMMO PORKKA 16 AML – pitkä ja kivinen tie mutaatioista täsmähoitoon FREJA EBELING 22 MDS – Mutaatiotiedon tulvaa, vähitellen uutta hoitoonkin SATU MUSTJOKI 28 Uutta tietoa KML:sta ja sisarustaudeista MARJUT KAUPPILA 32 Myelofibroosi – edelleenkin maligni, vaikeahoitoinen sairaus MARIA RÄMET 38 ALL – Iäkkäiden potilaiden hoidon suuntaviivat HANNA OLLIKAINEN 44 KLL – Kinaasiestäjistä tulevaisuuden lääke? ESA JANTUNEN 50 Myelooman muuttuva hoito EIRA POIKONEN Uutisia ITP- ja PNH-taudeista 54 Päätoimittajat Tarja-Terttu Pelliniemi ja Kimmo Porkka. PÄÄKIRJOITUS Amerikan hematologiyhdistyksen (ASH) 54. vuosikokous järjestettiin jälleen kerran Scarlett O’Haran ja Rhett Butlerin kotikonnuilla Atlantassa, Georgian osavaltiossa. Tuulen viemää oli varmasti valtaosa tuhansista tutkimusraporteista, mutta joitain on koetettu ottaa talteen tähän perinteiseen ASH-yhteenvetoon. Järjestäjät olivat vihdoin luopuneet abstraktikirjajärkäleestä korvaten sen sievällä muistitikulla, joka ei ehkä ollut kaikkien mieleen mutta oli ekologisestikin onnistunut ratkaisu; aika alue metsää jäi varmastikin kaatamatta puhumattakaan kokousväen tuhansia kiloja keventyneistä kotimatkatavaroista. Vähemmän onnistunut oli sen sijaan myös ensi kerran tarjolla ollut taulutietokoneversio ohjelmasta ja abstrakteista, joka periaatteessa olisi erinomaisen kätevä apuväline kokouksen henkilökohtaiseksi navigaattoriksi. Harmi vain, että toteutus oli jäänyt puolitiehen, ohjelma oli kankea, takkuinen ja harrastelijamainen, toivottavasti ensi vuoden versio toteutetaan paremmin. Keskeiset esitykset löytyvät pientä korvausta vastaan osoit- 4 ASH 2012 teesta webcasts.hematology.org/ash ja niitä voinkin lämpimästi suositella. Oheisohjelma Atlantassa jäi valjuksi; Trasherskiekkoilijat olivat juuri muuttaneet suotuisampaan ilmastoon Kanadan puolelle, erinomaisen runkokauden pelanneet (13–3) Falcons:it olivat vieraskentillä ja muutenkin kulttuuritarjonta monella rajoittui maisemien ihmettelyyn shuttle-bussin ikkunoista. Aikaa jäi siis keskittyä kokouksen antimiin. Arvioitsijoiden valitsemat parhaat tutkimustulokset esiteltiin plenary-sessiossa, joka tänä vuonna oli sikäli poikkeuksellinen että lähes jokainen abstrakti ja esitelmä oli melko helposti ymmärrettävissä. Myös Schinzel-Giedion-syndrooma ja RAD52-Dependent Synthetic Lethality paljastuivat mielenkiintoisiksi aiheiksi tavoitteenaan ymmärtää veritautien syntyjä syviä ja ilmeisen menestyksekkäästi – päätellen vieressä istuvien hyväksyvästä nyökkäilystä. Yksi kiinnostavimmista palkintoluennoista oli Ernest Beutler -luennon jälkimmäinen osio, jonka piti Carl H. June Pennsylvanian yliopistosta. Hän kertoi jatkotarinan äskettäin näkyvästi julkaistusta kimeerisestä T-soluja stimuloivasta B-soluvastaaineesta, joka nopeasti hävitti kaikki B-solut KLLpotilaalla (NEJM 2011;365:725–733, Sci Transl Med. 2011;3:95ra73 ks. Jukka Vakkilan kirjoitus). Nyt ko. lääkkeellä on hoidettu myös muutama nuori ALL-potilas, joista yksi sai täyden vasteen ja toinen relapsoitui CD19-negatiivisen taudin kanssa. Tuloksia ei vielä lääketieteen sarjoissa ole julkaistu, mutta esityspäivän (09.12.2012) New York Times raportoi löydöksen näyttävästi otsikolla ”In Girl’s Last Hope, Altered Immune Cells Beat Leukemia”. Hieman tämä korvaan sorahti mutta toivotaan, että muitakin onnistumisia lääke aikaansaa. Sinivalkoista ääntä kuultiin niin puhujapöntöissä kuin posterien ääressä, turhan harvalukuisesti kylläkin. Mielellään soisi tutkimustöitä lähetettävän ahkerammin tarjolle – ehkäpä submissiokynnystä ei pitäisi pitää niin korkealla ja mm. SLR:n projektien esittelyyn ASH-kokous olisi oiva foorumi. Etenkin kaipaisi nuoremman polven esiinmarssia, toivon mukaan mahdollisimman moni meistä senioritutkijoistakin ottaisi kopin tästä alamme tulevaisuutta ajatellen tärkeästä asiasta. Mitä aiemmin nuoria potkitaan kotitorppien nurkista maailmalle oppimaan ja kokemaan, sen parempi. Itsetyytyväinen nurkkakuntaisuus ei ole markkinavaltti nykypäivän ultrakompetitiivisessa ja rajat kadottaneessa tutkijayhteisössä, joka painottaa avoimuutta, erityisosaamista ja kansainvälistä yhteistyökykyä. Kuten joukkueurheilussa, menestys alallamme perustuu pitkäaikaiseen, laajamittaiseen ja sinnikkääseen juniorityöhön, jolloin kaikki on mahdollista. Materiaalista ei onneksi ole pulaa, turhat pulinat pois, rinta rottingille ja hommiin! Kuin todisteena tästä valitsivat järjestäjät tuhansien abstraktien joukosta LL Hanna Rajalan suullisen esityksen parhaaksi Resident physician -kategoriassa, hienon plakaatin kera (kuva). Tässä ASH 2012 -julkaisussa esitellään kirjoittajien omakohtaisia näkemyksiä kokouksen huippuhetkistä. Olemme koonneet raporttiin useita hematologian osa-alueita kattavia esityksiä. Kirjoituksissa viitteet ovat merkitty abstraktinumerolla, joita vastaavat tekstit löytyvät osoitteesta bloodjournal.org. Sähköisen version tästä ja aiemmista ASH-raporteista löydät SHY-ohjesivuilla (hematology.fi/ash). Suurkiitos Tarja-Terttu Pelliniemelle artikkeleiden taitavasta muokkauksesta ja Novartikselle ASHraportin toimeksiannosta. Antoisia lukuhetkiä! Kimmo Porkka professori, ylilääkäri HYKS:n hematologian klinikka ja Hematologinen tutkimusyksikkö ASH 2012 5 JUKKA VAKKILA HUS, Hematologian tutkimusyksikkö PEDIATRIHEMATOLOGIN MUISTIINPANOJA IMMUNOLOGIASTA Langerhansin solut haitaksi ja hyödyksi Lähinnä lapsilla esiintyvä Langerhansin solun histiosytoosi tai histiosytosis X on ollut monella tapaa hieman mystinen sairaus. Pitkään ei ollut varmuutta siitä, onko kyseessä ollenkaan klonaalinen tauti. Lisäksi samoista Langerhansin soluista peräisin oleva tauti esiintyy monella eri tavalla potilaissa. Riippuen kliinisestä kuvasta tautia on kutsuttu Letterer-Siwe taudiksi, Hand-SchullerChristian taudiksi tai eosinofiiliseksi granuloomaksi. Tietyt tautimuodot, kuten eosinofiilinen granulooma ovat yleensä helppohoitoisia eivätkä aiheuta potilaille suurtakaan vaivaa, mutta aggressiiviset tautimuodot ovat usein hoitoresistenttejä ilman kantasolujensiirtoa. Miriam Merad (#SCI-7) muistutti, että toisin kuin muut luuydinperäiset solut, ihon Langerhansin solut proliferoivat paikallisesti ja pelkkä luuytimen vaihto ilman myeloablatiivista esihoitoa ei riitä Langerhansin histiosytoosin hoidoksi. Langerhansin solujen kasvutekijät ovat hiljalleen selvinneet ja niiden solunjakautumista edistävä viestintä tapahtuu CSF-1-reseptorin välityksellä. Reseptorilla on kaksi ligandia, joista keratinosyyttien tuottama IL-34 on normaaliolotilassa homeostaasia ylläpitävä kasvutekijä, mutta inflammaation aiheuttama Langerhansin solujen proliferaatio tapahtuu CSF-1:n välityksellä. Carl Allen puhui BRAF V600E-mutaatiosta Langerhansin soluissa (#SCI-8). Vastaava mutaatio esiintyy kaikkiaan 7 %:ssa syöpiä ja 57 %:ssa Langerhansin taudissa ja 100 %:ssa korkean riskin potilaista. Mutaatio aiheuttaa signaalinvälittäjiin kuuluvan ERK:n lisääntyneen fosforylaation ja aktivaation. BRAF V600E- mutaatio ei sellaisenaan liity mihinkään yksittäiseen kliiniseen piirteeseen taudissa, mutta jos mutaatiopositiivisia soluja (muitakin verisolujen alatyyppejä kuin Langerhansin soluja) oli todettavissa potilaan verenkierrossa, oli taudin uusiutumisriski yli kaksinkertainen. Mutaation löytyminen kiertävistä verisoluista Langerhansin taudin potilailla on siis merkki aktiivisesta taudista. Koska muutkin hematopoieettiset solut kuin Langerhansin solut ovat BRAF V600E-positiivisia, olisi taudin kehittyminen näillä potilailla kaksivaiheista: ensin tapahtuu ERK:n lisääntyneeseen aktivaatioon johtava mutaatio, ja tämän jälkeen itse taudin laukaisee liikkeelle jokin inflammatorinen tapahtuma, joka jättää soluproliferaation päälle mutatoituneissa soluissa. Kinaasi-inhibiittorihoito voi tässäkin taudissa tulla siten kyseeseen ja sopivia kandidaatteja olisivat RAF-välitysreittiä ja AKT:n aktivaatiota inhiboivat lääkeaineet. ASH 2012 7 Langerhansin solut eivät ole pelkästään harmillisia vaan ovat antigeenia esittelevien dendriittisten solujen eräs alatyyppi. Langerhansin solut poimivat ja pilkkovat epidermiksestä antigeenista materiaalia ja tuovat peptidipätkiä solukalvolle HLA-antigeenien mukana. Dendriittisten solujen alatyypit eroavat hieman toisistaan sen suhteen, miten tehokkaasti ne antigeeneja esittelevät ja millaisia muita T-soluja stimuloivia molekyylejä ne tuottavat. James Young, joka on Nobel-tutkijan Ralph Steinmanin oppilaita Rockefellerin yliopistosta, esitti omia tuloksiaan Langerhansin soluista leukemia-antigeenin WT-1:n esittelystä T-soluille (#SCI-21). Langerhansin solut tuottavat runsaasti IL-15-sytokiinia, joka aktivoi STAT5-välitysreitin T-soluissa. Jos WT-1-antigeeni oli elektroporaation avulla siirretty Langerhansin soluihin esiteltäväksi, niin leukemiapotilaiden toleranssi WT-1-antigeenia vastaan pystyttiin murtamaan jonka jälkeen potilaiden T-solut olivat sytotoksisia omia WT-1-positiivisia leukeemisia soluja vastaan. Tämän vasteen stimulaatiossa Langerhansin solut erityisesti olivat tehokkaita. Adaptiiviset T-solusiirrot T-solusiirtoihin perustuvien hoitojen kehittämisestä myönnettiin Atlantassa Ernest Beutlerin palkinto Bruce R. Blazarille (University of Minnesota, Minneapolis) ja Carl H. Junelle (University of Pennsylvania). Blazar on ollut kiinnostunut käänteishyljinnän estämisestä siirrettyjen säätelijäT-solujen avulla ja on onnistunut kehittämään menetelmän, jolla näitä soluja voidaan valmistaa riittävässä määrin terapeuttisiin tarkoituksiin. Hänen lähtömateriaalinsa on napaveren valkosolut, joista hän erottelee magneettisten vasta-aineiden avulla CD4+CD25+ -T-solut. Menetelmä ja 8 ASH 2012 laitteisto on tuttu, sillä kantasolujensiirtokeskuksissa on pitkään eristetty samalla lailla CD34+ veren kantasoluja siirtotarkoituksia varten. CD4+CD25+ -soluja kasvatetaan laboratoriossa kliiniseen käyttöön hyväksytyllä IL-2:lla ja noin 3 viikon jälkeen on saatu riittävästi soluja, jotka voidaan infusoida kantasolujensiirteen saaneeseen potilaaseen päivänä +1. Faasi I:n kliinisessä kokeessa sekä II-IV asteen akuutit käänteishyljintäreaktiot että infektiot vähenivät merkittävästi. Kuitenkaan relapsit perustaudin suhteen eivät lisääntyneet. Jatkossa kyseinen ryhmä pyrkii pääsemään eroon kokonaan käänteishyljinnän estolääkityksestä hakemalla oikean määrällisen suhteen kantasolujensiirron mukana siirrettyjen T-solujen ja päivää myöhemmin siirrettävien regulatoristen T-solujen välillä. Koska regulatoristen T-solujen viljely on kuitenkin melko pitkällistä ja kallista, he pyrkivät tehostamaan regulatoristen T-solujen toimintaa jatkuvasti aktiivisen STAT5B:n avulla tai käyttämällä viljelyssä mukana proteiinikinaasi C:n inhibiittoreita. Toinen T-solusiirteisiin liittyvä palkinnonsaaja on Carl H. June Pennsylvanian yliopistosta. Hänen ryhmänsä julkaisi New England Journal of Medicinessä jokin aika sitten raportin (NEJM 2011;365:725–733), jossa he osoittivat, että siirretyt CAR T-solut (CAR = chimeric antigen receptor) olivat hyvin tehokkaita yhden KLL-potilaan hoidossa. Palkitussa esitelmässä June valotti näiden solujen valmistusta ja viimeisiä tuloksia potilaissa. CAR-soluissa antigeenireseptori on keinotekoinen ja rakennetaan siten, että T-solun pinnalla antigeenia tunnistava rakenne on vasta-aineen kaltainen. CAR siis tunnistaa suoraan erilaisia muiden solujen pinnalla olevia rakenteita eikä tunnistus ole riippuvainen HLA-yhteensopivuudesta potilaan ja ” Siirtämällä CAR T-soluihin samanaikaisesti myös 4-1BB- ja CD28-molekyylit, saadaan solut säilymään potilaissa stabiileina ja tehokkaina yli 10 vuoden ajan, mahdollisesti pidempäänkin. T-solun välillä millään tavalla. Tämä tietysti tuo etuja valmistusteknisesti, koska samaa bioteknisesti valmistettava reseptori kelpaa kaikille potilaille HLA-tyypistä riippumatta. Reseptorin solunsisäinen osa on tavallinen T-solun antigeenireseptorin osa ja siten välittää aktivaatiosignaalit tumaan normaalilla tavalla tunnistuksen jälkeen. Pelkkä CAR solussa ei kuitenkaan auta pitkälle, koska solujen elinaika ja tarttuminen potilaisiin jää lyhyeksi. Siirtämällä CAR T-soluihin samanaikaisesti myös 4-1BB- ja CD28-molekyylit, saadaan solut säilymään potilaissa stabiileina ja tehokkaina yli 10 vuoden ajan, mahdollisesti pidempäänkin. Hoidettava tauti riippuu CAR:n antigeenia tunnistavasta osasta ja KLL:ssa ja ALL:ssa on kohteena ollut B-solujen pinta-antigeenit CD19 ja CD20. Potilaan hoitoon tarvittava T-solusiirre voidaan valmistaa potilaan omista T-soluista 10 päivässä ja vain yksi CAR T-solusiirto tarvitaan vaadittavan tehon aikaansaamiseksi. Laskennallisesti on osoitettu, että CAR T-solu on varsinainen sarjamurhaaja, sillä yksi CAR-T tappaa jopa 1 000 leukemiasolua hoidon aikana. June esitteli viimeisiä hoitotuloksia, joissa 8 KLL-potilaan lisäksi oli hoidettu 2 relapoitunutta pediatrista ALL-potilasta. Molemmat ALL-potilaat (7-v. ja 11-v.) menivät hoidolla täydelliseen remissioon (toinen relapsoitui CD19-negatiivisen taudin myötä). Lisäksi tutkijat pystyivät osoittamaan, että CARsolut pääsivät myös keskushermostoon ja luuyti- meen. Hoidon merkittävimpiä sivuvaikutuksia on B-solujen täydellinen puuttuminen, joka vaikuttaa melko pysyvältä. Lisäksi potilaat saavat tuumorilyysiin liittyvää oireilua, jonka ajoitus vaihtelee suuresti ja voi tulla vasta 50 vrk:n kuluttua siirrosta. Oireisiin kuuluu mm. kuumeilu, korkea LD ja verenkierrossa havaitaan suurentuneita sytokiinipitoisuuksia, joista June mainitsi erityisesti IL-6 ja IFN-g:n olevan korkeita ja lisäksi vähemmän koholla olivat IL-2 ja TNFa. CAR-solujen valmistamisen suurimmat ongelmat liittyvät tällä hetkellä vaikeuksiin saada reagensseja, jotka olisivat viranomaisten hyväksymiä kliiniseen käyttöön. Esimerkkinä June mainitsi CD3/ CD28-reseptoreilla päällystetyt ”helmet”, joita tarvitaan T-solujen viljelemiseen. Tällaisia viranomaisten hyväksymiä ”helmiä” ei ole millään lääketehtaalla suoraan tarjolla. Tähän ongelmaan odotetaan pikaista ratkaisua, jotta tehokas hoito saadaan mahdollisimman nopeasti kliiniseen käyttöön. ASH 2012 9 ULLA WARTIOVAARA-KAUTTO HYKS, Hematologian klinikka SYÖPÄPOTILAAN HEMOSTAASIN ONGELMAT – ASH:N RATKAISUMALLEJA Syöpäpotilaan tukosten esto: Antikoagulanttia vai ei? Kannattavatko hematologisen potilaan ennaltaehkäisevät trombosyyttisiirrot? Paljastuvatko tukospotilaan sääret sittenkin? Muun muassa näitä kysymyksiä käsiteltiin viimeisimmän ASH-kongressin hemostaasialaa käsittelevissä esityksissä. Noin kolmasosa vuoden 2012 ASH-kongressin laajasta tieteellisestä ja koulutuksellista annista käsitteli tukos- ja vuototutkimusten tuloksia ja niiden tulkintaa. Vaikutelmaksi tuli, että tämä osa-alue on voimistamassa asemaansa perinteisen hematologian sisällä - ainakin ASH:ssä. Muun muassa teema ”Syöpä ja tromboosi” oli esillä silmiin pistävästi. Muutoksen taustalla saattaa vaikuttaa ASHorganisaation arvostetun tiedelehden Bloodin uusiutunut toimituskunta (jossa muuten ensi kertaa lehden historiassa puhaltaa eurooppalainen tuuli). Tukosriskien hallintaa syöpäpotilailla Jo vuonna 1865 Armand Trousseau kuvasi ensi kerran laskimotukostaipumuksen yhteyden syöpiin. Vaikka löydös on vanha, emme edelleenkään varmuudella tiedä, keille syöpäpotilaille olisi hyödyllistä ja turvallista antaa ennaltaehkäisevää antikoagulanttihoitoa. Syöpäpotilaan tukoksen hoitokäytännöistä ei myöskään olla päästy vielä täyteen yhteisymmärrykseen. Syöpiin liittyvä tromboositaipumus ei rajoitu pelkästään laskimoihin, vaan myös valtimotapahtumia havaitaan pahanlaatuisia tauteja sairastavilla lisääntyneesti. Tukosten ehkäisyn pohtiminen on merkittävä asia, sillä tromboottinen tapahtuma heikentää syöpäpotilaan elinajan ennus- tetta niin kiinteän kasvaimen syövissä kuin ainakin osassa akuutteja leukemioitakin (Ku et al. Blood 2009; 23;113:3911–7, Crespo-Solís. Hematology. 