1. No category

Neurosarkoidoosi
Aki Hietaharju
TAYS
20.10.2011
Neurosarkoidoosi - epidemiologia
Sarkoidoosi:
 esiintyvyys: 28,2/100 000 (1-40/100 000)
 ilmaantuvuus: 11,4/100 000
 Pohjois-Euroopassa ja Pohjois-Amerikassa
esiintyvyys korkein
Neurosarkoidoosi
 5-15 % sarkoidoosipotilaista
Neurosarkoidoosi - historia

Christian Frederik Heerfordt 1907



Heerfordtin syndrooma
tanskalainen oftalmologi
sylkirauhasten suureneminen, uveiitti,
kasvohermohalvaus, lievä lämpöily
Heerfordtin syndrooma
Neurosarkoidoosi – kliininen kirjo










Aivohermo-oireet
Aseptinen meningiitti
Hydrokefalus
Aivojen granuloomat
Selkäytimen granuloomat
Aivoverenkiertohäiriöt
Epileptiset kohtaukset
Psykiatriset oireet
Perifeeriset neuropatiat
Myopatiat
Aivohermo-oireet

Yleisin neurosarkoidoosin ilmenemismuoto
(50-75 %)







nervus facialis (VII)
nervus opticus (II)
nervus trigeminus (V)
nervus vestibulocochlearis (VIII)
nervus vagus (X)
nervus olfactorius (I): harvinainen
nervus accessorius (XI): harvinainen
Nervus facialis





65 % unilateraalisia, 35 % bilateraalisia
(Zajicek JP et al 1999)
Toistuvia
Granulomatoottinen infiltraatti tumakkeen
alueella tai muualla hermon kulkualueella?
Suurentuneiden parotisrauhasten aiheuttama
kompressio?
Hyperacusis, kyynelerityksen lisääntyminen,
makuhäiriöt
Nervus opticus





38 % (Zajicek JP et al 1999)
Subakuutti näkökenttäpuutos, sokean pisteen
laajeneminen, näön epätarkkuus,
näönmenetys
Anteriorinen uveiitti, papillaturvotus, papilliitti,
retrobulbaarineuriitti, opticusatrofia
Hornerin syndrooma myös mahdollinen
Bilateraalinen optikusneuropatia: huono
ennuste näön palautumisen kannalta
Macular star and optic disc swelling
in neurosarcoidosis
Nervus trigeminus ja nervus
vestibulocochlearis



Kivulias trigeminusneuropatia
Hyperestesia, allodynia, päänsärky
Kuulon menetys (7 % kuurous), huimaus
Aseptinen meningiitti




Aivokalvojen infiltraatit (leptomeningeaalinen
granulomatoosi) 10-20 %:lla NS-potilaista
(Plotkin GR et al 1986); MRI: 40 %
Akuutti ja krooninen meningiitti
Matala likvorin glukoosi (20 %)
Kallonpohjan leptomeningeaalinen infiltraatio:
hypotalamuksen toimintahäiriö, aivohermooireet
Hydrokefalus



Neurosarkoidoosi huomioitava aina
idiopaattisen hydrokefaluksen erotusdiagnostiikassa!
Obstruktiivinen hydrokefalus: inflammatoriset
muutokset 3 ventrikkelin pohjassa,
akveduktissa
Kommunisoiva hydrokefalus: korkea
proteiinipitoisuus ja voimakas
inflammaatio,villusten toimintahäiriö
Aivojen granuloomat




yksittäiset ja multippelit
pienet, suurikokoiset
extraduraaliset, subduraaliset,
parenkymaaliset (n. 50 %)
hypotalamus, aivolisäke: mm. diabetes
insipidus, amenorrhea-galaktorrhea,
panhypopituitarismi
Valkean aineen muutokset


periventrikulaarisen valkean aineen
muutokset > 50-v potilailla: jos
asymptomaattinen eikä meningeaalista
latautumista: pienten suonten ikään liittyvä
angiopatia (Shah R et al 2009)
MS-tautia muistuttavat muutokset
Neurosarkoidoosi: leptomeningeaaliset
muutokset
Ginat DT et al. J Clin Imaging Sci 2011
Neurosarkoidoosi: valkean aineen
muutokset
Ginat DT et al. J Clin Imaging Sci 2011
Neurosarkoidoosi: hydrocephalus
Ginat DT et al. J Clin Imaging Sci 2011
Aivolisäkeaffisio neurosarkoidoosissa
Aivoverenkiertohäiriöt



