Uudet insuliinit
Valtakunnallinen diabetespäivä
17.11.2015
Tapani Rönnemaa
Sisältö
• Insuliinien kehittämistarpeet
• Uudet ja kehitteillä olevat pitkävaikutteiset
analogit
• Uudet ja kehitteillä olevat pikainsuliinit
Pitkävaikutteisten kehittämistarpeita
• Nykyisiä pitempi vaikutusaika – kerran/vrk
annostelu
• Nykyisiäkin vähemmän (yöllisiä) hypoja
• Nykyisiäkin tasaisempi vaikutus
• Nykyisiäkin parempi toistettavuus
• Nykyisiä liberaalimpi pistosajankohta
• Maksaselektiivisyys?
Ihanteellinen lyhytvaikutteisen insuliini
• Vaikutus alkaa heti pistoksen jälkeen ja
päättyy kun aterian verensokeria nostava
vaikutus päättyy – ei aiheuta hypoglykemiaa:
nykyistenkin pikainsuliinien vaikutus alkaa
paljon hitaammin kuin fysiologinen
insuliinivaikutus
• Laskee nopeasti ja ennustettavasti tilapäisesti
koholla olevan verensokerin aiheuttamatta
jälkihypoglykemiaa
Uusimmat ja tulossa olevat insuliinit
PITKÄVAIKUTTEISET
• Degludek = Tresiba
• 300 U/ml glargiini = Toujeo
• Biosimilaarit glargiinit = Abasaglar, MK-1293
• Pegyloitu lispro (PEG-lispro, BIL)
PIKAVAIKUTTEISET
• Lispro 200 U/ml
• Faster aspart
Degludekinsuliini: hidas vapautuminen injektion jälkeen
Ihonalainen varasto
[Zn2+ ]
Degludekinsuliinin
multi-heksameerit
Sinkki irtoaa hitaasti aiheuttaen yksittäisten
heksameerien purkautumisen vapauttaen
monomeerit
Monomeerit pääsevät
verenkiertoon
Jonassen I ym. Pharm Res 2012; 29:2104–14
Degludek
• Puoliaika noin 25 tuntia
• Kokonaisvaikutusaika yli 42 tuntia
• Säilyy verenkierrossa ainakin 120 tuntia subkutaani-injektion
jälkeen
• Steady-state pitoisuus plasmassa saavutetaan 3 vrk kuluttua x 1/vrk
annostelussa: ei kumuloidu
• Annos-titraukset noin 4 vrk välein
• ”Flexible dosing” = pistosajankohdan vaihtelu jopa 8 t mahdollista
• Kaksi vahvuutta 100U/ml ja 200U/ml
• Apteekkiin 2 vuotta sitten. 1.12.2015 alkaen erityiskorvattava, kun
yöhypoglykemioita sekä glargin että detemir-hoidon aikana (Btodistus)
Degludekinsuliini: farmakodynaaminen profiili tyypin 2 diabeetikoilla
vakaassa tilassa
Glukoosi-infuusion nopeus
(mg/kg/min)
5
4
IDeg 100 U/ml 0,8 U/kg1
IDeg 100 U/ml 0,6 U/kg1
IDeg 100 U/ml 0,4 U/kg1
IDeg 200 U/ml 0,6 U/kg2
3
2
1
n=21
n=37
n=16
n=22
0
Päivä 6
IDeg, degludekinsuliini
1. Heise T ym. Diabetes Obes Metab 2012;14:944–50; 2. Korsatko S ym. Clin Drug Investig 2013;33:515–21
Päivä 7
Tyypin 1 diabetes, n=54, satunnaistettu, sokkoutettu, rinnakkaisryhmäja yksikeskustutkimus 12 päivän ajalta. Vaihtelevuus mitattiin
tasapainotilassa ‘clamp’-tutkimuksena päivinä 6, 9 ja 12
Heise et al Diabetes, Obesity and Metabolism 2012)
Degludek vs glargin T2DM (Garber AJ Lancet
2012)
• Aikaisemman insuliinihoidon tilalle degludek +
aspart vs glargine + aspart (+ mahd peroraaliset)
- sama vaikutus HbA1c:hen
- 0.29 mmol/L (NS)suurempi lasku paastoglukoosissa
- Hypojen kokonaismäärässä 18% ero
- Yöhypoja 25% vähemmän
- Vakavissa hypoissa ei eroa
- Ei eroa insuliiniannoksissa
- Ei merkitsevää eroa painon nousussa (3.6kg vs
4.0kg)
Garber Lancet 2012.