2012; Suppl.1:S169–73). Tukostapahtuma on syöpäpotilaan suurin kuolleisuuden ja sairastavuuden aiheuttaja itse syöpätaudin jälkeen eikä sillä, löytyykö tukos sattumalta vai oireiden perusteella, ole tehtyjen tutkimusten perusteella vaikutusta potilaan ennusteeseen. Hemostaasi- ja syöpäasioihin perehtynyt Alok A. Khorana piti mieleen painuneen luennon yllä mainittujen teemojen ympäriltä kongressin koulutusosiossa. Esityksessään Khorana esitteli ke hittämänsä ja tieteellisesti nyt jo useaan kertaan testatun ja hiotun riskipisteytysjärjestelmän, ns. Khoranascoren, joka vaikuttaisi toimivan hyvänä kliinikon työvälineenä syöpäpotilaan laskimotukosriskejä ja antikoagulanttihoidon tarvetta arvioidessa. Taulukossa 1 on esitetty Khorana-scoren muokattu versio artikkelista Thaler et al. Thromb Haemost 2012;108:1042–1046. Tukosriski katsotaan pieneksi, jos pisteitä kertyy 0, keskisuureksi, jos pisteitä saa 1–2 ja suureksi, mikäli tulos on suurempi tai yhtä suuri kuin 3. Alkuperäistutkimuksen (Khorana et al. Blood 2008;111:4902–4907) mukaan pienen tromboosi- ASH 2012 11 riskin syöpäpotilaista 0,3–0,8 %, keskiriskin potilaista 1,8–2 % ja suuren riskin potilaista 6,7–7,1 % sai laskimotromboosin. Khoranan riskipisteytystä on validoitu viime aikoina useissa eri prospektiivisissa ja retrospektiivisissä tutkimuksissa ennustaen suuren riskin potilaille jopa selvästi alkuperäistutkimusta suurempiakin tukostapahtumaosuuksia yli 25 %:iin asti (esim. Moore et al. J Clin Oncol. 2011;29:3466–3473). Alkuperäisessä Khoranan riskipisteytyksessä esiintyvät ennustetekijät olivat syöpätyyppi, tietyt ennen solusalpaajahoitoa esiintyneet verenkuvamuutokset sekä potilaan BMI. Sittemmin järjestelmää on laajennettu ns. biomark- kereilla, kuten d-dimeerillä ja P-selektiinillä. Myös CRP:n, hyytymistekijä FVIII-aktiivisuuden ja trombiininmuodostusta kuvaavien merkkiaineiden merkityksestä keskustellaan. Kudostekijäpitoisuuden (Tissue Factor, TF) on todettu vaikuttavan tromboosiriskiin haimasyöpäpotilailla, mutta muissa syövissä sen osuus lienee vähäisempi. Mainittava on, että haima- ja vatsasyöpä itsessään antavat potilaalle jo kaksi riskipistettä ja vievät potilaan suoraan vähintään keskisuuren laskimotukosriskiluokkaan. Ennaltaehkäisevästä LMWH-hoidosta hyötyvät ainakin suuren riskipistemäärän saavat potilaat. TAULUKKO 1. Syöpäpotilaan laskimotukosriski Pisteet Kasvaimen paikka hyvin suuri riski vatsa-, haimasyöpä 2 suuri riski keuhkosyöpä, lymfooma, gynekologinen syöpä, kivessyöpä 1 ≥ 350 x 109/l 1 < 100 g/l 1 Trombosyytit Hemoglobiini ja/tai erytropoieesin kasvutekijät Valkosolut >11 x 109/l 1 BMI ≥ 35 kg/m 1 D-dimeeri ≥ 1,4 mg/l 1 ≥ 53,1 mg/ml 1 P-Selektiini Pieni riski= 0, keskisuuri riski = 1–2, suuri riski ≥ 3 pistettä 12 ASH 2012 2 Lääkäreiden lisääntynyt tietoisuus syövän ja immobilisoivien sairauksien aiheuttamista tukosriskeistä on merkittävästi vähentänyt syöpää sairastavien sairaalapotilaiden (inpatient) laskimotukostapahtumia. Khoranan mukaan tukokset ovatkin nykyään erityisesti kotoa hoidoissa tai seurannassa käyvien potilaiden (outpatient) ongelmia. Merkille pantavan haasteellisena verisyöpänä Khorana mainitsi myelooman, jossa riskiin vaikuttavat niin tauti kuin hoidoissa käytettävät lääkkeet. Noin 12 % syöpäpotilaista saa vuodon laskimotukoksen jälkeisen vuoden ja antikoagulanttihoidon aikana. Jäämme mielenkiinnolla odottamaan jatkotutkimuksia, joiden pohjalta voitaisiin luoda toimivia riskipisteytysjärjestelmiä syöpäpotilaan antikoagulanttihoitoon liittyvän vuotoriskin hallintaan. Hematologinen syöpäpotilas ja B-Tromb < 10 E9 /l: onko profylaktinen trombosyyttien siirto tarpeen vai ei? Tämän kysymyksen pohdinta nousi Plenaryluentojen kavalkadiin. Useita tuhansia kuulijoita käsittänyt yleisö sai kuulla vakuuttavan esityksen brittiläis-australialaisen monikeskustutkimuksen (TOPPS Trial) tuloksista (#1). Trombosyyttien siirrot kuormittavat kehittyneiden maiden taloutta eikä ennaltaehkäisevien siirtojen kustannustehokkuudesta tai tehosta vuotojen estossa ole hematologisilla potilailla aikaisemmin julkaistu. Tutkimukselle on tilausta kustannusseikkojen lisäksi myös siksi, että trombosyyttien siirtoihin liittyy usein vaihtelevan asteisia reaktioita. TOPPS-tutkimuksen tutkijat pyrkivät selvittämään 600 hematologista syöpää sairastavan ja hoitoa saavan aikuispotilaan tutkimusjoukossa voitaisiinko trombosyyttien siirto mahdollisesti jättää anta- matta ilman, että potilaiden vuotoriski lisääntyisi merkittävästi. Tämän non-inferiority-tutkimuksen rajaksi asetettiin yli 15 % ero tutkimusryhmien kesken. Vuototapahtumia arvioitiin WHO:n vuotoluokituksen perusteella, jossa ensimmäinen aste viittaa petekkioihin tai pinnallisiin mustelmiin, toinen aste reilumpaan vuotoon (esim. nenästä), jossa punasolujen siirtotarvetta ei kuitenkaan esiinny, kolmas aste vuotoon, johon potilas tarvitsee punasolujen siirron ja neljäs aste keskushermostovuotoon, verkkokalvon näkökykyä heikentävään vuotoon tai henkeä uhkaavaan vuotoon. Stanworth tiivisti esityksessään tulokset seuraavasti: 2.–4. asteen vuotoja rekisteröitiin yllättävän paljon; 43 %:lla siirtoja saaneessa ryhmässä, 50 %:lla ei ennaltaehkäiseviä siirtoja saaneessa ryhmässä. Vakavia, 3.–4. asteen, vuotoja löytyi odotetusti, mutta tutkijoiden hienoiseksi pettymykseksi, enemmän ei-siirto-ryhmässä (6 / 300 vs. 1 / 298). Huomattavaa oli, että viidellä näistä seitsemästä vakavasta vuodosta kärsineestä potilaasta trombosyyttiluku oli > 10. Kaksi vuotajaa, joilla trombosyyttiluku oli alle 10, saivat vuodon aikana AML:n induktiohoitoa (AML:n induktiohoitoihin tiedetään liittyvän suuri vuotoriski). Vuodot ilmenivät ei siirtoja saaneessa ryhmässä aiemmin kuin siirtoryhmässä – tosin niillä ei kuitenkaan ollut vaikutusta sairaalassaoloajan pituuteen. Potilaiden muista vuotoriskeistä, kuten esim. anemiasta tai hyytymistekijäpitoisuuksista, ei Stanworth esityksessään raportoinut. Ainakin jonkinlaista tietoa laboratorioarvoista täytyy tutkijoilla kuitenkin takataskussaan olla ja tutkimukselle toisi selkeää lisäarvoa näidenkin asioiden tulkinta ja julkaiseminen. Esitys kirvoitti runsasta keskustelua yleisössä mm. potilaiden perustautiin ja sen hoidon vaiheeseen liittyvistä ASH 2012 13 asioista, ja moni kuulija jäi mikrofonin taa turhaan odottamaan vuoroaan puheenjohtajan siirtyessä jo seuraavaan esitykseen. Vertaisarvioitu tutkimusraportti tuonee vielä mielenkiintoista lisätietoa kliinisten johtopäätösten pohjaksi. Sukkapohdintoja Posttromboottisen syndrooman (PTS) erityisosaaja montrealilainen professori Susan R. Kahn ilahdutti kuuntelijoitaan hauskalla ja erinomaisesti rakennetulla esityksellään (#393). Tällä kertaa suurennuslasin alla oli PTS:n esto tukisukkien avulla. Posttromboottisesta syndroomasta kärsii noin kolmasosa laskimotukoksen sairastaneista potilaista. Syndrooman riskitekijöitä ovat mm. ylipaino ja huono varfariinihoitotaso (Guanella R et al. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2012;10:1555–66). Tromboosiraajassa kahden vuoden ajan pidettävä tukisukka on yleisesti hyväksytty ja käytetty ei-kajoava menetelmä syndrooman kehittymisen estämiseksi. Sukkahoidon vaikutusmekanismi on jonkin verran epäselvä ja hoitokäytäntö perustuu itse asiassa vain viiteen satunnaistettuun tutkimukseen, joista niistäkin saadut tulokset olivat osin ristiriitaisia (Vazquez ja Kahn. Best Practice & Research Clinical Haematology 2012;25: 391–402). Näiden tutkimusten vertailun ja yhteisanalyysin tekee vaikeaksi tutkimusten eroavaisuudet toisiinsa nähden mm. PTS-syndrooman diagnostiikassa. Lisäksi osa tutkimuksista oli taannehtivia ja osa ei-sokkoutettuja, mikä selvästi heikentää lumevaikutuksen luotettavaa arviointia. Kahnin ASH:ssa esittämät S.O.X. -tutkimuksen tulokset olivat yllättäviä ja mahdollisesti hoitokäytäntöjäkin mullistavia. 14 ASH 2012 Kyseessä oli erittäin tarkasti suunniteltu prospektiivinen, satunnaistettu ja lumekontrolloitu tutkimus, joka toteutettiin vuosien 2004–2010 aikana Kanadassa ja Yhdysvalloissa. Tutkimukseen osallistui yhteensä 24 keskusta ja niissä yhteensä 806 potilasta, jotka kärsivät ensimmäisestä alaraajalaskimotukoksestaan. Noin 70 % tukoksista oli korkeita ja 30 % matalia (popliteatasoon rajoittuvia). Aktiivisen tukisukan ryhmään satunnaistettiin yhteensä 398 potilasta. Lumesukan sai käyttöönsä 408 potilasta. Satunnaistaminen onnistui mainiosti, sillä Kahnin kokouksessa esittämien tulosten mukaisesti hoitavat yksiköt (lääkärit ja hoitajat) tai potilaat eivät tutkimuksen jälkeen tehdyssä kyselyssä kyenneet arvaamaan, kumpaan haaraan potilas oli joutunut. Tämä tulos oli mahdollinen toteuttamalla sukkien suunnittelu huolella, toimittamalla sukat potilaille kotiin suoraan sukkavarastosta ja hyväksymällä tutkimukseen vain potilaita, jotka eivät olleet aiemmin nähneet tai käyttäneet tukisukkia. PTS:n diagnostiikassa ja luokituksessa käytettiin tarkkaa sekä kanadalais-yhdysvaltalaista että eurooppalaista standardoitua menetelmää eivätkä potilaiden saamat antikoagulanttihoidot eronneet toisistaan. Ja tulos – se sai yleisön huokaamaan ihmetyksestä. Tukisukilla ei saavutettu seurantajakson aikana minkäänlaista posttromboottisen syndrooman syntyä estävää vaikutusta. Ryhmien välisiä eroja ei myöskään todettu syndrooman vaikeusasteissa, säärihaavojen synnyssä, tromboosin uusimisriskissä, keuhkoembolioissa tai mortaliteetissa. Nähtäväksi jää, johtavatko tulokset siihen, että tulevaisuudessa näemme yhä enemmän paljaita sääriään esitteleviä laskimotukoksen hiljattain sairastaneita potilaita. Venesektiorajat (<45 % vai korkeampi?) polysytemia verassa (#4) Monikeskustutkimus, jossa ensi kertaa historiassa tarkasteltiin satunnaistetusti ja prospektiivisesti venesektiorajan 45 % hyödyllisyyttä suhteessa tromboosiriskiin polysytemia vera potilailla (n = 365). Tulos: Keskimäärin 31 kuukauden seurannassa tukostapahtumia tuli < 45 % venesektiorajaa käyttäneessä potilasryhmässä 2,7 %:lle, kun suuremman hematokriittiluvun (45– 50 %) sallineessa ryhmässä vastaava osuus oli 9,8 %. Eli < 45 % rajasta kannattaa pitää jatkossakin kiinni! Syöpäpotilaan laskimotukoksen uusiutumisriskin pisteytysmenetelmän validointi (#394) Tutkijat ovat luoneet Ottawa-pisteytyksen, jossa syöpäpotilaan tukoksen uusimisriskiin vaikuttavat sukupuoli, kasvaimen paikka, levinneisyys ja aiemmin sairastetut tukokset. Tutkimukseen osallistui yhteensä 353 potilasta. LMWH:ta verrattiin varfariiniin suhteessa uusimisriskiin ja samalla testattiin tutkijoiden luomaa pisteytysjärjestelmää. Pienen riskin ryhmässä uusintatukoksia tuli 5,8 %:lle, kun suuren riskin ryhmässä osuus oli jopa 21 %. Valtaosa potilaista (83 %) oli hoidettu LMWH:lla, mutta eroa varfariinihoitoisiin suhteessa tukosten uusimisriskiin ei tullut. Syöpäpotilaan vuotoriski tromboosin jälkeisen antikoagulanttihoidon aikana trombosyyttien ollessa < 50 E9 /l (#3408) Tutkimus oli retrospektiivinen rekisterianalyysi M.D. Andersson keskuksesta Texasista. Analyysissä oli mukana 2 711 aikuista syöpäpotilasta, joilla oli laskimotukos. Näistä 53:lla oli samanaikaisesti trombosytopenia (< 50 10 9 /l) sekä antikoagulanttihoito. Tutkijat rekisteröivät hoidon ja trombosytopenian aikaiset vuodot ja uusintatukokset. Keskimääräinen trombosyyttiarvo hoidon alussa oli 33 109/l. Vuotoja havaittiin 5/53 potilaasta (9,4 %). Vakavia vuotoja oli kaksi (3,8 %). Yksi potilas sai antikoagulanttihoidon aikaisen uusintatukoksen. Aikaisemmissa suurissa tutkimuksissa on todettu, että vakavan vuodon riski antikoagulanttihoidon aikana potilailla, joilla trombosyyttiluku on yli 75 109 /l, on noin 6 %. Tutkijat tulkitsevat tuloksia siten, että (syöpäpotilaan) antikoagulanttihoitoa ei ehkä tarvitsisikaan vähentää ACCP:n antamien ohjeiden mukaisesti vielä trombosyyttien pienentyessä lukemaan 50. ASH 2012 15 KIMMO PORKKA HYKS, Hematologian klinikka ja Hematologinen tutkimusyksikkö AML – PITKÄ JA KIVINEN TIE MUTAATIOISTA TÄSMÄHOITOON Kuten odottaa sopi, jatkui AML-taudin molekylaarisen patogeneesin tarkempi valaistus myös ASH 2012 -kokouksessa. Vaikuttaa ilmeiseltä, että jo nyt tiedämme kaikki keskeiset rakenteelliset geenien ja genomin poikkeamat, jotka aikaansaavat AML-taudin. Mutaatioiden funktionaaliseen ymmärtämiseen, siihen mitä kaikkea (ja minkä tyyppisessä solussa) geenipoikkeamat aiheuttavat voi kulua vielä tuskastuttavankin pitkä tovi. Valtaosa nyt tunnetuista mutaatioista kohdistuu geeneihin, joiden toiminta ymmärretään vain vajavaisesti, jos lainkaan. Pieni vähemmistö, ehkäpä vain 10 % poikkeavuuksista liittyy klassisiin onkogeeneihin, (esim. tyrosiinikinaasigeenit; Gillilandin luokituksen tyyppi I-mutaatiot), joiden signaaliteiden kartoitus ja lääkinnällinen muokkaaminen on melko suoraviivaista. Valtaosa ajurimutaatioista vaikuttaa liittyvän leukemiasolujen erilaistumisen estymiseen, differentiaatioblokkiin, jota voivat säädellä niin kasvainrajoitegeenit kuin monimuotoiset epigeneettiset mekanismit (tyypin II ja III-mutaatiot) (ks. Dolnik A, ym. Blood. 