Myelodysplastisen syndrooman diagnostiikka ja hoito Hematologian alueellinen koulutuspäivä 16.4.2015 Freja Ebeling Kuva 1. MDS:ien yleisyys Uusien tapausten määrä vuodessa / 100 000 asukasta 35 30 25 20 15 10 5 0 <30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80-90 Ikäryhmä (vuosina) MDS: Diagnostiikka ja hoito • • • • • • Diagnoosin perusteet Hoitoindikaatiot Matalamman riskin MDS:n hoito Korkeamman riskin MDS:n hoito Tutkimusta, uutta Potilasoppaat MDS: Diagnoosin perusteet • PVKT: verisoluarvojen poikkeavuudet, TVK: diffi – (makrosytaarinen) anemia (80%:lla) – neutropenia, trombosytopenia • Luuydinaspiraatti – verisolujen kypsymishäiriö eli dysplasia • yli 10%:ssa vähintään yhden hematopoieettisen linjan soluista – kromosomitutkimus • Luuydinbiopsia – solukkuus • Noin 10%:ssa alentunut, erotusdg aplastisen anemian suhteen – fibroosi Babushok DV. Best Practice & Research Clinical Hematology 2015;28:55-68 MDS: Diagnoosin perusteet • PVKT: verisoluarvojen poikkeavuudet, TVK: diffi – (makrosytaarinen) anemia (80%:lla) – neutropenia, trombosytopenia • Luuydinaspiraatti – verisolujen kypsymishäiriö eli dysplasia • yli 10%:ssa vähintään yhden hematopoieettisen linjan soluista – kromosomitutkimus • Luuydinbiopsia – solukkuus • Noin 10%:ssa alentunut, erotusdg aplastisen anemian suhteen – fibroosi Figure 1 Cazzola et al., Blood 2013 MDS: Hoitoindikaatiot • Matalamman riskin MDS:n hoito – tavoitteena on korjata anemiasta johtuvia oireita ja parantaa elämänlaatua • Korkeamman riskin MDS:n hoito – ennuste on huono (noin yksi vuosi), ja hoidon tavoitteena on estää leukemisoitumista ja pidentää elinikää Sytopenioiden tukihoidot Punasolujensiirrot anemiaan • • • • huonontunut elämänlaatu suurentunut sydäntapahtumavaara oireiseen anemiaan (B-Hb < 80-100 g/l) raudan kertyminen elimistöön Trombosyyttisiirrot • • • trombosyyttisiirtoja vain merkittäviin vuotoihin, ei trombosyyttilukeman perusteella poikkeus: toimenpiteet, hoitoihin liittyvät trombosytopeniat traneksaamihaposta (Cyklokapron®) voi olla hyötyä Infektiot • • infektioiden nopea ja tehokas hoito on keskeistä ei rutiininomaisesti ennaltaehkäisevää valkosolukasvutekijää Association of anemia and cognitive dysfunction in patients with acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome Wood SM et al., American Journal of Hematology 2011 • Hemoglobiinitason lasku huonontaa aivojen tietojenkäsittelykapasiteettia • Tutkittiin lievää, keskivaikeaa ja vaikeaa anemiaa 88 AML- tai MDS-potilaalla • Tietojenkäsittely huononi Hb-tasolla < 100 g/l – Sanojen löytäminen, tarkkaavaisuus, hienomotoriikka herkimpiä heikkenemään (aivojen otsa-ohimolohkoalue) Laadukas verensiirtohoito Raudan kelaatiohoito • punasolusiirtoja vaativa anemia ja odotettavissa oleva elinaika >2 v • P-Ferrit > 1500 µg/l (yleensä noin 25 punasoluyksikön annon jälkeen) • Deferasiroksi (Exjade®) – – – – lasilliseen vettä tai mehua hajoavat tabletit tyhjään mahaan ≥ 30 min ennen ateriaa ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia ja kreatiniinin suurenemista 25%:lle kreatiniinin seuranta alkuun viikottain 1 kk, myöhemmin kuukausittain • Deferiproni (Ferriprox®) – neutropeniariski, tarkkailtava viikottain • Desferrioksamiini (Desferal®) – 5-7 tunnin jatkuva infuusio pumpulla ihon alle, 5-7 vrk/viikko Tavoite: P-ferritiini < 1000 µg/l Desferrioksamiinin subkutaaniannostelun yksi mahdollisuus • Kertakäyttöinen