Hypoglykemiat T2DM-potilailla. A = kaikki, B = yöhypot ,
C =päiväaikaiset, D = ajallinen jakauma
Ero hypoissa esiin 16 vko titraatiovaiheen jälkeen
Degludek vs glargin, T1DM (Heller et al. Lancet
2012)
Ei eroa HbA1c:ssä
Ei eroa paastoglukoosissa
Ei eroa kokonaishypoissa
Degludekilla 25% vähemmän yöhypoja
Ei eroa vakavissa hypoissa (12.3% vs 10.4%)
Degludekilla noin 10% pienempi annos (0.35 vs 0.39
U/kg), myös ateriainsuliiniannos 10% pienempi
• Ei eroa painon nousussa (1.8 kg vs 1.6 kg)
•
•
•
•
•
•
Meta-analyysi:
Hypoglykemiat ylläpitojaksolla:
tyypin 1 ja tyypin 2 diabetes
Vahvistettujen hypoglykemioiden esiintyvyyden
muutos degludekinsuliinilla vs.
glargininsuliinilla ylläpitojaksolla
Varmistetut
T2D insuliininaiivit
28 % (0,72 [0,58; 0,88])*
T2D
25 % (0,75 [0,66; 0,87])*
+2 % (1,02 [0,88; 1,19])
T1D
16 % (0,84 [0,75; 0,93])*
T1D ja T2D
*tilastollisesti merkitsevä
Ratner RE ym. Diabetes Obes Metab 2013; 15:175-84
Meta-analyysi:
Yölliset hypoglykemiat ylläpitojaksolla:
tyypin 1 ja tyypin 2 diabetes
Yöllisten hypoglykemioiden esiintyvyyden
muutos degludekinsuliinilla vs.
glargininsuliinilla ylläpitojaksolla
Yölliset
T2D insuliininaiivit
49 % (0,51 [0,36; 0,72])*
T2D
38 % (0,62 [0,49; 0,78])*
T1D
25 % (0,75 [0,60; 0,94])*
T1D ja T2D
32 % (0,68 [0,58; 0,80])*
*tilastollisesti merkitsevä
Ratner RE ym. Diabetes Obes Metab 2013; 15:175-84
Insulin degludec U200 has the same time-action
profile as the U100 formulation
IDeg serum concentration
(pmol/L)
10000
IDeg U100
IDeg U200
8000
6000
4000
2000
0
0
4
8
12
Time (hours)
16
20
24
U100
U200
Ratio of
U200:U100
[90% CI]
112,358
(27)
110,805
(33)
0.99 [0.91;
1.07]
Value
Values are expressed as
geometric means (CV%).
Ratios are expressed as
ratios of least square
means (90% CI)
Korsatko et al. Clin Drug
Invest 2013;33:515–21
Parameter
AUC ,SS,IDeg
(pmol h/L)
Cmax,SS,IDeg (pmol/L)
Duration of action
(hours)
6568 (26) 6065 (37)
26
26
0.93 [0.84;
1.02]
Biosimilaari glargiinin = LY Iglar =
Abasaglar kehittämisohjelma
“The Totality of Evidence”
Identical amino acid sequence and the
same pharmaceutical form and strength
as Lantus® insulin glargine (IGlar)
Highly similar to IGlar based on
principles of biosimilarity
Comprehensive development program
to demonstrate
similarity at high
standards
Phase 3
studies1–3
ELEMENT 1
T1DM
ELEMENT 2
T2DM
Phase 1 studies4–6
PK / PD of LY IGlar versus IGlar
Preclinical studies
Biochemical and physicochemical characterization
PD=pharmacodynamic; PK=pharmacokinetic;
T1DM=type 1 diabetes mellitus; T2DM=type 2 diabetes mellitus
Data from Lilly-BI alliance
1. Blevins et al. ADA 2014: 69-OR; 2. Rosenstock et al. ADA 2014: 64-OR;
3. Deeg et al. ADA 2014: 70-OR; 4. Linnebjerg et al. ADA 2014: 889-P;
5. Zhang et al. ADA 2014: 890-P; 6. Heise et al. ADA 2014: 891-P
T1DM
Blewins et al. Diab
Obes Metab 2015
T2DM
Rosenstock et al. Diab
Obes Metab 2015
Biosimilaari Abasaglar
•
•
•
•
EMA hyväksyi syksyllä 2014
On jo apteekissa
Hinta noin 15 % halvempi vs Lantus
Erityiskorvattavuus tullee alkuvuonna 2016
Glargin 300 U/ml = Toujeo
• Puoliaika noin 19 tuntia
• Kokonaisvaikutusaika 24-36 tuntia
• Steady-state pitoisuus plasmassa saavutetaan 3 vrk kuluttua x
1/vrk annostelussa
• Annos-titraukset noin 3 vrk välein
• ”Flexible dosing” = pistosajankohdan vaihtelu ± 3 t
mahdollista
• Apteekkiin syksyllä 2015. 1.1.2016 alkaen erityiskorvattava
Glargin-300 U/ml ja Glargin-100 U/ml keskeiset erot
Volyymi 1:3, väkevyys 3:1
This image cannot currently be display ed.