2012;120(18):e83–92). MLL-leukemioiden patogeneesista hoitoon Noin 10 % leukemioista aiheutuu MLL-geenin fuusioista, joita tunnetaan jo > 70 erilaista ja jotka liittyvät huonoon ennusteeseen niin lapsilla kuin aikuisilla. Patogeneesin kannalta ominaisin piirre myös MLL-leukemioissa on blastien erilaistumisen estyminen, jossa keskeisellä sijalla on DOT1L-metyylitransferaasin (PMT) poikkeava entsymaattinen aktiivisuus. Taudin siis aiheuttaa epigeneettisen koneiston häiriö. Rationaalisen lääkekehityksen myötä on onnistuttu kehittämään spesifi DOT1L-estäjä EPZ-5676, joka jo hyvin pienillä pitoisuuksilla (Ki 80 pM) aikaansai apoptoosin MLL- solulinjoilla ja osoittautui myös tehokkaaksi in vivo rotta-ksenograftimallissa (#2379). Lääkkeen on kehittänyt akateemisen yhteistyön tuloksena pienehkö Epizyme-yritys, jolla on muutenkin hyvin mielenkiintoinen tuotepaletti ja joka on jo käynnistänyt suuremman lääkeyrityksen tuella Faasi I-tutkimuksen refraktaarissa MLL-leukemiassa (ClinicalTrials.gov NCT01684150). Jos kehitystarina etenee suotuisasti on meillä jo muutaman vuoden kuluttua käytössä täysin uusi epigeneettinen täsmälääke tähän vaikeahoitoiseen leukemiaan. ASH 2012 17 ” AML:n rakenteellinen molekyyli molekyyligenetiikka on hämmästyttävän yksinkertaista, ja jo nykytekniikoilla voidaan tuottaa seurantapaneeli, joka kattaa kaikki tunnetut AML-geenit. AML:n rakennuspalikat Timothy Ley (Washington) piti E. Donnel Thomas -palkintoluennon, jota hieman tummin sävyin väritti palkinnolle nimen antaneen nobelistin ja kantasolujensiirron uranuurtajan taannoinen menehtyminen. Tunnin kestänyt esitys oli hieno ja kattava läpileikkaus AML-taudin molekylaarisesta patogeneesista, jonka parissa hän on viime vuosina erityisen ansioitunut. Tohtori Ley esitti julkaisemattomia tuloksia 200 AML-potilaan sekvensointiurakasta (50 koko genomin, 150 exomin ja 179 transkriptomin sekvensointi). Kuten kuvitella saattaa, oli datavuoren kursiminen bioinformatiikan avulla yli vuoden kestänyt puhde. Jo ryhmän aiemmasta julkaisusta on käynyt ilmi, että AML-taudin synnyttämiseen tarvitaan vähimmillään vain kaksi (M3) tai kolme (M1) poikkeavaa geeniä (Welch JS ym. Cell. 2012;150(2):264–78). Näistäkin usein vain yksi on se varsinainen taudin moottori (driver gene; esim. PML-RARA). Vaihtelu potilaasta toiseen oli kuitenkin melko suurta, sillä tavallisia, usealla potilaalla tavattuja AML:n ajurigeenejä todettiin olevan 23 kappaletta, kun taas harvinaisia (vähintään 2 potilaalla) tautigeenejä oli 259 ja yksittäisillä potilailla todettu- 18 ASH 2012 ja eri geenien mutaatioita todettiin 1627 kappaletta (näistä merkittävä osa ns. passenger-mutaatioita). Kaiken kaikkiaan AML:n rakenteellinen molekyyligenetiikka on hämmästyttävän yksinkertaista, ja jo nykytekniikoilla voidaan tuottaa seurantapaneeli, joka kattaa kaikki tunnetut AML-geenit. Useampi tällainen projekti onkin jo meneillään, Suomessa FIMM:n toimesta ja pian varmasti myös diagnostiikan käytössä. FLT3-ITD täsmähoidon kohteena: osa 2 Pitkään on taitettu peistä siitä onko FLT3-geenin pituusmutaatio (ITD) ajurigeeni vaiko ei ja täten hyvä täsmähoidon kohde. Puolesta puhuu se, että soluja eläinmalleissa FLT3-estäjillä on saatu lupaavia hoitotuloksia ja myös se, että hankittu FLT3kinaasiestäjäresistenssi aiheutui pistemutaatioista proteiinin kinaasialueella (Smith CC ym. Nature 2012;485(7397):260–3). Hypoteesia kuitenkin on horjuttanut ensimmäisen polven FLT3-estäjien heikko teho potilasaineistoissa ja myös havainto siitä, ettei FLT3-kloonin katoaminen relapsin yhteydessä ole mitenkään tavatonta. TAULUKKO 1. FLT3-ITD+ FLT3-ITD– (n = 90) (n = 42) Ikä > 70-vuotta, n (%) 46 (51) 20 (48) Relapsi edellisen hoidon jälkeen 56 (62) 22 (52) Refraktaari tauti 33 (37) 20 (48) WHO-suorituskyky > 2 10 (11) 3 (7) tAML 10 (11) TAULUKKO 2. FLT3-ITD+ (n = 90) FLT3-ITD– (n = 42) CRc (%) 53 36 CR + CRp (%) 3 5 CRi (%) 50 31 PR (%) 21 10 ASH-kokouksessa esiteltiin vaiheen II-tulokset 2. polven FLT3-kinaasijiestäjällä, kvitsartinibilla (quizartinib, AC220), joka on merkittävästi potentimpi inhibiittori kuin pettymyksen tuottaneet 1. polven lääkkeet (#48). Tutkimukseen osallistui 333 uusiutunutta tai refraktaaria FLT3-ITDpositiivista AML-tautia sairastavaa potilasta ja nyt raportoitiin 133 yli 60-vuotiaan potilaan osakohortti. Taulukossa 1 on esitetty perustietoja tutkimuskohortista ja taulukossa 2 ovat tutkimuksen keskeiset tulokset. Vaikka vasteiden kestot eivät olleet kovin pitkiä (vain 13 % potilaista eli yli vuoden), olivat tulokset vähintäänkin lupaavia tässä hyvin vaikeahoitoisessa potilasjoukossa ja ne puoltavat lääkkeen testaamista myös ensilinjan hoitona. Kuten edellä käy ilmi, havaittiin vasteita myös merkittävällä osalla potilaista, joilla FLT3-ITD-mutaatioita ei ollut, mikä herättää kysymyksen lääkkeen spesifisyydestä ja vaihtoehtoisen vaikutuskohteen olemassaolosta. Joka tapauksessa uusi tehokkaalta vaikuttava lääke on tervetullut AML-taudin hoitoon, vaikka FLT3mutaation rooli jäikin yhä hieman avoimeksi. APL:n parantava hoito ilman solunsalpaajia Ehkäpä merkittävin uutinen AML:n saralta esitettiin Plenary-sessiossa, jossa APL-pioneeri Francesco Co-Loco esitteli saksalais-italialaisen tutkimusryhmän tekemän vaiheen III tutkimuksen, jossa 159 vastatodettua ei-suuren riskin akuuttia promyelosyyttileukemia (APL, AML M3) sairastavaa potilasta satunnaistettiin saamaan joko perinteistä ATRA-antrasykliini-hoitoa tai solunsalpaajavapaata ATRA:n ja arseenitrioksidin (ATO) yhdistelmähoitoa (kuva 1). Tutkimuksen ensisijainen päätepiste oli ASH 2012 19 tapahtumavapaa elossaolo (EFS) kahden vuoden kohdalla ja tavoitteena oli osoittaa hoitojen olevan yhdenarvoisia (non-inferiority). Tulokset tiivistetyssä muodossa esitetty taulukoissa 3 ja 4. ATRA-ETO-kombinaatiohoidon yhteydessä etukäteen huolenaiheena oli erilaistumisoireyhtymä, jonka estona induktiohoidon ajan käytettiin kortikosteroidia, eikä eroa tutkimushaarojen välillä to- dettu. ATRA-ETO-yhdistelmähoito vaikuttaa oivalta valinnalta ainakin potilailla, joilla ei ole suuren riskin APL-tautia. Pienenä haasteena on ATRAETO-hoidon kalleus (yli kaksi kertaa kalliimpi kuin ATRA-Ida + ylläpitohoito), mikä osittain tasoittuu vähempinä sairaalahoitopäivinä ja hoitokomplikaatioina. KUVA 1. Vastatodettu APL WHO < 2, WBC < 10 x 109/l (N = 159) 20 ASH 2012 INDUKTIOHOITO KONSOLIDAATIOHOITO ATRA + ATO ATRA + ATO ATRA + Idarubisiini ATRA + Idarubisiini ATRA + Mitoksantroni ATRA + Idarubisiini YLLÄPITOHOITO ATRA + metotreksaatti + 6-merkaptopuriini TAULUKKO 3. ATRA + ATO (n = 75) ATRA + kemoterapia (n = 79) P-arvo EFS 2 vuoden kohdalla (%) 97,1 85,6 0,02 OS 2 vuoden kohdalla (%) 98,7 91,1 0,02 TAULUKKO 4. CR (%) Induktiokuolemat ATRA + ATO (n = 75) ATRA + kemoterapia (n = 79) 100 95 0 4 ASH 2012 21 FREJA EBELING HYKS, Hematologian klinikka MDS – MUTAATIOTIEDON TULVAA, VÄHITELLEN UUTTA HOITOONKIN Myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) oli keskeisesti esillä Atlantan ASH-kokouksessa. Pääpaino tuntui olevan uudella geenitiedolla. Käytössä olevien ja uusien potentiaalisten hoitojen vaikutusmekanismeista ja vastetta ennustavista tekijöistä oli myös runsaasti raportteja. Uusilla menetelmillä, kuten syväsekvensoinnilla, voidaan MDS-solujen genomista seuloa satojen harmittomien, iän mukana kertyvien passenger-mutaatioiden joukosta taudin syntyyn ja evoluutioon liittyviä driver-mutaatioita. Seitsemän MDS- ja sekundaarisen AML (sAML)-potilaan koko genomi on jo sekvensoitu (N Engl J Med. 2012;366:1090–8). Tutkimuksessa todettiin, että lähes kaikki luuytimen solut olivat klonaalisia riippumatta blastien määrästä. Viidellä tutkituista potilaista oli useampi kuin yksi maligni klooni ja kaikilla seitsemällä todettiin perusklooni (driver), josta tytärkloonit polveutuivat. Uusilla sekvensointitekniikoilla kertyvä runsas lisätieto ei vielä ole edennyt kliiniseksi työkaluksi, puhumattakaan siitä, että se olisi tuottanut selkeää uutta käypää hoitoa. Lisäksi genomiin kohdistuvia hoitoja haittaa ikääntymiseen liittyvä korjausmekanismien heikkeneminen, kuten esimerkiksi telomeerien lyheneminen. Kustannusten laskiessa tärkeimpien geenien kohdennettu sekvensointi saattaa osoittautua kliinisesti hyödylliseksi. MDS-potilaat tulevat muodostamaan yhä suurenevan osan hematologisille poliklinikoille tule- vista lähetteistä. MDS-potilaiden iän mediaani on 73 v. Miten heitä parhaiten hoidettaisiin nyky tiedon valossa? Ainoa tunnettu parantava hoito on allogeeninen kantasolujensiirto, jolla n. 30–40 % potilaista paranee. Ikäjakauman ja oheissairauksien vuoksi se tulee kuitenkin kyseeseen vain hyvin pienellä osalla potilaista. Esimerkiksi tällä hetkellä HUS:ssa allogeenista kantasolujensiirtoa odottavien listalla olevien MDS-potilaiden keski-ikä on 53 v, vaihteluväli 39–64 v. Toistaiseksi ainoa muu elinaikaa pidentävä hoito on atsasitidiini, jolla keskimäärin 14 kk kestävä hoitovaste saadaan noin puolelle potilaista. Niiden MDS-potilaiden osuus, joilta ei löydy mutaatioita, pienenee pienenemistään Late-breaking-abstraktissa (#LBA-5) brittiläis-italialais-ruotsalainen ryhmä tutki kohdennetulla sekvensoinnilla 111 tunnettua myeloisiin maligniteetteihin liittyvää geeniä (onkogeenisiä mutaatioita ja kopiolukupoikkeavuuksia) 738 MDS-potilaalta. Mutaatioita löytyi 78 % potilaista, mikä on selvästi enemmän kuin aikaisemmissa epäherkem- ASH 2012 23 ” SETBP1-yli-ilmentymistä on aiemmin kuvattu myelooisissa maligniteeteissa ja sen on todettu assosioituvan huonoon ennusteeseen. millä menetelmillä tehdyissä tutkimuksissa (noin puolelta potilaista löytyy sytogenettinen muutos). Muutoksia löytyi yhteensä 41 geenistä, joista neljä tavallisinta olivat SF3B1, TET2, SRSF2 ja ASXL1 (kukin yli 10 %:lla potilaista). Muita 37 mutatoitunutta geeniä todettiin pienemmällä osalla. Hyvin tavallista oli, että samalla potilaalla oli useampia mutaatioita ja tällainen löydös assosioitui nopeampaan leukemisoitumiseen. Tiettyjen geenien mutaatiot vaikuttivat esiintyvän tyypillisesti pareina, toiset taas vaikuttivat olevan toisensa poissulkevia. MDS:ssä aiemmin kuvattujen runsaan 40 mutaation joukon jatkoksi liitettiin jälleen yksi uusi. Plenarysessiossa (#2) kuvattiin SET-binding-proteiinin geenin (SETBP1) mutaatio, millä on ennusteellista merkitystä myelooisissa maligniteeteissa. Geeni sijaitsee kromosomissa 18 ja sen mutaatio ituradan soluissa aiheuttaa vaikean Schinzel-Giedionkehitysvammaoireyhtymän ja alttiuden neuroepiteliaalisille kasvaimille. SETBP1-yli-ilmentymistä on aiemmin kuvattu myelooisissa maligniteeteissa ja sen on todettu assosioituvan huonoon ennusteeseen (MDS-taudissa leukemisoitumiseen). Somaat tinen SETBP1-mutaatio löytyi nyt koko eksomin sekvensoinnissa ensin kahdelta MDS RAEB -potilaalta. Kun tehtiin kohdennettu tämän geenin sekvensointi yhteensä 734 potilaan (MDS, MDS/MPN, MPN, sAML, AML) näytteistä, löytyi erilaisia SETBP1-mutaatioita 7,1 %:lta. Mutaatiot liittyivät korkeampaan ikään, 7q– -karyotyyppiin ja Midostauriini, uusi KIT-estäjä systeemisen mastosytoosin hoitoon (#799) Aktivoiva KIT D816V-mutaatio esiintyy 80 %:ssa aggressiivisessa systeemisessa mastosytoosissa patogeneettisesti keskeisenä tekijänä. Midostauriini on oraalinen useiden tyrosiinikinaasien estäjä, ja sillä nyt tehdyssä faasin 2 monikeskustutkimuksessa saatiin vaste 60 %:lle, valtaosalla major vaste, ja vasteet vaikuttivat pitkäkestoisilta. Lääkkeen siedettävyys oli hyvä. 24 ASH 2012 lyhyempään elossaoloaikaan. MDS-potilaiden seurantanäytteissä nähtiin niiden ilmestyminen taudin leukemisoitumisvaiheessa esim. U2AF1- tai ASXL1klooniin syntyneenä lisämuutoksena. Ilman mutaatiotakin tämän geenin yli-ilmentymä havaittiin 12 % MDS- ja 26 % sAML-potilaista kuvaten suuremman SETBP1-aktiivisuuden leukemisoivaa vaikutusta. Soluviljelmissä SETBP1-mutaatio aiheutti HOXA-geenien induktiota ja interaktiota RUNX1ilmentymän kanssa. Saman geenin mutaatioita kuvattiin viimeisen kokouspäivän late-breaking-abstraktissa (#LBA-2) löydetyn atyyppisessä KML:ssä, MDS/MPN-u-taudissa ja KMML:ssa. Atsasitidiinia suun kautta, pidempään Demetyloivien lääkkeiden vaikutus kohdistuu solusyklin S-vaiheeseen, ja tehokas hoito edellyttää siten useampaa perättäistä solunjakautumista. Esimerkiksi atsasitidiinin hoitovastetta voidaan siksi arvioida vasta, kun useampia hoitosyklejä on annettu. Atsasitidiinia on toistaiseksi käytetty ensisijaisesti suuren riskin MDS-taudissa, jossa sitä on annettu ihon alle päivittäisinä injektioina seitsemän päivän jaksoissa neljän viikon hoitosykliä kohden. Atsasitidiinin peroraalisen annostelun biologisesta aktiivisuudesta ja hoitojakson pidentämisen mahdollisista tehoeduista on aiemmin saatu viitteitä (ASH 2010: #603) ja sitä tuki nyt raportoitu farmakodynaaminen tutkimus (#1337) sekä faasin I monikeskustutkimus (#424). Jälkimmäisessä tutkittiin oraalista atsasitidiiniformulaatiota yhteensä 53 punasolusiirtoriippuvaisella ja/tai trombosytopeenisella matalan riskin MDS-potilaalla. Potilaat saivat 300 mg atsasitidiinia kerran päivässä joko 14 tai 21 vrk ajan 28 päivän hoitosykliä kohden. Atsasitidiiniresistenteille tai vasteen menettäneille rigosertibia? (#3794) Atsasitidiini on ensilinjan