1. No category

Farmakologian tenttitärpit
Ensimmäinen välitentti
Lyhyet kysymykset
Sisällys
Sivu 2
Desensitisaatio
Tiotropiini COPD:ssa
Antagonismi
Partiaalinen agonisti
Idiosynkrasia
Takyfylaksia
Kilpaileva antagonismi
Sivu 3
Näennäinen jakautumistilavuus
Tetrasykliini
Asikloviiri
Atsoliantimykootit
Sivu 4
Käänteisagonismi
Antibiootit raskauden aikana
Amoksisilliinin käyttöaiheet
Enterohepaattinen kierto
Nolla-asteen kinetiikka
Sivu 5
Biologinen hyötyosuus
Puhdistuma
Jakaantumistilavuus
Fosfodiesteraasista
Agonismi
Sivu 6
Glukokortikoidit
C Vaattovaara & DC Halonen
1. Määrittele lyhyesti käsite desensitisaatio ja sen taustalla olevat molekylaariset mekanismit. Anna esimerkki.
Desensitisaatio tarkoittaa poisherkistämistä,
reaktioherkkyyden vähentämistä. Tarkoittaen sitä, että esim. kolinergiset reseptorit eivät pysty reakoimaan avaamalla ionikanavia,
vaikka agonisti kiinnittyy normaalisti reseptoriin. Desensitisaation mekanismeja ei täysin
tunneta. Eräät lääkeaineet saattavat aiheuttaa mm. asetyylikoliinireseptorien desensitisaatiota. Näitä ovat inhalaatioanesteetit, tietyt antibiootit, kuten polymyksiini B, alkoholit,
barbituraatit, puudutteet ja antikoliiniesteraasit. Termiä käytetään myös käyttäymisterapiassa, kun halutaan vähentää jonkin tekijän
aiheuttamaa pelkoa ja ahdistusta altistamalla
henkilö tälle tekijälle.
2. Kerro lyhyesti tiotropiinin vaikutusmekanismi keuhkoahtaumataudin hoidossa.
Tiotropiini on pitkävaikutteinen hengitettävä
antikolinerginen bronkodilataattori eli keuhkoputkia avaava lääke. Tiotropiini salpaa keuhkoputkien sileän lihaksen postsynaptiset M3
–alatyypin reseptorit. Tiotropiinin salpaava
vaikutus muihin muskariinireseptoreihin kestää lyhemmen aikaa, joten näiden reseptorien välittämät haittavaikutukset kuten suun
kuivuminen ja ummetus ovat vähäisiä. Jatkuvassa käytössä tiotropiini on tehokkaampi
kuin β2 –sympatomimeetit. 3. Kerro lyhyesti
klavulaanihapon vaikutusmekanismi ja millaisissa tilanteissa sitä yleensä annetaan
Klavulaanihapon vaikutusmekanismi: Inaktvoi beetalaktamaasientsyymin sitoutumalla
sen aktiiviseen kohtaan. Inaktivoi erityisesti plasmidivälitteisiä penisillinaaseja. Suojaa
myös samanaikasesti annettua toista yhdistettä.
Klavulaanihapon käyttö: Klavulaanihapolla
itsellään kliinisesti riittämätön antimikrobinen
vaikutus. Käytössä amoksisilliinin ja klavulaanihapon yhdistelmä. Se tehoaa H. influenzaehen, N. Gonorrheaan, Bacteroides fragilikseen ja osaan ampisilliiniresistenttejä E.coli ja
Klebsiella- kantoja.
3. Määrittele käsite lyhyesti fysiologinen
antagonismi ja sen taustalla olevat molekylaariset mekanismit. Anna esimerkki.
Fysiologisesta antagonismista puhutaan kun
kaksi lääkeainetta vaikuttaa elimistössä vastakkaisesti mutta niiden vaikutuskohteena eivät ole samat reseptorit.
Esimerkinä: adrenaliini nostaa verenpainetta verisuonten supistuessa beeta-adrenergisten reseptoreiden aktivaation kautta ja vastaavasti histamiini alentaa verenpainetta H1
eli histamiinireseptorin kautta.