Gla-300:lla on
pienempi
injektiovolyymi vs
Gla-100
Sama
yksikkö
määrä
Gla-100
Gla-300
Gla-300 muodostaa
ihon alle pienemmän
mikrosaostuman
Mikrosaostuman pienempi
pinta-ala
Gla-300 mikrosaostumasta
insuliini vapautuu
hitaammin
Gla-100
Gla-300:lla on
erilainen PK/PD
profiili kuin
Gla-100:lla
Gla-300
Gla-300 ja Gla100 eivät ole
keskenään
bioekvivalentteja
• Gla-300:n verenkierrossa oleva aktiivinen metaboliitti on sama kuin Gla-100:lla (M1)
Dailey G, Lavernia F. Diabetes Obes Metab. 2015 Jul 3. doi: 10.1111/dom.12531. [Epub ahead of print];
Steinstraesser A et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:873-6; Becker RH et al. Diabetes Care. 2015;38:637-43. Toujeo, valmisteyhteenveto www.sanofi.fi
22
Becker
Diabetes Care
2015
Gla300:lla GIR/24t
27% ja GIR/36t 15%
pienempi
EDITION 1-2-3 T2DM meta-analyysi
EDITION tyypin 2 diabetestutkimusten meta-analyysi :
HbA1c 6 kk kohdalla
Keskiarvo ± SE HbA1c, %
8.75
Muutoksen ero :
0.00 (-0.08 to 0.07) %
8.50
8.25
8.00
7.75
7.50
7.25
Gla-300
Gla-100
7.00
6.75
0 kk
2 kk
6 kk
• Perusinsuliiniannos nousi molemmissa ryhmissä
• Vuorokausiannos oli 12% suurempi Gla-300:lla 6 kk kohdalla
(0,85 yks/kg Gla-300 vs. 0,75 yks/kg Gla-100)
Ritzel R et al Diab Obes Metab 17: 859–867, 2015
EDITION 1-2-3 T2DM meta-analyysi
Keskimääräinen painonmuutos 6 kk aikana
Keskiarvo ± SE painon muutos lähtötilanteesta (kg)
1.0
Gla-300
Gla-100
0.5
LS keskimääräinen ero (95% CI)
ryhmien välillä:
–0.28 (–0.55 to –0.01) kg; P=0.039
0.0
–0.5
Baseline W2
W4
W8
6 kk kohdalla
Keskimääräinen [SE] muutos, kg
Ritzel R et al Diab Obes Metab 17: 859–867, 2015
W12
M4
M6
Gla-300
Gla-100
0,51 [0.10]
0,79 [0.10]
EDITION 1-2-3 T2DM meta-analyysi
Kumulatiivinen hypoglykemioiden määrä 6 kk aikana
Todennetut ( 3.9 mmol/l) ja vakavat hypotapahtumat
Koko vuorokauden hypoglykemiat (24 h)
Yölliset hypoglykemiat (00:00–05:59)
3
10
Gla-300
Gla-100
Gla-300
Gla-100
8
2
6
4
1
2
0
0
0
4
Maintenance
8
12
16
20
P arvo
28
0
Time, weeks
Gla-300
Hypoja / potilasvuosi
RR (95% CI)vs Gla100
24
2.10
3.06
0.69 (0.57 to 0.84)
Ritzel R et al Diab Obes Metab 17: 859–867, 2015
8
12
16
20
24
28
Time, weeks
Gla-100
0.0002
4
Gla-300
-31%
Gla-100
15.22
17.73
0.86 (0.77 to 0.97)
0.0116
-14%
EDITION 1-2-3 T2DM meta-analyysi
Hypoglykemiat: Esiintyvyys vuorokauden aikana
“Yölliset”
(00:00 to 05:59)
70%
70
U300
Gla-300
60%
60
U100
Gla-100
50%
50
40%
40
30%
30
20%
20
10%
10
0%
0
0-2
2 to 4
4 to 6
6 to 8
8 to 10
10 to 12
Insuliini annosteltiin iltaisin aikana ennen illallista nukkumaanmenoon joka ilta samaan aikaan
Ritzel R et al Diab Obes Metab 17: 859–867, 2015
12 to 14
14 to 16
16 to 18
18 to 20
20 to 22
22 to 24
T1DM Gla-300 vs Gla-100. Insuliiniannos, paino, HbA1c.