hoito korkean riskin MDS:ssä, jossa sillä saadaan vaste noin 50 %:lle. Jos potilaalla todetaan atsasitidiiniresistenssi tai kun sen vaste menetetään, on elinajan ennuste vain noin 4–6 kk. Toisen linjan hoitoa tähän tilanteeseen kaivattaisiin kipeästi. Pienimolekyylinen rigosertibi on monikinaasi/ PI3-kinaasiestäjä, joka pysäyttää solusyklin ja aiheuttaa apoptoosin selektiivisesti maligneissa soluissa. Pienessä MDS- ja MDS/AML-aineistossa sitä annettiin 72 t iv-infuusiona 2–4 viikon sykleissä, ja 9/18 potilaalla saatiin joko vastetta tai vakaa tilanne. Elinaikame diaani luuydinvasteen saaneilla oli 10,1 kk, muilla 2 kk. Dysuria/kystiitti vaikut ti mahdolliselta hoitovasteen biomarkkerilta. Randomisoitu faasin III monikeskustutkimus on käynnissä. ASH 2012 25 Kahden viikon hoitojaksoryhmässä 42,3 % ja kolmen viikon ryhmässä 37 % potilaista sai hoitovasteen (CR, PR, verenkuvamuutosten lieveneminen tai verensiirtoriippuvuuden loppuminen). Vähintään neljä sykliä saaneista verensiirtotarpeisista vastaavasti 67 % ja 57 % pääsi lopettamaan transfuusiot. Yleisimpinä haittavaikutuksina ilmeni sytopenioita 8–15 %:lla ja GI-oireita 7–11 %:lla. Oraalinen ja pitkäjaksoinen epigeneettinen hoito tulevat varmaankin jatkossa käyttöön lääkkeen tehon parantamiseksi ja annostelun helpottamiseksi. TPO-agonistista turvalliselta vaikuttavaa apua trombosytopeniaan pienen riskin taudissa Noin 10 %:lla matalan riskin MDS-potilaista on merkittävä trombosytopenia (< 20 x 10 9 /l). Romiplostiimitutkimus tässä indikaatiossa keskeytettiin alkuvuodesta 2011 blastiosuuden lisääntymisen vuoksi. Eltrombopagilla, joka ei kilpaile endogeenisen TPO:n kanssa, on taas kuvattu jopa antiproliferatiivisia vaikutuksia leukemiasoluihin (Blood 2010;115:89–93). Oraalisessa esityksessä raportoitiin eltrombopagin faasin II randomisoidun lumekontrolloidun tutkimuksen alustavia lupaavia tuloksia ja hyvä turvallisuusprofiili matalan riskin MDS:ssä potilailla, joiden trombosyyttiluku oli < 20 x 109/l (#923). Tutkimuksessa eltrombopagihaaran potilaat saivat ensin lääkettä annoksella 50 mg päivittäin, mistä annosta suurennettiin tarvittaessa kahden viikon välein tavoitteena trombosyyttitaso 100 x 109/l. Esitykseen mennessä oli arvioitavissa 23 potilasta, joista eltrombopagihaarassa kahdeksan eli 89 % oli saanut vasteen (viisi CRvasteen eli trombosyyttiluku ≥ 100 x 109/l), kun taas lumeryhmässä ei ollut vasteita. Taudin progressiota ei todettu, kahden RAEB -1-potilaan ytimen blastiosuus jopa normalisoitui. Toisaalta romiplostiimiinkin liittyneet blastilisääntymiset todettiin sittemmin seurannassa valtaosalla ohimeneviksi lääkkeen lopetuksen jälkeen (#421), ja tälläkin molekyylillä, kuten eltrombopagilla, on kuvattu myös erytrooisia ja neutrofiilivasteita. Trombopoietiiniagonistien tarina siis jatkuu ja saa uusia ulottuvuuksia. Solujen kypsytyshoito pieniannoksisella desitabiinilla suuren riskin MDS-taudissa (#1696) Sytidiinianalogi desitabiinia annettiin ihonalaisesti perinteisen suonensisäisen reitin asemesta, pieninä (3‚5–7 mg/m2) tiheinä kerta-annoksina (1–3 x/viikko) sillä ajatuksella, että vakaa pieniannoksinen metyylitransferaasiesto aikaansaisi malignin kloonin eston p53-riippumattomalla mekanismilla, muttei haittaisi terveiden kantasolujen toimintaa eikä aiheuttaisi niissä apoptoosia. Lähes puolella saatiin hoitovaste IWG-kriteerein, sytogeneettinen vaste 2/3:lle. Ajatuksena oli kypsyttää soluja kuten ATRA APL:ssä. 26 ASH 2012 Paremman ja huonomman ennusteen 5q– -deleetiot MDS:ssä (#697) Steroidistako apu, kun MDS 5q– -potilaalle lenalidomidiresistenssi? (#920) Massiivisessa ja saksalaisen perusteellisesti tutkitussa MDS-potilasaineistossa osoitettiin, että kromosomin 5 pitkän haaran deleetioita on kahta tyyppiä: sentromeerisempää ja yleensä pienempää interstitiaalista telomeeripään säästävää deleetiota ja laajempaa, koko pitkän haaran distaalisen eli telomeerisen pään puuttumiseen johtavaa. Viimeksi mainittu, joka onkin oikeastaan ei-balansoitu translokaatio, assosioituu selvästi suurempaan leukemisoitumisriskiin, TP53-mutaatioon ja lyhyempään elossaoloaikaan. MDS 5q– -oireyhtymässä p53-yliaktiivisuus ylläpitää poikkeavaa kloonia, ja lenalidomidin hoitoteho perustuu mm. p53-suppressioon. Kun tutkittiin soluviljelyolosuhteissa cenersenin (antisenseoligonukleosidi p53-geenille) ja steroidin yhdistelmää, saatiin sekundaarinen lenalidomidiresistenssi kumottua. Tiedetään, että glukokortikoidireseptori toimii p53-antagonistina. Kahdeksan lenalidomidiresistentiksi tulleen potilaan kliinisessä tutkimuksessa testattiin p53-suppression tehoa deksametasonilla 20 mg/ viikko ja jatkamalla samalla lenali domidia 5–10 mg/vrk. Viisi kahdeksasta tuli useiksi kuukausiksi punasolusiirtoriippumattomiksi LEN-DEX-hoidolla, kylläkin ilman sytogeneettistä vastetta, mutta ilman viitteitä progressiosta. ASH 2012 27 SATU MUSTJOKI HUS, Hematologian tutkimusyksikkö UUTTA TIETOA KML:STA JA SISARUSTAUDEISTA Philadelphia kromosomi (t(9;22)-translokaatio) ja sen seurauksena syntynyt BCR-ABL1fuusiogeeni ja fuusioproteiini ovat olleet jo vuosikymmenien ajan malliesimerkkejä geneettisistä poikkeavuuksista syövän taustalla. Näiden perusteella tauti (tässä tapauksessa krooninen myeloinen leukemia, KML) on pystytty luokittelemaan omaksi tarkaksi alatyypiksi, poikkeavuutta on pystytty käyttämään taudin toteamisessa, seurannassa ja ennen kaikkea kohdennetun hoidon kehittämisessä. Syväsekvensoinnista apua taudin etenemisen ymmärtämiseen ja mutaatioiden tunnistamiseen Tämänvuotisessa ASH-kokouksessa oli satoja abstrakteja, joissa pyrittiin löytämään vastaavia tautia aiheuttavia geneettisiä poikkeavuuksia muiden verisairauksien taustalta. Useimmiten työt pohjautuivat erilaisiin syväsekvensointitekniikoihin kuten koko genomin sekvensointiin, eksomisekvensointiin tai transkriptomin sekvensointiin (RNA-sekvensointi). Onko näillä uusilla tekniikoilla kuitenkaan käyttöä KML:ssa, jossa taudin patogeneesi on tarkkaan tunnettu? Vastauksena ainakin ASH:in pohjalta voisi sanoa, että on, ainakin tietyissä tapauksissa. Yksi suurimmista KML-taudin haasteista on edelleen taudin eteneminen blastikriisivaiheeseen yksittäisillä potilailla. Olisi tärkeää oppia tuntemaan, mitkä mekanismit ovat tämän taustalla ja voidaanko näihin mekanismeihin lääkkeellisesti vaikuttaa? Sekvensoimalla parinäytteitä potilaista, joilla tauti oli edennyt kroonisesta vaiheesta blastikriisiin (#3727), voitiin osoittaa, että BCR-ABL1fuusiogeenin lisäksi syöpäsoluissa oli myös poikkeavuuksia solusyklin säätelyssä (kuten p53- ja CDKN2A-geenien deleetiot) sekä muiden kromosomien poikkeavuuksia t(9;22)-translokaation lisäksi. Kysymyksessä olivat kuitenkin yksittäiset potilaat ja tarvitaan suurempien potilasaineistojen tutkimista, jotta voidaan selvittää, mitkä ovat ns. ajurimutaatiota (driver) taudin etenemisessä. Syväsekvensointia voidaan myös hyödyntää ABL-kinaasialueen mutaatioiden toteamisessa. Tällä hetkellä mutaatioiden toteamiseen käytetään pääasiallisesti ns. Sanger-sekvensointia, jonka herkkyys on 20 % luokkaa. Kohdennetulla syväsekvensoinilla (mm. Amplicon-tekniikka) pystytään lukemaan tietty geenialue jopa 1 000–10 000 kertaa, ja tällöin voidaan havaita hyvinkin pienet alakloonit (herkkyys parhaimmillaan 0,1 % luokkaa). Soverini ym. tutkivat menetelmän avulla 111 näytettä ja osoittivat, että mutaatioiden ja eri kloonien määrä oli suurempi, kuin mitä aiemmin oli ajateltu, ja samalta potilaalta voitiin löytää useita pienempiä alaklooneja päämutaatiokloonin lisäksi (#692). Mutaatioiden kompleksisuus yleensä myös lisääntyi eri hoitojen myötä. Uusi, herkempi menetelmä soveltuu hyvin myös seulontamenetelmäksi ja sen avulla voidaan paremmin ennustaa, mille lääkkeelle potilaan solut ovat resistenttejä. ASH 2012 29 SETBP1-geenimutaatio atyyppisen KML:n taustalla Syväsekvensointitekniikalla on saatu myös selvyyttä KML:n sisarustautiin eli ns. atyyppiseen KML:aan. Atyyppisessa KML:ssa on monia samankaltaisuuksia varsinaisen KML:n kanssa, mutta siinä ei ole osoitettavissa BCR-ABL1-fuusiogeenia eikä muitakaan molekyyligeneettisiä poikkeavuuksia. Taudin ennuste onkin hyvin huono (keskimääräinen elinaika alle 4 vuotta) ja tyrosiinikinaasiestäjähoidosta ei ole näille potilaille hyötyä. Late breaking abstract -sessiossa esitetyssä työssä (#LBA-2) oli tutkittu eksomisekvensoinnilla 9 atyyppista KML potilasta ja kolmelta näistä oli löytynyt mutaatio SETBP1geenistä. Validaatioaineisto käsitti 70 potilasta ja n. 30 % potilaista löytyi mutaatio tästä geenistä. SETBP1-geeni liittyy solun ubiquitiinin sitomiseen ja mutaatio ilmeisesti estää proteiinin hajottamisen. SETBP1-geeni oli ASH:ssa näyttävästi esille myös muissa esityksissä, koska mutaatiot tässä geenissä näyttävät liittyvän MDS:n etenemiseen akuutiksi leukemiaksi (plenary-session abstrakti (#2). Atyyppisen KML:n ja sekundaarisen AML:n lisäksi mutaatioita löytyi myös kroonista myelomonosyyttileukemiaa (KMML) sairastavilta potilailta. Suoraa hoitomuotoa mutaation aiheuttamaan poikkeavuuteen ei ole vielä käytettävissä, mutta löytö mahdollistaa taudin patogeneesin ymmärtämisen ja sitä kautta voidaan mahdollisesti kehittää hoito näihinkin sairauksiin. olosuhteissa että hiirimallissa KML-kantasolut (LinCD34+CD38–) saadaan ainakin osittain hävitettyä käyttämällä synteettistä aptameeria, joka vaikuttaa RAD52 korjausproteiinin toimintaan. Merkittävää oli, että vaikutukset olivat KML-kantasoluille spesifisiä, eikä vaikutuksia terveissä kudoksissa tai kantasoluissa havaittu. Alustavien tulosten mukaan aptameerilla oli myös anti-tuumori vaikutusta primaareissa AML-soluissa. Varhaisen hoitovasteen merkitys KML:n hoidossa Kliiniseltä puolelta KML:n suhteen tärkein asia tuntui olevan varhaisen hoitovasteen tärkeys. Kolmen kuukauden hoitoa pidettiin merkkipaaluna monessa tutkimuksessa (#68, #69, #70, #1678 ja #3761) ja potilaiden tuli saavuttaa vähintään 10 % tautitaso mitattuna IS-asteikolla. Tämän osoitettiin ennustavan myöhemmän hoitovasteen saamista ja sillä oli merkitys myös progressiovapaaseen elinaikaan sekä kokonaiselinaikaan. 10 % raja on otettu jo käyttöön juuri julkaistuissa ESMO:n hoitosuosituksissa (Ann Oncol. 2012 Oct;23 Suppl 7:vii72–7) ja oletettavaa on, että se tulee olemaan yksi kri- STAT5-proteiinin esto parantaa KML-potilaiden hoitovastetta (#696) Uusia hoitokeinoja leukemiakantasolujen hävittämiseen Plenary-sessiossa oli myös yksi erillinen KML:aan liittyvä esitys (#3). Jo aiemmin on osoitettu, että KML-kantasoluissa on normaalia enemmän reaktiivisten happiradikaalien (reactive oxygen species, ROS) aiheuttamia DNA:n kaksoisjuosteen katkoksia, jotka aiheuttavat perimän epästabiiliutta ja korjaamattomina johtavat solujen kuolemaan. Leukemiakantasoluissa korjaukseen osallistuvat geenit ovat kuitenkin yliekspressoituja ja näin ollen leukemiakantasolut kestävät paremmin DNA:n vaurioita. Tässä työssä osoitettiin, että sekä in vitro 30 ASH 2012 STAT5-proteiinilla on ajateltu olevan tärkeä rooli KML:ssa. Rousselot kumppaneineen osoitti, että lisäämällä PPAR-γ agonisti (pioglitatsoni) KML-potilaille imatinibin rinnalle saadaan STAT5 aktiivisuus vähenemään sekä myös merkittävien molekulaaristen vasteiden (MMR) osuus lisääntymään. Pioglitatsoni lääke on myös Suomessa rekisteröity ja sitä käytetään diabetes-potilaiden hoidossa. teeri myös tänä vuonna julkaistavissa Euroopan Leukemianetin (ELN) uusissa hoitosuosituksissa. Toisen polven tyrosiinikinaasiestäjälääkkeillä syvempi hoitovaste Miten nopeaan vasteeseen sitten päästään kroonisen vaiheen KML-potilailla? Toisen polven tyrosiinikinaasiestäjät dasatinibi ja nilotinibi ovat tulleet yhä vahvemmin ensilinjan hoitoon ja tuloksien perusteella näyttäisi siltä, että suurempi osa näillä lääkkeillä hoidetuista potilaista on jo saavuttanut 10 % raja-arvon 3 kk kohdalla verrattuna imatinibilla hoidettuihin potilaisiin (#167). Seuranta-ajat ovat kuitenkin vielä melko lyhyitä, mutta alustavaa näyttöä löytyy jo siitä (#1676), että toisen polven lääkkeellä (nilotinibi 400 mg kahdesti päivässä annosteltuna) hieman suurempi osa potilaista on elossa 4 vuoden kohdalla verrattuna imatinibihoitoa saaneeseen ryhmään (96,7 % vs. 93,3 %, p = 0,0498). Toinen tärkeä tekijä puoltamassa 2. polven lääkkeiden aloitusta voi olla vasteen syvyys. Toisen polven lääkkeillä päästään useammin tilanteeseen, jossa BCR-ABL1-transkriptia ei ole lainkaan todettavissa herkällä PCR-menetelmällä (ns. täydellinen molekulaarinen vaste, CMR). Syvempi molekulaarinen vaste mahdollistaa lääkkeen lopettamisen tulevaisuudessa ilman taudin uusiutumista ja kaiken hoidon tavoitteena tulisikin jo tällä hetkellä olla parantavaan hoitoon pääseminen. ASH-kokouksessa esiteltiin alustavia tuloksia ENESTcmr-tutkimuksesta, jossa on verrattu nilotinibin ja imatinibin tehoa potilailla, jotka ovat 2 vuoden imatinibi-hoidolla saavuttaneet täydellisen sytogeneettisen vasteen, mutta joilla tautia on edelleen jäljellä PCR:llä mitattuna (#694). Hieman yllättävääkin oli, että nilotinibilla hoidetuista potilaista jopa 43 % saavutti MR 4,5 vasteen 24 kk randomoidun hoidon aloituksesta, kun imatinibi-hoitoa jatkaneilla potilailla tämä osuus oli vain 21 %. Lopuksi Parantavan hoitotuloksen saaminen kaikille KMLpotilaille voi vielä vaatia muutaman KML-potilaan genomin sekvensoinnin ja tällä tavalla kohdennettujen lääkkeiden löytymisen, mutta jälleen tämän vuotisessa ASH-kokouksessa esitettyjen uusien tulosten pohjalta se on varmasti mahdollista jo lähitulevaisuudessa. 2. polven kinaasi-inhibiittoreiden lopetus hyvässä hoitovasteessa (#916) Kaksi vuotta sitten julkaistu STIM-tutki mus osoitti, että 40 % täydellisen molekyyligeneet tisen vasteen (CMR) saaneista ja vähintään 2 vuotta molekyyligeneettisessä remissiossa olleista imatinibi-hoidetuista potilaista pystyy lopettamaan lääkityksen ilman taudin relapsia (Lancet Oncol. 2010 Nov;11(11):1029–35). ASH-kokouksessa sama ryhmä esitti tuloksia 2. polven lääkityksen lopettamismahdollisuudesta (#916) . 