Infusor® -subkutaanipumppu (Baxter) • malli 2C1073KJP 12 tunnin infuusioon nopeudella 5 ml/h, jääkaappisäilytys, apteekki täyttää Kuva 3. Matalamman riskin MDS:ien hoito. Oireinen anemia MDS del 5q- Jos S-EPO < 500 U/l, ensin EPO-hoitokokeilu 3kk Ei vastetta tai S-EPO > 500 U/l S-EPO < 500 U/l S-EPO > 500 U/l EPO-hoitokokeilu 3kk Jos RARS EPO+G-CSF Ei vastetta Lenalidomidi Harkitse atsasitidiinia Harkitse allogeenista kantasolusiirtoa* Punasolusiirrot +/- rautakelaatio Kokeelliset hoidot Jos RA / RCMD ja < 60 v sekä hyposellulaarinen luuydin, HLA-DR15 tai PNH  ATG+syklosporiini-hoito mahdollinen *Jos hyväkuntoinen < 70 v potilas, allogeeninen kantasolusiirto voi tulla kyseeseen, jos - hoitoon reagoimaton vaikea sytopenia, huonoennusteinen sytogenetiikka tai etenevä luuytimen blastiylimäärä Anemian EPO- ja valkosolukasvutekijähoito Indikaatio • • • oireinen (<100 g/l) anemia matalamman riskin tauti vaste paras, jos S-EPO < 500 U/l ja ps-tarve < 2 yks kuukaudessa Toteutus • • • • epoetiini (Binocrit®, Eporatio®, Eprex®, Mircera®, Neorecormon®) darbepoetiini (Aranesp®) vastearvio 8 (+ 8) viikon kuluttua jos Hb suurenee > 120 g/l, pienennetään tai harvennetaan annoksia Hoitovaste • korjaa anemiaa noin puolella potilaista, parantaa elämänlaatua • • lähes kaikki vasteet nähdään 12 viikossa, vasteen kesto 2 vuotta jos ei saavuteta vastetta, hoito lopetetaan tehottomana Immunosuppressiiviset hoidot • EPO-hoidolle resistentit matalan riskin alle 60-vuotiaat potilaat, joilla on vaikea sytopenia, hypoplastinen ydin eikä korkean riskin kromosomipoikkeavuuksia • antilymfosyyttiglobuliini (ATG) yksin tai yhdessä siklosporiinin kanssa – prednisoloni 1 mg/kg/vrk päivinä 1-10 asteittain päivinä 11-24 purkaen – iäkkäillä voidaan harkita siklosporiinia monoterapiana • vaste 30-60%:lle, keskimäärin 2,5 kuukaudessa • anemian lisäksi myös muissa sytopenioissa korjautumista • vasteen kesto keskimäärin 3 vuotta Lenalidomidi (Revlimid®) Indikaatiot • • matalamman riskin MDS:ssä, jossa 5qharkittavissa toisen linjan hoitona EPO-resistenteillä potilailla Toteutus • • aloitusannos 10 mg/pv päivinä 1-21, syklien pituus 28 pv alkuvaiheen neutro- ja trombosytopenioita n. 50%:lla • kahden ensimmäisen hoitosyklin aikana verenkuvaseuranta viikottain Hoitovaste • • • 67% punasolusiirroista riippumattomiksi vasteen ilmaantumisajan mediaani 4.4 viikkoa, kesto 2,2 v osalle potilaista kehittyy jopa venesektiot indisoiva erytrosytoosi Kuva 4. Korkeamman riskin MDS:ien hoito. Korkeamman riskin MDS IPSS >1,5 < 70 v ja hyväkuntoinen Kantasoluluovuttaja olemassa - allogeeninen kantasolusiirto - ennen siirtoa blastiylimääräiset hoidetaan joko monisolunsalpaajalla tai atsasitidiinilla Ei luovuttajaa - atsasitidiini (ensisijainen) - monisolunsalpaaja (ei, jos korkean riskin sytogenetiikka) muut - atsasitidiini - huonokuntoisille oireenmukainen tukihoito Atsasitidiini (Vidaza®) • Tavallinen annos 75 mg/m2 sc kerran vuorokaudessa 5-7 vrk:n ajan 4 viikon välein • > 100mg:n annokset suositellaan annettavaksi kahteen eri kohtaan, injektiopaikkaa vaihdellaan • Hoidon tehon arviointia varten tarvitaan usein 4-6 hoitojaksoa • 50%:lla hoitovaste, jonka kesto keskimäärin 13,6 kk – punasolujen siirtotarve lakkaa 45%:lla, trombosyyttiluvut korjautuvat 20-30%:lla • Jos saavutetaan vaste, hoitoa jatketaan progressioon saakka Atsasitidiini (Vidaza®) • Tavallinen annos 75 mg/m2 sc kerran vuorokaudessa 5-7 vrk:n