Uudet insuliinit
Uudet insuliinit Valtakunnallinen diabetespäivä 17.11.2015 Tapani Rönnemaa Sisältö • Insuliinien kehittämistarpeet • Uudet ja kehitteillä olevat pitkävaikutteiset analogit • Uudet ja kehitteillä olevat pikainsuliinit Pitkävaikutteisten kehittämistarpeita • Nykyisiä pitempi vaikutusaika – kerran/vrk annostelu • Nykyisiäkin vähemmän (yöllisiä) hypoja • Nykyisiäkin tasaisempi vaikutus • Nykyisiäkin parempi toistettavuus • Nykyisiä liberaalimpi pistosajankohta • Maksaselektiivisyys? Ihanteellinen lyhytvaikutteisen insuliini • Vaikutus alkaa heti pistoksen jälkeen ja päättyy kun aterian verensokeria nostava vaikutus päättyy – ei aiheuta hypoglykemiaa: nykyistenkin pikainsuliinien vaikutus alkaa paljon hitaammin kuin fysiologinen insuliinivaikutus • Laskee nopeasti ja ennustettavasti tilapäisesti koholla olevan verensokerin aiheuttamatta jälkihypoglykemiaa Uusimmat ja tulossa olevat insuliinit PITKÄVAIKUTTEISET • Degludek = Tresiba • 300 U/ml glargiini = Toujeo • Biosimilaarit glargiinit = Abasaglar, MK-1293 • Pegyloitu lispro (PEG-lispro, BIL) PIKAVAIKUTTEISET • Lispro 200 U/ml • Faster aspart Degludekinsuliini: hidas vapautuminen injektion jälkeen Ihonalainen varasto [Zn2+ ] Degludekinsuliinin multi-heksameerit Sinkki irtoaa hitaasti aiheuttaen yksittäisten heksameerien purkautumisen vapauttaen monomeerit Monomeerit pääsevät verenkiertoon Jonassen I ym. Pharm Res 2012; 29:2104–14 Degludek • Puoliaika noin 25 tuntia • Kokonaisvaikutusaika yli 42 tuntia • Säilyy verenkierrossa ainakin 120 tuntia subkutaani-injektion jälkeen • Steady-state pitoisuus plasmassa saavutetaan 3 vrk kuluttua x 1/vrk annostelussa: ei kumuloidu • Annos-titraukset noin 4 vrk välein • ”Flexible dosing” = pistosajankohdan vaihtelu jopa 8 t mahdollista • Kaksi vahvuutta 100U/ml ja 200U/ml • Apteekkiin 2 vuotta sitten. 1.12.2015 alkaen erityiskorvattava, kun yöhypoglykemioita sekä glargin että detemir-hoidon aikana (Btodistus) Degludekinsuliini: farmakodynaaminen profiili tyypin 2 diabeetikoilla vakaassa tilassa Glukoosi-infuusion nopeus (mg/kg/min) 5 4 IDeg 100 U/ml 0,8 U/kg1 IDeg 100 U/ml 0,6 U/kg1 IDeg 100 U/ml 0,4 U/kg1 IDeg 200 U/ml 0,6 U/kg2 3 2 1 n=21 n=37 n=16 n=22 0 Päivä 6 IDeg, degludekinsuliini 1. Heise T ym. Diabetes Obes Metab 2012;14:944–50; 2. Korsatko S ym. Clin Drug Investig 2013;33:515–21 Päivä 7 Tyypin 1 diabetes, n=54, satunnaistettu, sokkoutettu, rinnakkaisryhmäja yksikeskustutkimus 12 päivän ajalta. Vaihtelevuus mitattiin tasapainotilassa ‘clamp’-tutkimuksena päivinä 6, 9 ja 12 Heise et al Diabetes, Obesity and Metabolism 2012) Degludek vs glargin T2DM (Garber AJ Lancet 2012) • Aikaisemman insuliinihoidon tilalle degludek + aspart vs glargine + aspart (+ mahd peroraaliset) - sama vaikutus HbA1c:hen - 0.29 mmol/L (NS)suurempi lasku paastoglukoosissa - Hypojen kokonaismäärässä 18% ero - Yöhypoja 25% vähemmän - Vakavissa hypoissa ei eroa - Ei eroa insuliiniannoksissa - Ei merkitsevää eroa painon nousussa (3.6kg vs 4.0kg) Garber Lancet 2012. Hypoglykemiat T2DM-potilailla. A = kaikki, B = yöhypot , C =päiväaikaiset, D = ajallinen jakauma Ero hypoissa esiin 16 vko titraatiovaiheen jälkeen Degludek vs glargin, T1DM (Heller et al. Lancet 2012) Ei eroa HbA1c:ssä Ei eroa paastoglukoosissa Ei eroa kokonaishypoissa Degludekilla 25% vähemmän yöhypoja Ei eroa vakavissa hypoissa (12.3% vs 10.4%) Degludekilla noin 10% pienempi annos (0.35 vs 0.39 U/kg), myös ateriainsuliiniannos 10% pienempi • Ei eroa painon nousussa (1.8 kg vs 1.6 kg) • • • • • • Meta-analyysi: Hypoglykemiat ylläpitojaksolla: tyypin 1 ja tyypin 2 diabetes Vahvistettujen hypoglykemioiden esiintyvyyden muutos degludekinsuliinilla vs. glargininsuliinilla ylläpitojaksolla Varmistetut T2D insuliininaiivit 28 % (0,72 [0,58; 0,88])* T2D 25 % (0,75 [0,66; 0,87])* +2 % (1,02 [0,88; 1,19]) T1D 16 % (0,84 [0,75; 0,93])* T1D ja T2D *tilastollisesti merkitsevä Ratner RE ym. Diabetes Obes Metab 2013; 15:175-84 Meta-analyysi: Yölliset hypoglykemiat ylläpitojaksolla: tyypin 1 ja tyypin 2 diabetes Yöllisten hypoglykemioiden esiintyvyyden muutos degludekinsuliinilla vs. glargininsuliinilla ylläpitojaksolla Yölliset T2D insuliininaiivit 49 % (0,51 [0,36; 0,72])* T2D 38 % (0,62 [0,49; 0,78])* T1D 25 % (0,75 [0,60; 0,94])* T1D ja T2D 32 % (0,68 [0,58; 0,80])* *tilastollisesti merkitsevä Ratner RE ym. Diabetes Obes Metab 2013; 15:175-84 Insulin degludec U200 has the same time-action profile as the U100 formulation IDeg serum concentration (pmol/L) 10000 IDeg U100 IDeg U200 8000 6000 4000 2000 0 0 4 8 12 Time (hours) 16 20 24 U100 U200 Ratio of U200:U100 [90% CI] 112,358 (27) 110,805 (33) 0.99 [0.91; 1.07] Value Values are expressed as geometric means (CV%). Ratios are expressed as ratios of least square means (90% CI) Korsatko et al. Clin Drug Invest 2013;33:515–21 Parameter AUC ,SS,IDeg (pmol h/L) Cmax,SS,IDeg (pmol/L) Duration of action (hours) 6568 (26) 6065 (37) 26 26 0.93 [0.84; 1.02] Biosimilaari glargiinin = LY Iglar = Abasaglar kehittämisohjelma “The Totality of Evidence” Identical amino acid sequence and the same pharmaceutical form and strength as Lantus® insulin glargine (IGlar) Highly similar to IGlar based on principles of biosimilarity Comprehensive development program to demonstrate similarity at high standards Phase 3 studies1–3 ELEMENT 1 T1DM ELEMENT 2 T2DM Phase 1 studies4–6 PK / PD of LY IGlar versus IGlar Preclinical studies Biochemical and physicochemical characterization PD=pharmacodynamic; PK=pharmacokinetic; T1DM=type 1 diabetes mellitus; T2DM=type 2 diabetes mellitus Data from Lilly-BI alliance 1. Blevins et al. ADA 2014: 69-OR; 2. Rosenstock et al. ADA 2014: 64-OR; 3. Deeg et al. ADA 2014: 70-OR; 4. Linnebjerg et al. ADA 2014: 889-P; 5. Zhang et al. ADA 2014: 890-P; 6. Heise et al. ADA 2014: 891-P T1DM Blewins et al. Diab Obes Metab 2015 T2DM Rosenstock et al. Diab Obes