42 tutkimuksessa mukana olleesta potilaasta noin puolet oli hoidettu nilotinibilla ja puolet dasatinibilla. Alustavien tulosten perus- teella 58 % potilaista oli säilyttänyt vähintään MMR-tasoisen vasteen 12 kk kohdalla ja STIM-kriteerien mukaan remissiossa säilyneiden potilaiden osuus oli 56 %. Erityisesti potilaat, jotka olivat saaneet 2. polven lääkettä jo ensilinjan hoitona tai potilaat, joilla 2. polven lääkkeen vaihdoksen syynä olivat sivuvaikutukset, säilyivät paremmin remissiossa lääkkeen lopetuksen jälkeen verrattuna potilaisiin, jotka olivat vaihtaneet 2. polven lääkitykseen suboptimaalisen hoitovasteen takia. ASH 2012 31 MARJUT KAUPPILA TYKS, Hematologian klinikka MYELOFIBROOSI – EDELLEENKIN MALIGNI, VAIKEAHOITOINEN SAIRAUS Myeloproliferatiivisista sairauksista tavallisimmat ovat krooninen myeloinen leukemia (KML), polysytemia veera (PV), essentielli trombosytoosi (ET) ja myelofibroosi (MF). Tyrosiinikinaasi-inhibiittorit ovat dramaattisesti muuttaneet KML:n hoidon ja ennusteen. Vastaava hoidollinen läpilyönti Philadelphia negatiivisissa PV:ssa, ET:ssa ja MF:ssa vielä puuttuu. Aktivoivien mutaatioiden (JAK2 V617F, JAK2 exon12 ja MPLW515K) löytyminen on johtanut niiden molekyylien ja lääkkeiden aktiiviseen etsintään, jotka vaikuttavat estävästi JAK/ STAT-signaalireittiin. Ensimmäinen MF:n yleisoireita vähentävä ja pernaa pienentävä JAK-inhibiittori, ruksolitinibi, tuli Suomessa markkinoille 2012. Useita tämän ryhmän lääkkeitä on tutkimuksen alla. Myelofibroosin ainoa parantava hoito on allogeeninen kantasolujen siirto ja nuoremmat potilaat pitää muistaa arvioida tällä ajatuksella. Myelofibroosipotilaiden (MF) taudinkuva on hyvin vaihteleva. Yleensä siihen kuuluu kuitenkin anemia, leukopenia/leukosytoosi, trombosytopenia/ trombosytoosi ja pernan koon kasvu. Pitkälle edenneessä taudissa potilas kuihtuu ja perna täyttää vatsaontelon vaikeuttaen mm. syömistä ja kumartumista. Sytokiinimyrskyn pohjalta yleisoireina on vaihdellen mm. hikoilua, lämpöilyä ja väsymystä. Potilaan ulkonäkö on kakektisen laiha. Hoito on pitkälti ollut luuytimen toiminnan hillintää hydroksiurealla tai hydroksiurean ja kortikosteroidin yhdistelmällä ja mahdollisesti anemian hoitoa tai hoitoyritystä talidomidilla, danatsolilla tai erytropoietiinilla. Ainoa parantava hoito on allogeeninen kantasolujen siirto. Aikainen (prefibroottinen / early stage) myelofibroosi on vaikea diagnoosi, mutta sen erottamista essentiellin trombosytoosista (ET) pidetään tärkeänä, koska pitkällä tähtäimellä näiden potilasryhmien ennuste on erilainen, vaikka alkuvaiheen ilmiasu on molemmissa usein samanlainen eli ET kaltainen (#1735). Luuydinlöydös on kuitenkin erilainen: luuydin on hypersellulaarinen ja megakaryosyyteissä on atypiaa, joita muutoksia ei ET:ssä yleensä ole. ASH 2012 33 ” CYT387 on sekä JAK1- että JAK2-inhibiittori. Faasi I/II tutkimuksessa sen on osoitettu vaikuttavan edullisesti pernan kokoon ja vähentävän punasolusiirtojen tarvetta. Fibroosia ei ytimessä tässä vaiheessa vielä ole tai sen määrä on hyvin vähäinen. Prefibroottisen MF:n riski esim. tromboottisiin komplikaatioihin on 15 vuoden seuranta-aikana 48 %, kun taas ET:ssä vastaava luku oli vain 17 % (#1735). Ryhmien välinen ero alkaa näkyä jo prefibroottisessa vaiheessa. Prefibroottisesta muodon leukemisoitumisriski on 15 vuoden aikana 12 %, kun taas vastaava riski ET:ssä on alle kahden prosentin luokkaa. Interferoni-α (IFN) on käytetty erityisesti PV:ssä ja ET:ssä. Lyhytvaikutteinen IFN on huonosti siedetty ja n. 40–50 % potilaista joutuu sen lopettamaan sivuvaikutusten vuoksi. Pegyloitu, kerran viikossa pistettävä, ei ole peruskorvattu ja sen vuoksi sitä ei voi näillä potilailla käyttää. Sillä saattaa kuitenkin olla asema aikaisen vaiheen MF:n hoidossa, jolloin retikuliinisäikeiden määrä on vielä vähäinen. Potilaat todennäköisesti sietäisivät pegyloidun IFN:n pienellä annoksella, ja pidempiaikaisesti, ja tällä hoidolla voisi olla vaikutusta itse perustautiprosessiin. JAK Janus-kinaasi (JAK) on signaalin välittäjä ja aktivaattori STAT-signaaliverkossa. Noin puolella MF:a sairastavista on pistemutaatio JAK2 V617F. Sen merkitys sairauden ennusteeseen on vielä auki. 34 ASH 2012 Suuressa 345 potilaan aineistossa, jonka pohjalta luotiin IPSS-luokitus MF:iin JAK2-positiivisuudella tai -negatiivisuudella ei ollut assosiaatiota potilaiden prognoosiin tai elinaikaan. JAK:n ATPmolekyyliä sitova tasku on kohde, jota vastaan pyritään kehittämään MPN:ssa lääkkeitä. JAK-estäjät Kliinisissä tutkimuksissa on viitisentoista JAKinhibiittoria mm. SAR302503 (faasi III päättynyt), CYT387 ja SB1518 (pakritinibi), jonka on raportoitu suurentavan hemoglobiinitasoa. Ensimmäisenä tämän ryhmän lääkkeistä on kliiniseen käyttöön tullut ruksolitinibi (JAK1- ja JAK2-inhibiittori) primaarin ja sekundaarin MF:n hoitoon. Seuraava tullee vuoden 2013 aikana. FDA hyväksyi USA:ssa ruksolitinibin IPSS-luokituksen keskiriskin tai korkean riskin MF-potilaiden hoitoon syksyllä 2011 COMFORT I- ja II -tulosten perusteella. Ruksolitinibi pienensi pernaa vähintään 35 % n. 28–42 %:lla hoidetuista potilaista 24–48 ensimmäisen hoitoviikon aikana ja vähensi potilaiden yleisoireita parantaen potilaiden elämänlaatua. Itse taudin perusprosessiin sillä ei nykytietämyksen mukaan ole vaikutusta. Vaste JAK-positiivisilla ja -negatiivisilla oli samanlainen. Edellä mainituissa tutkimuksissa sisäänottokriteereissä oli vaatimuksena yli sadan trombosyyttitaso. Trombosytopenia ja anemia ovat lääkkeen tavallisimpia sivuvaikutuksia ja tutkimukset matalammilla lähtötrombosyyttitasoilla ovat käynnissä (#176). Matalan trombosyyttitason potilailla hoito voidaan aloittaa pienellä annoksella (esim. 5 mg x 2) ja annosta titrataan ylöspäin. Lääke on ollut näin annosteltuna varsin hyvin siedetty ja vuotokomplikaatioita on hyvin vähän. Varsinainen hoidon tavoite eli yli 35 %:n pernan koon pienentyminen ja selvä elämän laadun parantuminen saavutettiin kohtuullisella määrällä potilaita (33 % ja 59 %). Ruksolitinibilla on pisimmillään hoidettu potilaita n. kahden vuoden ajan ja lääkettä syöneillä näyttää menevän paremmin kuin parasta muuta hoitoa (best available therapy) saaneilla (#801). Selkeän elinaika edun näyttö vaatinee vielä jatkoseurantaa ja lisätutkimuksia. Kustannusanalyysissä (#4255) ruksolitinibihoitoryhmää verrattiin parhaaseen tarjolla olevaan hoitoon ja se oli selkeästi kalliimpi, kuten voi olettaakin. Ruksolitinibia on tutkittu yhdistettynä mm. everolimuusiin (mTOR-estäjä) (#708) hiirimalleissa ja lääkkeillä on todettu suotuisaa yhteisvaikutusta pernan koon pienenemisessä. CYT387 on sekä JAK1- että JAK2-inhibiittori. Faasi I/II tutkimuksessa sen on osoitettu vaikuttavan edullisesti pernan kokoon ja vähentävän punasolusiirtojen tarvetta. 166 potilasta hoidettiin 9 kuukauden ajan ja sen jälkeen alkoi potilaiden jatkoseuranta (#178). Jatkoseurantaan etenivät ne potilaat, joilla oli vähintään hoidon aikainen stabiilitilanne. Mediaaniseuranta-aika on nyt 16 kk. Kun otetaan 60 pisimpään hoidettua potilasta, niin näistä oli punasoluriippuvaisia ennen hoidon aloitusta 33 ja 23 (70 %) saavutti vähintään 12 viikon punasolusiirtovapaan ajan. Noin 50 %:lla perna pieneni ja hemoglobiinitaso nousi. Tavallisimmat vaikeat (asteen 3–4) sivuvaikutukset olivat trombosyyttien lasku ja veren lipaasitason nousu. Sivuvaikutusten vuoksi 5 % potilaista joutui keskeyttämään hoidon. Pomalidomidi Pomalidomidi kuuluu immunomodulatorisiin lääkkeisiin (IMIDS). Shastrin ryhmän aiemmassa tutkimuksessa todettiin edullinen vaikutus hemoglobiinitasoon 36 %:lla MF-potilaista. Nyt ryhmä on tehnyt faasi II tutkimuksen, jossa pomalidomidi annoksella 0,5 mg/pv yhdistettiin prednisoniin (#1728). Näillä ei yhdessä todettu juurikaan parempaa tehoa kuin pomalidomidilla yksinään. Yhdelläkään potilaalla hemoglobiini ei suurentunut 20 g/l yksikön verran vähintään kahdeksan viikon ajaksi. Lumekontrolloitu faasi III tutkimus on menossa. Saksalaisessa työssä (#2840) vasteprosentti oli täysin sama eli 37 %. Epigeneettisesti vaikuttavista lääkkeistä histonideasetylaasi-inhibiittorit (HDACi) ovat mielenkiintoinen ryhmä, joilla alustavien tutkimusten mukaan saattavat osoittautua tehokkaiksi myelofibroosin hoidossa. John Mascarenhas piti aiheesta erinomaisen luennon myelofibroosia käsitelleessä satelliittisymposiumissa. Tutkimuksissa ovat mm. prakinostaatti, givinostaatti ja panobinostaatti. Panobinostaatti pienentää pernaa ja osalla potilaista se on nostanut hemoglobiinitasoa. Sillä on ollut myös yksittäisillä potilailla luuytimen fibroosia vähentävä vaikutus. Tulokset ovat alustavia ja tutkitut potilasmäärät pieniä. Faasi I/II tutkimus, jossa panobinostaatti ja ruksolitinibiin on yhdistetty (PRIME-tutkimus), on menossa. Tutkimus on vasta alkanut, joten tuloksia saadaan odotella. ASH 2012 35 Allogeeninen kantasolujensiirto Allogeeninen kantasolujensiirto on ainoa parantava hoitomuoto, mutta vaikeutena on oikea potilasvalinta. Oikein valittujen siirtopotilaiden OS on n. 40 % luokkaa. DIPSS-luokittelun (Blood 2010:115:1703) keskiriski-2 ja korkean riskin potilaiden jäljellä olevat elinajat ovat 35 ja 16 kuukautta. Näissä riskiryhmissä olevien potilaiden kohdalla on muistettava arvioida kantasolujensiirron mahdollisuus ja nämä potilaat on lähetettävä riittävän ajoissa siirtokeskuksen arvioon. ASXL1 (additional sex combslike 1 gene)-mutaation todettiin ennustavan taudin leukemisoitumista ja siten huonompaa ennustetta (#431). Mutaatio todettiin n. 20 %:lla MF-potilaista. Nykykäsitys välttää pernan poistoa ennen siirtoa. JAK2-inhibiittorit ovat teoreettisesti hyviä ennen siirtoa, koska niillä voidaan pernaa lääkkeellisesti pienentää. Tutkimukset siirtopotilailla puuttuvat. Siirron esihoito on yleensä kevennetty (reduced intensity conditioning, RIC). Siirteen tarttuminen ja ” 36 ASH 2012 kiinni pysyminen on usein ongelmallista ja myös relapsit ovat tavallisia. Graft-versus-MF-efekti on olemassa ja luovuttajan lymfosyytti-infuusiot (DLI) voivat olla tehokkaita. Mayo-klinikan aineistossa (#2850) tarkasteltiin vuosien 1992–2012 aikana siirrettyjä 48 potilasta. DIPSS-asteikolla arvioituna keskikorkea-2-potilaita oli 9 ja korkean riskin potilaita 35. Esihoito oli 13 potilaalla täysmittainen ja 35 RIC. Siirre oli yhtä lukuun ottamatta kerätty verestä. Päivänä +100 siirron jälkeen oli potilaista elossa 92 % ja kahden vuoden kohdalla 62 %. Nicolaus Kröger ryhmineen (#1740) oli selvittänyt ASXL1:ssä olevien mutaatioiden merkitystä siirtotuloksiin. Ryhmä tutki mutaation 103 MF RIC -siirtopotilaalta. Mutaatio löytyi 26 % potilaista. Mutaatiolla ei ollut vaikutusta potilaiden ennusteeseen siirron aikana ja jälkeen. Viiden vuoden kokonaiselossaoloaika oli molemmissa ryhmissä 56 %. Allogeeninen kantasolujensiirto on ainoa parantava hoitomuoto, mutta vaikeutena on oikea potilasvalinta. Italialainen Andrea Bacigalupo ryhmineen (#1725) jakoi MF-siirtopotilaat matalan ja korkean riskin ryhmään pernan koon, siirtotarpeen ja luovuttajan tyypin perusteella (riskiluokitus: BMT 2010; 45:458). Potilaita oli 70. Koko ryhmästä oli elossa 10 vuoden kohdalla 41 %. Kun potilaat jaettiin matalan ja korkean riskin ryhmiin, ryhmien välillä oli merkitsevä ero elinajanpituudessa siirron jälkeen (p = 0,0001). Matalan riskin ryhmässä 66 % ja korkean riskin ryhmässä 20 % oli elossa 10 vuoden kohdalla siirron jälkeen. Edellä olevat työt kuvastavat hyvin sitä, että oikein valitut MF-potilaat hyötyvät siirrosta, mutta että myös eri syistä johtuva mortaliteetti on suuri. Yhteenveto Myelofibroosi on vaikea ja haastava sairaus. Lääkerintamalta odotetaan paljon ja elämänlaadun ylläpitoa ei pidä vähätellä erityisesti, kun potilaan jäljellä olevaa elinaikaa on rajoitetusti. Nuoret MF-potilaat pitää muistaa arvioida siirtohoitoja ajatellen. Lähivuosina ovat mielenkiintoiset ajat ajatellen uusia lääkkeitä ja uusia hoitomahdollisuuksia. Kaiken perusta on kuitenkin aktiivinen ja laaja-alainen perustutkimus. ASH 2012 37 MARIA RÄMET TAYS, Hematologian klinikka ALL – IÄKKÄIDEN POTILAIDEN HOIDON SUUNTAVIIVAT Jäännöstauti tärkeä ennustetekijä myös iäkkäillä potilailla Iäkkäämpien akuuttia lymfaattista leukemiaa (ALL) sairastavien potilaiden hoidossa on aiemmin käytetty nuorempien aikuisten hoito-ohjelmia vähentämällä sopivasti lääkeannoksia. Pediatris-vaikutteisten ohjelmien tulo nuorten aikuisten ALL:n hoitoon on kuitenkin vauhdittanut pyrkimyksiä iäkkäiden omien hoito-ohjelmien kehittämiseen. Keskustelevassa pienryhmäsessiossa ”Akuutti lymfosyyttileukemia iäkkäällä potilaalla” tulikin ilmi laaja kansainvälinen tarve tämän potilasryhmän hoito-ohjelmien uudistamiseen ja hoitotulosten seuraamiseen esimerkiksi rekisteripohjaisesti. Yhteinen ongelma tuntui olevan iäkkäille soveltuvien protokollien puute ja hoitotulosten seurannan mielekkyys potilaiden lukumäärän jäädessä useimmissa maissa varsin pieneksi kansallisellakin tasolla. Keskustelussa nousi esille jäännöstaudin seurannan merkitys myös iäkkäämmillä potilailla – jäännöstauti näyttäisi ennustavan relapsia myös tässä ikäryhmässä (#1493). Session vetäjä Nicola Gökbuget kannustikin miettimään esimerkiksi blinatumomabitutkimuksiin osallistumisen mahdollisuutta jäännöstautipositiiviseksi jäävien iäkkäidenkin potilaiden kohdalla. Ylläpitohoidolla ennustetta USA:ssa iäkkäiden ALL:aa on hoidettu viime vuosina nuoremmillekin aikuisille käytetyllä hyperCVAD- ohjelmalla (hyperfraktioitu syklofosfamidi, vinkristiini, doksorubisiini ja deksametasoni vaihdellen HD metotreksaatin ja sytarabiinin kanssa). Hoitoohjelma on kuitenkin osoittautunut huonosti siedetyksi yli 60-vuotiailla. ALL:n kliinistä hoitoa käsittelevässä posterisessiossa Daniel J Lansburg esitteli Philadelphiassa sekä Ann Arborissa v. 2003–2011 hoidettujen 37:n yli 60-vuotiaan potilaan hoitotuloksia (#2600). Tutkimuksessa oli mukana myös Philadelphia-positiivista ALL:aa sairastavia potilaita, joista lähes kaikki saivat kemoterapian lisäksi tyrosiinikinaasi-inhibiittoria. Kemoterapiana oli käytetty joko