ajan 4 viikon välein • > 100mg:n annokset suositellaan annettavaksi kahteen eri kohtaan, injektiopaikkaa vaihdellaan • Hoidon tehon arviointia varten tarvitaan usein 4-6 hoitojaksoa • 50%:lla hoitovaste, jonka kesto keskimäärin 13,6 kk – punasolujen siirtotarve lakkaa 45%:lla, trombosyyttiluvut korjautuvat 20-30%:lla • Jos saavutetaan vaste, hoitoa jatketaan progressioon saakka 24 tuntia Vidazan jälkeen 24 tuntia Vidazan ja helokkiöljyn jälkeen - Dresdenissä n. 60%:lle Vidaza-potilaista pistokohdan ärsytysreaktio - potilaan havainto: helokkiöljy pistokohdalle injektion jälkeen lievensi - testattiin : 6/10 potilaasta merkittävä väheneminen pistopaikkareaktioissa - sisältää mm. gamma-linoleenihappoa Intensiivinen solunsalpaajahoito • yleisimmin antrasykliini-AraC –yhdistelmä Indikaatio • < 65-vuotiaille korkeamman riskin potilaille • harkitaan, jos atsasitidiinihoidolle ei saada vastetta (korkean riskin kromosomilöydöspotilaat eivät kuitenkaan hyödy) voidaan käyttää ennen allogeenista kantasolujensiirtoa pienentämään ytimen blastiosuutta • Hoitovaste • • • remissioon 40-60%, kesto 10-12 kk 10%:lle pitkäaikainen remissio (nuoria potilaita, joilla normaali kromosomitutkimuslöydös) ei elinaikahyötyä, ellei päästä täydelliseen remissioon ja sen jälkeen allogeeniseen kantasolujensiirtoon Allogeeninen kantasolujensiirto Indikaatio • <70-vuotias korkeamman riskin potilas, jolla ei ole merkittäviä muita sairauksia Toteutus • täysimittainen tai kevennetty esihoito • jos ytimen blastiosuus >10%, ennen siirtoa intensiivinen solunsalpaajahoito tai atsasitidiini Hoitovaste • keskimäärin 35-40% pitkäaikaiseen remissioon • matalamman riskin taudeissa siirtojen pitkäaikaistulokset selvästi paremmat kuin blastiylimääräisissä taudeissa • kuolleisuus 30-40% ja relapsiriski 20-30% MDS: Tutkimusta, uutta • Uuden sukupolven syväsekvensoinnilla osoitettu MDS:ssä n. 90%:lla potilaista yksi tai useampia mutaatioita, noin 50 mutaatiota kuvattu – Tulossa diagnostiikkaan? – Tulossa hoidon seurantaan? – mutaatio- tai signalointireittispesifisiä hoitoja? • Uusia lääkkeitä tutkimusvaiheessa – Peroraalinen atsasitidiini (faasi III) – TPO-agonistit – Rigosertibi, PD1-estäjät, sytidiinideaminaasiestäjät, ym. Taulukko 1. Yleisimmät geenimutaatiot MDS:issa Poikkeva geeni Yleisyys (%) Geenin toimintakohta Ennustevaikutus SF3B1 25-30 RNA:n silmikoitumisen säätely Hyvä ennuste TET2 20-25 Epigeneettinen säätely RUNX1 15-20 Transkriptiotekijä Huono ennuste ASXL-1 10-15 Epigeneettinen säätely Huono ennuste SRSF2 10 RNA:n silmikoitumisen säätely Huono ennuste TP53 10 Transkriptiotekijä Huono ennuste RAS 10 Signaalin kuljetus solussa 4-11 Epigeneettinen säätely Huono ennuste DNMT3A 8 Epigeneettinen säätely Huono ennuste EZH2 5 Epigeneettinen säätely Huono ennuste CBL 2 Signaalin kuljetus solussa IDH1, IDH2 Suomen Lääkärilehti 35/2014 vsk 69, s. 29-34 Kaksi uutta potilasohjetta • Potilaan lääkärilehden artikkeli – http://www.potilaanlaakarilehti.fi/tiedeartikkelit/mds-ndashmonikasvoinen-luuytimen-toimintahairio/#.VDOe0Cl_u4A • Pohjoismaisen MDS-ryhmän juuri päivitetty ohje suomeksi käännettynä (www.nmdsg.org) www.hematology.fi -sivusto Taulukko 6. Hoitovasteen ennustetekijät erytropoetiinihoidossa Muuttuja Arvo Punasolutarve /kk S-erytropoetiini Pisteet <2 yksikköä 0 >2 yksikköä 1 < 500 U/l 0 > 500 U/l 1 Hoitovasteen ennuste Pisteet Vaste Hyvä 0 74 % Keskinkertainen 1 23 % Huono 2 7%