4. Määrittele lyhyesti partiaalinen agonisti
Partiaalinen agonisti: sitoutuu suhteessa
enemmän reseptorin inaktiiviseen muotoon,
jolloin vaste on pienempi kuin täydellisellä
agonistilla.
5. Määrittele lyhyesti idiosynkrasia
Potilas reagoi tavallista voimakkaammin terapeuttisen leveyden pienehköönkin lääkeannokseen ilman varsinaista yliherkkyyttä. Usein
ylireagoinnin taustalla on jokin perinnöllinen
syy tai esim. viottunut maksa. Terveysportin
mukaan idiosynkrasia olisi luontainen yliherkkyys; allergiaa muistuttava mutta ilman edeltävää herkistymistä ja ilman antigeeni-vastaainereaktiota ilmenevä elimistön poikkeava
reaktiotapa erilaisia aineita kohtaan.
6. Määrittele lyhyesti takyfylaksia
Akuutti toleranssi eli nopeasti kehittyvä lääkeaineen vaikutuksen heikkeneminen toistuvassa käytössä. Esimerkki: Tyramiini syrjäyttää
noradrenaliinin hermopäätteiden varastorakkuloista ja jos tyramiinia annostellaan toistuvasti ja noradrenaliinia vapautuu tyramiinin
vaikutuksesta enemmän kuin sitä syntetisoituu hermopäätteistä, vaimenee tyramiinin
vaikutus astettain eli kehittyy tafylaksia.
7. Määrittele lyhyesti kilpaileva antagonismi
Jotkut lääkkeet voivat sitoutua reseptoriin tai
muihin efektorijärjestelmän osiin ja estävät
agonistin vaikutusta. Jos antagonistin vaiku
tus voidaan kumota suurentamalla agonistin
pitoisuutta ja saavutetaan sama maksimaalinen vaste kuin ilman antagonistia, puhutaan
kilpailevasta antagonismista.
keuhkot, luu, nivelneste, poskiontelot). Tetrasykliinit erittyvät sekä virtsaan että sappeen,
mutta eri johdokset erittyvät eri teitä. Tetrasykliini erittyy suureksi osaksi sellaisenaan.
8. Määrittele lyhyesti näennäinen jakautumistilavuus
Tilavuus, jossa lääkeaine olisi jakautuneena,
jos sen pitoisuus vastaisi teoreettista plasmapitoisuutta hetkellä 0.
Asiaan liittyvä yhtälö on V=Q/C, jossa Q on
lääkeaineen määrä ja C lääkeaineen teoreettinen plasmapitoisuus hetkellä 0.
10. Selitä asikloviirin vaikutusmekanismi
lyhyesti
Asikloviiri on synteettinen guaniinianalogi,
joka tuli käyttöön viruslääkkeenä 1970-luvulla. Se estää DNA-virusten jakautumista pysäyttämällä DNA-replikaation. Se on tehokas
ja turvallinen lääke herpes- (ja varicella zoster-)infektioiden hoidossa. Infektoituneessa
solussa viruksen tymidiinikinaasi fosforyloi
asikloviirin asyklo-guanosiini-5’-monofosfaatiksi. Tämän jälkeen isäntäsolun tymidiinikinaasit muuttavat sen edelleen trifosfaatiksi.
Tämä asikloviiritrifosfaatti toimii hyvin selektiivisesti herpesviruksen DNA-polymeraasin
estäjänä. Kun viraalinen DNA-polymeraasi
liittää asikloviiritrifosfaatin kopioitavaan viruksen DNA:han, pysähtyy ketjun rakentuminen. Asikloviiritrifosfaatista nimittäin puuttuu
ketjun jatkumiselle välttämätön 3’-hydroksyyliryhmä, eivätkä viruksen entsyymit osaa
poistaa tätä viallista emästä ketjusta.
