PERINNÖLLISET TEKIJÄT JA NIIDEN MERKITYS RINTASYÖPÄSAIRASTUMISESSA Robert Winqvist SyöpägeneCikan ja tuumoribiologian professori Oulun yliopisto PROFESSORILIITON SYYSSEMINAARI “TUTKIMUSTA KAIKKIEN HYÖDYKSI” 16.10.2015 Aiheen käsiMely • 
Syövän tunnusmerkkejä • 
• 
Kromosomi-‐ ja geenihäiriöt ja syöpä • 
Yleistä periytyvän alQuden merkityksestä rintasyövän kehityksessä Tärkeimmät tunnetut alQusgeenit ja niiden vaikutustavat • 
Tutkimustyömme on johtanut uusien alQustekijöiden tunnistamiseen ja niiden vaikutusmekanismien parempaan ymmärtämiseen • 
SyöpäalQustekijöiden jako eri luokkiin • 
Eri alQustekijöiden soveltuvuus lisääntyneen syöpäriskin omaavien henkilöiden kantajadiagnosSikkaan kliinisten yksiköiden perinnöllisyysneuvonnan yhteydessä • 
AlQustekijöiden erityispiirteiden huomioiminen kantajahenkilöiden tehostetussa syöpäseurannassa sekä syöpähoidossa • 
Pitkäjänteisellä syöpätutkimustyöllä luodaan yhä parempia keinoja taudin varhaiseen diagnosoinSin sekä hoitoon, ja siten sairauden voiUamiseen SYÖPÄ ON YLEINEN JA KOMPLEKSI GENEETTINEN SAIRAUS •  Geeni-‐ ja kromosomihäiriöiden askeliMainen kasaantuminen •  Hallitsematon kasvu •  Tunkeutuminen yli kudosrajojen •  Etäpesäkkeiden muodostaminen SYÖVÄN VAIHEITTAINEN KEHITTYMINEN (A) ”Driver” mutaaSo (B) ”Driver” mutaaSo APC normaali paksusuoliepiteeli PoSlaan ikä Terve kudos 30-‐50 ”Driver” mutaaSo PI3K solusykli/ apoptoosi TGFB RAS pieni adenooma iso adenooma 40-‐60 Hyvänlaatuinen kasvain karsinooma 50-‐70 Pahanlaatuinen kasvain SuvuMain esiintyvissä (= familiaalisissa) syöpätapauksissa panelien (A ja B) ensimmäinen "driver mutaaCo" voi olla periMy syöpäalXustekijä, joka tällöin nopeuMaa maligniteeCn syntymistä. Vogelstein ym. Science 2013 FAMILIAALINEN SYÖPÄ
vs.
syöpäalQudessa synnynnäinen virhe (solun kasvurajoite-‐ tai DNA-‐
vauriokorjausgeenissä) normaali
alleeli
X
SATUNNAINEN SYÖPÄ
normaali
alleeli
normaali
alleeli
X
Alfred Knudson Jr ”kaksi-‐osuma” teoria (PNAS 1971) X
X
IKÄ <40
Erilaisten genomihäiriöiden kasaantuminen samaan soluun (erityisesJ esisyöpä-‐, kasvurajoite-‐ ja DNA-‐vauriokorjausgeeneissä) X
geenivirheet
vasta
tulevassa
syöpäsolussa
X
IKÄ ~70
RINTASYÖPÄ •  Naisten yleisin syöpä : Suomessa ~ 5 000 uuUa tapausta/vuosi (33% kaikista) •  Syövän kehiUymiseen vaikuUavat sekä yksilön perimä eUä ympäristö •  MerkiUävin yksiUäinen riskitekijä on rintasyövän esiintyminen suvussa •  Sairastumisriski on 2-‐kertainen naisilla, joiden 1-‐asteen sukulainen sairastunut rintasyöpään •  Perinnölliset alQustekijät voivat hyvin merkitseväsS lisätä kantajahenkilön sairastumisriskiä Familiaalinen Korkean riskin perinnöllinen alQus Sporadinen 5-‐10% (n. 250-‐500 uuRa perinnöllisen taustan rintasyöpätapausta/vuosi) Milloin on syytä epäillä perinnöllistä rintasyöpäalXuMa? 32
•  Suvussa syöpätaustaa: –  ≥3 rintasyöpätapausta, joista yksi <35-‐vuoJaana –  iästä riippumaRa, hyvin usealla 1-‐ tai 2-‐asteen sukulaisella on syöpää •  Syöpää molemmissa rinnoissa (Bilateraalinen rintasyöpä, Bil.Br) •  MulSppelit primaarituumorit, mukaan lukien rinta-‐ (Br) / munasarjasyöpä (Ov) BRCA1 ja BRCA2 kliinisesC merkiMävimmät rintasyöpäalXusgeenit •  MutaaSot inakSvoivat proteiinin toiminnan •  PerustajamutaaSot Suomessa •  BRCA1: 9 kpl •  BRCA2: 8 kpl ATG 185delAG 1135insA 1675delA 3171ins5 4153delA BRCA1