hyperCVAD-ohjelmaa taI DVP-ohjelmaa (daunorubisiini, vinkristiini ja prednisoni). HyperCVAD-ohjelmalla hoidetuilla potilailla relapsit olivat todennäköisempiä ja suurin osa relapsoitui hoidon päättymisen jälkeen. Tautivapaa aika ja kokonaisselviytyvyys puolsivat DVP-protokollan käyttöä. Kokonaisselviytyvyys 2 vuoden kohdalla oli DVPprotokollalla hoidetuilla 54 % ja hyperCVAD-protokollalla 25 % (p = 0‚15). Tautivapaiden potilaiden osuus oli 2 vuoden kohdalla DVP-hoidetuilla 54 % ja hyperCVAD-ryhmässä vain 17 % (p = 0,028) ja tautivapaa aika vastaavasti 44,5 kk sekä 13,8 kk (p = 0,06). Iäkkäiden hoitotulokset USA:ssa eivät olekaan siis hyperCVAD-hoito-ohjelmalla välttämättä edes kohentuneet jo vanhempaan DVP- ASH 2012 39 ” Tyrosiinikinaasi-inhibiittoreiden tarjotessa mahdollisuuden BCR-ABL1-positiivisten lymfoblastien hävittämiseen autologisesta siirteestä, tulokset Ph-positiivisten potilaiden autologisista siirroista ovatkin olleet parempia kuin Phnegatiivisten potilaiden. protokollaan verrattuna. Yli 60-vuotiailla paras pitkää tapahtumavapaata aikaa ja korkeaa kokonaisselviytyvyyttä ennustava tekijä näyttikin olevan se, saiko potilas ylläpitohoitoa. Ylläpitohoito toteutui huonommin hyperCVAD-ohjelmalla hoidetuilla potilailla. Tärkeimmät syyt ylläpitohoidon epäonnistumiselle olivat infektiot sekä sytopeniat. Relapsi oli merkittävin kuolinsyy tässäkin iäkkäiden ALL-potilaiden tutkimuksessa. Parempia tuloksia relapsoituneen ja refraktaarin ALL:n hoitoon Kokouksessa julkaistut tulokset blinatumomabin (T-soluja stimuloiva vasta-aine, esimerkki uudentyyppisistä Bi-specific T-cell engager – BiTE®vasta-aineista) vaikutuksesta relapsoituneessa tai refraktaarissa ALL:ssa herättelevät toivoa näiden potilasryhmien ennusteen paranemisesta. Suulliseen esitykseen oli päässyt saksalainen 36 potilaan aineisto, jossa oli tavanomaiselle hoidolle vastaamattomia tai relapsoituneita precursor-B-ALLpotilaita (#614). Potilaiden ikäjakauma oli 18–77 v. Blinatumomabi annosteltiin jatkuvana i.v. infuusiona 40 ASH 2012 28 vrk ajan, jota seurasi 14 vrk hoitovapaa aika. Blinatumomabille vasteen saavilla potilailla oli mahdollisuus saada 3 lisäsykliä blinatumomabia tai edetä allogeeniseen kantasolujensiirtoon. Kolme erilaista annosteluprotokollaa tutkittiin optimaalisen vaste- ja toksisuusprofiilin löytymiseksi. Potilaiden keskimääräinen ikä oli 38 vuotta, mutta mukana oli iäkkäämpiäkin potilaita (jakauma 18–77 v.). Potilaista 26 (72 %) saavutti CR:n/CRh:n ja 24:lla potilaalla näistä 26:sta (92 %) MRD pieneni tasolle < 10 –4 kahden ensimmäisen syklin jälkeen. Kolmentoista potilaan kohdalla oli mahdollisuus edetä allogeeniseen kantasolujensiirtoon blinatumomabi-hoidon jälkeen. Kantasolujensiirtoon edenneistä potilaista relapsi todettiin yhdellä potilaalla, kun taas niistä potilaista, joilla siirtomahdollisuutta ei ollut, 8/13:lla todettiin relapsi seuranta-ajan puitteissa. Keskimääräinen kokonaiseloaika koko potilasaineistossa oli 9 kk (keskimääräinen seuranta-aika 10,7 kk). Elossa 22 kk:n kohdalla oli 20 % potilaista. Vaikka iäkkäämpiäkin potilaita on hoidettu blinatumomabin avulla siirtokelpoiseksi, niin tässä ikäryhmässä nimenomaan neurologiset sivuvaikutukset sekä annostelutapa voivat muodostua ongelmalliseksi. Blinatumomabi-hoitoon liittyvä toinen merkittävä sivuvaikutus on sytokiinioireyhtymä (CRS), jota kuitenkin voidaan tehokkaasti hoitaa kortikosteroideilla. Riittävä kortikosteroidiannostelu ennen blinatumomabia erityisesti suurimassaisessa taudissa on tehokas tapa estää CRS:n kehittymistä. Sekä neurologiset sivuvaikutukset että CRS ovat palautuvia muutoksia. Iäkkäiden potilaiden Philadelphiapositiivisen ALL:n hoidosta Kokouksen parasta antia ALL:n osalta oli varmastikin koulutuksellinen sessio, jonka otsikkona oli ”Uusia näkökulmia ALL:n geneettiseen patogeneesiin sekä uusia ALL:n hoitostrategioita”. Luennoitsijoina oli alan huippunimiä: Hillard Lazarus, Deborah Thomas sekä Charles Mullighan. Iäkkäiden potilaiden ALL:n hoitoon tässä sessiossa keskittyi MD Anderson Cancer Centerissä työskentelevä Deborah Thomas, joka puhui erityisesti Philadephia-positiivisen ALL:n hoidosta. Thomas kannusti miettimään autologisen kantasolujensiirron mahdollisuutta niillä Ph+ALLpotilailla, joilla mahdollisuutta allogeeniseen siirtoon ei ole. Tyrosiinikinaasi-inhibiittoreiden tarjotessa mahdollisuuden BCR-ABL1-positiivisten lymfoblastien hävittämiseen autologisesta siirteestä, tulokset Ph-positiivisten potilaiden autologisista siirroista ovatkin olleet parempia kuin Ph-negatiivisten potilaiden. Thomas viittasi myös toisaalla kokouksessa julkaistun autologisen ja allogeenisen siirron tuloksia vertailevan CALGB10001-tutkimuksen tuloksiin (#816). Tutkimuksessa oli mukana 58 alle 60-vuotiasta potilasta, jotka saivat 3–4 imatinibihoitojaksoa sekä lisäksi sekventiaalista kemoterapiaa ja tämän jälkeen tehtiin allogeeninen kantasolujensiirto sisarusluovuttajalta (15 potilasta) tai autologinen kantasolujensiirto (19 potilasta). Muille potilaille tehtiin joko rekisteriluovuttajasiirto tutkimuksen ulkopuolella tai he saivat vaihtoehtoista kemoterapiaa. Tässä tutkimuksessa sekä autologisen että allogeenisen siirron jälkeen kokonaiseloonjäämisluku 5,1 vuoden kohdalla oli 47 % molemmissa ryhmissä. Tautivapaa aika sekä kokonaiseloonjäämisluvun mediaani olivat myös samat sekä autologisen että allogeenisen siirron saaneilla potilailla. Potilaat, jotka saavuttivat vähintäänkin MMR-tasoisen vasteen tutkittuna päivänä +120 autologisen siirron jälkeen, saavuttivat pidemmän tautivapaan elossaoloajan ja kokonaisselviytymisajan kuin ne potilaat, joilla jäännöstauti päivänä +120 oli suurempi kuin MMR. Autologisen siirteen positiivisuus leukemiasolujen suhteen testattiin RT-PCR:llä ja mielenkiintoisesti siirteen RTPCR-statuksella ei ollut vaikutusta autologisen siirron saaneiden potilaiden kokonaiseloonjäämiseen tai tautivapaaseen aikaan. Yli 50-vuotiaiden potilaiden hoitoon lisätietoa tästä tutkimusasetelmasta on tulossa lähivuosina, kun menossa olevan CALGB10701-tutkimuksen tulokset ovat käytettävissä. CALGB10701:ssä tyrosiinikinaasi-inhibiittorina on dasatinibi. Alustavat tulokset kuitenkin puoltavat intensiivihoidon käyttöä siirtokuntoisilla iäkkäämmilläkin potilailla (#2608). Kokouksessa julkaistun EWALL-Ph-01-tutkimuksen tavoitteena oli arvioida dasatinibiä yhdistettynä matala-annoksiseen sytostaattihoitoon iäkkämmillä Ph+ ALL-potilailla (#666). Tutkimuksessa oli mukana 71 potilasta, joiden keski-ikä oli 69,2 v. Induktion jälkeen 67 potilasta (94 %) oli CR:ssä ja 22 % jopa jäännöstautinegatiivisia. Induktiohoitokuolemia oli kolme. Kolmen vuoden kohdalla tautivapaana ASH 2012 41 potilaista oli 42,7 % ja kokonaisselviytymisosuus vastaavasti 44,7 %. T315I-mutaatio oli yliedustettuna relapsoituneiden ryhmässä (63 %) ja myös muiden sytogeneettisten muutosten esiintyminen huononsi ennustetta. Jäännöstaudin muuttuminen negatiiviseksi konsolidaatiohoitojen aikana ennakoi parempaa ennustetta myös tässä tutkimuksessa. Italialaisten posteri (#2601) raportoi sekventiaalisen nilotinibi- ja imatinibihoidon tuloksista yli 60-vuotiailla, jotka eivät soveltuneet intensiivisempään solusalpaajahoitoon ja kantasolusiirtoon. Päivittäinen imatinibi-annos oli tässä tutkimuksessa 600 mg ja nilotinibi 800 mg, molemmat kahteen annokseen jaettuna. Lääkettä vaihdettiin aina kuuden viikon välein. Tautivapaana olevien potilaiden osuus (DFS) 24 viikon kohdalla oli tärkein arvioitava päätetapahtuma. Tutkimukseen valikoitui yhteensä 39 potilasta, joiden mediaani-ikä oli 66 vuotta. Potilaista 8/39 oli alle 60-vuotiaita, mutta kantasolujensiirtoon soveltumattomia. Kuuden hoitoviikon jälkeen 36 po- ” 42 ASH 2012 tilaan tulokset olivat analysoitavissa ja täydellisen hematologisen vasteen oli saavuttanut 34 potilasta ja osittaisen hematologisen vasteen 2 potilasta. Kokonaisselviytyvyys 2 vuoden kohdalla oli 64 %. 23 potilasta oli jo ohittanut 24 viikon rajan ja heistä 87 % oli täydellisessä hematologisessa vasteessa. Mutaatioanalyysi suoritettiin yhdelle refraktaarille ja 13:lle relapsoituneelle potilaalle. Yleisimmät löytyneet mutaatiot olivat T315I sekä Y253H. Esittäjien yhteenvetona oli, että tämän sekventialisen hoidon tulokset eivät poikkea imatibilla tai dasatinibilla monoterapiana saavutetuista. (Blood 2007;109:3676–8, Blood 2011;118:6521–8). Kokonaisselviytyvyys 2 vuoden kohdalla oli 64 %. 23 potilasta oli jo ohittanut 24 viikon rajan ja heistä 87 % oli täydellisessä hematologisessa vasteessa Pohdittavaksi ALL:n geneettiset muutokset lapsuudesta vanhuuteen muodostavat hitaasti vaihtuvan liukuman (A. Moorman, Meet the Scientist ASH 2012). Länsimaisessa väestössä tietyt muutokset ovat yleisempiä tietyissä ikäryhmissä, poikkeuksena mainittakoon translokaatio 1;19, joka ilmenee tasaisesti kaikissa ikäryhmissä. Yksilöllistä ALL:n hoitoa suunniteltaessa on huomioitava potilaan ominaisuudet ja muut sairaudet, ja ryhmittely eri ikäisiin ja geneettisesti yhtenäisiin ryhmiin on lähes mahdotonta. ASH 2012 43 HANNA OLLIKAINEN Satakunnan keskussairaala KLL – KINAASIESTÄJISTÄ TULEVAISUUDEN LÄÄKE? Kroonisen lymfaattisen leukemian hoitoon on kaivattu uusia mahdollisuuksia erityisesti huonoennusteisten potilaiden kohdalla. B-solureseptorin (BCR) signaloinnin esto tyrosiinikinaasiestäjillä herättää toiveita näiden potilaiden paremmasta auttamisesta tulevaisuudessa. Kinaasiestäjät KLL-solujen elossapysyminen ja kasvu riippuu oleellisesti kudosten mikroympäristöstä, joka säätelee KLL-soluja mm. B-solureseptorin (BCR) ja NFKB-reitin välityksellä. Tämänkertaisessa ASH:ssa nousi erityisesti esiin BCR-välitteinen signalointi, johon kohdistuvilla oraalisesti annosteltavilla BTK-tyrosiinikinaasi-inhibiittoreilla fostamatinibilla ja ibrutinibilla sekä PI3K-inhibiittorilla idelalisibilla on saatu vakuuttavia tuloksia relapsoituneessa ja refrak taarissa KLL:ssä (kuva 1). Imusolmukkeiden ja kookkaan pernan pienentymistä on nähty jo muutaman viikon kuluessa lääkityksen aloittamisesta. Kinaasi-inhibiittorilääkitykseen on liittynyt usein merkittävä, nopea veren lymfosyyttiarvon suurentuminen, joka todennäköisesti johtuu siitä, että KLL-solut siirtyvät vereen, kun kudosten kyky pidättää KLL-soluja (adheesio) estetään. Lymfosytoosi on ollut oireetonta, mutta häirinnyt perinteistä vastearviota. Mielenkiintoista on, että markkinoilla oleva KML:n hoidossa käytettävä dasatinibi estää BCR-reseptoritien LYN- ja BTKtekijöitä. Vasteet dastinibille eivät kuitenkaan aiemmin ole olleet yhtä lupaavia kuin edellä mainituilla kolmella kinaasi-inhibittorilla. Ibrutinibi (PCI-32765) on Brutonin tyrosiinikinaasi (BTK) -estäjä, jota annostellaan oraalisesti kerran päivässä. BTK on yksi tekijä BCR:n kautta välittyvässä signaaliketjussa. B-solut ja muut hemato- poieettiset solut, paitsi T-solut, ilmentävät BTK:ta ja sen inhibiitio estää adheesiota ja migraatiota sekä saa aikaan apoptoosin KLL-soluissa. John Byrd Columbuksesta esitteli työn (#189), jossa ibrutinibia annettiin ainoana päivittäin annosteltavana hoitona 116 KLL-potilaalle, joista osa oli aiemmin hoitamattomia, mutta suurin osa oli saanut edeltävästi yli kolmea hoitolinjaa. Ikämediaani oli aiemmin hoitamattomien ryhmässä 74 vuotta (n=31) ja relapsoitunutta tai refraktaaria (r/r) sairastavien ryhmässä 66 vuotta (n = 85). Keskimääräinen hoitoaika oli 20,3 kk aiemmin hoitamattomilla ja muilla 15,7 kk ja seuranta-aika 14,7– 22,1 kk. Aiemmin hoitamattomista vähintään osittaisen hoitovasteen saavutti 56 % ja r/r-ryhmästä 68 %. Aiemmin hoitamattomilla potilailla 26 kk:n kohdalla tautivapaaksi elinajaksi oli arvioitu 96 % ja r/r-potilailla 75 %, ja jälkimmäisessä ryhmässä tarkemmin eriteltynä 11q– -potilailla (n=39) 73 % ja 17p– -potilailla (n=35) 57 %. Arvioitu elossaolo 26 kk:n kohdalla oli 96 % aiemmin hoitamattomilla ja 83 % r/r-potilailla ja tämän ryhmän 11q– -potilailla 85 % ja 17p– -potilailla 70 %. Lymfosytoosia esiintyi r/r-ryhmässä 77–83 %:lla ja se normaalistui lähes puolella potilaista 6 kk:ssa ja suurimmalla osalla 18 kk:ssa. Mutaatiostatus vaikutti tähän, sillä niillä potilailla, joilla oli mutatoitunut IgVH, lymfosytoosi korjaantui hitaammin ja huonommin. ASH 2012 45 Anemian ja trombosytopenian korjaantumista nähtiin noin 80 %:lla alkuun sytopenisista potilaista. Sivuvaikutukset olivat pääsääntöisesti astetta 1–2, kuten ripulia, pahoinvointia, ylähengitystieinfektioita ja väsymystä. Vakavista haittavaikutuksista tavallisin oli pneumonia. Yksin annettuna ibrutinibi saa siis aikaan KLL:ssä hyviä vasteita sekä parantaa ennustetta erityisesti suuren riskin potilailla. Tämä herättääkin kysymyksen, miten kombinaatiohoidot voisivat edelleen tehostaa tuloksia. Tulokset näyttävätkin paranevan, kun ibrutinibiin kombinoidaan rituksimabi. Houstonilaisen Jan Burgerin esittelemässä tutkimuksessa (#187) ibrutinibia annettiin yhdessä rituksimabin kanssa 40:lle suuren riskin KLL-potilaalle (17p– tai 11q– tai alle vuoden remissio ensilinjan hoidon jälkeen). Ibrutinibia annettiin vuoden ajan päivittäin ja rituksimabia neljä kertaa viikon välein ja sitten kerran kuukaudessa yhteensä 6 kk:n ajan. Osittaisen hoitovasteen (PR) saavutti 80 % ja täydellisen hoitovasteen (CR) 3 % potilaista 3–6 kk:n kuluttua. Keskimääräinen aika seuraavaan hoitoon oli 4,8 kk (sama myös 17p– -ryhmässä, johon kuului puolet potilaista). Sivuvaikutukset, kuten ripuli ja väsymys, olivat vähäisiä ja kestivät yleensä vain muutaman viikon ajan. Luuydintoksisuutta ei havaittu. Suurimmalle osalle ilmaantui lymfosytoosia, mutta se alkoi korjaantua ensimmäisen viikon jälkeen ja suurimmalla osalla se oli normaali 24. vk mennessä. Aneemisilla potilailla hemoglobiiniarvot korjaantuivat useimmilla 24. vk mennessä. Suurimmalla osalla imusolmukkeet pienenivät ≥ 50 % ja myös perna pieneni mitattuna TT-kuvasta 3–6 kk:n kohdalla. Nämä ibrutinibitutkimukset herättivät runsasta kiinnostusta, eivätkä kaikki halukkaat mahtuneet- 46 ASH 2012 kaan oraalisessioon, jossa näitä tuloksia