Koska asikloviiri vaatii toimiakseen fosforylaation solussa, voidaan sitä pitää aihiolääkkeenä. Se ei juurikaan aktivoidu infektoitumattomissa soluissa, joten sillä on hyvin
vähän sivuvaikutuksia. Sillä on myös huomattavasti korkeampi affiniteetti viruksen DNApolymeraasiin kuin isäntäsolun vastaavaan
entsyymiin. Isäntäsolun entsyymit kuitenkin
metaboloivat asikloviirin nopeasti, joten sen
vaikutusaika on melko lyhyt ja annostelu täytyy suorittaa jopa 5 kertaa vuorokaudessa.
9. Selitä tetrasykliinin vaikutusmekanismi lyhyesti
Tetrasykliinit ovat ryhmä lääkeaineita, jotka
luokitellaan antibiooteiksi. Tetrasykliineihin
kuuluvat muun muassa seuraavat lääkeaineet: tetrasykliini, doksisykliini, lymesykliini
ja oksitetrasykliini ( Suomessa käytössä olevat).
Kaikkien tetrasykliinien vaikutusmekanismi
on sama. Ne estävät bakteerien valkuaisanetuotannon kiinnittymällä bakteerien ribosomin
30S-yksikköön, jolloin tRNA:n ja siihen liittyneen aminohapon kiinnittyminen ribosomiin
estyy. Vaikutus on bakteriostattinen eli bakteerien kasvua estävä. Eri tetrasykliinijohdokset tehoavat hieman eri tavoin eri bakteereihin, mikä johtunee niiden erilaisesta kyvystä
läpäistä bakteerin seinämä.
Tetrasykliinien vaikutuskirjo on laajempi
kuin useimpien muiden käytössä olevien bakteerilääkkeiden. Grampositiivisten ja gramnegatiivisten bakteerien lisäksi ne vaikuttavat
spirokeettoihin, mykoplasmoihin, riketsioihin
ja klamydioihin. Myös eräät alkueläimet ovat
herkkiä tetrasykliineille, mutta varsinaiset
sienet ovat resistenttejä.
Tetrasykliinit imeytyvät suun kautta otettuina nopeasti mutta epätäydellisesti. Ne ovat
huonosti vesiliukoisia, ja ne saostuvat helposti suolen pH:ssa. Lisäksi tetasykliinit muodostavat helposti kahden- ja kolmenarvoisten
metalli-ionien kanssa kelaatteja, jolloin niiden imeytyminen vähenee huomattavasti. Ne
kulkeutuvat hyvin kudoksiin (maksa, sappi,
11. Selitä atsoliantimykoottien vaikutusmekanismi lyhyesti
Atsoliantimykootit ovat sieni-infektiolääkkeitä. Ne vaikuttavat sienen soluseinämän rakennusaineeksi käytettävän ergosterolin synteesiin estäen lanosterolin muodostumista
14-demetyylilanosteroliksi estämällä reaktioon tarvittavaa entyymiä (lanosteroli 14-dementylaasi).
12. Määrittele käsite lyhyesti käänteisagonismi ja sen taustalla olevat molekylaariset mekanismit. Anna esimerkki.
Jos agonisti saa aikaan vastakkaisen vaikutuksen kuin elimistön oma viestimolekyyli,
kyseessä on käänteisagonisti. Toisin sanoen
käänteisagonisti saa antagonistista eroten
aikaan vasteen, mutta vastakkaisen vasteen
agonistiin verrattuna.
Reseptorin konformaatio voi olla joko aktiivisessa tai inaktiivisessa muodossa. Käänteisagonisti suosii inaktiivisen muodon määrää,
ja saa näin aikaan päinvastaisen vasteen aktiiviseen muotoon verrattuna.
Edellisessä tehtävässä mainituissa GABAA reseptoikompleksien voidaan ajatella esiintyvän kahtena eri konformaationa (aktiivisena
ja inaktiivisena). Agonisti (esim bentsodiatsepiini) sitoutuu reseptoreihin lisäten aktiivista konformaatiota, jolloin GABAn vaikutus
tehostuu. Käänteisagonisti sitoutuu inaktiiviseen muotoon siirtäen tasapainoa inaktiiviseen muotoon, jolloin saadaan aikaan päinvastainen vaste.