Metab 2015 Biosimilaari Abasaglar • • • • EMA hyväksyi syksyllä 2014 On jo apteekissa Hinta noin 15 % halvempi vs Lantus Erityiskorvattavuus tullee alkuvuonna 2016 Glargin 300 U/ml = Toujeo • Puoliaika noin 19 tuntia • Kokonaisvaikutusaika 24-36 tuntia • Steady-state pitoisuus plasmassa saavutetaan 3 vrk kuluttua x 1/vrk annostelussa • Annos-titraukset noin 3 vrk välein • ”Flexible dosing” = pistosajankohdan vaihtelu ± 3 t mahdollista • Apteekkiin syksyllä 2015. 1.1.2016 alkaen erityiskorvattava Glargin-300 U/ml ja Glargin-100 U/ml keskeiset erot Volyymi 1:3, väkevyys 3:1 This image cannot currently be display ed. Gla-300:lla on pienempi injektiovolyymi vs Gla-100 Sama yksikkö määrä Gla-100 Gla-300 Gla-300 muodostaa ihon alle pienemmän mikrosaostuman Mikrosaostuman pienempi pinta-ala Gla-300 mikrosaostumasta insuliini vapautuu hitaammin Gla-100 Gla-300:lla on erilainen PK/PD profiili kuin Gla-100:lla Gla-300 Gla-300 ja Gla100 eivät ole keskenään bioekvivalentteja • Gla-300:n verenkierrossa oleva aktiivinen metaboliitti on sama kuin Gla-100:lla (M1) Dailey G, Lavernia F. Diabetes Obes Metab. 2015 Jul 3. doi: 10.1111/dom.12531. [Epub ahead of print]; Steinstraesser A et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:873-6; Becker RH et al. Diabetes Care. 2015;38:637-43. Toujeo, valmisteyhteenveto www.sanofi.fi 22 Becker Diabetes Care 2015 Gla300:lla GIR/24t 27% ja GIR/36t 15% pienempi EDITION 1-2-3 T2DM meta-analyysi EDITION tyypin 2 diabetestutkimusten meta-analyysi : HbA1c 6 kk kohdalla Keskiarvo ± SE HbA1c, % 8.75 Muutoksen ero : 0.00 (-0.08 to 0.07) % 8.50 8.25 8.00 7.75 7.50 7.25 Gla-300 Gla-100 7.00 6.75 0 kk 2 kk 6 kk • Perusinsuliiniannos nousi molemmissa ryhmissä • Vuorokausiannos oli 12% suurempi Gla-300:lla 6 kk kohdalla (0,85 yks/kg Gla-300 vs. 0,75 yks/kg Gla-100) Ritzel R et al Diab Obes Metab 17: 859–867, 2015 EDITION 1-2-3 T2DM meta-analyysi Keskimääräinen painonmuutos 6 kk aikana Keskiarvo ± SE painon muutos lähtötilanteesta (kg) 1.0 Gla-300 Gla-100 0.5 LS keskimääräinen ero (95% CI) ryhmien välillä: –0.28 (–0.55 to –0.01) kg; P=0.039 0.0 –0.5 Baseline W2 W4 W8 6 kk kohdalla Keskimääräinen [SE] muutos, kg Ritzel R et al Diab Obes Metab 17: 859–867, 2015 W12 M4 M6 Gla-300 Gla-100 0,51 [0.10] 0,79 [0.10] EDITION 1-2-3 T2DM meta-analyysi Kumulatiivinen hypoglykemioiden määrä 6 kk aikana Todennetut ( 3.9 mmol/l) ja vakavat hypotapahtumat Koko vuorokauden hypoglykemiat (24 h) Yölliset hypoglykemiat (00:00–05:59) 3 10 Gla-300 Gla-100 Gla-300 Gla-100 8 2 6 4 1 2 0 0 0 4 Maintenance 8 12 16 20 P arvo 28 0 Time, weeks Gla-300 Hypoja / potilasvuosi RR (95% CI)vs Gla100 24 2.10 3.06 0.69 (0.57 to 0.84) Ritzel R et al Diab Obes Metab 17: 859–867, 2015 8 12 16 20 24 28 Time, weeks Gla-100 0.0002 4 Gla-300 -31% Gla-100 15.22 17.73 0.86 (0.77 to 0.97) 0.0116 -14% EDITION 1-2-3 T2DM meta-analyysi Hypoglykemiat: Esiintyvyys vuorokauden aikana “Yölliset” (00:00 to 05:59) 