(Home P Diabetes Care 2015)
Perusinsuliiniannos 6 kk kohdalla 0.47 vs
0.40 U/kg (17.5% ero)
Painon nousu 6 kk kohdalla 0.5 kg vs 1.0 kg
T1DM Gla-300 vs Gla-100 hypoglykemiat (Home P et Diab Care 2015)
Perusinsuliinin vaihto uusiin
• Hyvin tarkka vs-seuranta ensimmäisten viikkojen
aikana
• Degludek: jos aiemmin perusins. x 1/vrk, vähennä
aiempaa yksikkömäärää noin 10%, alkupäivien
korkeita vs korjattava pikainsuliinilla. Jos aiemmin
perusins. x 2/vrk, vähennä annosta 10-20%
• Glargine-300: jos aiemmin perusins. x 1/vrk,
yksikkömäärä ennallaan; jos perusins. x 2/vrk,
vähennä annosta 20%. Yleensä tarpeen nostaa
vähitellen annosta aiempaa perusinsuliinimäärää
suuremmaksi 10-15%.
PEG-lispro (BIL)
• Lispro liitetty PEG (polyetylenglykoli)-molekyyliin –
hydrodynaaminen tilavuus suuri (~ albumiini)
• Maksaselektiivinen (verrattuna muihin insuliineihin
vaikutus maksaan 2-4-kertainen verrattuna lihas- ja
rasvakudokseen)
• T ½ 2-3 vrk, vaikutusaika > 36 t, tasainen
• Pitkä vaikutusaika perustuu hitaaseen imeytymiseen
(lymfateitse) ja hitaaseen eliminaatioon
• Vaikutuksen variabiliteetti pieni (T2DM-potilailla 2 eri
päivänä paastogluk 14% ja 8 aikapisteen glukoosi-AUC
27%, Sinha et al Diab Obes Metab 2014))
PEGyloitu lispro = LY2605541: Engineered
to be large in size
With endogenous insulin, the ratio of hepatic tissue
distribution to peripheral tissue distribution is between
2:1 and 4:1
1. Henriksen JH et al. Metabolism 1987;36:463-8; 2. Samols E, Ryder JA. J Clin Invest 1961;40:2092-102; 3. Campioni M et al. Am J Physiol
Endocrinol Metab 2009;297:E941-8; 4. Meier JJ et al. Diabetes 2005;54:1649-56; 5. Dimitriadis G et al. Diabetes Res Clin Pract 2011;93(Suppl
1):S52-9; 6. Ferrannini E et al. Am J Physiol 1983;244:E517-27; 7. Rabkin R et al. N Engl J Med 1970;282:182-7
Most exogenous insulin distributes equally across the
liver and periphery, limiting hepatic activity and
increasing peripheral activity
1. Dimitriadis G et al. Diabetes Res Clin Pract 2011;93(Suppl 1):S52-9; 2. Henriksen JH et al. Metabolism 1987;36:463-8; 3. Ferrannini E et al. Am J
Physiol 1983;244:E517-27; 4. Rabkin R et al. N Engl J Med 1970;282:182-7; 5. Iglesias P, Díez JJ. Diabetes Obes Metab 2008;10:811-23
Hypothesis: based on preclinical data, BIL may more
closely mimic that of endogenous insulin due to a
greater hepatic vs peripheral activity profile
1. Moore MC et al. Diabetes 2014;63:494-504; 2. Beals JM et al. Diabetologia 2012;55(Suppl):abs 42; 3. Beals JM et al. Oral presentation 42
presented at EASD, 2012; 4. Linnebjerg H et al. Diabetologia 2012;55(Suppl):abs 922; 5. Linnebjerg H et al. Poster 922 presented at EASD, 2012
Hypothesis: the large size of BIL influences
distribution and activity