Granulomatoottinen angiitti
Sydänperäinen aivoembolia (kardiomyopatia)
Spontaani SAV tai ICH (pienten suonten
vaskulopatia)
Neuropsykiatriset oireet



N. 20 % tiedonkäsittelyn tai käyttäytymisen
häiriöitä (Joseph FG, Scolding NJ 2007)
Depressio: 66 % (Cox CE et al. 2004)
Hallusinaatiot, psykoosi, paranoia, delirium,
amnesia, dementia
Selkäytimen sarkoidoosi







Araknoidiitti
Extraduraaliset ja intraduraaliset leesiot
Intramedullaariset leesiot
Esiintyvyys < 10 %
Myelopatia + paraplegia/tetraplegia
Cauda equina
Multippelit radikulopatiat
Perifeerinen neuropatia








Aksonaalinen tai demyelinoiva
Mononeuropathia multiplex
Guillain-Barré
Polyradikulopatia
Distaalinen symmetrinen polyneuropatia
Ohutsäieneuropatia
Subakuutti taudinkulku
Esiintyvyys n. 15 % (Hoitsma E et al. 2004)
Myopatia





Symptomaattinen 1.4-2.3 % (Jamal MM et al.
1988)
50-80 % subkliininen myopatia
Akuutti, nodulaarinen, krooninen
Lihasheikkous, palpoitavat kyhmyt,
kontraktuurat, krampit, lihasatrofia
Erotusdgn: kortisonimyopatia
Päänsärky neurosarkoidoosipotilaalla






Trigeminusneuropatia
Likvorkierron häiriö ja hydrokefalus
Aivojen tuumorimainen granulooma
Granulomatoottinen meningiitti
Laskimosinustromboosi
Sinuiitti
Tapaus 1





65-v nainen, RR-tauti ja diabetes
Elo-syyskuun vaihteessa 2010 ilmaantuu
oikeaan silmään kivuton ptoosi
Edeltävästi kesällä poikkeavaa väsymystä
Oireen alkuvaiheessa yläluomi ja
periorbitaaliseutu turvoksissa, yläluomessa
rakkuloita
Silmälääkäri lähettää neurologille
konsultaatioon
Tapaus 1










Silmälihaspareeseja ei todeta
Isoloitu oikean silmän ptoosi
Muu neurologinen status normaali
AChRAb negatiiviset
Yläluomen alueella todetaan palpaatiossa kovia
resistenssejä
Silmälääkärille koepalan ottoa varten
PAD: granulomatoottinen tulehdus, sarkoidoosi
S-ACE 52
Thorax normaali
Ei kortisonihoitoa, seuranta tk:ssa
Tapaus 2






48-v nainen, paino 123 kg, pituus 157 cm
Ei pitkäaikaissairauksia
Syyskuusta 2010 alkaen kuumeilua, infektio-oireita,
jatkuvaa väsymystä
Nenänvarteen ilmaantuu molemmin puolin
sinipunervaa ihottumaa (lupus pernio), punoittavia
ihomuutoksia oikeaan yläraajaan (4 kpl)
Päänsärkyä 4 kk, jnkv pahoinvointia,
ruokahaluttomuutta
Näköhäiriöitä (”nokisade”, ”banaanikärpäset”)
Tapaus 2








Ihomuutokset PAD: granulomatoottinen tulehdus
(sarkoidoosi)
S-ACE 86, S-lysotsyymi 5.2
Thorax-rtg Gradus I sarkoidoosi
Diffuusiokapasiteetti ja spirometria normaalit
Silmänpohjat: papillaturvotus l.a., liekkimäiset
verenpurkaumat
Pään CT ja MRI normaalit
Likvor: avauspaine voimakkaasti koholla (asteikko ei
riitä)
Likvor: leuk 39, Prot 1110, Gluk 1.8, ACE 1.7, LZM
2.5
Tapaus 2






Prednisolon 60 mg/vrk annosta laskien 1/11
Ödemin 500 mg x 2
2/11 Prednisolon 30 mg/vrk. Ei päänsärkyä,
likvorin avauspaine 26 H2Ocm. Leuk 22
4/11: Prednisolon 20 mg ja 10 mg
vuoropäivinä: subfebriili lämpöily, huimaus,
päänsärky
Prednisolon 40 mg/vrk + Ödemin 500 mg 2+2
Neurologiset oireet korjaantuvat
Tapaus 2