70% 70 U300 Gla-300 60% 60 U100 Gla-100 50% 50 40% 40 30% 30 20% 20 10% 10 0% 0 0-2 2 to 4 4 to 6 6 to 8 8 to 10 10 to 12 Insuliini annosteltiin iltaisin aikana ennen illallista nukkumaanmenoon joka ilta samaan aikaan Ritzel R et al Diab Obes Metab 17: 859–867, 2015 12 to 14 14 to 16 16 to 18 18 to 20 20 to 22 22 to 24 T1DM Gla-300 vs Gla-100. Insuliiniannos, paino, HbA1c. (Home P Diabetes Care 2015) Perusinsuliiniannos 6 kk kohdalla 0.47 vs 0.40 U/kg (17.5% ero) Painon nousu 6 kk kohdalla 0.5 kg vs 1.0 kg T1DM Gla-300 vs Gla-100 hypoglykemiat (Home P et Diab Care 2015) Perusinsuliinin vaihto uusiin • Hyvin tarkka vs-seuranta ensimmäisten viikkojen aikana • Degludek: jos aiemmin perusins. x 1/vrk, vähennä aiempaa yksikkömäärää noin 10%, alkupäivien korkeita vs korjattava pikainsuliinilla. Jos aiemmin perusins. x 2/vrk, vähennä annosta 10-20% • Glargine-300: jos aiemmin perusins. x 1/vrk, yksikkömäärä ennallaan; jos perusins. x 2/vrk, vähennä annosta 20%. Yleensä tarpeen nostaa vähitellen annosta aiempaa perusinsuliinimäärää suuremmaksi 10-15%. PEG-lispro (BIL) • Lispro liitetty PEG (polyetylenglykoli)-molekyyliin – hydrodynaaminen tilavuus suuri (~ albumiini) • Maksaselektiivinen (verrattuna muihin insuliineihin vaikutus maksaan 2-4-kertainen verrattuna lihas- ja rasvakudokseen) • T ½ 2-3 vrk, vaikutusaika > 36 t, tasainen • Pitkä vaikutusaika perustuu hitaaseen imeytymiseen (lymfateitse) ja hitaaseen eliminaatioon • Vaikutuksen variabiliteetti pieni (T2DM-potilailla 2 eri päivänä paastogluk 14% ja 8 aikapisteen glukoosi-AUC 27%, Sinha et al Diab Obes Metab 2014)) PEGyloitu lispro = LY2605541: Engineered to be large in size With endogenous insulin, the ratio of hepatic tissue distribution to peripheral tissue distribution is between 2:1 and 4:1 1. Henriksen JH et al. Metabolism 1987;36:463-8; 2. Samols E, Ryder JA. J Clin Invest 1961;40:2092-102; 3. Campioni M et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;297:E941-8; 4. Meier JJ et al. Diabetes 2005;54:1649-56; 5. Dimitriadis G et al. Diabetes Res Clin Pract 2011;93(Suppl 1):S52-9; 6. Ferrannini E et al. Am J Physiol 1983;244:E517-27; 7. Rabkin R et al. N Engl J Med 1970;282:182-7 Most exogenous insulin distributes equally across the liver and periphery, limiting hepatic activity and increasing peripheral activity 1. Dimitriadis G et al. Diabetes Res Clin Pract 2011;93(Suppl 1):S52-9; 2. Henriksen JH et al. Metabolism 1987;36:463-8; 3. Ferrannini E et al. Am J Physiol 1983;244:E517-27; 4. Rabkin R et al. N Engl J Med 1970;282:182-7; 5. Iglesias P, Díez JJ. Diabetes Obes Metab 2008;10:811-23 Hypothesis: based on preclinical data, BIL may more closely mimic that of endogenous insulin due to a greater hepatic vs peripheral activity profile 1. Moore MC et al. Diabetes 2014;63:494-504; 2. Beals JM et al. Diabetologia 2012;55(Suppl):abs 42; 3. Beals JM et al. Oral presentation 42 presented at EASD, 2012; 