13. Luettele lyhyesti raskauden aikana
käytettäviksi sopivat antibiootit
Kirjan mukaan turvallisia (=ei erityistä mainintaa, että aiheuttaisivat vaaraa) ovat: penisilliinit johdoksineen, kefalosporiinit, kefamysiinit, monobaktaamit, makrolidit, klindamysiini
ja tuberkuloosilääkkeet (isoniatsidi, rifampisiini jne.). Lisäksi muut bakteerilääkkeet
(nitrofurantoiini, metenamiini, fosfomysiini,
vankomysiini, teikoplaniini, fusidiinihappo,
kinupristiinin ja dalfopristiinin yhdistelmä ja
linetsolidi).
Potentiaalisesti vahingollisia, mutta mahdollisesti käytettävissä jos hyödyt ylittävät
haitat: Sulfoamidit (raskauden ensimmäisen
2/3 aikana) ja karbapeneemit.
14. Kerro lyhyesti amoksisilliinin käyttöaiheet
Amoksisilliinille herkkien bakteerien (grampositiiviset bakteerit, h.influenzae, e.coli, salmonellat ja shigellat) aiheuttamat infektiot.
Näitä ovat mm. ylempien hengitysteiden in-
fektiot, välikorvatulehdus, sinuiitti, akuutti ja
krooninen bronkiitti, virtsatieinfektiot, akuutti
ja krooninen munuaistulehdus, sukuelintulehdus, akuutti ja krooninen sappiteiden infektio,
ihon ja pehmytkudosten infektiot, borrelioosi,
endokardiittiprofylaksi ja mahdollisesti helicobacter pylorin aiheuttamat infektiot
Staphylococcus aureus- ja Moraxella catarrhalis -kannoista yli 90 % on resistenttejä, n. kolmannes Shigella-kannoista, 20 % H.
Influenzae -kannoista, 25 % virtsan E. coli kannoista ja suuri osa ulkomaista alkuperää
olevista salmonelloista.
15. Määrittele lyhyesti enterohepaattinen kierto
Enterohepaattisella kierrolla tarkoitetaan suolesta vereen imeytyneiden aineiden erittymistä maksasta sappinesteen mukana takaisin
suoleen. Lääkeaineet jotka osallistuvat enterohepaattiseen kiertokulkuun konjugoidaan
ennen sappinesteeseen erittämistä yleensä
glukoronideihin. Suoleen päästyään glukoronidikonjugaatit hydrolysoituu bakteeritoiminnan tuloksena ja lääkeaine tai hapettunut
metaboliitti voi imeytyä takaisin elimistöön.
Useimpien lääkeaineiden enterohepaattinen
kiertokulku ei ole kliinisesti merkityksellinen,
mutta morfiinin, kloramfenikolin ja stilbestrolin viipymä elimistössä pitenee kiertokulun
vuoksi. Digoksiini on esimerkki aineesta, joka
erittyy sellaisenaan sappeen ja imeytyy ohutsuolesta merkittävissä määrin takaisin elimistöön.
16. Määrittele lyhyesti nolla-asteen kinetiikka
Nolla-asteen kinetiikkaa kutsutaan myös
saturaatiokinetiikaksi ja Michaelis-Mentenkinetiikaksi. Tätä kinetiikkaa noudattavaa
lääkeainetta eliminoituu aina sama pitoisuudesta riippumaton määrä. Tämän perusta on
useimmiten entsymaattinen: eliminaatiota
nopeuttava entsyymi saturoituu saavutetulla
pitoisuudella, jolloin entsyymi toimii maksiminopeudella, eli aikayksikössä metaboloituu
sama määrä ainetta. Tästä esimerkkinä on
etanoli ja alkoholidehydrogenaasi, joka satu
roituu varsin pienillä etanoli annoksilla, jolloin
etanolin eliminaationopeus on kuta kuinkin
vakio. Ilmiön taustalla ei kuitenkaan aina ole
entsyymi vaan mikä tahansa saturoituva järjestelmä voi noudattaa nolla-asteen kinetiikkaa. Nolla-asteen kinetiikkaa nooudattavan
lääkkeen annostelu ja sen muuttaminen vaatii
erityistä tarkkailua.