esiteltiin. Avoimeksi jäivät vielä kysymykset mm. remission kestosta ja pitkäaikaisista sivuvaikutuksista. Niistä saadaan toivottavasti lisätietoa, kunhan faasi 3 tutkimukset aikanaan valmistuvat. Mullistuksia on odotettavissa KLL:n hoitoon, jos tyrosiinikinaasi-inhibiittorit lunastavat nyt niihin kohdistuvat odotukset! Lenalidomidi Immunomodulatorisella lenalidomidilla on aiemmissa tutkimuksissa saatu vasteita KLL:ssä. Sen on osoitettu vähentävän solujen elossapysymiselle oleellisia sytokiineja ja muuntavan immuunivastetta aktivoimalla T- ja NK-soluja, mikä johtaa kasvainsolujen apoptoosiin. Nyt sen vaikutusmekanismeista esitettiin tarkempia tuloksia. Lenalidomidi lisää KLL:ssä T-solujen kasvuun, aktivaatioon ja solurakenteeseen vaikuttavien geenien luentaa, mikä korjaa T-solujen todettua toimintahäiriötä (#564). Lenalidomidi myös muokkaa angiogeneesiin liittyviä tekijöitä ja estää KLL-solujen ja endoteelin välistä vuorovaikutusta (#1782). Kanadalaisessa tutkimuksessa lenalidomidia annettiin ainoana lääkkeenä 25:lle aiemmin hoitamattomalle KLL-potilalle (#718). Lenalidomidin alkuannos oli 2,5 mg/vrk ja annosta nostettiin vähitellen ad 25 mg/vrk. Lääkettä annettiin 3 viikon ajan 4 viikon sykleissä. Keskimääräinen seurantaaika oli 47 kk. 72 % potilaista vastasi hoitoon (3 CRvastetta). Vaste saavutettiin keskimäärin 7,7 kk:ssa, mutta CR-vaste vasta 14,9 – 40,6 kk: ssa. Kes kimääräinen hoitoaika oli 31,1 kk ja puolet potilasta jatkaa edelleen tutkimuksessa. Suurin syy keskeytykselle oli hematologinen toksisuus. Vaikeaa neutropeniaa (astetta 3–4) ilmaantui 76 %:lle, trombo- sytopeniaa 28 %:lle ja anemiaa 20 %:lle kaikista potilaista. Muut sivuvaikutukset olivat yleensä lieviä, tavallisimmin ”tumor flarea”, väsymystä, lihaskramppeja ja ihottumaa. ”Tumor flare” tarkoittaa akuuttia inflammaatioreaktiota kasvainalueilla ja sen ajatellaan johtuvan lenalidomidin immunomoduloivista vaikutuksista KLL:ssä. Siinä sairastuneet imusolmukkeet, perna ja maksa suurentuvat äkillisesti ja kivuliaasti, yleensä viikon kuluessa hoidon alusta. Siihen liittyy lievä kuume ja iholla saattaa näkyä punoitusta sekä yleistynyttä ihottumaa. Ilmiöllä saattaa olla positiivista korrelaatiota kliiniseen vasteeseen (Chanan-Khan A, ym. Cancer 2011,117:2127 – 2135). Nyt esitetyssä tutkimuksessa ”tumor flarea” esiintyi tavallisimmin ensimmäisessä syklissä, mutta osalla myös myöhemmin, jopa yli kahden vuoden hoidon jälkeen. Infektiot olivat lieviä ja neljälle potilaalle kehittyi seurannan aikana muu maligniteetti (1 ihon levyepiteelikarsinooma, 1 keuhkojen pienisoluinen karsinooma ja 2 transformoitui suurisoluiseksi lymfoomaksi). Entäpä sitten lenalidomidin yhdistäminen muihin hoitoihin? Ian Flinn Nashvillesta esitteli tutkimuksen, jossa lenalidomidi yhdistettiin syklofosfamidin tilalle muuten tavanomaisesti annosteltuun 6 fludarabiini-(syklofosfamidi-)rituksimabisykliin (FCR) 51 aiemmin hoitamattomalla KLL-potilaalla (#715). Lenalidomidia annettiin 2,5–5 mg/vrk 4 viikon pituisen syklin päivinä 8–28. Seuranta-ajan mediaani oli 21 kk. Vasteet jäivät vähäisemmiksi kuin FCRhoidolla, mutta toksisuuskin oli vastaavasti vähäisempää. Vähintään PR:n sai 52 % ja CR:n 11 % potilaista. Korkean riskin (11q– ja/tai 17p–, n=6) potilaista yksi sai CR-vasteen. 24 kk:n kohdalla arvioitu progressiovapaa elossaoloaika oli 71 % ja kokonaiselossaoloaika 88 %. Korkean riskin ryhmässä vastaavat luvut olivat 60 % ja 66 %. Lenalidomidin annos ei korreloinut hoitovasteisiin. Tavallisin haittavaikutus oli neutropenia (lähes puolella potilaista). Houstonilaisten työssä lenalidomidi yhdistettiin ofatumumabiin (#720). Humanisoitua CD20-vastaainetta ofatumumabia annettiin salvage-hoitona 34:lle relapsoitunutta KLL:aa sairastavalle potilaalle viikon välein ensimmäisen 4 viikon syklin ajan, sitten joka syklin ensimmäisenä päivänä syklien 2–6 ajan ja joka toisessa syklissä syklien 7–24 ajan. Lenalidomidia annettiin 10 mg/vrk jatkuvasti Plenaarisessiossa esitettiin työ, joka koski KLL:n sub klonaalisia mutaatiota (#5) 149 KLL-näytteestä tehtiin koko eksomin sekvensointi ja SNP (single nucleotide polymorphism) -tutkimus. 18 potilaasta oli tuloksia kahdelta eri ajalta. Mutaatioista valtaosa oli subklonaalisia ja niiden esiintyminen korreloi aikaisempiin antileukeemisiin hoitoihin. Taudin klonaalinen evoluutio näyttää edelleen vahvistavan subklooneja ja näin nopeuttaa aikaa seuraavaan relapsiin. Uuden subkloonin ilmaantuminen osoittautui itsenäiseksi riskitekijäksi, eikä ollut riippuvainen immunoglobuliinigeenin raskaan ketjun mutaatiostatuksesta, sytogenetiikasta tai aiemmista hoidoista. ASH 2012 47 Antigeeni Igα & igb BCR P LYN SYK P BTK PI3K IBRUTINIBI IDELASIBI P FOSTAMATINIBI KUVA 1. Antigeenin kiinnittyminen B-solureseptoriin saa aikaan LYN- ja SYK-välitteisen tyrosiinimotiivien fosforylaation. Tämä johtaa edelleen proteiinikinaasien, kuten BTK:n ja lipidikinaasi PI3Kδ:n välittämään solujen elossa pysymistä, solujen kasvua ja jakautumista. Ks. yksityiskohtaisemmin Wiestner A. Blood 2012,120(24):4684–4691. alkaen ensimmäisen syklin päivästä 9 jatkuen 24 kk. Vastetta arvioitiin 3–6 kk:n kohdalla ja sen jälkeen puolivuosittain. Potilaiden mediaani-ikä oli 64 vuotta ja kaikki olivat saaneet FCR-hoitoa aiemmin, 38 % oli fludarabiinille resistenttejä ja 26 %:lla oli 17p–. Mediaaniseuranta-aika oli 24 kk. Vähintään PR:n sai 68 % ja CR:n 24 % potilaista. 55 % 17p– -potilaista (n=9) sai PR-vasteen. Myelosupressio oli tässäkin tutkimuksessa tavallisin haitta ja neutropeniaa esiintyi lähes puolella potilaista. Merkittävää tuumorilyysiä tai ”tumor flarea” ei esiintynyt. Nähtävästi yhdistelmähoitojen yhteydessä tämä sivuvaikutus on vähäisempää kuin lenalidomidimonoterapiaa saavilla. Lenalidomidi vaikuttaa lupaavalta ja sen paras anti tulee todennäköisesti olemaan yhdistelmähoitojen osana. Pitkäaikaiset sivuvaikutukset ja vasteiden kesto myös tämän lääkkeen kohdalla jäävät nähtäviksi. 48 ASH 2012 Immunokemoterapia ASH:ssa esitettiin uutta dataa myös kliinisessä käytössä olevista hoidoista. Kirsten Fischer Kölnistä esitti saksalaisen German CLL Study Groupin CLL8-protokollan 6 vuoden seurantatulokset (#435). Protokollassa annettiin 817:lle potilaalle 6 sykliä joko FC- tai FCR-hoitoa. Tulokset pysyivät kutakuinkin samanlaisina kuin aiemmin esitetyn 3 vuoden seurannan jälkeen (Hallek M ym., Lancet 2010, 376: 1164–1174). 3 vuoden kohdalla jo osoitettiin sekä progressiovapaan että kokonaiselinajan parantuvan FCR-hoidolla verrattuna FC-hoitoon. Nyt 6 vuoden kohdalla oli elossa ilman tautiprogressiota 27 % FC-ryhmästä ja 38 % FCR-ryhmästä. Keskimääräistä elossaoloaikaa ei 6 vuoden kohdalla ollut saavutettu FCR-ryhmässä, mutta FC-ryhmässä se oli 86 kk. Merkittävä ero PFS:ssä nähtiin kaikissa Binet-luokissa ja C-luokassa se oli FC-ryhmässä 33 kk ja FCR-ryhmässä 43 kk. FCR-hoito lisäsi ensimmäisen vuoden aikana hoidon jälkeen pitkittynyttä neutropeniaa, mutta ei enää sen jälkeen. Pitkittynyt neutropenia ei ole tähän mennessä lisännytMDS:n tai AML:n esiintyvyyttä. Infektioita ensimmäisen vuoden jälkeen esiintyi 8 %:lla FC-ryhmästä ja 16 %:lla FCRryhmästä. Sekundaarimaligniteettien ilmaantuvuudessa ei sen sijaan ollut tilastollisesti merkitsevää eroa, FC-ryhmässä 12 % ja FCR-ryhmässä 10 %. Vaikka CLL8-tutkimuksessa oli mukana myös iäkkäitä potilaita, potilaiden mediaani-ikä oli vain 61 vuotta. Koska KLL-potilaiden mediaani-ikä kuitenkin on yli 70 vuotta, tarvitaan tutkimuksia myös vanhemmassa väestössä ja nyt esitettiinkin kaksi tutkimusta FCR-hoidosta ≥ 65-vuotiailla, hyväkuntoisilla, aiemmin hoitamattomilla KLL-potilailla. Ranskalaisten tutkimuksessa (#434) potilaat saivat 4 FCR-kuuria ja sitten heidät randomoitiin joko saamaan ylläpitohoitoa rituksimabilla tai pelkkään seurantaan. Nyt esitettiin induktio-osan 194 ensimmäisen potilaan tulokset. Annoksen vähentämiset ja hoidon keskeyttämiset olivat vähäisiä. PR-vasteen sai 74 % ja CR-vasteen 20 %. Neutropeniaa esiintyi noin puolella potilaista. Australialaisten tutkimuksessa (#436) vastaavanlainen 117:n potilaan joukko sai 6 sykliä FCR:ää. 2 kuukauden hoidon jälkeen PR-vasteita oli 58 % ja CR-vasteita 35 %. Neutropeniaa esiintyi tasaisesti eri ikäluokissa ja huomattavaa on, että tässä tutkimuksessa vain 43 % jatkoi hoidon loppuun asti. Veronique Leblond Pariisista esitti väliaikatuloksia faasi 3:n MaBLE-tutkimuksesta, johon otetiin 339 hyväkuntoista KLL-potilasta, jotka eivät soveltuneet fludarabiinipohjaiseen hoitoon (#2744). Potilaiden mediaani-ikä oli 74 v. Potilaat randomoitiin saamaan 6 sykliä rituksimabi-bendamustiiniyhdistelmää (n = 58, bendamustiini 90 mg/m2 i.v. ensilinjassa tai 75 mg/ m2 i.v. toisessa linjassa päivinä 1–2) tai 6 sykliä rituksimabi-klorambusiiliyhdistelmää (n = 68, klorambusiilia 10 mg / m2 p.o. päivinä 1–7). Syklien väli oli 4 viikkoa. Rituksimabi-klorambusiiliryhmässä klorambusiilia jatkettin edelleen joko 6 sykliä tai CR:ään saakka, jos 6 ensimmäisen syklin jälkeen ei ollut saavutettu kliinistä CR:ää. Kaikkiaan vasteita saavutettiin molemmissa ryhmissä saman verran (81–88 %), mutta CR-vasteita saatiin bendamustiiniryhmässä 24 %:lla ja klorambusiiliryhmässä 10 %:lla. Eroa nähtiin erityisesti aiemmin hoitamattomilla, vaikka tilastollinen merkitsevyys jäi puuttumaan. Haittavaikutuksia oli molemmissa ryhmissä saman verran, tavallisimmin neutropeniaa. Tavallisin vakava haitta oli pneumonia. Tämän tutkimuksen alustavat tulokset näyttävät siltä, että rituksimabi-bendamustiinilla saadaan parempia vasteita kuin rituksimabi-klorambusiililla. Palo Ghia Milanosta, Italiasta käsitteli Education-sessiossaan jäännöstaudin (MRD) merkitystä KLL:ssä. MRD hoidon päättyessä on osoittautunut voimakkaaksi ennustetekijäksi, kun arvioidaan kokonaiselinaikaa ja progressiovapaata elinaikaa. Se on itsenäinen tekijä, eikä riipu kliinisestä vasteesta, hoitolinjasta tai linjojen määrästä tai biologisista markkereista. Tällä hetkellä MRD-määrityksen käyttöä suositellaan vain kliinisissä tutkimuksissa. Nyt jäädään odottelemaan tuloksia tutkimuksista, joissa selvitetään MRD:n käyttöä kliinisten päätetapahtumien markkerina ja myöskin MRD:n kinetiikkaa suhteessa hoitojen tehoon tai resistenssiin. MRD ei ehkä ole jokaisen KLL-potilaan hoidon tavoite tulevaisuudessa, mutta todennäköisesti kuitenkin hyväkuntoisilla, immunokemoterapiaa saavilla potilailla. ASH 2012 49 ESA JANTUNEN Itä-Suomen yliopisto ja KYS, Sisätautien klinikka MYELOOMAN MUUTTUVA HOITO Multippeli myelooma oli sangen näkyvästi esillä ASH:n kokouksessa. Aihepiiriä käsiteltiin yhteensä noin 200 oraalisessa esityksessä tai posterissa. Lisäksi Educational Sessiossa oli tasokas myeloomaosio. Ennustetekijät Viime vuosina myeloomapotilaiden ennusteellisena luokituksena on käytetty ISS-luokitusta, jossa diagnoosivaiheen seerumin beta2-mikroglobuliinija albumiinipitoisuuden perusteella potilaat jaetaan ennusteellisiin luokkiin 1–3. Luokituksessa ei kuitenkaan ole huomioitu lainkaan sytogeneettisiä ennustekijöitä, jotka ovat osoittautuneet viime vuosien aikana tärkeiksi ja joiden merkitys tulevaisuudessa mitä ilmeisimmin vielä korostuu. Uudet lääkkeet eivät ole poistaneet sytogeneetiikan ennustearvoa. Esimerkiksi Ranskan myeloomaryhmän tutkimuksen (IFM2005-01) mukaan potilailla, joilla oli diagnoosivaiheessa ISS-luokka 3, suurentunut laktaattidehydrogenaasipitoisuus sekä sytogeneettisenä poikkeavuutena joko t(4:14) tai del(17p) tai molemmat tunnisti erityisen huonon ennusteen potilasjoukon (#598). Noin 5 % IFM 2005-01 -tutkimuksen potilaista kuului tähän joukkoon. Huolimatta autologisesta kantasolujensiirrosta näiden potilaiden mediaanielinaika oli vain 19 kk. Koska myelooman biologiset ennustetekijät ovat tärkeitä ja tulevat jatkossa entistä enemmän ohjaamaan hoitoratkaisuja, tulossa on uusi myelooman ennusteluokittelu, jossa huomioidaan sytogenetiikan osuus unohtamatta perinteisiä ISS:n kriteereitä. Tällä hetkellä tutkitaan aktiivisesti myös geenien ilmentymäprofiilin käyttöä myelooma potilaiden ennusteluokittelun tarkentamiseksi (Jackson G & Kaiser M, Hematology 2012: 342–349). Onko autologisten kantasolusiirtojen aika ohi? Autologisten kantasolujensiirtojen asema on viime vuosina noussut vilkkaan keskustelun aiheeksi myelooman hoidossa, sillä uudet lääkkeet ovat selvästi parantaneet myeloomaa sairastavien ennustetta. Tämän hetkinen tieto puoltaa autologisen siirron käyttöä huomattavalla osalla myeloomapotilaita, sillä edelleen parhaat julkaistut hoitotulokset on saatu TT-hoito-ohjelmalla (total therapy), joka sisältää monen lääkkeen induktiohoidon, autologinen kantasolujensiirron sekä konsolidaatio- ja ylläpitohoidot. Tällä hoito-ohjelmalla näyttää myös osa suuren riskin potilaista parantuvan (#1850). Toinen kysymys on se, onko autologisen siirron paikka induktiohoidon jälkeen vai vasta myöhemmin taudin edetessä vuosien päästä. Tätä asiaa selvittäviä tutkimuksia uusien lääkehoitojen aikakaudella on meneillään, ja johtopäätöksiä voidaan tehdä muutaman vuoden päästä. Samoin odotetaan tuloksia ASH 2012 51 siitä, mikä on autologisen kantasolujensiirron asema modernin lääkehoidon aikana. Tällä hetkellä kolme lääkettä sisältävä induktiohoito (mukana bortetsomibi), autologinen kantasolujensiirto ja ylläpitohoito muodostavat nuorempien myeloomapotilaiden hoidon rungon (Palumbo A & Cavallo F, Hematology 2012:335–341). Oma arvioni on se, että jatkossa kaikkein huonoimman ennusteen potilasryhmässä pyritään allogeeniseen kantasolujensiirtoon tähän hoitomuotoon soveltuvilla potilailla (kts. seuraava kappale), keskiriskin potilailla autologinen siirto on jatkossakin tärkeä osa kokonaishoitoa ja hyvän ennusteen potilailla autologinen siirto jäisi mahdollisesti taudin myöhemmissä vaiheissa tehtäväksi. Vaikka aineisto oli heterogeeninen, joitakin päätelmiä voitaneen tehdä. Erityisesti ei-relapsikuoleman matala riski näyttäisi puoltavan myeloablatiivisen allogeenisen siirron käyttöä valikoiduilla myeloomapotilailla. Tällainen harkinta on paikalla nuorilla myeloomapotilailla erityisesti, jos heillä on huonon ennusteen piirteitä. Tällaisissa tilanteissa allogeenisen kantasolujensiirron paikka olisi todennäköisesti tehokkaan induktiohoidon jälkeen, mahdollisesti autologinen siirto voisi jäädä poiskin, mikäli induktiohoidolla saavutetaan remissio. Uusien lääkkeitten käyttö allogeenisen siirron jälkeen vaatii lisätutkimuksia, jotta hoitomuotoa voitaisiin edelleen kehittää, sillä immunologinen graft-versusmyelooma-vaikutus ei läheskään aina riitä pitämään myeloomaa kurissa pitkän päälle. Allogeeniset kantasolujensiirrot Allogeenisia siirtoja on perinteisesti käytetty varsin rajoitetusti myeloomapotilailla. Kuitenkin kyseessä on hoitomuoto, jolla on parantava potentiaali tässä taudissa. Aiemmat huonot kokemukset myeloablatiivisista siirroista paljon hoitoja saaneilla potilailla kyseenalaistivat tämän hoitomuodon käytön. Satunnaistetuista tutkimuksista on tullut osin ristiriitaista tietoa. HUS:n allogeenisten siirtojen kokemuksia 120 myeloomapotilaan aineistossa esitettiin posterina (#3133). Potilaiden mediaani-ikä oli 50 vuotta, enemmistö sai kevennetyn esihoidon ja kaksi kolmasosaa oli saanut aiemmin autologisen kantasolujensiirron. Veren kantasolusiirrettä käytettiin 99 potilaalla ja noin 40 %:lla potilaista siirre oli rekisteriluovuttajalta. Myeloablatiivisen esihoidon saaneilla ei-relapsikuolemanriski oli vain 8 % viiden vuoden kuluessa (vrt. 26 % ei-myeloablatiivisen hoidon saaneista). Myeloablatiivisen hoidon saaneista potilaista puolet oli elossa 10 vuoden kuluttua, ei-myeloablatiivisen hoidon saaneista puolestaan 35 %. Koko aineistosta 26 % oli elossa ja ilman taudin progressiota seitsemän vuoden kuluttua allogeenisesta siirrosta. 