4. Linnebjerg H et al. Diabetologia 2012;55(Suppl):abs 922; 5. Linnebjerg H et al. Poster 922 presented at EASD, 2012 Hypothesis: the large size of BIL influences distribution and activity Large size of BIL may reduce peripheral but not hepatic distribution and activity1,2 1. Beals JM et al. Diabetologia 2012;55(Suppl):abs 42; 2. Beals JM et al. Oral presentation 42 presented at EASD, 2012; 3. Braet F, Wisse E. Comp Hepatol 2002;1:1-17 PEG-lispro vs glargin, tyypin 1 diabetes H Lunt EASD 2015 PEG-lispro vs glargin, tyypin 2 diabetes C Trescoli EASD 2015 PEG-lispro vs glargin, tyypin 1 ja tyypin 2 diabetes (5 tutkimusta yhdistettynä) M Marre EASD 2015 PEG-lispro vs glargin, tyypin 2 diabetes C Trescoli EASD 2015 PEG-lispro vs glargin, tyypin 2 diabetes C Trescoli EASD 2015 Ajankohtaista pikainsuliineista • Lispro 200 U/ml: Bioekvivalenttisuus 100 U/ml kanssa saavutettu saavutettu puskuriliuos- ja sinkkipitoisuusmuutoksia • Ultranopeavaikutteiset: - Faster aspart faasin 3 tutkimukset tehty, mahdollisesti tulossa apteekkiin v 2017 - Biochaperone lispro: faasi 1-2 -vaiheessa Pharmacokinetic Profiles: Linear (Mean ± SE Data) and Semi-Log Scales De la Pena et al Clin Pharm Drug Dev 2015 h=Hour; IRI=Immunoreactive Insulin; SE=Standard Error; U=Units Faster aspart, Novon tiedote kevät 2015 faasin 3 tutkimuksista • 1143 T1DM-potilasta jaettu 3 ryhmään, 52 viikon tutkimus, lähtö-HbA1c 7.6% A. Faster asp ennen aterioita – HbA1c laski 0.32% B. Aspart ennen aterioita – HbA1c laski 0.17% C. Faster asp aterioiden jälkeen – HbA1c laski 0.13% A vs B signifikantti, B vs C ei eroa Suomessa apteekissa olevat pitkä/ylipitkävaikutteiset insuliinit 10.11.2015 Vaikuttava aine Valmisteen nimi Väkevyys Pakkaus Hinta per yksikkö, snt NPH Protaphane esit. 100 u/ml 5x3 ml 2,70 NPH Protaphane amp 100 u/ml 5x3 ml 2.23 NPH Humulin NPH esit. 100 u/ml 5x3 ml 2,70 NPH Insuman basal esit 100 u/ml 5x3 ml 2,70 Glargin Lantus esit/amp 100 u/ml 5x3 ml 4,75 Glargin Abasaglar esit/amp 100 u/ml 5x3 ml 4,06 Glargin Lantus 100 u/ml 1x10ml 5,53 Glargin 300 Toujeo esit. 300 u/ml 5x3 ml 4,62 Detemir Levemir, esit./amp 100 u/ml 5x3 ml 4,80 Detemir Levemir 100 u/ml 10x3 ml 4,60 Naudanins. Hypurin B L 100 u/ml 1x10ml 7,38 Degludec Tresiba esit./amp 100 u/ml 5x3 ml 8,19 Degludec Tresiba esit. 200 u/ml 3x3 ml 8,11 Huom. Toujeo-yksikön teho on 10-15% pienempi kuin Lantus-yksikön ja Tresiba-yksikön teho on noin 10% suurempi kuin Lantus-yksikön teho. Yhteenveto • Sekä degludek että glargine-300 ovat erityisesti yöhypojen kannalta parempia kuin glargin-100 T2DM-potilailla (degludek selvemmin myös T1DM-potilailla). Molemmilla on tasainen 24 t vaikutus x 1/vrk pistettynä • Biosimilaari glargine-100 (Abasaglar): vaikutus ei eroa alkuperäisestä • Maksaselektiivinen PEG-lispro on lupaava (HbA1c:n suhteen parempi kuin glargine), mutta maksavaikutukset vaativat lisätutkimuksia • Faster aspart on lupaava uusi pikainsuliini
© Copyright 2024