5/11: hengenahdistus lisääntyy
Kardiologin konsultaatio: ei sydänlihaksen
sarkoidoosia
Keuhkolääkäri: thorax ennallaan, keuhkofunktiot
alentuneet, graavi uniapnea
Hengenahdistus: obesiteetti, klaustrofobia
CPAP-hoito: fatiikki vähenee
5/11 atsatiopriinin aloitus
8/11: Prednisolon 20 mg ja 10 mg vuoropäivinä,
suunniteltu vähennys ad 5-7,5 mg/vrk
Neurosarkoidoosi: diagnostiikka





Usein erittäin vaikeaa
Erotusdiagnostiikassa huomioitava monia sairauksia
Inflammatoriset sairaudet (MS-tauti, NMO,
lymfosytäärinen hypofysiitti, pakymeningiitti, CNSvaskuliitti, Wegener, SLE, Vogt-Koyanagi-Harada)
Infektiot (TB, toksoplasmoosi, Whipplen tauti, HIV,
borrelioosi, CMV, PML, sienet, bruselloosi,
neurosyfilis)
Neoplasiat (CNS-lymfooma, meningeoomat,
leptomeningeaalinen metastasointi, glioomat)
TABLE 1
TABLE 1 . Patient Demographics, Laboratories, and
Disease Course
Neurosarcoidosis Mimicry of Multiple
Sclerosis: Clinical, Laboratory, and Imaging
Characteristics.
Scott, Thomas; Yandora, Kristin; Kunschner,
Lara; Schramke, Carol
Neurologist. 16(6):386-389, November 2010.
© 2010 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Published by Lippincott Williams & Wilkins,
Inc.
2
DOI: 10.1097/NRL.0b013e3181b287df
Neurosarkoidoosi: diagnostiikka

Aivojen MRI







leptomeningeaalinen latautuminen (n. 40 %)
parenkymaaliset granuloomat
hypotalamus-hypofyysi
hydrokefalus
Likvor: lymfosytoosi, ACE (monitorointi), LZM, Prot,
Gluk, CD4:CD8 > 5 (kolmasosalla NS-potilaista
likvor normaali!)
Hermobiopsia
Aivobiopsia
Neurosarkoidoosi: ennuste



2/3 potilaista monofaasinen, itsestään
rajoittuva sairaus
1/3 potilaista krooninen, aaltomaisesti
käyttäytyvä muoto
Huono ennuste: leptomeningeaaliset
muutokset, varjoaineella latautuvat aivojen
parenkyymimuutokset, selkäytimen leesiot
Neurosarkoidoosi: hoito



Scott TF et al. 2007
48 NS-potilasta (5 isoloitu NS)
Hoitomuodot




kortikosteroidit pelkästään n = 20
kortikosteroidt + muu immunosuppressio n = 26
ei hoitoa n = 2
Hoitovaste


kortikosteroidit: 7 (35 %) kohentui, 11 (55 %) vakaa, 2
(10%) huonontui
Immunosuppressio: 18 (69 %) kohentui, 4 (15 %) vakaa, 4
(15 %) huonontui
Neurosarkoidoosi: hoito

Kortikosteroidit





ensilinjan hoito
1 mg/kg/vrk per os (40-60 mg/vrk 4-6 viikkoa)
lievät oireet: 4-8 viikon hoito
metyyliprednisoloni 1000 mg iv 3-5 vrk
relapsit ilmaantuvat usein, kun prednisoloni 10-25
mg
Neurosarkoidoosi: hoito

Immunosuppressiivinen hoito





mykofenolaattimofetiili (IMPDH:n inhibiittori,
olennainen puriinisynteesissä); heikentää B- ja Tsoluproliferaatiota
metotreksaatti (10-25 mg/vko): n. 60 % hyötyy
atsatiopriini (150 mg/vrk)
siklosporiini (5mg/kg/vrk)
syklofosfamidi 50-200 mg/vrk per os tai 500 mg iv
2-3 viikon välein
Neurosarkoidoosi: hoito