3604delA
BRCA1
5370C>T
BRCA1
3744delT
BRCA2
7708C>T
TGA BRCA1 BRCA2 ATG 999del5 6174delT 5382insC BRCA1
4216nt-2A>G
BRCA2
8555T>G
BRCA1
4446C>T
BRCA2
9346nt-2A>G
Huusko ym. American Journal of Human GeneJcs 1998, European Journal of Human GeneJcs 2004 9254delT TAA BRCA1 ja BRCA2 kliinisesC merkiMävimmät rintasyöpäalXusgeenit BRCA1-‐mutaaSon kantajat BRCA2-‐mutaaSon kantajat 65% 45% 39% 11% Antoniou ym. 2003 Rintasyövän ja munasarjasyövän kumulaSivinen riski •  Syöpäriski huomaUavasS kohonnut verraUuna väestötason elinikäiseen riskiin -‐ rintasyöpä 11% -‐ munasarjasyöpä 1.5 -‐ 2% •  Sairastuminen tavallista nuoremmalla iällä •  Riskihenkilöiden BRCA1/2-‐mutaaSotestaus mahdollinen PerinnöllisyyslääkeSeteen yksiköissä syövän perinnöllisyysneuvonnan yhteydessä •  MutaaSoposiSvisille naisille tarjotaan tehosteUua syöpäseurantaa ja sairastumista ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä (esim. rintojen poistoa) RINTASYÖPÄPOTILAIDEN SUHTEELLINEN 5-‐VUODEN ELONJÄÄMISENNUSTE RIIPPUU KESKEISESTI SAIRAUDEN DIAGNOOSIVAIHEEN TILANTEESTA RINTASYÖPÄ: 89% Keskimäärin 99% PaikallisesS rajoiUunut kasvain 85% PaikallisesS levinnyt syöpä 25% LaajasS metastasoitunut syöpä Tietolähde: American AssociaJon for Cancer Research 2015 BRCA1/2-‐geenit seliMävät alle 20% perheiMäin esiintyvästä rintasyövästä Kaikki rintasyöpätapaukset Familiaalinen rintasyöpä 16% Familiaalinen Sporadinen BRCA1/2 TP53, PTEN, STK11, CDH1 4% -‐ eril. syöpäsyndroomiin liiRyen •  Muidenkin syöpäalXustekijöiden tunnistaminen tärkeätä ! -‐ enSstä kaUavampaa henkilökohtaista riskiarvioinSa perinnöllisyysneuvonnan yhteydessä •  Tarvitaan myös parempaa ymmärrystä syövän syntyyn vaikuMavista biologisista mekanismeista ! -‐ syöpähoitojen kehiUäminen, taudin ennaltaehkäisy BRCA1-‐ ja BRCA2-‐proteiineilla keskeinen rooli solun DNA:n kaksoisjuostevaurion korjaamisessa Polyak & Garber Nature Medicine 2011 Kantajien kasvaimesta puuMuu toiminnallinen BRCA1/2-‐proteiini = sensiCivisiä PARP-‐inhibiiMoreille! Muiden riskitekijöiden etsiminen solun muista DNA-‐vauriovastegeeneistä paljasC myös uuden kohtuullisen syöpäalXusluokan olemassaolon DNA vaurio PALB2
Solun tarkastuspisteiden akSvoinS DNA:n korjaus ATM CHEK2 PALB2 ABRAXAS/ABRA1/CCDC98/FAM175A RAP80 NBS1 RAD50 BACH1/BRIP1 RAD51C RAD51D XRCC2 PALB2 ON UUSI KLIINISESTI MERKITTÄVÄ RINTASYÖPÄALTTIUSGEENI SUOMESSA SEKÄ MAAILMANLAAJUISESTI q  PALB2 vastaa yhdessä BRCA1 ja BRCA2 proteiinien kanssa solun perimän eheyden säilymisestä BRCA1 PALB2
BRCA2 Coiled-coil
WD40-1
WD40-2
WD40-3&4
c.1592delT (L531Fs)
1
200
400
600
800
1000
1186
PALB2 ON UUSI KLIINISESTI MERKITTÄVÄ RINTASYÖPÄALTTIUSGEENI SUOMESSA SEKÄ MAAILMANLAAJUISESTI Erkko et al. Nature 2007 Erkko et al. Clinical Cancer Research 2008 ~1% suomalaisista rintasyöpään sairastuneista naisista ovat PALB2 c.