Large size of BIL may reduce peripheral but not hepatic distribution and activity1,2
1. Beals JM et al. Diabetologia 2012;55(Suppl):abs 42; 2. Beals JM et al. Oral presentation 42 presented at EASD, 2012;
3. Braet F, Wisse E. Comp Hepatol 2002;1:1-17
PEG-lispro vs glargin, tyypin 1 diabetes
H Lunt EASD 2015
PEG-lispro vs glargin, tyypin 2 diabetes
C Trescoli EASD 2015
PEG-lispro vs glargin, tyypin 1 ja tyypin 2 diabetes (5 tutkimusta
yhdistettynä)
M Marre EASD 2015
PEG-lispro vs glargin, tyypin 2 diabetes
C Trescoli EASD 2015
PEG-lispro vs glargin, tyypin 2 diabetes
C Trescoli EASD 2015
Ajankohtaista pikainsuliineista
• Lispro 200 U/ml: Bioekvivalenttisuus 100 U/ml
kanssa saavutettu saavutettu puskuriliuos- ja
sinkkipitoisuusmuutoksia
• Ultranopeavaikutteiset:
- Faster aspart faasin 3 tutkimukset tehty,
mahdollisesti tulossa apteekkiin v 2017
- Biochaperone lispro: faasi 1-2 -vaiheessa
Pharmacokinetic Profiles: Linear
(Mean ± SE Data) and Semi-Log Scales
De la Pena et al Clin Pharm Drug Dev 2015
h=Hour; IRI=Immunoreactive Insulin; SE=Standard Error; U=Units
Faster aspart, Novon tiedote kevät 2015
faasin 3 tutkimuksista
• 1143 T1DM-potilasta jaettu 3 ryhmään, 52
viikon tutkimus, lähtö-HbA1c 7.6%
A. Faster asp ennen aterioita – HbA1c laski
0.32%
B. Aspart ennen aterioita – HbA1c laski 0.17%
C. Faster asp aterioiden jälkeen – HbA1c laski
0.13%
A vs B signifikantti, B vs C ei eroa
Suomessa apteekissa olevat pitkä/ylipitkävaikutteiset insuliinit 10.11.2015
Vaikuttava
aine
Valmisteen nimi
Väkevyys
Pakkaus
Hinta per
yksikkö, snt
NPH
Protaphane esit.
100 u/ml
5x3 ml
2,70
NPH
Protaphane amp
100 u/ml
5x3 ml
2.23
NPH
Humulin NPH esit.
100 u/ml
5x3 ml
2,70
NPH
Insuman basal esit
100 u/ml
5x3 ml
2,70
Glargin
Lantus esit/amp
100 u/ml
5x3 ml
4,75
Glargin
Abasaglar esit/amp
100 u/ml
5x3 ml
4,06
Glargin
Lantus
100 u/ml
1x10ml
5,53
Glargin 300
Toujeo esit.
300 u/ml
5x3 ml
4,62
Detemir
Levemir, esit./amp
100 u/ml
5x3 ml
4,80
Detemir
Levemir
100 u/ml
10x3 ml
4,60
Naudanins.
Hypurin B L
100 u/ml
1x10ml
7,38
Degludec
Tresiba esit./amp
100 u/ml
5x3 ml
8,19
Degludec
Tresiba esit.
200 u/ml
3x3 ml
8,11
Huom. Toujeo-yksikön teho on 10-15% pienempi kuin Lantus-yksikön ja Tresiba-yksikön
teho on noin 10% suurempi kuin Lantus-yksikön teho.
Yhteenveto
• Sekä degludek että glargine-300 ovat erityisesti
yöhypojen kannalta parempia kuin glargin-100
T2DM-potilailla (degludek selvemmin myös
T1DM-potilailla). Molemmilla on tasainen 24 t
vaikutus x 1/vrk pistettynä
• Biosimilaari glargine-100 (Abasaglar): vaikutus ei
eroa alkuperäisestä
• Maksaselektiivinen PEG-lispro on lupaava
(HbA1c:n suhteen parempi kuin glargine), mutta
maksavaikutukset vaativat lisätutkimuksia
• Faster aspart on lupaava uusi pikainsuliini