52 ASH 2012 Uusia lääkkeitä Kaksi uutta lääkettä on tulossa myeloomapotilaiden hoitoon. Proteosomin estäjiin kuuluva karfiltsomibi on jo saanut FDA:n hyväksynnän kesällä 2012, muttei vielä EMA:n hyväksyntää. Kokouksessa esitettiin runsaasti töitä, joissa karfiltsomibia oli käytetty taudin myöhemmissä vaiheissa eri lääkeyhdistelmissä. Ensilinjan hoitotutkimuksista voisi mainita hollantilaistutkimuksen (#333), jossa laskimoon annettua karfiltsomibia käytettiin yhdessä talidomidin ja deksametasonin kanssa 58 myeloomapotilaalla (40 evaluoitavissa hoitovasteen osalta). Potilaat saivat samaa hoitoa myös konsolidaatiohoitona autologisen kantasolujensiirron jälkeen. Kaikkiaan 68 % potilaista saavutti objektiivisen hoitovasteen jo ensimmäisen syklin jälkeen. Neljän syklin jälkeen remission saavutti 18 % potilaista, ja vähintään erittäin hyvän osittaisen vasteen 53 % potilaista. Laskimotukos oli tavallisin hoidon komplikaatio (10 %), sen sijaan hankalampaa neuropatiaa tavattiin harvoin. Pomalidomidi on uudempi tulokas immunomodulatoristen lääkkeitten kirjoon myeloomahoidossa. Aiemmin tämän ryhmän lääkkeistä ovat olleet käytössä talidomidi ja lenalidomidi. Kokouksessa esi- tettiin useita tutkimuksia relaboituneen/refraktaarin myelooman hoidosta pomalidomidilla, esimerkiksi yhdessä syklofosfamidin tai bortetsomibin ja kortikosteroidin kanssa. Pomalidomidin rekisteröinnin kannalta ilmeisen kriittinen tutkimus esitettiin viimeisenä kokouspäivänä Late breaking abstracts -sessiossa (#LBA-6). Professori Meletios Dimopoulos esitteli satunnaistetun 455 potilaan tutkimuksen, jossa runsaasti aiempia hoitoja saaneet potilaat satunnaistettiin (2:1) saamaan joko pomalidomidia 4 mg/vrk suun kautta päivinä 1–21 ja matala-annoksista deksametasonia tai korkea-annoksista deksametasonia. Potilaiden mediaani-ikä oli 64 vs. 65 vuotta, aika diagnoosista satunnaistamiseen 5–6 vuotta ja keskimäärin potilaat olivat saaneet viittä aiempaa hoitolinjaa. Lenalidomidihoidolle refraktaareja oli 93 % ja bortetsomibille refraktaareja 80 %. Tutkimuksen seuranta aika oli hyvin lyhyt (me- diaani 4 kk). Deksametasonihaaraan satunnaistetuista potilaista 29 % siirtyi pomalidomidihoitoon. Progressiottomassa elinajassa todettiin merkitsevä ero pamalidomidihoitoa saaneitten hyväksi (4 kk vs. 2 kk). Huolimatta hyvin lyhyestä seuranta-ajasta, havaittiin kokonaiselinajan olevan pomalidomidiryhmässä pidempi (mediaania ei saavutettu vs. 8 kk). Pomalidomidia ja matala-annoksista deksametasonia saaneilla tavattiin gradus 3–4 neutropeniaa 42 %:lla, mutta kuumeista neutropeniaa vain 7 %:lla. Pomalidomidi saanee lähiaikoina viranomaishyväksynnän myelooman hoitoon taudin myöhemmissä vaiheissa. Edellä mainittujen kahden lääkkeen lisäksi kokouksessa oli esillä monia muita lääkkeitä, mutta niiden osalta joudutaan odottamaan lisätutkimuksia ja mahdollinen rekisteröinti on kauempana kuin karfiltsomibilla ja pomalidomidilla. Lopuksi Myelooman hoito on mullistunut viimeisen vuosikymmenen aikana. Ei ole näkyvissä juurikaan merkkejä siitä, että kehityksen vauhti olisi millään tavalla rauhoittumassa. Uusi tieto myelooman biologiasta tule väistämättä johtamaan riskistratifioituun hoitoon, jossa toki potilaskohtaiset tekijät kuten ikä, ko-morbiditeetti, transplantaaatioriskiluokitus ja – ei vähäisimpänä – potilaan toiveet vaikuttavat hoitoratkaisuihin. Vuoden 2013 alusta on alkamassa Suomen Myeloomaryhmän faasin II MM-02 -tutkimus, johon pyritään saamaan mukaan noin 80 alle 70-vuotiasta hoitoa vaativaa myeloomaa sairastavaa potilasta maastamme. Potilaat saavat RVD-induktiohoidon (lenalidomidi suunkautta, ihon alle annosteltu bortetsomibi ja deksametasoni suun kautta). Potilaat satunnaistetaan kantasolujen mobilisaation osalta (matala-annoksinen syklofosfamidi + granulosyyttikasvutekijä vs. granulosyyttikasvutekijä yksin +/– pleriksafori). Autologisen kantasolujensiirron jälkeen potilaille aloitetaan lenalidomidiylläpitohoito. Hoitotutkimusta voi pitää varsin modernina ja se vastaa kansainvälisiä näkemyksiä siitä miten myeloomaa sairastavia nykyään pitäisi hoitaa. ASH 2012 53 EIRA POIKONEN HUS, Peijaksen sairaala UUTISIA ITP- JA PNH-TAUDEISTA ITP:n patogeneesi tarkentuu ASH:ssa 2012 esiteltiin perusteellisesti nykykäsitys idiopaattiseen trombosytopeniaan (ITP) liittyvästä trombosyyttien tuhoutumisen immunologisesta säätelystä. ITP:ssä trombosyyttien tuhoutuminen on lisääntynyt ja niiden tuotanto on heikentynyt. Kyseessä on monimutkainen immunologisen säätelyn häiriö, jossa myös potilaan geneettisellä alttiudella on merkitystä. Vasta-aineiden välittämä trombosyyttien tuhoutuminen on edelleen keskeinen patogeneettinen ilmiö. Toistaiseksi ITP:n hoidon tavoite on edelleen immunomodulaatio. ITP:ssä elimistön autotoleranssi trombosyyttien antigeeneille on murtunut. Noin 80 %:lla potilaista kyseessä on edelleen primaari ITP, mutta sekundaarisen ITP:n taustalla olevien sairauksien ja tilojen selvittäminen on lisännyt tietämystä myös primaarin ITP:n mekanismeista. (Hematology 2012; 306–312). Immunologinen poikkeavuus ITP:ssä on monimutkainen kokonaisuus (kuva 1). Pernan ja maksan fagosyytit poistavat Fcγ-reseptoriensa välityksellä verenkierrosta vasta-aineiden päällystämät trombosyytit. Fagosyytit ja dendriittisolut puolestaan voivat esitellä uusia trombosyyttiantigeeneja T-soluille ja siten voimistaa antitrombosyyttivastetta (epitope spread). Vaikka trombosyyttivasta-aineilla on ITP:ssä keskeinen rooli, ei niitä kaikilla potilailla voida todeta; tämä selittyy sillä, että vastaaineiden tyyppi, tiitteri ja myös biologia vaihtelee huomattavasti. Fagosytoivissa soluissa voidaan myös osoittaa aktivoivien Fcγ-reseptorien dominanssi inhiboiviin verrattuna, mikä lisää vasta-aine-antigeenikompleksien poistumista elimistöstä. Lisäksi komplementtivälitteinen trombosyyttien poistuma ja tuhoutuminen on ITP-potilailla lisääntynyt. T-soluvaste ITP-potilailla on proinflammatorinen ja säätelijä-T-solujen määrä ja aktiivisuus vähentynyt. Koska normaalisti trombosyytit itse osallistuvat aktiivisesti immunologisten reaktioiden säätelyyn, niiden puuttuminen voimistaa entisestään elimistön proinflammatorista vastetta. Infektioon (H. pylori, HCV ja HIV) liittyvän immunologisen trombopenian taustalla ovat toisaalta isännän yksilölliset ominaisuudet, kuten herkkyys ko. infektiolle ja immuunipuolustuksen kyky esitellä mikrobiantigeeneja, ja toisaalta mikrobin ja trombosyytin pintarakenteiden samankaltaisuus. ITP voi esiintyä suvuttain, joskin tämä on ASH 2012 55 KUVA 1. Immunologisen säätelyhäiriön osatekijät ITP:ssä IMMUUNIVASTE Aktivoituneet B-solut Poikkeava Th1/Th2-vaste Lisääntynyt fagosytoosi Immuunivasteen stimulaatio Alttius autoimmuniteettiin ITP LAUKAISEVA TEKIJÄ Infektio? Inflammaatio? Rakenteiden samankaltaisuus? 56 ASH 2012 Alttius laukaiseville tekijöille GENEETTISET TEKIJÄT Immuniteettigeenit ja Fcγ-reseptorit Trombosyyttiantigeenit? HLA? Infektioalttius? harvinaista. Vuonna 2006 julkaistun ITPrekisteritutkimuksen (PARC-ITP) mukaan lapsena ITP:n sairastaneista 2,2 % (10 / 445 potilasta) ilmoitti myös suvussa olevan ITP-potilaita. Toistaiseksi altistavia geenejä ei tunneta. Geneettistä alttiutta tukee se, että ITP esiintyy usein geneettisissä syndroomissa, joissa on autoimmuunitausta tai immuunipuutos, kuten CVID, autoimmuuni lymfoproliferatiivinen oireyhtymä (ALPS) ja hyper-IgM. Kaikki ITP:n hoidot pyrkivät muokkaamaan immuunivastetta, poikkeuksena TPO-reseptorin agonistit. Immunoglobuliinihoidon vaikutusmekanismi on epäselvä, mutta sen ajatellaan mm. lisäävän inhiboivia Fcγ-reseptoreita fagosytoivissa soluissa. Siten Fcγ-reseptorien polymorfismi voisi selittää osan tämän hoidon vaihtelevista vasteista. Splenektomia paitsi poistaa suuren osan retikuloendoteliaalisesta ”filtteristä” myös parantaa T-solutyyppien diversiteettiä elimistössä. Rituksimabi (anti-CD20-vasta-aine) yhdessä kortisonin kanssa vähentää B-soluja ja lisää säätelijä-T-soluja. Immunomodulatorisia vaikutuksia on myös syklofosfamidilla, atsatiopriinilla ja vinkristiinillä. TPO-analogit pääasiassa lisäävät trombosyyttituotantoa, mutta niidenkin on osoitettu vaikuttavan säätelijä-T-solujen määrään (#1088). ITP:n ennusteesta Tanskalainen tutkijaryhmä raportoi ITP-potilaiden kuolleisuudesta (#619) . Väestöpohjaisen tutkimuksen mukaan ITP-potilaiden kuolleisuus oli korkeampi kuin iän- ja sukupuolen mukaisessa vertailuaineistossa: MRR (mortality rate ratio) oli koko aineistossa 1,4. Ellei ITP:n hoidoille saatu vastetta ja trombosyyttitaso oli matala, MRR oli 6,3 viiden vuoden kohdalla ja 9,1 10 vuoden kohdalla. Sen sijaan täydellisen vasteen saaneilla MMR oli sama kuin vertailuväestössä. ITP:n hoitomuodoista Rituksimabivasteen puuttuminen ITP:ssä voi selittyä pernan aktivoituneilla CD8+ T-soluilla, jotka ovat pääosin vastuussa trombosyyttien tuhoutumisesta (#623) . Rituksimabin annostelua ITP:ssä selvitti ranskalainen tutkijaryhmä (#2157) . Rituksimabia 1000 mg iv 2 vk välein (pv 1 ja 15) sai 46 potilasta, vertailuna oli 61 potilasta, jotka saivat standardiannoksen 375 mg/m2 viikon välein neljästi. Vasteet 3 kk ja 1 v kohdalla olivat hyvin samankaltaisia, samoin relapsiriski, mutta hoito tuli halvemmaksi. ASH 2012 57 Refraktaarin ITP:n hoitoon esitettiin uusi yhdistelmähoito, jossa immunoglobuliini-infuusioiden ja viikottaisen subkutaanisen romiplostiinin lisäksi annettiin syklosporiinia (CyA) 9:lle ITP-potilaalle (#1095). Vaikuttavien aineiden valinnan perusteena oli niiden erilainen vaikutusmekanismi. CyApitoisuuden tavoitteena oli 100–200 mg/l toksisuuden vähentämiseksi. Kolmen lääkkeen yhdistelmä oli hyvin siedetty ja vasteita saatiin 7 potilaalle, yhdellä potilaista romiplostiimi voitiin kokonaan lopettaa ja 2 muulla sen annosta vähentää; neljä potilasta ei enää tarvinnut immunoglobuliini-infuusioita. PNH:n pitkäaikaisennuste on parantunut PNH-tauti oli esillä tänä vuonna useissa postereissa. Nyt on käytettävissä myös pitkäaikaiseurantatietoa ekulitsumabi-hoidosta (anti-C5-vasta-aine) ja potilaiden ennuste näyttää selkeästi parantuneen hoidon ansioista. Toisaalta osalla potilaista punasolusiirtotarve ja hemolyysi jatkuvat anti-C5-vastaaineesta huolimatta. ASH:ssa oli tänä vuonna kolme raporttia ekulitsumabin pitkäaikaiskäytöstä PNH-potilailla (#1260, #3472, #3480). Pisin hoito- ja seurantaaika on brittiläisillä, yli 10 v, ja kaiken kaikkiaan he ovat hoitaneet ekulitsumabilla 153 potilasta. PNHrekisteritutkimuksessa on kesäkuuhun 2012 mennessä seurattu 1 547 potilasta 25 eri maassa, analyysi käsitti 1 047 potilasta. Ekulitsumabia sai 51 % potilaista, keskimääräinen seuranta-aika oli 22,5 kk. Kolmas raportti sisälsi 192 ekulitsumabitutkimuksiin osallistunutta ja edelleen tätä lääkettä saavat PNH-potilaat, keskimääräinen hoitoaika oli 30 kk. Ekulitsumabi-hoito todettiin turvalliseksi ja tehokkaaksi pitkäaikaiskäytössä, uusia sivuvaikutuksia ei 58 ASH 2012 ilmaantunut ja vasteet säilyivät. PNH-tautiin liittyvä tukosriski väheni merkittävästi ja myös potilaiden elossaoloaika saavutti lähes normaaliväestön tason. Leukemisoitumisriski ei lisääntynyt ja vaikeat infektiot (meningokokkisepsis) olivat harvinaisia. Ranskalaista tutkimusryhmää mietitytti, miksi osalla ekulitsumabia saavista PNH-potilaista hemolyysi jatkui (korkea LD-taso ja matala haptoglobiini) ja osalla potilaista tarvitaan myös punasolusiirtoja (#3193). Syyksi tässä 22 PNH-potilaan aineistossa todettiin C5-välitteinen residuaalihemolyysi (CH50) eikä C3-välitteinen hemolyysi, toisin kuin aiemmin on ajateltu. Syy voinee olla riittämätön ekulitsumabipitoisuus tai komplementin mutaatio tai polymorfismi. PNH-klooneissa voidaan usein osoittaa klonaalista evoluutiota ja osin samoja uusia mutaatioita kuin muissakin myelooisissa maligniteeteissa (#2371). Muutokset voivat vaikuttaa hoitovaihtoehtoihin tulevaisuudessa. Tutkimuksissa on myös uusia molekyylejä, jotka estävät C3-konvertaasia ja siten C3-kompleksin tarttumisen kohteeseensa ja tällä tavoin siitä johtuvan hemolyysin (#370). Nämä molekyylit (Cp30 ja mini-FH) estävät komplementin varhaisvaiheen aktivaation ja estävät siten PNH-solujen hemolyysin, ainakin koeputkessa. Sivuvaikutuksia voi tulla, kun estetään komplementtikaskadin toiminta varhaisvaiheesta asti. FI1302076044
© Copyright 2024