17. Määrittele lyhyesti biologinen hyötyosuus
Per os annetun lääkeaineen määrä, joka pääsee vaikuttamaan kohdesoluun imeytymisen
ja aineenvaihdunnan jälkeen suhteessa i.v.
annettuun lääkemäärään
Biologinen hyötyosuus tarkoittaa lyhykäisyydessään suun kautta annostellun lääkkeen
suoneen imeytynyttä pitoisuutta verrattuna
suoraan laskimoon annosteltuun pitoisuuteen.
Se vaihtelee yksilön ja lääkeaineen mukaan 0100%. Vaikuttavia tekijöitä ovat lääkeaineen
osittainen imeytymättömyys ja meneminen
ulosteisiin sekä lääkeaineen metaboloituminen ensikierrossa (suolen seinämässä ja/tai
maksassa) ennen verenkiertoon pääsemistä.
18. Kerro lyhyesti, mitä tarkoittaa puhdistuma
Puhdistuma on suure, joka kuvaa, kuinka nopeasti elimistö hankkiutuu eroon lääkeaineesta. Yleensä tällä tarkoitetaan munuaispuhdistumaa, eli munuaisten erityksestä aiheutuvaa
lääkepitoisuuden laskua.
19. Määrittele lyhyesti jakaantumistilavuus
Jakaantumistilavuus=tilavuus, johon lääkeaine jakaantuu (olettaen jos sen pitoisuus
vastaisi teoreettista plasmapitoisuutta heti
alussa). Kuvaa, mihin elimistön nestetiloihin
lääkeaine hakeutuu ja millainen tämä tilavuus
on. Esim, plasmatila (ei pääse verisuonistosta
pois), solunulkoinen tila (ei pääse soluihin),
koko nestetila (läp. solukalvot nopeasti, mutta ei spesifisesti sitoudu kudoksiin), kudosvarastot (sit. kudoksiin). => Vd=Q(lääkeainenn
määrä)/C0 (plasmapitoisuus hetkellä 0).
20. Kerro lyhyesti fosfodiesteraasin välityksellä vaikuttavista lääkeaineista
cAMP->AMP:ksi (tai cGMP->GMP) fosfodiesteraasin katalysoimana, eli toisiolähetin pitoisuus pienenee nopeasti tämän entsyymin
ollessa aktiivinen. Lääkkeillä estetään tätä
toimintaa, jolloin toisiolähetin hajoaminen hidastuu ja vaste säilyy pitempään (esim. sydänlihaksen supisturvireys). Esim. sildenafiili
(=VIAGRA, erektiolääke), inamrinoni, milrinoni, pimobendaani (ovat inotrooppisia lääkkeitä sydämen vajaatoimintaan).
21. Määrittele käsite lyhyesti agonismi ja
sen taustalla olevat molekylaariset mekanismit. Anna esimerkki.
Lääkeaineiden vaikutuksen kohteena olevat
reseptorit ovat usein elimistön omien viestimolekyylien reseptoreita. Agonistit ovat lääkeaineita, jotka matkivat elimistön omien aineiden vaikutuksia aktivoimalla elimistön omien
viestimolekyylien (esim.hormonit, välittäjäaineet, kasvutekijät) tavoin kohdereseptoriaan
ja käynnistämällä näin solun sisäisen fysiologisen signaalivälistysmekanismin.
Molekylaarisesti agonisti aiheuttaa reseptorissa muodon/koformaation muutoksia. Vaihtoehtoisen nälemyksen mukaan reseptorit
voivat olla joko aktiivisessa tai inaktiivisessa
muodossa. Aktiivinen ja inaktiivinen konformaatio vaihtelevat spontaanisti. Agonisti lukitsee reseptorin aktiiviseen muotoon, jolloin
solun singnaalivälitysmekanismit ovat aktivoituneina.