1592delT mutaaJon kantajia PALB2 ON UUSI KLIINISESTI MERKITTÄVÄ RINTASYÖPÄALTTIUSGEENI SUOMESSA SEKÄ MAAILMANLAAJUISESTI -‐  Laaja kansainvälinen konsorCotutkimus vahvisC PALB2:n kliinisesC tärkeäksi rintasyöpäalXustekijäksi (Antoniou ym. New England Journal of Medicine 2014) §  PALB2 mutaaJokantajanaisten rintasyöpäriski on 33-‐58%. Syöpäesiintyminen lähisukulaisissa lisää sairastumisriskiä. §  Poiketen BRCA1/2 mutaaJokantajista, PALB2-‐kantajilla näyRäisi olevan merkiRäväsJ suurentunut riski vain rintasyövälle. §  BRCA1/2 tavoin suositellaan myös PALB2 mutaaJotestausta korkean syöpäriskin tapausten perinnöllisyysneuvonnan yhteydessä. (toteutunut Oulussa vuodesta 2013 alkaen) §  BRCA1/BRCA2/PALB2 mutaaJokantajanaisille suositellaan tehosteRua syöpäseurantaa MRI-‐magneegkuvantamismenetelmällä. Oulun aluelaboratorio Perinnöllinen alXus rintasyöpään, PALB2-‐geenin c.1592delT-‐mutaaCon DNA-‐tutkimus PALB2 MUTAATIOKANTAJILLA HEIKENTYNYT DNA-‐VAURIOKORJAUSVASTE PALB2 c.1592delT mutaaCokantajien solunäyMeissä: Solunsyklin tarkistuspisteet •  Ongelmia solusyklin DNA-‐kahdentumisen virheeRömässä toteuRamisessa. (DNA-‐replikaaJokoneisto epäkunnossa) G2/M ”Spindle” •  PuuReita myös solusyklin eri tarkistuspisteiden toimivuudessa. •  Virhetoiminta johtaa spontaanien kromosomi-‐
poikkeavuuksien kasaantumiseen soluihin. •  Jo yhden PALB2-‐alleelin virhe riiRävä häiriöiden aikaansaamiseksi, vaikka toinen kopio edelleen toimii normaalisJ. Nikkilä ym. Nature Communications 2013
Intra S G1/S Synnynnäinen mutaatio PALB2-geenissä
soluun kasaantuu normaalia helpommin erilaisia kromosomipoikkeavuuksia
Esimerkkejä PALB2-‐mutaaCokantajien veren valkosoluista havaituista kromosomivirheistä: Nikkilä ym. Nature Communications 2013
Perinnölliset riskitekijät familiaalisessa rintasyövässä 19% 4% 3% ~60% >10% BRCA1, BRCA2, PALB2 TP53, PTEN, STK11, CDH1 Korkean riskin tekijät (>6-‐10x) = käytetään kliinisessä diagnosBikassa ATM, CHEK2, BRIP1, RAP80, ABRAXAS ym. Alhaisen riskin alleelit (tunnetaan jo >100) Kohtalaisen riskin tekijät (2-‐4x) Matalan riskin tekijät (~1.05-‐1.5x) MUUT ??? • 
Kohtalaisen sekä melko yleiset alhaisen riskin syöpäalXustekijät eivät vielä käytössä kliinisessä diagnosCkassa. • 
Lajaat kohdennetut syöpäriskigeeni NGS-‐paneelitutkimukset sekä koko perimän eksomisekvensoinCtutkimukset yleistyvät perinnöllisen rintasyöpäalXuden kliinisissä mutaaCoselvityksissä. – 
• 
yksilöllinen tai täsmälääkeBede, engl. Personalized/precision medicine MerkiMävä osa rintasyövän perinnöllisistä riskitekijöistä vielä tunnistamaMa – TARVETTA LISÄTUTKIMUKSILLE ! OULUN YLIOPISTOLLINEN
SAIRAALA
PERINNÖLLINEN ALTTIUS 1) RISKITEKIJÄT 2) BIOLOGISET MEKANISMIT 3) TAUTIMALLINTAMIN
RINTASYÖPÄÄN Robert Winqvist työryhmä SOLUJEN JA SOLUVÄLIÄINEEN VUOROVAIKUTUKSEN HUIPPUYKSIKKÖ, OULUN YLIOPISTO kiiMää lämpimäsC kaikkia poClaita heidän lähisukulaisia jotka osallistumisellaan ovat mahdollistan
näitä Ceteellisiä tutkimuksia Kemian Nobel Palkinto 2015: Tomas Lindahl Paul Modrich Aziz Sancar “Solujen DNA-‐korjaustoiminta työkalupakin kehiMämisestä” •  He ovat molekulaaritasolla kartoiRaneet mekanismit joilla solut korjaavat DNA-‐
vaurioita ja turvaavat geneegsen informaaJon säilymisen muuRumaRomana. •  Heidän työnsä on tuoRanut tärkeätä Jetoa elävän solun keskeisistä toiminnoista, jota hyödynnetään esimerkiksi uusien syöpähoitojen kehiRämisessä.