Immunomodulaattorit





hydroksiklorokiini 200 mg/vrk
infliksimabi (TNF-alfa inhibiittori, kimeerinen IgG1k
monoklonaalinen vasta-aine)
etanersepti
pentoksifylliini
talidomidi
Jos huonon ennusteen merkit dgn-vaiheessa:
kombinaatiohoito (esim. myelopatia, intrakraniaaliset
muutokset
Figure 1
A pragmatic approach to diagnosing and treating
neurosarcoidosis in the 21st century.
Hoitsma, Elske; Drent, Marjolein; Sharma, Om
Current Opinion in Pulmonary Medicine. 16(5):472-479,
September 2010.
DOI: 10.1097/MCP.0b013e32833c86df
Figure 1 Spinal neurosarcoid patient before and after
infliximab treatment
© 2010 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
2
TNF-alfa inhibiittorit: ongelmia


Lisääntynyt infektioriski
Pahanlaatuiset kasvaimet (lymfooma)??




3.3-kertainen riski?
Demyelinoivat sairaudet
Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
Paradoksaaliset sivuvaikutukset: psoriasis ja
granulomatoottinen keuhkosairaus (sarkoidoosi):

27 keuhkosarkoidoositapausta (etanerseptillä eniten)
Neurosarkoidoosi: hoito

Neurokirurginen hoito





granuloomien operaatio: vain henkeäuhkaavissa
tilanteissa tai jos lääkehoito ei tuota tulosta
ekstramedullaariset selkäytimen leesiot joskus
ventrikuloperitoneaalinen shuntti
3 ventrikkelin pohjan endoskooppinen puhkaisu
Sädehoito

stereotaktinen
Tapaus 3








Nainen, 42 v
12/06 akuutti molempien silmien näön
heikkeneminen
Silmälääkäri: optikusneuriitti
Aivojen ja orbitan MRI normaali
VEP: näköhermon vaurio
CSF: leuk 7, IEF normaali, IgG-indeksi normaali
Megasteroidi 6/07: ei hyötyä
7/07: vasemman silmän visus 0.4-0.8 ja oikean 0.1
Tapaus 3





2 IVIG-hoitoa 10/07 ja 3/08 ei hyötyä
Pään MRI 3 x vv. 2007-2008: normaalit
Selkäytimen MRI: normaali
3/08 likvorissa ei leukosytoosia, ACE negat.
3/09 pään ja orbitan MRI: näköhermojen tupen
myötäistä poikkeavaa muutosta (meningeooma?),
komprimoi näköhermoja, lataa varjoaineella,
vasemmalla trigonumin seudussa myös
tuumorimuutosta (plexusmeningeooma?)
Tapaus 3




Likvorin tubivärjäys ja –viljely negatiivinen,
IGRA positiivinen (2.35), mykobakteeri-PCr
negatiivinen
PAD tuumorista: granulomatoottinen
nekrotisoiva tulehdus
6/09 tubilääkitys + 20 mg Prednisolon
Loppuvuodesta 2009 lisääntyvää vasemman
silmän näön heikentymistä, kohtauksellista
sokeutta (amaurosis fugax), laajat
näkökenttäpuutokset
Tapaus 3





Epäily neurosarkoidoosista
PET-CT 1/10: silmälihaksissa voimakas metabolinen
aktiivisuus, fokuksia nielun ja kaulan alueella,
mediastinumissa, parailiakaalisesti, nivusissa
Prednisolon 60 mg x 1 ja syklofosfamidi 50 mg 1x3
Näköoireet jatkuvat, vasemman silmäluomen
ptosista esiintyy, lopetetaan syklofosfamidi
31.3.2010
Pään MRI:ssä muutokset ennallaan
Tapaus 3







4/11 aloitetaan mykofenolaattimofetiili (500 mg 2+2)
Aloitetaan myös infliksimabi-infuusiot 5mg/kg
Prednisolon vähennetään asteittain ad 2.5 mg/vrk
6/10 vasemman silmän amaurosis fugax oireet
jääneet pois, näöntarkkuus parantunut,
näkökenttäpuutokset ennallaan
Tubilääkitys lopetetaan kun 12 kk tullut täyteen
5/11: MRI:ssä trigonumin muutokset hävinneet,
näköhermon tuppien ympärillä olevat muutokset
säilyneet, mutta tehostuminen vähentynyt
Paluu työelämään kesällä 2011