Agonisti voi saada aikaan täydellisen vasteen, joilloin kyseistä agonistia kutsutaan täydelliseksi agonistiksi. Jos vaste ei ole täydellinen vaan osittainen, kyseessä on partiaalinen
agonisti.
Esim. GABA eli gamma-aminovoihappo on
keskushermoston tärkeä inhibitorinen välittäjäaine. GABA:lla on siis rauhoittava vaikutus, ja
sen puute voi aiheuttaa mm.ahdistuneisuutta
ja masentuneisuutta. GABA:n reseptorit voidaan jakaa kahteen eri pääluokkaan GABAA
ja GABAB. Bentsodiatsepiini on lääkeaineena käytetty agonisti, joka muuttaa GABAA:
n konformaatiota aktiiviseen muotoon siten,
että GABAn vaikutus tehostuu.
22. Glukokortikoideja käytetään laajasti
esimerkiksi reuman, atooppisen ihottuman, allergisen nuhan ja astman hoidossa. Kerro lyhyesti glukokortikoidien solutason vaikutusmekanismit.
Glukokortikoidit sitoutuvat kohdesolussaan
sytoplasmiseen
glukokortikoidireseptoriin.
Aktivoitunut glukokortikoidin ja glukokortikoidireseptorin kompleksi säätelee useiden geenien toimintaa: glukokortikoidit vähentävät
monien tulehdusvälittäjäaineiden synteesiä,
jolloin tulehdusreaktiossa aktivoituneet humoraaliset ja soluvälitteiset vasteet hiljenevät.
Glukokortikoidireseptoreita on lähes kaikissa solutyypeissä, ja määrä vaihtelee solusta
ja solusyklin vaiheesta toiseen. Inaktiivinen
glukokortikoidireseputori on solussa sitoutuneena proteiinikompleksiin, jossa esim. lämpösokkiproteiini (heat shock protein, Hsp90)
sekä syklofiliini. Proteiiniosa estää glukokortikoidireseptorin sitoutumisen DNA:han, ja irtoaa glukokortikoidin tarttuessa reseptoriinsa.
Tumassa aktivoitunut kompleksi sitoutuu kohdegeenin säätelyalueella sijaitsevaan GRE:
hen, muuttaen transkription säätelynopeutta
(lisää/vähentää). Lisäksi glukokortikoidit säätelevät joidenkin transkriptiotekijoiden vaikutusta. Esim. AP-1: aktivoitunut glukokortikoidireseptori voi muodostaa kompleksin AP-1:n
kanssa, estäen AP-1:n vaikutuksen.
Glukokortikoidireseptorikompleksi voi estää myös kohdegeeninsä säätelyalueelle jo
kiinnittyneen AP-1:n vaikutuksen geenin
transkriptioon. Glukokortikoidit estävät myös
tulehduksessa tärkeän transkriptiotekijän NFkB:n aktivoitumisen. Glukokortikoidiit säätelevät joidenkin tulehduksessa tärkeiden proteiinien lähetti-RNA:n hajoamisnopeutta ja
näin edelleen proteiinisynteesiä. Estävät siten
monien sytokiinien muodostumista sekä tulehduksen välittäjäaineita syntetisoivien entsyymien, esim. COX-2:n ja typpioksidisyntaasin indusoituvan muodon synteesiä. Lisäävät
fosfolipaasi A2 :ta estävän proteiinin, lipokortiinin synteesiä. Tällöin eikosanoidien ja PAF:
n tuotanto vähenee. Proteiinisynteesin kautta
välittyvät vaikutukset ilmenevät muutamassa
tunnissa. Glukokortikoidit aiheuttavat myös
nopeita mutksia syklisten nukleotidien määrissä, membraanien fluiditeetissa ja ionikanavien aktiivisuudessa.
a
e
n
!
n
tii
t
t
n
e
n
O